Actilyse 10 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju

Trombolitičko liječenje u akutnom infarktu miokarda

- 90-minutni (ubrzani) režim doziranja (vidjeti dio 4.2.): za bolesnike u kojih liječenje može početi unutar 6 sati od nastupa simptoma

- 3-satni režim doziranja (vidjeti dio 4.2.): za bolesnike u kojih liječenje može početi izmeĎu 6 i 12 sati od nastupa simptoma, pod uvjetom da je dijagnoza jasno potvrĎena.

Dokazano je da Actilyse smanjuje 30-dnevnu smrtnost u bolesnika s akutnim infarktom miokarda.

Trombolitičko liječenje u akutnoj masivnoj plućnoj emboliji s hemodinamskom nestabilnošću Dijagnoza mora biti potvrĎena, kada god je moguće, objektivnim metodama poput plućne angiografije ili neinvazivnim postupcima poput radiološkog prikaza pluća. Nema dokaza da alteplaza smanjuje smrtnost ili odgoĎeni morbiditet povezan s plućnom embolijom.

Fibrinolitičko liječenje u akutnom ishemijskom moždanom udaru

Liječenje treba početi što je ranije moguće unutar 4,5 sata od nastupa simptoma moždanog udara i nakon isključivanja intrakranijalnog krvarenja odgovarajućim tehnikama prikaza (npr. kranijalni CT ili druga dijagnostička metoda prikaza osjetljiva na prisustvo hemoragije). Učinak liječenja ovisi o vremenu, stoga ranije liječenje povećava vjerojatnost povoljnog ishoda.

Actilyse treba primijeniti što je ranije moguće nakon nastupa simptoma. U doziranju se primjenjuju sljedeće smjernice.

Akutni infarkt miokarda

Doziranje Odrasli

a) 90-minutni (ubrzani) režim doziranja za bolesnike s akutnim infarktom miokarda, u kojih liječenje može početi unutar 6 sati od nastupa simptoma.

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 65 kg:

830580-1318740 Volumen doze prema koncentraciji alteplaze 1 mg/ml 2 mg/ml 15 mg u obliku intravenskog bolusa, te odmah zatim 15 ml 7,5 ml 50 mg u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom prvih 30 minuta, te odmah zatim 50 ml 25 ml 35 mg u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom 60 minuta do maksimuma ukupne doze od 100 mg 35 ml 17,5 ml

Za bolesnike s tjelesnom težinom <65 kg ukupna doza mora biti prilagoĎena tjelesnoj težini prema sljedećoj tablici:

830580-1412072 Volumen doze prema koncentraciji alteplaze 1 mg/ml 2 mg/ml 15 mg u obliku intravenskog bolusa, te odmah zatim 15 ml 7.5 ml 0,75 mg/kg tjelesne težine (tt) u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom prvih 30 minuta, te odmah zatim 0,75 ml/kg tt 0,375 ml/kg tt 0,5 mg/kg tjelesne težine (tt) u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom 60 minuta 0,5 ml/kg tt 0,25 ml/kg tt

b) 3-satni režim doziranja za bolesnike s akutnim infarktom miokarda u kojih liječenje može početi izmeĎu 6 i 12 sati nakon nastupa simptoma.

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 65 kg:

830580-1319078 Volumen doze prema koncentraciji alteplaze 1 mg/ml 2 mg/ml 10 mg u obliku intravenskog bolusa, te odmah zatim 10 ml 5 ml 50 mg u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom prvog sata, te odmah zatim 50 ml 25 ml 40 mg u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom 2 sata do maksimuma ukupne doze od 100 mg 40 ml 20 ml

Za bolesnike s tjelesnom težinom <65 kg, ukupna doza ne smije prijeći 1,5 mg/kg, a primjenjuje se na sljedeći način:

830580-991221 Volumen doze prema koncentraciji alteplaze 1 mg/ml 2 mg/ml 10 mg u obliku intravenskog bolusa, te odmah zatim 10 ml 5 ml intravenska infuzija konstantne brzine tijekom 3 sata, do maksimuma ukupne doze od 1.5 mg/kg tt preostali volumen do maksimalno 1,5 ml/kg tt preostali volumen do maksimalno 0,75 ml/kg tt

Maksimalna doza alteplaze iznosi 100 mg alteplaze za bolesnike s tjelesnom težinom ≥65 kg, odnosno maksimalno 1,5 mg/kg alteplaze za bolesnike s tjelesnom težinom <65 kg

Pomoćna terapija: Pomoćna antitrombotska terapija preporučuje se prema trenutnim meĎunarodnim smjernicama za zbrinjavanje bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom.

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme.

Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji. Za upute o rekonstituciji/primjeni vidjeti dio 6.6.

Akutna masivna plućna embolija

Doziranje Odrasli

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥65 kg:

Ukupna doza od 100 mg alteplaze se primjenjuje tijekom 2 sata. Najviše iskustva postoji uz sljedeći režim doziranja:

830580-1189069 Volumen doze prema koncentraciji alteplaze 1 mg/ml 2 mg/ml 10 mg u obliku intravenskog bolusa tijekom 1-2 minute, te odmah zatim 10 ml 5 ml 90 mg u obliku intravenske infuzije konstantne brzine tijekom 2 sata do maksimuma ukupne doze od 100 mg 90 ml 45 ml

U bolesnika s tjelesnom težinom <65 kg ukupna doza ne smije prijeći 1,5 mg/kg, a primjenjuje se na sljedeći način:

809243-1326850 Volumen doze prema koncentraciji alteplaze 1 mg/ml 2 mg/ml 10 mg u obliku intravenskog bolusa tijekom 1 - 2 minute, te odmah zatim 10 ml 5 ml intravenska infuzija konstantne brzine tijekom 2 sata do maksimuma ukupne doze od 1,5 mg/kg tt preostali volumen do maksimalno 1,5 ml/kg tt preostali volumen do maksimalno 0,75 ml/kg tt

Ukupna doza ne smije prijeći 100 mg alteplaze u bolesnika s tjelesnom težinom ≥65 kg, odnosno 1,5 mg/kg alteplaze u bolesnika s tjelesnom težinom <65 kg.

Pomoćna terapija: Nakon primjene Actilyse treba započeti (ili nastaviti) terapiju heparinom kada su vrijednosti aPTT niže od dvostruke vrijednosti gornje granice normale. Infuzija se mora podesiti kako

8351524595241

bi se održavao aPTT na vrijednostima izmeĎu 50 i 70 sekundi (1,5 do 2,5 puta iznad referentne vrijednosti).

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme.

Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji. Za upute o rekonstituciji/primjeni vidjeti dio 6.6.

Akutni ishemijski moždani udar

Liječenje se provodi isključivo pod nadzorom liječnika s iskustvom u neurovaskularnoj skrbi, vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.

8275323596Liječenje Actilyseom mora početi što je prije moguće unutar 4,5 sata od nastupa simptoma (vidjeti dio 4.4.). Nakon 4,5 sata nakon nastupa simptoma moždanog udara, omjer koristi i rizika povezan s primjenom lijeka Actilyse je negativan te se stoga ne smije primjenjivati (vidjeti dio 4.3. i 5.1.).

Doziranje Odrasli

Preporučena ukupna doza je 0,9 mg alteplaze/kg tjelesne težine (maksimalno 90 mg) počevši sa 10% ukupne doze u obliku početnog intravenskog bolusa, te odmah zatim primjenom preostalog volumena od izračunate ukupne doze putem intravenske infuzije tijekom 60 minuta.

830580-133883486 77,4 7,7 69,7 88 79,2 7,9 71,3 90 81,0 8,1 72,9 92 82,8 8,3 74,5 94 84,6 8,5 76,1 96 86,4 8,6 77,8 98 88,2 8,8 79,4 100+ 90,0 9,0 81,0 * dano u koncentraciji od 1 mg/mL tijekom 60 minuta u obliku infuzije konstantne brzine.

Pomoćna terapija: Sigurnost i djelotvornost ovog režima uz istodobnu primjenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita poput acetilsalicilatne kiseline u roku prvih 24 sata od nastupa simptoma nisu dostatno proučene. Stoga, se primjenu intravenskog heparina ili inhibitora agregacije trombocita poput acetilsalicilatne kiseline mora izbjegavati u prvih 24 sata nakon liječenja Actilyseom zbog povećanog rizika od krvarenja. Ako je potreban heparin za druge indikacije (npr. prevencija duboke venske tromboze), doza ne smije premašiti 10 000 IU dnevno, primijenjeno supkutano.

Pedijatrijska populacija

Postoji ograničeno iskustvo s upotrebom lijeka Actilyse u djece i adolescenata. Actilyse je kontraindiciran za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara kod djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina (vidjeti dio 4.3.).

Doza za adolescente od 16 do 17 godina je ista kao kod odraslih (vidjeti dio 4.4. za preporuke o potrebnim prethodnim tehnikama snimanja).

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme.

Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji. Za upute o rekonstituciji/primjeni vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindikacije u akutnom infarktu miokarda, akutnoj masivnoj plućnoj emboliji i akutnom ishemijskom moždanom udaru:

Actilyse je kontraindiciran u slučajevima s visokim rizikom krvarenja poput: - težak poremećaj krvarenja trenutno ili prisutan unutar proteklih 6 mjeseci - poznata hemoragijska dijateza

- bolesnici koji primaju učinkovito liječenje oralnim antikoagulansima, npr. varfarin natrij (INR >1,3) (vidjeti dio 4.4.)

- manifestno ili nedavno teško ili opasno krvaranje - anamneza ili sumnja na intrakranijalno krvarenje

- suspektno subarahnoidalno krvarenje ili stanje nakon subarahnoidalnog krvarenja zbog aneurizme - svaka anamneza oštećenja središnjeg živčanog sustava (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijalni

ili spinalni kirurški zahvat)

- nedavna (unutar manje od 10 dana) vanjska traumatska masaža srca, opstetrički poroĎaj, nedavna punkcija nekompresibilne krvne žile (npr. punkcija subklavije ili jugularne vene)

- teška nekontrolirana arterijska hipertenzija - bakterijski endokarditis, perikarditis

- akutni pankreatitis

- dokazana ulkusna bolest ili druga gastrointestinalna bolest praćena stvaranjem ulkusnih lezija s potencijalnim rizikom od krvarenja (npr. upalna bolest crijeva) tijekom posljednja tri mjeseca, varikoziteti jednjaka

- arterijska aneurizma, arterijsko-venske malformacije - neoplazma s povećanim rizikom krvarenja

- teška bolest jetre, uključujući zatajenje jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis

- veći kirurški zahvat ili značajna trauma u protekla 3 mjeseca.

Dodatne kontraindikacije u akutnom infarktu miokarda i akutnoj masivnoj plućnoj emboliji:

- svaka anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porijekla

- poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA) u proteklih 6 mjeseci, osim trenutnog akutnog ishemijskog moždanog udara unutar 4,5 sata.

Dodatne kontraindikacije u akutnom ishemijskom moždanom udaru:

- simptomi ishemijskog moždanog udara koji su počeli više od 4,5 sata prije početka infuzije ili kada je vrijeme nastupa simptoma nepoznato, a može biti prije više od 4,5 sata (vidjeti dio 5.1.)

- manji neurološki deficit ili simptomi koji se rapidno poboljšavaju prije početka infuzije

- teški moždani udar prema kliničkoj ocjeni (npr. NIHSS > 25) i/ili pomoću odgovarajućih dijagnostičkih tehnika prikaza

- epileptički napadaj pri nastupu moždanog udara

- dokaz intrakranijskog krvarenja (ICH) pomoću CT-a

- simptomi koji ukazuju na subarahnoidalno krvarenje, čak ako je nalaz CT-a uredan

- primjena heparina u prethodnih 48 sati i tromboplastinsko vrijeme koje prelazi gornju granicu normalnih vrijednosti (za predmetni laboratorij)

- bolesnici s bilo kakvom anamnezom prethodnog moždanog udara i istodobnog dijabetesa - prethodni moždani udar u posljednja 3 mjeseca

- vrijednost trombocita ispod 100,000/mm3

- sistolički krvni tlak >185 mmHg ili dijastolički tlak >110 mmHg ili agresivno zbrinjavanje (intravenska farmakoterapija) potrebno za sniženje tlaka do ovih vrijednosti

- glukoza u krvi <2,8 mmol/l ili >22,2 mmol/l.

Primjena u djece i adolescenata

Actilyse je kontraindiciran u liječenju akutnog moždanog udara u djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina starosti (za adolescente ≥ 16 godina vidjeti dio 4.4.).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, trgovački naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u zdravstveni karton bolesnika.

Potrebno je izabrati odgovarajuće pakiranje proizvoda alteplaze u skladu s namijenjenom primjenom. Pakiranje od 2 mg alteplaze nije indicirano za primjenu u akutnom infarktu miokarda, akutnoj plućnoj emboliji ili akutnom ishemijskom moždanom udaru (zbog rizika od teškog pod doziranja). Samo su pakiranja od 10 mg, 20 mg ili 50 mg indicirana za primjenu u ovim indikacijama.

Trombolitičko/fibrinolitičko liječenje zahtijeva odgovarajuće praćenje. Actilyse smiju primjenjivati isključivo liječnici educirani i s iskustvom u trombolitičkom liječenju te s raspoloživim sredstvima potrebnim za praćenje takve primjene. Tijekom primjene Actilysea preporučuje se u svakom slučaju stalna dostupnost standardne opreme i farmakoterapije za oživljavanje.

Preosjetljivost

Imonološki posredovane reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom Actilysea mogu biti izazvane djelatnom tvari alteplazom ili nekom od pomoćnih tvari. Nije primijećeno zadržano stvaranje protutijela na molekulu aktivatora plazminogena ljudskog tkiva dobivenu rekombinatnom tehnikom nakon liječenja. Ne postoji sustavno iskustvo s ponovnom primjenom Actilysea.

60492649815830

TakoĎer postoji rizik od reakcija preosjetljivosti posredovanih neimunološkim mehanizmom.

Angioedem predstavlja najčešću reakciju preosjetljivosti zabilježenu uz Actilyse. Taj rizik može biti povećan u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istodobnog liječenja ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.5.). Bolesnike liječene zbog bilo koje odobrene indikacije potrebno je pratiti zbog mogućeg razvoja angioedema tijekom i do 24 sata nakon infuzije.

Ako doĎe do teške reakcije preosjetljivosti (npr. angioedema), mora se prekinuti primjena infuzije te odmah uvesti odgovarajuće liječenje. Ono može uključivati intubaciju.

Krvarenja

Najčešća komplikacija tijekom terapije lijekom Actilyse je krvarenje. Istodobna primjena drugih djelatnih tvari koje utječu na koagulaciju ili funkciju trombocita može pridonijeti krvarenju. Kako se fibrin lizira tijekom terapije lijekom Actilyse, može doći do krvarenja iz nedavnih mjesta punkcije. Stoga, trombolitička terapija zahtijeva obraćanje posebne pažnje na sva moguća mjesta krvarenja (uključujući ona koja su uslijedila nakon umetanja katetera, uklanjanja arterijske i venske punkcije i uboda igle). Tijekom liječenja lijekom Actilyse treba izbjegavati uporabu krutih katetera, intramuskularnih injekcija kao i pomicanje bolesnika koje nije prijeko potrebno.

Ako doĎe do pojave potencijalno opasnog krvarenja, osobito cerebralnog krvarenja, potrebno je prekinuti fibrinolitičko liječenje, a istodobnu primjenu drugih djelatnih tvari koje utječu na koagulaciju (npr. heparina) treba odmah prekinuti. Općenito, nije potrebno nadomjestiti faktore koagulacije zbog kratkog poluvijeka i minimalnog učinka na sistemske faktore koagulacije. Većina bolesnika s krvarenjem može biti zbrinuta prekidom trombolitičkog i antikoagulacijskog liječenja, zamjenom volumena i ručnim pritiskom na insuficijentnu žilu. Potrebno je razmotriti primjenu protamina ako je heparin primijenjen unutar 4 sata od nastupa krvarenja. U malog broja bolesnika bez odgovora na ove konzervativne mjere može se indicirati razumna primjena transfuzijskih pripravaka. Potrebno je razmotriti primjenu transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita uz ponovljenu kliničku i laboratorijsku ocjenu nakon svake primjene. Uz infuziju krioprecipitata poželjna je ciljana razina fibrinogena od 1 g/l. Antifibrinolitički lijekovi su dostupni kao posljednja opcija.

Rizik od intrakranijalnog krvarenja povećava se u starijih osoba, stoga je u tih bolesnika potrebno pažljivo procijeniti omjer rizika i koristi.

Poput svih trombolitika, očekivana terapijska korist mora se osobito oprezno ocijeniti u odnosu na moguće rizike, osobito u bolesnika

- s nedavnim manjim traumama, kao što su biopsije, punkcije glavnih žila, intramuskularne injekcije, masaža srca u svrhu oživljavanja

- sa stanjima s povećanim rizikom krvarenja koja nisu spomenuta u dijelu 4.3.

Bolesnici na liječenju oralnim antikoagulansom:

Primjena Actilysea se može razmatrati kada se smatra da doziranje ili vrijeme od posljednjeg unosa antikoagulansa neće dovesti do potvrde rezidualne djelotvornosti putem odgovarajućeg /(-ih testa(/-ova) antikoagulacijske aktivnosti za relevantni(/-e) proizvod(-e), ne pokazujući klinički značajnu aktivnost na sustav koagulacije (npr. INR≤1,3 za antagoniste vitamina K ili drugi relevantni test(-ovi) za druge oralne antikoagulanse je(/-su) unutar gornje granice normalnih vrijednosti).

Pedijatrijska populacija

Do sada postoji samo ograničeno iskustvo s primjenom lijeka Actilyse u djece i adolescenata.

Kada se Actilyse razmatra za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara kod pažljivo odabranih adolescenata ≥16 godina, treba se pažljivo ocijeniti korist i rizik za individualnog bolesnika i raspraviti s pacijentom i roditeljima / skrbnicima prema potrebi. Adolescente ≥16 godina starosti treba liječiti prema uputama za odraslu populaciju, nakon snimanja odgovarajućim tehnikama za isključivanje lažnog moždanog udara (engl. stroke mimics) i potvrĎivanja okluzije arterije koja odgovara

neurološkom deficitu (vidjeti dio 5.1.).

7

Dodatna posebna upozorenja i mjere opreza u akutnom infarktu miokarda i akutnoj masivnoj plućnoj emboliji:

Nije dozvoljena primjena doze iznad 100 mg alteplaze jer je povezana s dodatnim povećanjem rizika intrakranijalnog krvarenja. Stoga valja biti siguran da je infuzija doze alteplaze primijenjena kako je opisano u dijelu 4.2.

Očekivana terapijska korist mora se posebno pažljivo odmjeriti u odnosu na mogući rizik, posebice u bolesnika sa sistoličkim krvnim tlakom >160 mmHg (vidjeti dio 4.3.) i u bolesnika uznapredovale dobi zbog povećanog rizika intracerebralnog krvarenja..

Antagonisti GPIIb/IIIa:

Istovremena primjena antagonista GPIIb/IIIa povećava rizik krvarenja.

Dodatna posebna upozorenja i mjere opreza kod akutnog infarkta miokarda

Aritmije:

Koronarna tromboliza može dovesti do aritmije povezane s reperfuzijom.

Reperfuzijske aritmije mogu zahtijevati primjenu konvencionalnih antiaritmičkih lijekova, ali mogu dovesti i do zastoja srca i biti opasne po život.

Tromboembolija:

Korištenje trombolitika može povećati rizik od perifernih tromboembolijskih dogaĎaja.

Dodatna posebna upozorenja i mjere opreza u akutnom ishemijskom moždanom udaru:

Posebne mjere opreza pri primjeni:

Liječenje smije provoditi isključivo liječnik koji je educiran i s iskustvom u neurovaskularnoj skrbi. Za verifikaciju indikacije za liječenje, kao odgovarajuća mjera se može razmotriti dijagnostika „na daljinu“ (vidjeti dio 4.1.).

Posebna upozorenja/stanja sa sniženim omjerom koristi i rizika:

Intracerebralno krvarenje predstavlja glavnu nuspojavu u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara (do 15% bolesnika bez povećanja ukupne smrtnosti, kao i bez ikakvog značajnijeg povećanja ukupne smrtnosti i teške invalidnosti u kombinaciji, tj. na modificiranoj Rankinovoj ljestvici [mRS] vrijednosti 5 i 6).

U usporedbi s ostalim indikacijama, bolesnici s akutnim ishemijskim moždanim udarom liječeni lijekom Actilyse imaju izraženo povećan rizik intrakranijalnog krvarenja, s obzirom da se krvarenje javlja uglavnom u području zahvaćenom infarktom. Ovo osobito vrijedi u sljedećim slučajevima:

- svim situacijama navedenim u dijelu 4.3. i, općenito, u svim situacijama koje uključuju visok rizik krvarenja

- što je vrijeme od nastupa simptoma moždanog udara do početka liječenja dulje, ukupna je klinička korist sve manja. Stoga se primjena Actilyse ne smije odgaĎati

- bolesnici koji su prethodno liječeni acetilsalicilatnom kiselinom (ASK) mogu imati veći rizik intracerebralnog krvarenja, osobito ako je liječenje lijekom Actilyse odgoĎeno

- u usporedbi s mlaĎim bolesnicima, bolesnici stariji od 80 godina mogu imati nešto lošiji ishod neovisno o liječenju. Vjerojatnije je da imaju ozbiljnije moždane udare koji su povezani s višim apsolutnim rizikom od intracerebralnog krvarenja nakon trombolize u usporedbi s blažim moždanim udarima ili kod bolesnika koji nisu bili trombolizirani. Iako dostupni podaci ukazuju da je neto korist od Actilyse u bolesnika starijih od 80 godina manja u usporedbi s mlaĎim bolesnicima, Actilyse se može koristiti u bolesnika starijih od 80 godina na temelju individualne ocjene omjera rizika i koristi (vidjeti dio 5.1.). Bolesnike starije od 80 godina treba pažljivo odabrati uzimajući u obzir i opće zdravstveno stanje i neurološki status

- terapijska korist manja je u bolesnika koji su prethodno imali moždani udar ili u onih s poznatim nekontroliranim dijabetesom, stoga se omjer koristi i rizika smatra manje povoljnim, ali još uvijek

pozitivnim u ovih bolesnika (osim onih skupina bolesnika s preboljenim moždanim udarom kod kojih je primjena Actilyse kontraindicirana – vidjeti dio 4.3.)

- u bolesnika s vrlo blagim moždanim udarom rizici nadilaze očekivanu korist (vidjeti dio 4.3.)

- bolesnici s vrlo teškim moždanim udarom imaju veći rizik intracerebralnog krvarenja i smrti te se ne smiju liječiti alteplazom (vidjeti dio 4.3.)

- bolesnici s opsežnim infarktima imaju povećan rizik lošeg ishoda, uključujući teško krvarenje i smrt. U spomenutih bolesnika potrebno je pomno razmotriti omjer koristi i rizika

- u bolesnika s moždanim udarom vjerojatnost dobrog ishoda se smanjuje s dužinom vremena koje je proteklo od pojave simptoma do početka liječenja, starijom dobi, težinom moždanog udara i višim vrijednostima glukoze u krvi prilikom prijema, dok se vjerojatnost teške nesposobnosti i smrti i simptomatskih intrakranijalnih krvarenja povećava, nezavisno od liječenja.

Liječenje se ne smije započeti kasnije od 4,5 sata nakon pojave simptoma zbog nepovoljnog omjera koristi i rizika koji se uglavnom temelji na sljedećem:

• smanjuje se očekivana terapijska korist od liječenja

• povećava se stopa smrtnosti

• povećan je rizik od simptomatskog intrakranijalnog krvarenja

Praćenje krvnog tlaka

Praćenje krvnog tlaka tijekom liječenja te do 24 sata nakon primjene lijeka, čini se opravdanim; intravenska antihipertenzivna terapija preporučuje se ako je sistolički tlak >180 mmHg ili ako je dijastolički tlak >105 mmHg.

Ostala posebna upozorenja:

Reperfuzija ishemičnog područja može inducirati cerebralni edem u predjelu infarkta.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, liječenje inhibitorima agregacije trombocita ne smije početi tijekom prva 24 sata nakon trombolize alteplazom.

Nema formalnih studija interakcija alteplaze i lijekova koji se uobičajeno primjenjuju u bolesnika s akutnim infarktom miokarda.

Lijekovi koji utječu na koagulaciju/funkciju trombocita

Rizik od krvarenja povećava se uz primjenu derivata kumarina, oralnih antikoagulansa, inhibitora agregacije trombocita (npr. ASK, antagonista GPIIb/IIIa), nefrakcioniranog heparina ili heparina niske molekularne težine (LMWH, od engl. low-molecular-weight heparin) ili drugih djelatnih tvari koje utječu na koagulaciju (prije, tijekom ili u roku 24 sata nakon liječenja lijekom Actilyse) (vidjeti dio 4.2. i 4.3.).

ACE inhibitori

Istodobna primjena s ACE inhibitorima može povećati rizik reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Podaci o primjeni alteplaze tijekom trudnoće su ograničeni. Neklinička ispitivanja s alteplazom u dozama višim nego u ljudi pokazala su fetalnu nezrelost i/ili embriotoksičnost, kao sekundarni nalazi poznatoj farmakološkoj aktivnosti lijeka. Alteplaza se ne smatra teratogenom (vidjeti dio 5.3.). U slučajevima akutne, po život opasne bolesti, korist se mora ocijeniti u odnosu na potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se alteplaza u majčino mlijeko i nema dovoljno podataka o izlučivanju alteplaze u mlijeko životinja.

Potreban je oprez kada se Actilyse primjenjuje kod dojilja i mora se donijeti odluka treba li prekinuti dojenje tijekom prva 24 sata nakon primjene Actilyse.

Plodnost

Podaci o utjecaju na plodnost u ljudi nisu dostupni za Actilyse. Neklinička ispitivanja s alteplazom nisu pokazala štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3.).

Nije značajno.

Najčešća nuspojava povezana s lijekom Actilyse je krvarenje u različitim oblicima koje rezultira padom vrijednosti hematokrita i/ili hemoglobina.

Nuspojave navedene u nastavku teksta klasificirane su po učestalosti i organskim sustavima. Učestalost se definira sukladno sljedećem: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Osim intracerebralnog/intrakranijalnog krvarenja kao nuspojave u indikaciji moždanog udara kao i aritmija tijekom reperfuzije u indikaciji akutnog infarkta miokarda, ne postoji medicinski razlog za pretpostavku da je kvalitativni i kvantitativni profil nuspojava lijeka Actilyse primijenjenog u akutnoj masivnoj plućnoj emboliji i akutnom ishemijskom moždanom udaru različit od profila u akutnom infarktu miokarda.

Tablica 1. Nuspojave kod akutnog infarkta miokarda, akutne masivne plućne embolije i akutnog ishemijskog moždanog udara

830580-1966849Poremećaji probavnog sustava rijetko mučnina nepoznato*** povraćanje Pretrage manje često sniženi krvni tlak nepoznato*** povišena tjelesna temperatura Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije nepoznato*** masna embolija (embolija kristalima kolesterola) koja može dovesti do pratećih posljedica u pogoĎenim organima Kiruški zahvati i medicinski postupci nepoznato*** transfuzija krvi (neophodna) *Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.

**Srčani poremećaji

Kao uz druge trombolitike, prijavljeni su dogaĎaji prethodno opisani u relevantnom dijelu kao posljedica infarkta miokarda i/ili primjene trombolitika. Kardijalni dogaĎaji mogu biti opasni po život te mogu dovesti do smrti.

***Izračunavanje učestalosti

Ova nuspojava je primijećena u postmarketinškom iskustvu. Uz 95 % sigurnosti, kategorija učestalosti nije veća od “rijetko”, ali može biti niža. Precizna procjena učestalosti nije moguća s obzirom da nuspojava lijeka nije prijavljena u bazi podataka kliničkog ispitivanja na 8 299 bolesnika.

Smrt i trajni invaliditet su prijavljeni u bolesnika koji su imali moždani udar (uključujući intrakranijalno krvarenje) i druge epizode teškog krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5946394321809899464486401Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Ako se maksimalna preporučena doza premaši, povećava se rizik od intrakranijalnog krvarenja. Unatoč relativnoj specifičnosti alteplaze za fibrin, nakon predoziranja može doći do klinički značajnog smanjenja fibrinogena i drugih koagulacijskih čimbenika.

Liječenje

U većini slučajeva dovoljno je pričekati fiziološku regeneraciju ovih faktora nakon završetka terapije Actilyseom. MeĎutim, ako je rezultat teško krvarenje, preporučuje se infuzija svježe smrznute plazme, a prema potrebi, mogu se primijeniti sintetički antifibrinolitici.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, enzimi, ATK oznaka: B01AD 02

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar lijeka Actilyse je alteplaza, rekombinantni humani tkivni aktivator plazminogena, glikoprotein, koji aktivira plazminogen izravno u plazmin. Kada se primjenjuje intravenski, alteplaza ostaje relativno neaktivna u cirkulaciji. Jednom kada se veže na fibrin, aktivira se inducirajući konverziju plazminogena u plazmin, što dovodi do otapanja ugruška fibrina.

Farmakodinamički učinci

Zbog relativne specifičnosti za fibrin, alteplaza pri dozi od 100 mg samo umjereno smanjuje vrijednosti fibrinogena u cirkulaciji do oko 60% vrijednosti za 4 sata, što se općenito vraća na više od 80% nakon 24 sata. Plazminogen u alfa-2-antiplazmin se smanjuju na oko 20% i 35% nakon 4 sata te se ponovno povisuju na više od 80% nakon 24 sata. Izraženo i produljeno sniženje vrijednosti fibrinogena u cirkulaciji primijećeno je samo u malog broja bolesnika.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju koje je uključilo više od 40 000 bolesnika s akutnim infarktom miokarda (GUSTO), primjena 100 mg alteplaze tijekom 90 minuta, uz istovremenu intravensku infuziju heparina, rezultirala je nižom stopom smrtnosti u prvih 30 dana (6,3%) u usporedbi s primjenom streptokinaze, 1,5 milijuna IU tijekom 60 minuta, uz supkutani ili intravenski heparin (7,3%). Bolesnici liječeni Actilyseom pokazali su višu stopu prohodnosti žila povezanih s infarktom nakon 60 i 90 minuta od trombolize nego bolesnici liječenih streptokinazom. Nisu primijećene razlike u prohodnosti nakon 180 minuta ili dulje.

Smrtnost u prvih 30 dana smanjena je u usporedbi s bolesnicima koji nisu bili podvrgnuti trombolitičkoj terapiji.

OslobaĎanje alfa-hidroksibutirat-dehidrogenaze (HBDH) je smanjeno. Ukupna ventrikularna funkcija kao i regionalno pokretanje stijenki je manje oštećeno u usporedbi s bolesnicima koji nisu na trombolitičkoj terapiji.

Akutni infarkt miokarda

Placebom kontrolirano ispitivanje sa 100 mg alteplaze tijekom 3 sata (LATE) pokazalo je smanjenje 30-dnevne smrtnosti u usporedbi s placebom za bolesnike liječene unutar 6 - 12 sati od nastupa simptoma. U slučajevima u kojima su prisutni jasni znakovi infarkta miokarda, liječenje započeto do 24 sata nakon nastupa simptoma još uvijek može biti korisno.

Akutna masivna plućna embolija

U bolesnika s akutnom masivnom plućnom embolijom s hemodinamičnom nestabilnošću, trombolitičko liječenje lijekom Actilyse dovodi do brze redukcije veličine tromba kao i redukcije tlaka plućne arterije. Podaci o smrtnosti nisu dostupni.

Bolesnici s akutnim ishemijskim moždanim udarom

U dvama ispitivanjima provedenima u SAD-u (NINDS A/B), značajno veći udio bolesnika, u usporedbi s placebom, imao je povoljan ishod (odsustvo ili minimalna nesposobnost) uz alteplazu. Ovi rezultati potvrĎeni su u ispitivanju ECASS III (vidi odlomak u nastavku), nakon što dva europska ispitivanja i jedno u SAD-u, provedena u meĎuvremenu, nisu dokazala odgovarajuću terapijsku korist u uvjetima koji u osnovi nisu sukladni onim navedenim u trenutno važećem Sažetku opisa svojstava lijeka i Uputi o lijeku u Europskoj Uniji.

ECASS III je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, provedeno u Europi, na bolesnicima s akutnim moždanim udarom u kojih je Actilyse primijenjen unutar 3-4,5 sata nakon nastupa simptoma. Primjena liječenja u ECASS III bila je u skladu s europskim Sažetkom opisa svojstava lijeka za Actilyse u ovoj indikaciji moždanog udara, osim što je vrijeme moguće primjene lijeka produljeno do 4,5 sati po nastupu simptoma. Primarni ishod bila je nesposobnost nakon 90 dana, dihotomiziran kao povoljan (modificirana Rankinova ljestvica [mRS] 0 do 1) ili nepovoljan (mRS 2 do 6) ishod. Randomizirano je ukupno 821 bolesnika (418 za alteplazu / 403 za placebo). Više je

bolesnika postiglo povoljan ishod uz alteplazu (52,4%) u odnosu na placebo (45,2%; OR 1,34; 95% CI 1,02 – 1,76; P=0,038). Incidencija svakog intrakranijalnog krvarenja (ICH) / simptomatskog intrakranijalnog krvarenja (SICH) bila je viša uz alteplazu u odnosu na placebo (svaka ishemija 27,0 % vs. 17,6 %, p = 0,0012; SICH prema definiciji ECASS III 2,4 % vs. 0,2 %, p 0 0,008). Smrtnost je bila niska i neznatno različita izmeĎu alteplaze (7,7%) i placeba (8,4%; P=0,81). Rezultati po podskupinama u ECASS III potvrdili su da je dulje vrijeme od nastupa simptoma do primjene lijeka povezano s povećanim rizikom smrtnosti i simptomatskog intrakranijalnog krvarenja. Rezultati iz ECASS III pokazuju pozitivan klinički neto učinak za Actilyse ako se primjeni unutar 3-4,5 sata od nastupa simptoma, te da više nema povoljnog kliničkog učinka ako se lijek upotrijebi nakon 4,5 sati po nastupu simptoma.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Actilyse u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara do 4,5 sata od vremena nastupa simptoma moždanog udara do početka liječenja (OTT, od engl. onset time to start of treatment) ocjenjuju se i u tekućoj opservacijskoj europskoj studiji (SITS-ISTR: Registar sigurne primjene trombolize u moždanom udaru). Podaci za 21 566 bolesnika liječenih u razdoblju do 3 sata usporeĎivani su s podacima za 2 376 bolesnika liječenih u razdoblju 3 do 4,5 sata od nastupa akutnog ishemijskog moždanog udara. Incidencija simptomatskog intrakranijalnog krvarenja (prema SITS-MOST definiciji) bila je veća za vremenski okvir 3 do 4,5 sata (2,2%) nego za vremenski okvir liječenja do 3 sata (1,7%). Stope smrtnosti nakon 3 mjeseca bile su slične (okvir 3 - 4,5 sati: 12,0% spram vremenski okvir do 3 sata: 12,3%) s OR 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70) i prilagoĎenim omjerom šanse 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). SITS opservacijski podaci sukladni su rezultatima iz kliničkih studija i naglašavaju vrijeme od nastupa moždanog udara do početka liječenja (OTT) kao važan prediktor ishoda liječenja akutnog ishemijskog moždanog udara alteplazom.

Starije osobe (>80 godina)

Za procjenu omjera koristi i rizika primjene alteplaze u bolesnika > 80 godina korištene su meta-analize na 6.756 bolesnika, prilagoĎene prema podacima o pojedinačnim bolesnicima, uključujući i one u dobi od > 80 godina, a usporeĎivale su alteplazu s placebom ili otvorenom kontrolom u devet randomiziranih ispitivanja. Vjerojatnost dobrog ishoda moždanog udara (mRS 0-1 u 90/180 dana) bila je povećana i povezana s većom koristi, za sve dobne skupine kada je liječenje započeto ranije (p-vrijednost za interakciju od 0,0203), neovisno o dobi.

Učinak liječenja alteplazom bio je sličan kod bolesnika u dobi od 80 godina ili mlaĎih liječenih alteplazom [prosječno vrijeme kasnijeg početka liječenja 4,1 sati: 990/2512 (39%) liječenih naspram 853/2515 (34%) kojima je dodijeljeno kontrolno liječenje i koji su postigli dobar ishod moždanog udara na dan 90/180; OR 1,25, 95% CI 1,10-1,42], dok je kod starijih od 80 godina [prosječni kasniji početak liječenja 3,7 sati: 155/879 (18%) liječenih alteplazom postiglo dobar ishod moždanog udara naspram 112/850 (13%) kojima je dodijeljeno kontrolno liječenje; OR 1,56, 95% CI 1,17-2,08].

U bolesnika starijih od 80 godina liječenih alteplazom manje ili jednako 3 sata postignut je dobar ishod moždanog udara u 55/302 (18,2%) naspram 30/264 (11,4%) kojima je dodijeljeno kontrolno liječenje (OR 1,86, 95% CI 1,11-3,13 ) i kod onih liječenih alteplazom 3 sata-4,5 sati 58/342 (17,0%) postignut je dobar ishod moždanog udara u odnosu na 50/364 (13,7%) kojima je dodijeljeno kontrolno liječenje (OR 1,36, 95% CI 0,87-2,14).

Od 3391 bolesnika koji su dobivali alteplazu, kod 231 (6,8%) bolesnika pojavila su se parenhimska krvarenja tip 2 unutar 7 dana, u odnosu na 44 (1.3%) od 3.365 bolesnika kojima je dodijeljeno kontrolno liječenje (OR 5.55, 95% CI 4.01-7.70). Unutar 7 dana dogodila se u 91 (2,7%) bolesnika koji su dobivali alteplazu fatalna parenhimska krvarenja tip 2 u odnosu na 13 (0,4%) kojima je dodijeljeno kontrolno liječenje (OR 7,14, 95% CI 3,98-12,79).

U bolesnika starijih od 80 godina liječenih alteplazom, unutar 7 dana, zabilježena su fatalna intrakranijalna krvarenja u 32/879 (3.6%) naspram 4/850 (0.5%) kojima je dodijeljeno kontrolno liječenje (OR 7.95, 95% CI 2.79-22.60).

Od ukupno 8 658 bolesnika > 80 godina liječenih <4,5 sati od nastupa moždanog udara u SITS-ISTR-u, podaci 2157 bolesnika liječenih 3 do 4,5 sati nakon nastupa moždanog udara usporeĎeni su s onima od 6501 bolesnika liječenih <3 sata.

Tromjesečna funkcionalna neovisnost (mRS 0 - 2) bila je 36% u odnosu na 37% (prilagoĎen OR 0.79, 95% CI 0.68- 0.92), mortalitet je bio 29.0%, u odnosu na 29.6% (prilagoĎen OR 1.10, 95% CI 0,95-1,28), a sICH (prema SITS-MOST definiciji) je bio 2,7% u odnosu na 1,6% (prilagoĎen OR 1,62, 95% CI 1,12-2,34).

Pedijatrijska populacija

Opservacijski ne-randomizirani i ne-komparativni podaci o bolesnicma od 16 do 17 godina starosti s potvrĎenim akutnim ishemijskim moždanim udarom liječenjem alteplazom dobiveni su iz SITS-ISTR-a (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Throbolysis Register, nezavisni, meĎunarodni registar). U razdoblju od 2003. do kraja 2017. godine u SITS registru prikupljeno je ukupno 25 pedijatrijskih bolesnika s potvrĎenim korištenjem alteplase u dobnoj skupini od 16 do 17 godina. Medijan doze alteplaze korištene u ovoj dobnoj skupini bio je 0,9 mg/kg (raspon: 0,83 - 0,99mg/kg). U 23 od 25 bolesnika započelo se liječenje unutar 4.5h nakon početka simptoma moždanog udara (19 za 3h, 4 za 3 - 4.5h, 1 za 5 - 5.5h, u 1 slučaju je nepoznato). Tjelesna težina se kretala od 56 do 90 kg. Većina bolesnika je imala umjeren ili umjeren do teški moždani udar s medijanom NIHSS od 9,0 (raspon od 1 do 30) kao početnom vrijednošću.

Dana 90. mRS rezultati su bili dostupni za 21/25 bolesnika. U 90. danu, 14/21 bolesnika imalo je rezultat mRS od 0-1 (bez simptoma ili bez značajne onesposobljenosti), a 5 bolesnika imalo je mRS = 2 (slaba onesposobljenost). To znači da 19/21 (više od 90%) bolesnika ima povoljan ishod na dan 90. prema mRS. Za preostala 2 bolesnika bio je prijavljen ishod umjereno teške onesposobljenosti (mRS = 4, n = 1) ili smrti (mRS = 6) u roku od 7 dana (n = 1).

Za četiri bolesnika nema rezultata na dan 90. mRS. Posljednje raspoložive informacije pokazale su da je 2/4 bolesnika imalo mRS od 2 na 7. dan, a 2/4 bolesnika zabilježilo je jasan globalni napredak 7. dana.

Sigurnosni podaci o štetnim dogaĎajima krvarenja i edema takoĎer su bili dostupni u registru. Od 25 bolesnika u dobnoj skupini od 16 do 17 godina, nitko nije imao simptomatsko intracerebralno krvarenje (sICH, ICH krvarenje tip PH2). U 5 slučajeva razvio se moždani edem nakon liječenja alteplazom. 4/5 bolesnika s cerebralnim edemom imali su ili mRS izmeĎu 0 i 2 zabilježen na dan 90 ili su pokazali globalno poboljšanje na dan 7 nakon liječenja. Jedan pacijent imao je mRS 4 (umjereno teška onesposobljenost) koji je zabilježen na dan 90. Nijedan od slučajeva nije imao smrtni ishod. Zaključno, bilo je 25 izvješća iz SITS registra o bolesnicima u dobi od 16 do 17 godina s akutnim ishemijskim moždanim udarom koji su liječeni alteplazom prema preporukama za liječenje odraslih alteplazom. Premda malena veličina uzorka onemogućuje statističku analizu, cjelokupni rezultati pokazuju pozitivan trend s odgovarajućom dozom za odrasle koja se upotrebljavala kod tih bolesnika. Čini se da podaci ne pokazuju povećani rizik od simptomatskog intracerebralnog krvarenja ili edema u odnosu na odrasle.

Klirens alteplaze iz krvi je vrlo brz, a alteplaza se metabolizira uglavnom putem jetre (plazma klirens 550 - 680 ml/min). U fiziološkim uvjetima, glavni udio alteplaze u cirkulaciji vezan je za inhibitore. Jetreni klirens alteplaze nije ometan prisutnošću drugih proteina uključujući inhibitore alteplaze. Kompleksi alteplaze i njenog inhibitora eliminiraju se kao slobodna alteplaza.. Poluvijek procesa u prvoj fazi iznosi 4 - 5 minuta, što znači da je 20 minuta nakon primjene manje od 10% početne vrijednosti prisutno u plazmi. Zbog rezidualne količine koja se zadržava u dubokom tkivnom odjeljku, poluvijek procesa u drugoj fazi iznosi 40 minuta.

U ispitivanjima supkronične toksičnosti na štakorima i marmoset majmunima nisu uočene neočekivane nuspojave. Testovi mutagenosti ne ukazuju da alteplaza ima mutageni potencijal.

Nisu primijećeni teratogeni učinci u gravidnih životinja nakon intravenske infuzije farmakološki učinkovitih doza. Embriotoksičnost u kunića (smrtnost embrija, zaostatak u rastu) inducirana je s više od 3 mg/kg/dan. Nisu primijećeni učinci na parametre peri- i postnatalnog razvoja ili fertiliteta u štakora uz doze do 10 mg/kg/dan.

Prašak: arginin

fosfatna kiselina (za prilagodbu pH) polisorbat 80

Otapalo:

voda za injekcije

Rekonstituirana otopina može se razrijediti sterilnom otopinom za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) do minimalne koncentracije od 0,2 mg alteplaze po ml.

Ne preporučuje se daljnje razrijeĎivanje, primjena vode za injekcije za razrjeĎivanje ili općenito primjena otopina za infuziju ugljikohidrata, npr. dekstroze zbog pojačanog zamućivanja rekonstituirane otopine.

Actilyse se ne smije miješati s drugim lijekovima niti u istoj bočici, niti u istom kateteru (čak ni s heparinom).

Zatvorene bočice

2 godine za Actilyse 10 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju

3 godine za Actilyse 20 mg i 50 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju.

Rekonstituirana otopina

Dokazana je stabilnost rekonstituirane otopine tijekom 24 sata na 2 °C – 8 °C, te za 8 sati na 25 °C.

S mikrobiološkog gledišta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se smjesta ne primijeni, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe su odgovornost korisnika, a obično nisu dulje od 24 sata na 2 do 8°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.

Prašak za otopinu:

Sterilizirane staklene bočice od 10 ml, 20 ml ili 50 ml, zatvorene sterilnim silikoniziranim sivim butilnim čepovima s aluminijskim/plastičnim “flip-off” kapicama.

Otapalo:

Pakiranja od 10 mg, 20 mg i 50 mg sadrže i vodu za injekcije u bočicama od 10 ml, 20 ml ili 50 ml, ovisno o veličini bočice s praškom. Bočice s vodom za injekcije zatvorene su gumenim čepovima i aluminijskim/plastičnim “flip-off” kapicama.

Transferne kanile (samo uz u veličine pakiranja od 20 mg i 50 mg)

Veličine pakiranja:

10 mg:

1 bočica s 467 mg praška za otopinu za injekciju/infuziju 1 bočica s 10 ml vode za injekcije

20 mg:

1 bočica s 933 mg praška za otopinu za injekciju/infuziju 1 bočica s 20 ml vode za injekcije

1 transferna kanila

50 mg:

1 bočica s 2333 mg praška za otopinu za injekciju/infuziju 1 bočica s 50 ml vode za injekcije

1 transferna kanila

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Za rekonstituciju do konačne koncentracije od 1 mg/ml alteplaze, cjelokupan volumen priloženog otapala treba prebaciti u bočicu koja sadrži Actilyse prašak. Za ovu namjenu u pakiranje od 20 mg i 50 mg je uključena transferna kanila za uporabu. Za pakiranje od 10 mg upotrebljava se štrcaljka.

Za rekonstituciju do konačne koncentracije od 2 mg/ml alteplaze, primjenjuje se samo polovina priloženog otapala (kako je prikazano u tablici u nastavku). U ovakvim slučajevima za prijenos otapala u bočicu s Actilyse praškom uvijek se rabi štrcaljka.

U aseptičkim uvjetima, sadržaj injekcijske bočice s lijekom Actilyse (10 mg ili 20 mg ili 50 mg) se otapa s vodom prema sljedećoj tablici za dobivanje ili konačne koncentracije od 1 mg alteplaze/ml ili 2 mg alteplaze/ml:

896416163579Suha tvar u lijeku Actilyse 10 mg 20 mg 50 mg (a) Volumen sterilizirane vode za injekcije koji se dodaje suhoj tvari 10 ml 20 ml 50 ml (b) Volumen sterilizirane vode za injekcije koji se dodaje suhoj tvari 5 ml 10 ml 25 ml

Konačna koncentracija:

Konačna koncentracija:

1 mg altplaze/ml

2 mg alteplaze/ml

1 mg altplaze/ml

2 mg alteplaze/ml

1 mg altplaze/ml

2 mg alteplaze/ml

83058035539691 Rekonstituirajte neposredno prije primjene. 2 Uklonite zaštitnu kapicu na dvije bočice sa sterilnom vodom i Actilyse suhom tvari tako da ih otvorite odgurujući kapicu palcem. 3 Obrišite gumeni vrh svake bočice tupferom natopljenim alkoholom.

Zatim se rekonstituirana otopina primjenjuje intravenskim putem. 1 mg/ml rekonstituirane otopine se može dalje razrjeĎivati sa sterilnom otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju, do minimalne koncentracije od 0,2 mg/ml jer nije isključena moguća pojava zamućenosti rekonstituirane otopine. Daljnje razrjeĎivanje 1 mg/ml rekonstituirane otopine steriliziranom vodom za injekcije ili, općenito, primjena infuzijskih otopina ugljikohidrata, npr. dekstroze, se ne preporučuje zbog povećanog stvaranja zamućenosti rekonstituirane otopine. Actilyse se ne smije miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj bočici (čak niti s heparinom).

Za inkompatibilnosti, vidjeti dio 6.2.

Rekonstituirani lijek je bistra i bezbojna do blijedožuta otopina. Prije primjene otopina se mora vizualno provjeriti na prisutnost čestica i promjenu boje.

Rekonstituirana otopina namijenjena je samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za rekonstituciju lijeka Actilyse, jačine 20 i 50 mg

8305808989054 Izvadite transfernu kanilu* iz njezina omotača. Ne dezinficirajte ili sterilizirajte transfernu kanilu; ona je sterilna. Skinite jednu kapicu. 5 Položite bočicu sa sterilnom vodom uspravno na stabilnu površinu. Direktno odozgora probijte gumeni zatvarač u okomitom smjeru u sredinu zatvarača s transferom kanilom, lagano, ali čvrsto, bez okretanja. 6 Držite bočicu sa sterilnom vodom i transfernom kanilom čvrsto u jednoj ruci koristeći produžetak s obje strane. Skinite preostalu kapicu na vrhu transferne kanile. 7 Držite bočicu sa sterilnom vodom i transfernom kanilom čvrsto u jednoj ruci koristeći produžetak s obje strane. Držite bočicu s Actilyse suhom tvari vertikalno iznad transferne kanile i položite vrh transferne kanile ravno u sredinu zatvarača.

830580898905Okrenite bočicu sa suhom tvari prema dolje na transfernu kanilu i direktno odozgora probijte gumeni zatvarač okomito te lagano, ali čvrsto, bez okretanja. 8 Okrenite dvije bočice tako da voda može u potpunosti iscuriti u suhu tvar. 9 Uklonite praznu bočicu od vode zajedno s transfernom kanilom. One se mogu odložiti i zbrinuti.

60492649815830

830580-749642910 Uzmite bočicu s rekonstituiranim lijekom Actilyse i nježno zavrtite kako bi se rastopio sav preostali prašak, ali ne tresite jer može doći do formiranja pjene. Ako ima mjehurića, odložite otopinu i ne dirajte ju nekoliko minuta kako bi oni nestali. 11 Rekonstituirana otopina se sastoji od 1mg/ml lijeka alteplase. Mora biti prozirna i bezbojna do blijedožuta, te ne smije sadržavati čestice. 12 Uzmite potrebnu količinu koristeći isključivo iglu i štrcaljku. Ne koristite mjesto proboda od transferne kanile kako biste izbjegli curenje. 13 Primijeniti odmah. Odložite svu neiskorištenu otopinu. (*ako je transferna kanila uključena u opremu. Rekonstitucija se takoĎer može izvršiti sa štrcaljkom i iglom.)

Djelatna tvar lijeka Actilyse je alteplaza. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju trombolitici. Ovi lijekovi otapaju krvne ugruške u krvnim žilama.

Actilyse 10 mg, 20 mg ili 50 mg se primjenjuje u liječenju niza stanja izazvanih krvnim ugrušcima koji se stvaraju u krvnim žilama, uključujući:

- srčani udar uzrokovan krvnim ugrušcima u arterijama srca (akutni infarkt miokarda) - krvni ugrušci u arterijama pluća (akutna masivna plućna embolija)

- moždani udar uzrokovan krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar).

Ne smijete primati Actilyse

- ako ste alergični (preosjetljivi) na alteplazu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate ili ste nedavno imali bolest koja povećava rizik od krvarenja, uključujući:

 poremećaj krvarenja ili sklonost krvarenju

 teško ili opasno krvarenje u bilo kojem dijelu tijela  krvarenje u mozgu ili lubanji

 nekontrolirani, vrlo visoki krvni tlak

 bakterijska infekcija ili upala srca (endokarditis) ili upala ovojnica oko srca (perikarditis)  upala gušterače (akutni pankreatitis)

 ulkus želuca ili crijeva (npr. čir želuca ili upalna bolest crijeva)  proširene vene u jednjaku (varikoziteti jednjaka)

 abnormalnosti krvnih žila, poput ograničenog proširenja arterije (aneurizma)  odreĎeni tumori

 teška bolest jetre

- ako uzimate lijek za “razrjeĎivanje” krvi (oralni antikoagulans), osim ako odgovarajući testovi nisu potvrdili klinički značajnu aktivnost takvog lijeka

- ako ste imali kirurški zahvat na mozgu ili kralježnici

- ako ste imali veliki kirurški zahvat ili značajnu ozljedu u posljednja 3 mjeseca 1

- ako ste imali punkciju neke od glavnih krvnih žila

- ako vam je raĎena vanjska masaža srca u posljednjih 10 dana - ako ste rodili u posljednjih 10 dana

Liječnik takoĎer neće primjenjivati Actilyse u liječenju srčanog udara ili krvnih ugrušaka u arterijama pluća

- ako imate ili ste ikada imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu (hemoragijski moždani udar)

- ako imate ili ste ikada imali moždani udar nepoznatog uzroka

- ako ste nedavno (u posljednjih 6 mjeseci) imali moždani udar izazvan krvnim ugruškom u arteriji mozga (ishemijski moždani udar), osim ako to nije moždani udar zbog kojeg se trebate početi liječiti

Nadalje, liječnik neće primjenjivati Actilyse u liječenju moždanog udara izazvanog krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar)

- ako su Vam simptomi moždanog udara počeli prije više od 4,5 sati ili ako je moguće da su simptomi počeli prije više od 4,5 sati, jer ne znate kada su točno počeli

- ako moždani udar izaziva samo blage simptome - ako postoje znakovi krvarenja u mozgu

- ako ste imali moždani udar u posljednja tri mjeseca

- ako se simptomi brzo poboljšavaju prije primanja lijeka Actilyse - ako imate vrlo težak moždani udar

- ako ste imali grčeve (konvulzije) na početku moždanog udara

- ako Vam je tromboplastinsko vrijeme (test krvi radi ispitivanja sposobnosti zgrušavanja) abnormalno. Ovaj test može biti abnormalan ako ste primili heparin (lijek koji se primjenjuje za “razrjeĎivanje” krvi) u posljednjih 48 sati.

- ako imate šećernu bolest i nekad ste imali moždani udar

- ako vam je broj krvnih pločica (trombocita) u krvi vrlo nizak

- ako imate vrlo visok krvni tlak (iznad 185/110 mmHg) koji se može sniziti samo pomoću lijekova u obliku injekcija

- ako vam je količina šećera (glukoze) u krvi vrlo niska (ispod 2,8 mmol/l)

- ako vam je količina šećera (glukoze) u krvi vrlo visoka (iznad 22,2 mmol/l)

- ako ste mlaĎi od 16 godina (za adolescente u dobi od 16 godina ili starije pogledati poglavlje „Vaš liječnik će biti posebeno oprezan s lijekom Actilyse”.)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego Vam se primijeni Actilyse.

Vaš liječnik će biti posebno oprezan s lijekom Actilyse

- ako ste imali bilo koju alergijsku reakciju osim iznenadne po život opasne alergijske reakcije (teška preosjetljivost) na djelatnu tvar alteplazu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (navedenih u dijelu 6.)

- ako imate ili ste nedavno imali neka druga stanja koja povećavaju rizik od krvarenja, poput:  male ozljede

 biopsije (postupak dobivanja uzorka tkiva)  punkcije glavnih krvnih žila

 injekcije u mišić

 vanjske masaže srca

- ako ste ikada do sada primili Actilyse - ako ste stariji od 65 godina

- ako ste stariji od 80 godina, možda ćete imati slabiji ishod liječenja bez obzira na terapiju lijekom Actilyse. MeĎutim, općenito, omjer rizika i koristi primjene lijeka Actilyse u bolesnika starijih od 80 godina je pozitivan i dob sama po sebi nije prepreka liječenju lijekom Actilyse.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati za liječenje akutnog moždanog udara u djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina.

Ako ste adolescent u dobi od 16 godina ili stariji, liječnik će korist liječenja akutnog moždanog udara pažljivo individualno ocijeniti u odnosu na rizik.

Drugi lijekovi i Actilyse

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito je važno obavijestiti liječnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali:

- bilo koji lijek koji se primjenjuje za "razrjeĎivanje" krvi uključujući:  acetilsalicilatnu kiselinu

 varfarin  kumarin  heparin

- odreĎene lijekove koji se primjenjuju za liječenje visokog krvnog tlaka (ACE-inhibitori).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet. Liječnik će Vam propisati Actilyse samo ako moguća korist nadilazi mogući rizik za Vašu bebu.

Actilyse će Vam pripremiti i primjeniti liječnik ili zdravstveno osoblje. Ne može se koristiti u samoliječenju.

Liječenje lijekom Actilyse počinje što je moguće prije nakon početka Vaših simptoma.

Postoje tri stanja u kojima se može primjenjivati ovaj lijek:

Srčani udar (akutni infarkt miokarda)

Doza se daje ovisno o Vašoj tjelesnoj težini. Maksimalna doza lijeka Actilyse je 100 mg, ali će biti niža ako je Vaša tjelesna težina ispod 65 kg.

Može se primjenjivati na dva različita načina:

a) u obliku 90-minutne primjene, za bolesnike liječene unutar 6 sati nakon početka simptoma. Sastoji se od:

 početne injekcije dijela doze lijeka Actilyse u venu  infuzije ostatka doze tijekom sljedećih 90 minuta.

b) u obliku 3-satne primjene, za bolesnike liječene 6 do 12 sati nakon početka simptoma. Sastoji se od:

 početne injekcije dijela doze lijeka Actilyse u venu  infuzije ostatka doze tijekom sljedeća 3 sata.

Pored Actilyse, liječnik će Vam dati još jedan lijek za zaustavljanje zgrušavanja krvi. To se daje što je prije moguće nakon nastupa boli u prsima.

Krvni ugrušci u arterijama pluća (akutna masivna plućna embolija)

Doza koja Vam se daje ovisi o Vašoj tjelesnoj težini. Maksimalna doza lijeka Actilyse je 100 mg, ali će biti niža ako imate manje od 65 kg.

Lijek se obično daje u obliku:

­ početne injekcije dijela doze u venu

­ infuzije ostatka doze tijekom sljedeća 2 sata.

Nakon liječenja lijekom Actilyse, liječnik će početi (ili vratiti) terapiju heparinom (lijek za “razrjeĎivanje” krvi).

Moždani udar izazvan krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar) Actilyse se mora dati unutar 4,5 sata od prvih simptoma. Što prije primite Actilyse, imat ćete više koristi i manju vjerojatnost pojave nuspojava. Doza koja Vam se daje ovisi o Vašoj tjelesnoj težini. Maksimalna doza ovog lijeka je 90 mg, ali će biti niža ako imate ispod 100 kg. Actilyse se daje u obliku:

­ početne injekcije dijela doze u venu

­ infuzije ostatka doze tijekom sljedećih 60 minuta.

Ne smijete uzimati lijekove koji sadrže acetilsalicilatnu kiselinu prvih 24 sata nakon liječenja lijekom Actilyse zbog moždanog udara. Liječnik Vam može dati injekciju heparina, prema potrebi.

Put primjene

Ovaj lijek će Vam se primijeniti u venu tako da će Vam se prvo primijeniti jedan dio potrebne doze, a potom ostatak lijeka polako u infuziji.

Ako Vam se primijeni više lijeka Actilyse nego što je trebalo

Budući da ovaj lijek daje zdravstveno osoblje, nije vjerojatno da ćete primiti previše lijeka. U slučaju predoziranja ovim lijekom može doći do krvarenja, osobito krvarenja u lubanju ili mozak.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. U nastavku su opisane nuspojave prijavljene uz primjenu lijeka Actilyse:

Vrlo često (pojavljuju se u više od 1 na 10 bolesnika koji primaju lijek) - zatajenje srca

- krvarenje u mozgu nakon liječenja moždanog udara izazvanog krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar)

- tekućina u plućima (edem pluća) - krvarenje (nespecificirano)

- krvarenje iz oštećene krvne žile (kao što je modrica (hematom)) - nizak krvni tlak (hipotenzija)

- bol u prsima (angina pektoris)

Često (pojavljuju se u manje od 1 na 10 bolesnika koji primaju lijek) - ponovljeni srčani udar

- krvarenje u mozgu nakon liječenja srčanog udara (infarkta miokarda) ili ugruška u arterijama pluća (plućne embolije)

- zastoj srca (kardijalni arest)

- šok (vrlo niski krvni tlak) zbog zatajenja srca - krvarenje iz grla

- krvarenje u želucu ili crijevima, uključujući krv u povraćenom sadržaju (hematemeza) ili krv u stolici (crna stolica (melena) ili vidljiva krv iz debelog crijeva), krvarenje u usnoj šupljini, krvarenje iz zubnog mesa (desni)

- krvarenje u tkivima koje izaziva male ljubičaste modrice (ekhimoza)

- krvarenje iz mokraćnog sustava ili reproduktivnih organa, što može dovesti do pojave krvi u urinu (hematurija)

- krvarenje ili nastanak modrica (hematom) na mjestu injekcije

Manje često (pojavljuju se u manje od 1 na 100 bolesnika koji primaju lijek)

- krvarenje povezano s plućima, kao što je krvavi ispljuvak (hemoptiza) ili krvarenje u dišnom sustavu

- krvarenje iz nosa (epistaksa)

- nepravilni otkucaji srca nakon što je opskrba krvlju srca obnovljena

- oštećenje srčanih zalisaka (mitralna regurgitacija) ili stijenke koja dijeli srčane komore (ventrikularni septalni defekt)

- iznenadno začepljenje/tromboza plućne arterije (plućna embolija), neke od arterija u mozgu (cerebralna embolija) ili drugih područja u tijelu (sistemska embolija)

- krvarenje iz uha - sniženi krvni tlak

Rijetko (pojavljuje se u manje od 1 na 1 000 bolesnika koji primaju lijek) - krvarenje u ovojnicu koja obavija srce (hematoperikard)

- unutarnje krvarenje u stražnji dio trbuha (retroperitonealno krvarenje)

- nastanak krvnih ugrušaka u krvnim žilama koji mogu „putovati“ u druge organe u tijelu (embolija). Simptomi će ovisiti o pogoĎenim organima

- alergijske reakcije, npr. koprivnjača (urtikarija) i osip, otežano disanje (bronhospazam), otok mekih tkiva (npr. usnice, očni kapci, jezik i sl) ili sluznica (angioedem), niski krvni tlak ili šok

- krvarenje u očima

- slabost u želucu (mučnina)

Vrlo rijetko (pojavljuju se u manje od 1 na 10 000 bolesnika koji primaju lijek) - teška alergijska reakcija (npr. po život opasna anafilaksa)

- dogaĎaji koji pogaĎaju živčani sustav kao što su:  grčevi (konvulzije, napadaji)

 poremećaj govora

 smetenost (konfuzija) ili vrlo teška smetenost (delirij)  tjeskoba praćena nemirom (agitiranost)

 depresija

 vrsta psihičkog poremećaja mišljenja i percepcije stvarnosti (psihoza)

Ovi poremećaji često se pojavljuju u vezi s moždanim udarom izazvanim krvnim ugruškom ili krvarenjem u mozgu.

Nepoznato (učestalost se ne može utvrditi iz dostupnih podataka) - krvarenje u unutarnjim organima, npr. krvarenje u jetri

- stvaranje nakupine kristala kolesterola koji mogu putovati u druge organe u tijelu (embolizacija kristalima kolesterola). Simptomi će ovisiti o pogoĎenom organu krvarenje koje zahtijeva transfuziju krvi

- povraćanje

- povišena tjelesna temperatura (vrućica)

Može doći do smrti ili trajnog invaliditeta nakon krvarenja u mozgu ili drugih dogaĎaja ozbiljnog krvarenja.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Obično nećete Vi morati brinuti o čuvanju lijeka Actilyse, s obzirom da će Vam ga primijeniti liječnik.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Actilyse se ne smije primjenjivati nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Rekonstituirana otopina

Rekonstituirana otopina je pokazala stabilnost za 24 sata na 2°C – 8°C, te za 8 sati na 25°C.

S mikrobiološkog gledišta, proizvod se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, uvjeti i vrijeme čuvanja tijekom uporabe do primjene su odgovornosti korisnika te ne smiju biti dulji od 24 sata na 2 - 8°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Actilyse sadrži

 Djelatna tvar je alteplaza. Svaka bočica sadrži 10 mg (što odgovara 5 800 000 IU), 20 mg (što

odgovara 11 600 000 IU) ili 50 mg (što odgovara 29 000 000 IU) alteplaze.

Drugi sastojci su arginin, fosfatna kiselina (za prilagodbu pH) i polisorbat 80.  Otapalo je voda za injekcije.

Kako Actilyse izgleda i sadržaj pakiranja

Actilyse je prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju.

Prašak je bezbojan do blijedožuti kolačić liofilizata. Otapalo je bistra, bezbojna voda za injekcije.

Svako pakiranje sadrži jednu bočicu s praškom i jednu bočicu s otapalom.

Actilyse je dostupan u sljedećim pakiranjima:

- jedna bočica praška s 10 mg alteplaze i jedna bočica s 10 ml otapala.

- jedna bočica praška s 20 mg alteplaze, jedna bočica s 20 ml otapala i jedna transferna kanila. - jedna bočica praška s 50 mg alteplaze, jedna bočica s 50 ml otapala i jedna transferna kanila.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Radnička cesta 75

10 000 Zagreb

ProizvoĎači:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65

88397 Biberach/Riss Njemačka

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris

Francuska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji puta revidirana u rujnu 2025.

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim djelatnicima:

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, trgovački naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u zdravstveni karton bolesnika.

Bočice od 2 mg s alteplazom nisu indicirane za primjenu u indikacijama akutnog infarkta miokarda, akutne masivne plućne embolije ili akutnog ishemijskog moždanog udara (zbog rizika od velikog poddoziranja). Samo su bočice od 10 mg, 20 mg ili 50 mg indicirane za primjenu u ovim indikacijama.

Rekonstitucija

Za rekonstituciju do konačne koncentracije od 1 mg alteplaze po ml, potrebno je prebaciti potpuni volumen priloženog otapala u bočicu s Actilyse praškom. U ovu je svrhu transferna kanila uključena u pakiranja od 20 mg i 50 mg te ju treba upotrijebiti. Za bočicu od 10 mg, upotrebljava se štrcaljka.

Za rekonstituciju do konačne koncentracije od 2 mg alteplaze po ml, primjenjuje se samo polovina priloženog otapala (kao u tablici u nastavku). U ovim slučajevima uvijek je potrebno upotrijebiti štrcaljku za prebacivanje potrebne količine otapala u bočicu koja sadrži Actilyse prašak.

U aseptičkim uvjetima sadržaj injekcijske bočice Actilysea (10 mg ili 20 mg ili 50 mg) se otapa vodom za injekcije prema sljedećoj tablici za dobivanje ili konačne koncentracije od 1 mg alteplaze/ml ili 2 mg alteplaze/ml:

Konačna koncentracija:

Konačna koncentracija:

1 mg altplaze/ml

2 mg alteplaze/ml

1 mg altplaze/ml

2 mg alteplaze/ml

1 mg altplaze/ml

2 mg alteplaze/ml

Rekonstituirana otopina se zatim primjenjuje intravenskim putem. 1 mg/ml rekonstituirane otopine se može razrijediti dalje sa sterilnom otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju do minimalne koncentracije od 0,2 mg/ml jer nije isključena moguća pojava zamućenosti rekonstituirane otopine. Daljnje razrjeĎivanje 1 mg/ml rekonstituirane otopine sa steriliziranom vodom za injekcije ili općenito primjena otopina infuzije ugljikohidrata, npr. dekstroza se ne preporučuje zbog povećanog stvaranja zamućenosti rekonstituirane otopine. Actilyse se ne smije miješati s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj bočici (čak niti s heparinom).

Za uvjete čuvanja, molimo, vidjeti dio 5. ove upute.

Rekonstituirana otopina je namijenjena jednokratnoj primjeni. Sva neiskorištena otopina se mora baciti.

Upute za rekonstituciju lijeka Actilyse, jačine 20 mg i 50 mg

(*ako je transferna kanila uključena u opremu. Rekonstitucija se takoĎer može izvršiti sa štrcaljkom i iglom.)

Doziranje i način primjene

Akutni infarkt miokarda

Doziranje

a) 90-minutni (ubrzani) režim doziranja za bolesnike s akutnim infarktom miokarda, u kojih se s liječenjem može početi unutar 6 sati nakon nastupa simptoma.

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 65 kg:

U bolesnika s tjelesnom težinom < 65 kg ukupna doza se mora prilagoditi težini prema sljedećoj tablici:

b) 3-satni režim doziranja za bolesnike s akutnim infarktom miokarda u kojih se s liječenjem može početi izmeĎu 6 i 12 sati nakon nastupa simptoma.

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 65 kg:

U bolesnika s tjelesnom težinom < 65 kg, ukupna doza ne smije prijeći 1,5 mg/kg, a primjenjuje se na sljedeći način:

Maksimalna doza alteplaze iznosi 100 mg alteplaze za bolesnike s tjelesnom težinom ≥65 kg, odnosno maksimalno 1,5 mg/kg alteplaze za bolesnike s tjelesnom težinom <65 kg.

Pomoćno liječenje: Preporučuje se antitrombotičko pomoćno liječenje sukladno važećim meĎunarodnim smjernicama za zbrinjavanje bolesnika s infarktom miokarda sa ST-elevacijom;

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme. Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji.

Akutna masivna plućna embolija

Doziranje

U bolesnika s tjelesnom težinom ≥ 65 kg:

Potrebno je primijeniti ukupnu dozu od 100 mg alteplaze u 2 sata. Većina iskustva je dostupna uz sljedeći režim doziranja:

U bolesnika s tjelesnom težinom < 65 kg ukupna doza ne smije prijeći 1,5 mg/kg, a primjenjuje se na sljedeći način:

Ukupna doza ne smije prijeći 100 mg alteplaze u bolesnika s tjelesnom težinom ≥65 kg, odnosno 1,5 mg/kg alteplaze u bolesnika s tjelesnom težinom <65 kg

Pomoćno liječenje: Nakon liječenja Actilyseom, potrebno je početi (ili nastaviti) primjenu heparina kada su aPTT vrijednosti dvostruko niže od gornje granice normale. Infuzija se prilagoĎava za održavanje aPTT-a izmeĎu 50 - 70 sekundi (1,5 do 2,5 puta referentne vrijednosti).

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme. Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji.

Akutni ishemijski moždani udar

Liječenje se smije provesti samo pod odgovornošću i uz praćenje liječnika obučenog i s iskustvom u neurovaskularnoj skrbi, vidjeti dijelove 4.3 Kontraindikacije i 4.4 Posebna upozorenja/mjere opreza u primjeni SmPC-a.

Liječenje lijekom Actilyse mora početi čim je prije moguće unutar 4,5 sata od nastupa simptoma (vidjeti dio 4.4. SmPC-a). Nakon 4,5 sata nakon nastupa simptoma moždanog udara, omjer koristi i rizika povezan s primjenom Actilysea je negativan te se ne smije primjenjivati (vidjeti dio 4.3. i 5.1. SmPC-a).

Doziranje

Odrasli

Preporučena ukupna doza je 0,9 mg alteplaze/kg tjelesne težine (maksimalno 90 mg), počevši sa 10% ukupne doze u obliku početnog intravenskog bolusa, te odmah zatim primjenom preostalog volumena od izračunate ukupne doze putem intravenske infuzije tijekom 60 minuta.

* dano u koncentraciji od 1 mg/mL tijekom 60 minuta u obliku infuzije konstantne brzine.

Pomoćno liječenje: Sigurnost i djelotvornost ovog režima s istodobnom primjenom heparina ili inhibitora agregacije trombocita poput acetilsalicilatne kiseline u roku prvih 24 sata od nastupa simptoma nisu dostatno ispitane. Stoga se primjenu intravenskog heparina ili inhibitora agregacije trombocita poput acetilsalicilatne kiseline mora izbjegavati u prvih 24 sata nakon liječenja Actilyseom zbog povećanog rizika od krvarenja. Ako je potreban heparin za druge indikacije (npr. prevencija duboke venske tromboze), doza ne smije prelaziti 10 000 IU po danu, primijenjenih subkutano.

Pedijatrijska populacija

Postoji ograničeno iskustvo s primjenom Actilysea u djece i adolescenata. Actilyse je kontraindiciran za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara u djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina (vidi SmPC dio 4.3.). Doza za adolescente od 16 do 17 godina je ista kao i u odraslih (vidi SmPC dio 4.4. za preporuke korištenja prethodnih tehnika snimanja).

Adolescenti u dobi od 16 godina ili stariji trebaju biti liječeni prema uputama za odraslu populaciju, nakon snimanja odgovarajućim tehnikama kako bi isključili lažni moždani udar (engl. stoke mimics) i potvrdili arterijsku okluziju koja odgovara neurološkom deficitu.

Način primjene

Rekonstituirana otopina se primjenjuje intravenskim putem, odmah nakon pripreme. Bočice s 2 mg alteplaze nisu indicirane za primjenu u ovoj indikaciji.