Abirateron Alpha-Medical 500 mg filmom obložene tablete

Abirateron Alpha-Medical indiciran je u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom za:

 liječenje novodijagnosticiranog hormonski osjetljivog metastatskog karcinoma prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u odraslih muškaraca u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (vidjeti dio 5.1)

 liječenje metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u odraslih muškaraca koji nemaju simptome ili imaju blage simptome nakon neuspješne terapije deprivacijom androgena, u kojih kemoterapija još nije klinički indicirana (vidjeti dio 5.1)

 liječenje mCRPC-a u odraslih muškaraca čija je bolest napredovala tijekom ili nakon kemoterapijskog protokola temeljenog na docetakselu.

Ovaj lijek mora biti propisan od strane odgovarajućeg zdravstvenog radnika.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dvije tablete od 500 mg) primijenjeno u jednoj dnevnoj dozi koja se ne smije uzimati s hranom (vidjeti “Način primjene“ u nastavku). Uzimanje tableta s hranom povećava sustavnu izloţenost abirateronu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Doziranje prednizona ili prednizolona

Kod mHSPC-a, Abirateron Alpha-Medical uzima se s 5 mg prednizona ili prednizolona na dan. Kod mCRPC-a, Abirateron Alpha-Medical uzima se s 10 mg prednizona ili prednizolona na dan.

3700272145532 1 11 - 10 - 2022

Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) mora se nastaviti tijekom liječenja u bolesnika koji nisu kastrirani operativnim zahvatom.

Preporučeno praćenje

Vrijednosti serumskih transaminaza potrebno je odrediti prije početka liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Krvni tlak, razinu kalija u serumu i retenciju tekućine potrebno je kontrolirati jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4). Međutim, bolesnike koji imaju značajan rizik kongestivnog zatajenja srca potrebno je kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s postojećom hipokalemijom ili u onih kod kojih se razvije hipokalemija tijekom liječenja lijekom Abirateron Alpha-Medical, treba razmotriti odrţavanje razine kalija u bolesnika na ≥ 4,0 mM.

Za bolesnike koji razviju toksičnosti stupnja ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edem i druge nemineralokortikoidne toksičnosti, liječenje treba prekinuti te uvesti prikladnu medicinsku skrb.

Liječenje lijekom Abirateron Alpha-Medical ne treba ponovno uvoditi dok se simptomi toksičnosti ne smanje do stupnja 1, ili povuku na početne vrijednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza lijeka Abirateron Alpha-Medical, prednizona ili prednizolona, liječenje treba nastaviti sljedećeg dana uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost (porast razine alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta iznad gornje granice normale [GGN]), liječenje se mora odmah zaustaviti (vidjeti dio 4.4). Nakon povratka vrijednosti jetrenih enzima na početne, liječenje se moţe ponovno započeti smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jedanput dnevno. U bolesnika u kojih se ponovno započinje liječenje, razine transaminaza u serumu treba kontrolirati najmanje svaka dva tjedna u prva tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se i pri smanjenoj dozi od 500 mg na dan ponovno pojavi hepatotoksičnost, liječenje treba prekinuti.

Ako se u bolesnika bilo kada tijekom terapije razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre, Child-Pugh stadij A.

Pokazalo se da umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh stadij B) povećava sustavnu izloţenost abirateronu pribliţno četiri puta nakon primjene pojedinačnih oralnih doza abirateronacetata od 1000 mg (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i učinkovitosti primjene višekratnih doza abirateronacetata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija B ili C). Primjenu lijeka Abirateron Alpha-Medical mora se paţljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik, (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Abirateron Alpha-Medical ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Abirateron Alpha-Medical u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Abirateron Alpha-Medical primjenjuje se peroralnim putem.

Tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan ţeludac. Abirateron Alpha-Medical se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka

3700272145614 2 11 - 10 - 2022

Abirateron Alpha-medical. Tablete lijeka Abirateron Alpha-Medical se moraju progutati cijele, s vodom.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Ţene koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).

- Teško oštećenje jetre [Child-Pugh stadij C (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2)].

- Abirateron Alpha-Medical s prednizonom ili prednizolonom je kontraindiciran u kombinaciji s Ra-223.

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tekućine i zatajenje srca zbog prekomjerne razine mineralokortikoida Abirateron Alpha-Medical moţe uzrokovati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu povećane razine mineralokortikoida uslijed inhibicije enzima CYP17 (vidjeti dio 5.1). Istodobna primjena kortikosteroida suprimira djelovanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH), što dovodi do smanjene incidencije i teţine ovih nuspojava. Potreban je oprez u liječenju bolesnika čije se postojeće bolesti mogu pogoršati zbog povišenja krvnog tlaka, hipokalemije (npr. bolesnici koji uzimaju srčane glikozide) ili retencije tekućine (npr. bolesnici sa zatajenjem srca, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom, te bolesnici s teškim oštećenjem bubrega).

Abirateron Alpha-Medical treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anamnezom kardiovaskularnih bolesti. U ispitivanjima faze 3 provedenim s abirateronacetatom nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili sa zatajivanjem srca stupnja II do IV (ispitivanja 3011 i 302), prema New York Heart Association (NYHA) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Iz ispitivanja 3011 i 302, isključeni su bolesnici s atrijskom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama, koji zahtijevaju medicinsko liječenje. Nije bila ustanovljena sigurnost primjene u bolesnika s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) < 50% niti u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III ili IV (u ispitivanju 301), niti sa zatajivanjem srca NYHA stupnja II do IV (u ispitivanjima 3011 i 302), (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Prije liječenja bolesnika sa značajnim rizikom za nastanak kongestivnog zatajenja srca (npr. zatajenje srca, nekontrolirana hipertenzija ili srčani događaji poput ishemijske bolesti srca u anamnezi), treba razmotriti procjenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Prije liječenja lijekom Abirateron Alpha-Medical, potrebno je liječiti zatajenje srca, te optimizirati funkciju srca. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine treba korigirati i kontrolirati. Tijekom liječenja treba kontrolirati krvni tlak, kalij u serumu, zadrţavanje tekućine (povećanje teţine, periferni edemi) i druge znakove i simptome kongestivnog zatajenja srca, svaka 2 tjedna tijekom tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno i korigirati primijećena odstupanja. Produljenje QT intervala zabiljeţeno je u bolesnika s hipokalemijom vezanom uz liječenje abirateronom. Nakon procjene srčane funkcije, prema kliničkim indikacijama, treba uvesti prikladno liječenje te je potrebno uzeti u obzir i prekid ovog liječenja, ako dođe do klinički značajnog smanjenja srčane funkcije (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje jetre

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto u situacijama izrazitog povećanja razine jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Razine transaminaza u serumu treba izmjeriti prije liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znakovi koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah je potrebno izmjeriti razine serumskih transaminaza. Ako bilo kada tijekom liječenja ALT ili AST naraste više od 5 puta GGN, liječenje treba odmah prekinuti i paţljivo nadzirati funkciju jetre. Liječenje se moţe ponovno započeti tek kada se vrijednosti jetrenih enzima vrate na početne, i to sa smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Ako se u bolesnika bilo kada tijekom liječenja razvije ozbiljna hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.

3700272145386 3 11 - 10 - 2022

Bolesnici s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja te stoga nema podataka koji bi opravdali primjenu lijeka Abirateron Alpha-Medical u toj populaciji.

Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza abiraterona kada ga uzimaju bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B ili C). Primjena lijeka Abirateron Alpha-Medical u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre smatra se opravdanom ako se, nakon paţljive procjene, utvrdi da korist liječenja jasno nadmašuje eventualne rizike (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Abirateron Alpha-Medical ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljeni akutno zatajenje jetre i fulminantni hepatitis, u nekim slučajevima i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Ukidanje kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija

Preporučuje se oprez i potreban je nadzor zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije ako bolesnik prestane uzimati prednizon ili prednizolon. Ako se liječenje lijekom Abirateron Alpha-Medical nastavi nakon ukidanja kortikosteroida, bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili simptomi prekomjerne razine mineralokortikoida (vidjeti gore u tekstu).

U bolesnika na prednizonu ili prednizolonu koji su izloţeni nesvakidašnjem stresu, moţe biti indicirana primjena povišenih doza kortikosteroida prije, za vrijeme i nakon stresne situacije.

Gustoća kostiju

U muškaraca s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate moţe doći do smanjenja gustoće kostiju. Primjena lijeka Abirateron Alpha-Medical u kombinaciji s glukokortikoidom moţe pojačati taj učinak.

Prethodna primjena ketokonazola

U bolesnika koji su prethodno liječili karcinom prostate ketokonazolom mogu se očekivati manje stope odgovora na liječenje.

Hiperglikemija

Primjena glukokortikoida moţe pojačati hiperglikemiju, stoga bolesnicima s dijabetesom treba redovito mjeriti šećer u krvi.

Hipoglikemija

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada je abirateron u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom bio primijenjen u bolesnika s dijabetesom, koji su uzimali pioglitazon ili repaglinid (vidjeti dio 4.5); stoga je bolesnicima s dijabetesom potrebno nadzirati šećer u krvi.

Primjena s kemoterapijom

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene lijeka Abirateron Alpha-Medical s citotoksičnom kemoterapijom nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).

Mogući rizici

U muškaraca s metastatskim karcinomom prostate, uključujući i one koji se liječe lijekom Abirateron Alpha-Medical, mogu se javiti anemija i seksualna disfunkcija.

Učinci na poprečno prugaste mišiće

U bolesnika koji su liječeni abirateronom prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina se tih slučajeva razvila tijekom prvih 6 mjeseci liječenja uz oporavak nakon prekida terapije abirateronom. Preporučen je oprez u bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima poznate povezanosti s miopatijom/ rabdomiolizom.

Interakcije s drugim lijekovima

Primjenu snaţnih induktora CYP3A4 tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako ne postoji terapijska alternativa, obzirom na rizik smanjenja izloţenosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).

3700272145551 4 11 - 10 - 2022

Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona s Ra-223

Liječenje abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji s Ra-223 je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) radi povećanog rizika fraktura i trenda povećane smrtnosti među bolesnicima s rakom prostate bez simptoma ili s blagim simptomima, kako je zabiljeţeno u kliničkim ispitivanjima.

Sljedeće liječenje s Ra-223 nije preporučeno započinjati barem 5 dana nakon zadnje primjene lijeka Abirateron Alpha-Medical u kombinaciji s prednizonom/prednizolonom.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi 24 mg natrija po dozi od dvije filmom obloţene tablete, što odgovara 1% od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Djelovanje hrane na abirateron

Primjena s hranom značajno povećava apsorpciju abiraterona. Djelotvornost i sigurnost kada se uzima s hranom nisu ustanovljene, stoga se ovaj lijek ne smije uzimati s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Mogući utjecaj drugih lijekova na izloženost abirateronu

U kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, u zdravih ispitanika koji su prethodno primali jaki CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg dnevno tijekom 6 dana, zatim jednokratnu dozu abirateronacetata 1000 mg, prosječna izloţenost AUC∞ abiraterona u plazmi je smanjena za 55%.

Primjenu snaţnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala, gospine trave [Hypericum perforatum]) tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako nema terapijske alternative.

U odvojenom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika, istodobna primjena ketokonazola, snaţnog CYP3A4 inhibitora nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući utjecaj na izloženost drugim lijekovima

Abirateron je inhibitor jetrenih enzima koji sudjeluju u biotransformaciji lijekova, CYP2D6 i CYP2C8. U ispitivanju u kojem su se trebali utvrditi učinci abirateronacetata (uz prednizon) na jednu dozu dekstrometorfana, supstrata CYP2D6, sustavna izloţenost (AUC) dekstrometorfanu povećala se pribliţno 2,9 puta. AUC24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećala se za pribliţno 33%.

Preporučuje se oprez kad se primjenjuje s lijekovima koji se aktiviraju ili metaboliziraju putem CYP2D6, a osobito s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lijekova s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem CYP2D6. Neki od lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri lijeka trebaju CYP2D6 za stvaranje svojih aktivnih metabolita koji imaju analgetičko djelovanje).

U ispitivanju interakcija lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C8 u zdravih ispitanika, kada se pioglitazon davao zajedno s jednom dozom od 1000 mg abirateronacetata, AUC pioglitazona je bila povećana za 46%, a svaka AUC M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, smanjena za 10%. Kada se primjenjuju istodobno, bolesnike se mora pratiti na znakove toksičnosti povezane s CYP2C8 supstratom s uskim terapijskim indeksom. Primjeri lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (vidjeti dio 4.4).

In vitro je pokazano da glavni metaboliti abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat inhibiraju OATP1B1

3700272145379 5 11 - 10 - 2022

transporter unosa u jetru što posljedično moţe povisiti koncentracije lijekova koji se eliminiraju putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji potvrđuju interakcije temeljene na transporteru.

Primjena s lijekovima poznatim po produljenju QT intervala

Budući da liječenje androgenom deprivacijom moţe produljiti QT interval, savjetuje se oprez kad se lijek Abirateron Alpha-Medical primijenjuje s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes poput antiaritmika skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona, moksifloksacina, antipsihotika, itd.

Primjena sa spironolaktonom

Spironolakton se veţe na androgene receptore i moţe povisiti razine prostatičnog specifičnog antigena (PSA). Primjena s lijekom Abirateron Alpha-Medical se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

Ţene reproduktivne dobi

Nema podataka o primjeni abirateronacetata u trudnoći u ljudi, a lijek nije namijenjen za primjenu u ţena reproduktivne dobi.

Kontracepcija u muškaraca i ţena

Nije poznato jesu li abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je koristiti kondom ako bolesnik ima spolni odnos s trudnicom. Ako bolesnik ima spolni odnos sa ţenom reproduktivne dobi, potrebno je koristiti kondom zajedno s još nekom učinkovitom metodom kontracepcije.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Abirateron Alpha-Medical nije namijenjen za primjenu u ţena i kontraindiciran je u ţena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Abirateron Alpha-Medical nije namijenjen za primjenu u ţena.

Plodnost

Abirateronacetat je utjecao na plodnost u muţjaka i ţenki štakora, ali taj je učinak bio potpuno reverzibilan (vidjeti dio 5.3).

Abirateron Alpha-Medical ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

U analizi nuspojava u ispitivanjima faze 3 s abirateronacetatom, nuspojave koje su bile zabiljeţene u ≥10% bolesnika bile su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija, infekcija mokraćnih puteva i povišena alanin aminotransferaza i/ili povišena aspartat aminotransferaza.

Druge vaţne nuspojave uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Kao farmakodinamičku posljedicu mehanizma djelovanja lijeka, Abirateron Alpha-Medical moţe prouzročiti hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine. U ispitivanjima faze 3 očekivane mineralokortikoidne nuspojave zabiljeţene su češće u bolesnika liječenih abirateronacetatom nego u bolesnika koji su primali placebo: hipokalemija (18% naspram 8%), hipertenzija (22% naspram 16%) i retencija tekućine (periferni edem) (23% naspram 17%). U bolesnika liječenih abirateronacetatom naspram bolesnika koji su primali placebo: hipokalemija stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (Common

3700272145578 6 11 - 10 - 2022

Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) zabiljeţena je u 6% naspram 1%, hipertenzija stupnja 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabiljeţena je u 7% naspram 5%, a retencija tekućine (periferni edem) stupnja 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabiljeţena je u 1% naspram 1% bolesnika. Mineralokortikoidne reakcije općenito su se mogle uspješno liječiti. Istodobna primjena kortikosteroida smanjuje incidenciju i teţinu tih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ispitivanjima bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate koji su liječeni analogom LHRH-a, ili su ranije podvrgnuti orhidektomiji, abirateronacetat je primijenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona (bilo 5 ili 10 mg na dan ovisno o indikaciji).

U tablici su nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet popisane prema kategorijama učestalosti, definiranim kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane prema ozbiljnosti, u padajućem nizu.

Tablica 1: Nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

595883-5282510Klasifikacija organskih sustava Nuspojava i učestalost Infekcije i infestacije vrlo često: infekcija mokraćnih puteva često: sepsa Poremećaji imunološkog sustava nepoznato: anafilaktičke reakcije Endokrini poremećaji manje često: adrenalna insuficijencija Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo često: hipokalemija često: hipertrigliceridemija Srčani poremećaji često: zatajenje srca*, angina pektoris, fibrilacija atrija, tahikardija manje često: ostale aritmije nepoznato: infarkt miokarda, produljenje QT intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) Krvoţilni poremećaji vrlo često: hipertenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja rijetko: alergijski alveolitisa Poremećaji probavnog sustava vrlo često: proljev često: dispepsija Poremećaji jetre i ţuči vrlo često: povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferazeb rijetko: fulminantni hepatitis, akutno zatajenje jetre Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva često: osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva manje često: miopatija, rabdomioliza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava često: hematurija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često: periferni edem Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije često: frakture** * Zatajenje srca uključuje i kongestivno zatajenje srca, poremećaj funkcije lijeve klijetke i smanjenu ejekcijsku frakciju. ** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture uz iznimku patoloških fraktura.

3700272145359 7 11 - 10 - 2022

a Spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

b Povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferaze uključuje povišen ALT, povišen AST i poremećaj funkcije jetre.

U bolesnika liječenih abirateronacetatom nastupile su sljedeće nuspojave stupnja 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalemija u 5%; infekcija mokraćnih puteva u 2%; povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferaze u 4%; hipertenzija u 6%; frakture u 2%; periferni edemi, zatajenje srca i fibrilacija atrija, svaka u 1% bolesnika. Hipertrigliceridemija i angina pektoris stupnja 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se u < 1% bolesnika. Infekcija mokraćnih puteva, povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferaze, hipokalemija, zatajenje srca, atrijska fibrilacija i frakture stupnja 4 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se u < 1% bolesnika.

Viša incidencija hipertenzije i hipokalemije bila je zabiljeţena u hormon osjetljivoj populaciji (ispitivanje 3011). Hipertenzija je bila prijavljena u 36,7% bolesnika u hormon osjetljivoj populaciji (ispitivanje 3011) u usporedbi s 11,8% i 20,2% u ispitivanjima 301 odnosno 302. Hipokalemija je bila zabiljeţena u 20,4% bolesnika u hormon osjetljivoj populaciji (ispitivanje 3011) u usporedbi s 19,2% i 14,9% u ispitivanjima 301, odnosno 302).

Incidencija i teţina nuspojava bila je veća u podskupini bolesnika s početnom vrijednosti funkcionalnog stanja prema ljestvici Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) jednakoj 2, te također i u starijih bolesnika (≥75 godina ).

Opis odabranih nuspojava Kardiovaskularne reakcije

Ni u jedno od tri ispitivanja faze 3 nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili zatajenjem srca stupnja II do IV (ispitivanja 3011 i 302) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Svi uključeni bolesnici (i oni koji su primali lijek i oni koji su primali placebo) istodobno su liječeni androgenom deprivacijom, najčešće primjenom LHRH-analoga, a ta je terapija bila povezana s dijabetesom, infarktom miokarda, cerebrovaskularnim događajima i slučajevima iznenadne srčane smrti. Incidencije kardiovaskularnih nuspojava u ispitivanjima faze 3 u bolesnika koji uzimaju abirateronacetat u odnosu na bolesnike koji uzimaju placebo bile su slijedeće: atrijska fibrilacija 2,6% naspram 2,0%, tahikardija 1,9% naspram 1,0%, angina pektoris 1,7% naspram 0,8%, zatajenje srca 0,7% naspram 0,2% i aritmija 0,7% naspram 0,5%.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih abirateronacetatom zabiljeţena je hepatotoksičnost karakterizirana povišenim razinama ALT-a, AST-a i ukupnog bilirubina. Hepatotoksičnosti stupnja 3 i 4 (npr. ALT ili AST povišen > 5 x iznad gornje granice normale (GGN) ili bilirubin povišen > 1,5 x GGN) zabiljeţene su u pribliţno 6% bolesnika koji su primali abirateronacetat ukupno u kliničkim ispitivanjima faze 3, a tipično bi se javljale u prva 3 mjeseca nakon započinjanja liječenja. U ispitivanju 3011, hepatotoksičnosti stupnja 3 i 4 bile su zabiljeţene u 8,4% bolesnika liječenih abirateronacetatom. U deset bolesnika koji su uzimali abirateronacetat lijek je ukinut iz terapije radi hepatotoksičnosti; dvoje ih je imalo hepatotoksičnost stupnja 2, šest ih je imalo hepatotoksičnost stupnja 3, a dvoje ih je imalo hepatotoksičnost stupnja 4. Niti jedan bolesnik nije umro uslijed hepatotoksičnosti u ispitivanju 3011. U kliničkim ispitivanjima faze 3 bilo je vjerojatnije da će se porast vrijednosti testova jetrene funkcije javiti u bolesnika koji su imali povišeni ALT ili AST na početku ispitivanja nego u onih čije su početne vrijednosti bile normalne. Kad je uočen porast ALT-a ili AST-a > 5 x GGN, ili povišenje vrijednosti bilirubina > 3 x GGN, liječenje abirateronacetatom je privremeno ili trajno prekinuto. U dva slučaja nastupilo je izraţeno povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4). U ta dva bolesnika, koja su na početku imala normalnu jetrenu funkciju, došlo je do porasta ALT-a ili

AST-a 15 do 40 x GGN, a bilirubina 2 do 6 x GGN. Nakon prekida liječenja, u oba su se bolesnika normalizirale vrijednosti testova jetrene funkcije, a u jednog je bolesnika abirateronacetat ponovno uveden u liječenje, bez naknadnog porasta vrijednosti testova jetrene funkcije. U ispitivanju 302 u 35 (6,5%) bolesnika liječenih abirateronacetatom, primijećen je porast razina ALT ili AST stupnja 3 ili 4. Porast aminotransferaza

3700272145511 8 11 - 10 - 2022

povukao se kod svih osim kod 3 bolesnika (2 su imala nove višestruke metastaze u jetri, a 1 porast AST pribliţno 3 tjedna nakon posljednje doze abirateronacetata). U kliničkim ispitivanjima faze 3, prekidi liječenja zbog povišenja ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre prijavljeni su u 1,1% bolesnika liječenih abirateronacetatom odnosno 0,6% bolesnika koji su primali placebo; nije prijavljena nijedna smrt zbog hepatotoksičnosti.

U kliničkim je ispitivanjima rizik od hepatotoksičnosti umanjen činjenicom da nisu uključivani bolesnici s postojećim hepatitisom ili značajnim abnormalnostima testova jetrene funkcije. Iz ispitivanja 3011, bili su isključeni bolesnici s početnom vrijednosti ALT-a i AST-a > 2,5 X GGN, bilirubin > 1,5 X GGN ili oni s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili kroničnom bolesti jetre; ascitesom ili poremećajima krvarenja sekundarnima u odnosu na disfunkciju jetre. Iz ispitivanja 301, isključeni su bolesnici s početnim vrijednostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN ako nije bilo metastaza u jetri, odnosno > 5 x GGN ako su bile prisutne metastaze u jetri. U ispitivanju 302, bolesnici s metastazama u jetri nisu bili prikladni, a bolesnici s početnim vrijednostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN, bili su isključeni. Povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije u bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se odlučno prekidanjem liječenja, a ponovno uvođenje lijeka dozvoljeno je tek nakon što su se vrijednosti testova jetrene funkcije vratile na one koje je bolesnik imao prije početka ispitivanja (vidjeti dio 4.2). U bolesnika u kojih su ALT ili AST bili povišeni > 20 x GGN liječenje nije ponovno započeto. Nije poznata sigurnost ponovne primjene lijeka u tih bolesnika. Mehanizam nastanka hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4420489317753navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Iskustva u ljudi vezano uz predoziranje abirateronacetatom su ograničena.

Ne postoji specifični antidot. U slučaju predoziranja, treba zaustaviti primjenu lijeka i primijeniti opće potporne mjere, uključujući nadzor zbog moguće pojave aritmije, hipokalemije te znakova i simptoma retencije tekućine. Treba procijeniti i funkciju jetre.

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, ostali antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX03

Mehanizam djelovanja

Abirateronacetat (Abirateron Alpha-Medical) se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Taj je enzim aktivan i potreban za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubreţne ţlijezde i prostate. CYP17 katalizira konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno cijepanjem veze C17,20 u prekursor androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećanog stvaranja mineralokortikoida u nadbubreţnim ţlijezdama (vidjeti dio 4.4).

Karcinom prostate osjetljiv na androgene odgovara na liječenje kojim se sniţavaju razine androgena. Liječenja androgenom deprivacijom, poput liječenja analozima LHRH ili orhidektomijom, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utječu na stvaranje androgena u nadbubreţnim ţlijezdama niti u tumoru. Liječenje lijekom Abirateron Alpha-Medical sniţava koncentracije testosterona u serumu ispod razine detekcije (komercijalno dostupnim testovima) kad se primjenjuje zajedno s analozima LHRH (ili orhidektomijom).

3700272145723 9 11 - 10 - 2022

37002721019048060523129817100

Farmakodinamički učinci

Abirateron Alpha-Medical sniţava razinu testosterona i drugih androgena u serumu na vrijednosti niţe od onih koje se postiţu primjenom samo LHRH- analoga ili orhidektomijom. To je rezultat selektivne inhibicije enzima CYP17, potrebnog za biosintezu androgena. PSA sluţi kao tumorski biljeg u bolesnika s karcinomom prostate. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu kemoterapiju taksanom, u 38% bolesnika liječenih abirateronacetatom te u 10% bolesnika koji su primali placebo zabiljeţeno je najmanje 50%-tno sniţenje razine PSA u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost je ustanovljena u tri randomizirana placebom kontrolirana multicentrična klinička ispitivanja faze 3 (ispitivanja 3011, 302 i 301), provedena u bolesnika s mHSPC-om i mCRPC-om . U ispitivanje 3011 bili su uključeni bolesnici s novodijagnosticiranim mHSPC-om (unutar 3 mjeseca od randomizacije) koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognoza visokog rizika bila je definirana s najmanje 2 od sljedeća 3 faktora rizika: (1) Gleasonov zbroj ≥8; (2) prisutnost 3 ili više lezija na snimki kostiju; (3) prisutnost mjerljivih visceralnih (isključujući bolest limfnih čvorova) metastaza. U aktivnoj skupini, abirateronacetat je primijenjena u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona od 5 mg jedanput na dan dodatno uz terapiju deprivacijom androgena, ADT (LHRH agonist ili orhidektomija), što je bilo standardno liječenje. Bolesnici u kontrolnoj skupini primili su ADT i placebo umjesto abirateronacetata i prednizona. U ispitivanje 302 uključeni su bolesnici koji nisu prethodno primali docetaksel, dok su u ispitivanje 301 uključeni bolesnici koji su prethodno primali docetaksel. Bolesnici su primali neki LHRH-analog ili su prethodno podvrgnuti orhidektomiji. U skupini koja je aktivno liječena, abirateronacetat je primijenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan. Bolesnici u kontrolnoj skupini primali su placebo i nisku dozu prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan.

Promjene koncentracije PSA u serumu ne pretkazuju uvijek kliničku korist. Stoga je u svim ispitivanjima preporučeno da bolesnici nastave s liječenjem u ispitivanju dok se ne ustanove kriteriji za prekid primjene, prema specifičnim zahtjevima za pojedino ispitivanje, navedenim niţe.

U svim ispitivanjima primjena spironolaktona nije bila dopuštena, budući da se spironolakton veţe na androgene receptore i moţe povisiti razine PSA.

Ispitivanje 3011 (bolesnici s novodijagnosticiranim mHSPC -om visokog rizika)

U ispitivanju 3011, (n=1199) medijan dobi uključenih bolesnika bio je 67 godina. Raspodjela bolesnika liječenih abirateronacetatom prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 832 bijelca (69,4%), 246 azijata (20,5%), 25 crne rase ili afroamerikanaca (2,1%) i 80 ostalih (6,7%), nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 američka indijanca ili domoroca s Aljaske (0,3%). Za 97% bolesnika ECOG funkcionalno stanje bilo je 0 ili 1. Bolesnici s utvrđenim metastazama na mozgu, nekontroliranom hipertenzijom, značajnom bolesti srca ili zatajenjem srca NYHA stupnja II-IV bili su isključeni. Bolesnici koji su bili prethodno liječeni farmakoterapijom, radioterapijom ili kirurškim zahvatom metastatskog raka prostate bili su isključeni s iznimkom od najviše 3 mjeseca ADT-a ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili kirurškog zahvata za liječenje simptoma koji su rezultat metastatske bolesti. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su ukupno preţivljenje (engl. overall survival, OS) i preţivljenje bez radiografske progresije (od engl. radiographic progression-free survival, rPFS) Medijan početne vrijednosti rezultata boli, mjereno prema Kratkom upitniku o boli (od engl. Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) bio je 2,0 i u liječenoj i u placebo skupini. Dodatno uz koprimarne mjere ishoda, korist je procijenjena i pomoću vremena do pojave koštanih događaja, vremena do sljedeće terapije za rak prostate, vremena do započinjanja kemoterapije, vremena do progresije boli i vremena do progresije PSA. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, povlačenja pristanka, pojave neprihvatljive toksičnosti ili smrti.

Preţivljenje bez radiografske progresije bilo je definirano kao vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti radi bilo kojeg uzroka. Radiografska progresija uključila je progresiju prema snimci kosti (prema modicifiranim PCWG2 kriterijima) ili progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u

(prema RECIST 1,1 kriterijima).

10

Zabiljeţena je značajna razlika u rPFS između dvije liječene skupine (vidjeti Tablicu 2 i Sliku 1).

Tablica 2: Preţivljenje bez radiografske progresije – Stratificirana analiza; Populacija s namjerom liječenja (Ispitivanje PCR3011)

685800-2088093 abirateronacetat s prednizonom (AA-P) Placebo Randomizirani ispitanici 597 602 Događaj 239 (40,0%) 354 (58,8%) Cenzurirano 358 (60,0%) 248 (41,2%) Vrijeme do događaja (mjeseci) Medijan (95% CI) 33,02 (29,57, NP) 14,78 (14,69, 18,27) Raspon (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+) P vrijednosta < 0,0001 Omjer hazarda (95% CI)b 0,466 (0,394, 0,550) Napomena: += cenzurirano opaţanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska progresija i smrt uzeti su u obzir pri definiranju rPFS događaja. AA-P= ispitanici koji su primili abirateronacetat i prednizon.

a p vrijednost je iz log-rang testa stratificiranog prema ECOG funkcionalnom stanju (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).

b Omjer hazarda je iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda <1 u korist AA-P.

Slika 1: Kaplan-Meierov grafički prikaz preţivljenja bez radiografske progresije; Populacija s namjerom liječenja (Ispitivanje PCR3011)

746760-3891509

Statistički značajno poboljšanje za OS u korist za AA-P uz ADT bilo je zabiljeţeno uz 34%-tno smanjenje rizika od smrti u usporedbi s placebom uz ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001), (vidjeti Tablicu 3 i Sliku 2).

3700272145825 11 11 - 10 - 2022

Tablica 3: Ukupno preţivljenje bolesnika liječenih ili abirateronacetatom ili placebom u ispitivanju PCR3011 (analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja)

685800-1231124Ukupno preţivljenje Abirateronacetat s prednizonom (N=597) Placebo (N=602) Smrt (%) 275 (46%) 343 (57%) Medijan preţivljenja (mjeseci) (95% CI) 53,3 (48,2; NP) 36,5 (33,5; 40,0) Omjer hazarda (95% CI)1 0,66 (0,56; 0,78) NP = nije procjenjivo

664464839 1Omjer hazarda je iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda <1 u korist abirateronacetata s prednizonom.

Slika 2: Kaplan-Meierov grafički prikaz ukupnog preţivljenja; Populacija s namjerom liječenja u analizi ispitivanja PCR3011

685799-3805261

Analize podskupina dosljedno su dale prednost liječenju abirateronacetatom. Učinak AA-P liječenja na rPFS i OS kroz unaprijed definirane podskupine bio je pozitivan i konzistentan u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, osim za podskupinu ECOG rezultata 2 gdje nije zabiljeţen trend prema koristi, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje značajnog zaključka.

Dodatno na zabiljeţena poboljšanja ukupnog preţivljenja i rPFS-a, korist je dokazana za abirateronacetat naspram liječenja placebom u svim prospektivno definiranim sekundarnim mjerama ishoda.

Ispitivanje 302 (bolesnici koji prethodno nisu primili kemoterapiju)

Ovo ispitivanje uključilo je bolesnike koji prethodno nisu primili kemoterapiju, koji su bili asimptomatski ili s blagim simptomima, te bolesnike kojima kemoterapija još nije bila klinički indicirana. Rezultat 0-1 na Kratkom upitniku o boli (BPI-SF, od engl. Brief Pain Inventory-Short Form) za najjaču bol u posljednja 24

3700272145700 12 11 - 10 - 2022

sata smatrao se asimptomatskim, a rezultat 2-3 blago simptomatskim.

U ispitivanju 302, (n=1088) medijan dobi uključenih bolesnika bio je 71 godina za bolesnike koji su bili liječeni abirateronacetatom uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za bolesnike koji su bili liječeni placebom uz prednizon ili prednizolon. Raspodjela bolesnika liječenih abirateronacetatom prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 520 bijelaca (95,4%), 15 crnaca (2,8%), 4 azijata (0,7%) i 6 ostalih (1,1%). Funkcionalno stanje prema ljestvici Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bilo je 0 za 76% bolesnika i 1 za 24% bolesnika u obje skupine. Pedeset posto bolesnika imalo je metastaze samo u kostima, dodatnih 31% bolesnika imalo je metastaze u kostima i mekim tkivima ili metastaze u limfnim čvorovima, a 19% bolesnika imalo je metastaze jedino u mekim tkivima ili limfnim čvorovima. Bolesnici s visceralnim metastazama bili su isključeni. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bili su ukupno preţivljenje i preţivljenje bez radiografske progresije (rPFS, od engl. radiographic progression-free survival). Dodatno uz koprimarne mjere ishoda, korist liječenja je također procijenjena prema vremenu potrebnom za primjenu opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla, te prema vremenu do početka citotoksične kemoterapije, prema vremenu do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1, te prema vremenu do progresije PSA utemeljene na kriterijima Radne skupine za karcinom prostate-2 (PCWG2, od engl. Prostate Cancer Working Group-2). Liječenja iz ispitivanja prekinuta su u trenutku nedvosmislene kliničke progresije. Liječenja su također mogla biti prekinuta radi potvrđene radiografske progresije po odluci ispitivača.

Preţivljenje bez radiografske progresije (engl. Radiographic progression free survival, rPFS) bilo je procijenjeno uz primjenu istraţivanja sekvencijskih slika (od engl. sequential imaging studies), definirano prema kriterijima PCWG2 (za lezije na kostima) i modificiranom Kriteriju za procjenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST, od engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (za lezije u mekim tkivima). U analizi rPFS korišten je centralni pregled radiografske procjene progresije.

Pri planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj; 150 (28%) bolesnika liječenih abirateronacetatom i 251 (46%) bolesnika liječenih placebom imalo je radiografski dokaz progresije ili je umrlo. Primijećena je značajna razlika u rPFS između liječenih skupina (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 3).

Tablica 4: Ispitivanje 302: Preţivljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

614172162092

Preţivljenje bez radiografske progresije (rPFS) progresija ili smrt

medijan rPFS u mjesecima

(95% CI)

p-vrijednost*

Abirateronacetat (N=546)

150 (28%) nije postignuto (11,66; NP)

< 0,0001

Placebo (N=542)

251 (46%) 8,3

(8,12; 8,54)

omjer hazarda** (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522) NP=Nije procijenjeno

* p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1) ** Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata

3700272145651 13 11 - 10 - 2022

370027210190480685799154000260523129817100

Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

AA=abirateronacetat

Međutim, podaci iz ispitivanja nastavili su se prikupljati do druge interim analize ukupnog preţivljenja (engl. overall survival). Radiografski pregled ispitivača rPFS proveden kao nastavna analiza osjetljivosti, prikazan je u Tablici 5 i na Slici 4.

Šesto sedam (607) ispitanika imalo je radiografsku progresiju ili je umrlo: 271 (50%) u skupini koja je primala abirateronacetat i 336 (62%) u skupini koja je primala placebo. Liječenje abirateronacetatom smanjilo je rizik za radiografsku progresiju ili smrt za 47% u usporedbi s placebom (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medijan rPFS bio je 16,5 mjeseci u skupini koja je primala abirateronacetat i 8,3 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

Tablica 5: Ispitivanje 302: Preţivljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz LHRH analoge ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)

614172162094

Preţivljenje bez radiografske progresije (rPFS) progresija ili smrt

medijan rPFS u mjesecima

(95% CI)

p-vrijednost*

Abirateronacetat (N=546)

271 (50%) 16,5

(13,80; 16,79)

< 0,0001

Placebo (N=542)

336 (62%) 8,3

(8,05; 9,43)

omjer hazarda** (95% CI)

0,530 (0,451; 0,623)

14

* p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1) ** Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata

685799176924Slika 4: Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)

AA=abirateronacetat

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preţivljenja (engl. overall survival, OS) provedena je nakon zabiljeţene 333 smrti. Ispitivanje je bilo otkriveno (engl. unblinded) radi značaja uočene kliničke koristi, te je bolesnicima u placebo skupini bilo ponuđeno liječenje abirateronacetatom. Ukupno preţivljenje bilo je dulje uz abirateronacetat nego uz placebo sa smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali podaci za ukupno preţivljenje nisu bili zreli i rezultati interim analize nisu dostigli unaprijed definiranu granicu prekida za statističku značajnost (vidjeti Tablicu 6). Nastavlja se praćenje preţivljenja nakon ove privremene analize.

Planirana završna analiza za ukupno preţivljenje provedena je nakon što je zabiljeţena 741 smrt (medijan praćenja od 49 mjeseci). Umrlo je šezdeset i pet posto (354 od 546) bolesnika liječenih abirateronacetatom, u usporedbi sa 71% (387 od 542) bolesnika koji su primali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preţivljenja u korist skupine liječene abirateronacetatom sa smanjenjem rizika od smrti od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijana ukupnog preţivljenja od 4,4 mjeseca (abirateronacetat 34,7 mjeseci, placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano unatoč tome što je 44% bolesnika u placebo skupni primilo abirateronacetat kao nastavno liječenje.

3700272145219 15 11 - 10 - 2022

6172191395729

Tablica 6: Ispitivanje 302: Ukupno preţivljenje bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

Interim analiza preţivljenja Smrt (%)

medijan preţivljenja (mjeseci)

(95% CI)

p-vrijednost*

Abirateronacetat (N=546)

147 (27%) nije postignuto (NP; NP)

< 0,0097

Placebo (N=542)

186 (34%) 27,2 (25,95; NP)

omjer hazarda** (95% CI) Završna analiza preţivljenja

Smrt (%)

medijan preţivljenja (mjeseci)

(95% CI)

p-vrijednost*

omjer hazarda** (95% CI) NP=Nije procijenjeno

354 (65%) 34,7

(32,7; 36,8)

0,752 (0,606; 0,934)

< 0,0033 0,806 (0,697; 0,931)

387 (71%) 30,3

(28,7; 33,3)

*p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1) ** Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata

Slika 5: Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju, završna analiza

909955121823%

AA=abirateronacetat

Osim opaţenog poboljšanja ukupnog preţivljenja i rPFS, uz abirateronacetat u odnosu na liječenje placebom,

3700272145804 16 11 - 10 - 2022

37002721019048060523129817100

zabiljeţena je korist za sve sekundarne parametre ishoda, prema slijedećem:

Vrijeme do progresije PSA temeljeno na kriterijima PCWG2: Medijan vremena do progresije PSA bio je 11,1 mjeseci u bolesnika liječenih abirateronacetatom, a 5,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vrijeme do progresije PSA bilo je pribliţno udvostručeno uz liječenje abirateronacetatom (HR=0,488). Udio ispitanika s potvrđenim PSA odgovorom bio je veći u skupini s abirateronacetatom nego u placebo skupini (62% naspram 24%; p < 0,0001). U bolesnika s mjerljivim bolestima mekih tkiva, uz abirateronacetat značajno je povećan broj potpunih i parcijalnih tumorskih odgovora na liječenje.

Vrijeme do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla: Medijan vremena do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla u vrijeme završne analize bio je 33,4 mjeseca za bolesnike koji uzimaju abirateronacetat, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Vrijeme do početka citotoksične kemoterapije: Medijan vremena do početka citotoksične kemoterapije iznosio je 25,2 mjeseca za bolesnike koji uzimaju abirateronacetat, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 16,8 mjeseci (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Vrijeme do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1: Medijan vremena do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1 iznosio je 12,3 mjeseci za bolesnike koji uzimaju abirateronacetat, a 10,9 mjeseci za bolesnike koji uzimaju placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Slijedeći ishodi ispitivanja pokazali su statistički značajnu prednost u korist liječenja abirateronacetatom:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovor definiran je kao udio ispitanika s mjerljivom bolesti, koji postiţu potpuni ili parcijalni odgovor prema kriteriju RECIST (da bi se limfni čvor promatrao kao ciljna lezija, njegova veličina na početku trebala je biti ≥ 2 cm). Udio ispitanika s mjerljivom bolesti na početku, koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u skupini s abirateronacetatom i 16% u placebo skupini (p < 0,0001).

Bol: Liječenje abirateronacetatom značajno je smanjilo rizik za pojavu progresije intenziteta prosječne boli za 18% u usporedbi s placebom (p=0,0490). Medijan vremena do progresije bio je 26,7 mjeseci u skupini s abirateronacetatom i 18,4 mjeseci u placebo skupini.

Vrijeme do smanjenja FACT-P (od engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupni rezultat): Liječenje abirateronacetatom je smanjilo rizik za degradaciju FACT-P (ukupni rezultat) za 22% u usporedbi s placebom (p=0,0028). Medijan vremena do degradacije u FACT-P (ukupni rezultat) bio je 12,7 mjeseci u skupini s abirateronacetatom i 8,3 mjeseci u placebo skupini.

Ispitivanje 301 (bolesnici koji su prethodno primili kemoterapiju)

Ispitivanje 301 uključilo je bolesnike koji su prethodno primili docetaksel. Kod bolesnika se nije moralo doći do progresije bolesti dok su na docetakselu, jer je zbog toksičnosti ove kemoterapije moglo doći do prestanka primjene lijeka. Bolesnike se odrţavalo na lijekovima u ispitivanju do progresije PSA (potvrđen 25%-tni porast u odnosu na bolesnikove početne vrijednosti/nadir) uz protokol definirane radiografske progresije i simptomatske ili kliničke progresije. Bolesnici koji su karcinom prostate prethodno liječili ketokonazolom nisu uključivani u ovo ispitivanje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti ispitivanja bilo je ukupno preţivljenje.

Medijan dobi uključenih bolesnika bio je 69 godina (raspon 39-95). Raspodjela bolesnika liječenih abirateronacetatom prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 737 bijelaca (93,2%), 28 crnaca (3,5%), 11 azijata (1,4%) i 14 ostalih (1,8%). Opće stanje 11% uključenih bolesnika ocijenjeno je ocjenom 2 na ECOG ljestvici; 70% bolesnika imalo je radiografski dokaz progresije bolesti s ili bez progresije PSA; 70% bolesnika prethodno je primilo jednu, a 30% dvije citotoksične kemoterapije. Metastaze u jetri bile su prisutne u 11%

bolesnika liječenih abirateronacetatom.

17

U planiranoj analizi provedenoj nakon 552 zabiljeţena smrtna ishoda, ustanovljeno je da je umrlo 42% (333 od 797) bolesnika liječenih abirateronacetatom u odnosu na 55% (219 od 398) bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika liječenih abirateronacetatom uočeno je statistički značajno poboljšanje medijana ukupnog preţivljenja (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 7: Ukupno preţivljenje bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

Primarna analiza preţivljenja Smrt (%)

medijan preţivljenja (mjeseci)

(95% CI)

p-vrijednost*

omjer hazarda** (95% CI)b Dopunjena analiza preţivljenja

Smrt (%)

Abirateronacetat (N=797)

333 (42%) 14,8

(14,1; 15,4)

< 0,0001 0,646 (0,543; 0,768)

501 (63%)

Placebo (N=398)

219 (55%) 10,9

(10,2; 12,0)

274 (69%)

614172-1660742 medijan preţivljenja (mjeseci) 15,8 11,2

(95% CI) (14,8; 17,0) (10,4; 13,1)

omjer hazarda** (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)

a p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema funkcionalnom stanju bolesnika po ECOG ljestvici (0-1 ili 2), boli (odsutna ili prisutna), broju prethodnih reţima kemoterapije (1 ili 2) i vrsti progresije bolesti (samo PSA ili i radiološka)

b omjer hazarda dobiven je iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata.

U svim vremenskim točkama u kojima su ocjenjivani rezultati nakon prvih mjeseci liječenja, preţivio je veći udio bolesnika liječenih abirateronacetatom u odnosu na udio bolesnika koji su primali placebo (vidjeti Sliku 6).

Slika 6: Kaplan-Meierove krivulje preţivljenja bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

18 11 - 10 - 2022

AA=abirateronacetat

Analiza preţivljenja po podskupinama pokazala je dosljednu korist liječenja abirateronacetatom za preţivljenje (vidjeti Sliku 7).

Slika 7: Ukupno preţivljenje po podskupinama: omjer hazarda i 95%-tni interval pouzdanosti

909954-1024341N

AA=abirateronacetat; BPI=Kratki upitnik o boli; C.I.=interval pouzdanosti; ECOG=opće stanje bolesnika prema ljestvici Eastern Cooperative Oncology Group; HR=omjer hazarda; NO=nije se moglo ocijeniti

Osim opaţenog poboljšanja ukupnog preţivljenja, sve sekundarne mjere ishoda išle su u korist abirateronacetata i bile su statistički značajne nakon prilagodbe za višestruke testove, kako slijedi:

Bolesnici koji su primali abirateronacetat imali su značajno veći odgovor na liječenje mjeren vrijednošću PSA (definiran kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 38% naspram 10%, p < 0,0001.

Medijan vremena do progresije PSA bio je 10,2 mjeseca u bolesnika liječenih abirateronacetatom, a 6,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p <0,0001).

Medijan preţivljenja bez radiološki dokazane progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci u bolesnika liječenih abirateronacetatom te 3,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p <0,0001).

Bol

Udio bolesnika s ublaţenim simptoma boli bio je statistički značajno veći u skupini liječenoj abirateronacetatom nego u skupini koja je primala placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Bolesnik koji je odgovorio na ublaţavanje boli definiran je kao onaj bolesnik koji je tijekom prethodna 24 sata osjetio najmanje 30%-tno smanjenje najjače boli u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez povećanja doze analgetika u dvije uzastopne posjete u razmaku od četiri tjedna. Ublaţavanje boli analizirano je samo u bolesnika s početnim intenzitetom boli ≥ 4 i najmanje jednim rezultatom procjene boli nakon početka liječenja (N=512).

Progresiju boli imao je manji udio bolesnika liječenih abirateronacetatom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 (22% naspram 28%), 12 (30% naspram 38%) i 18 mjeseci (35% naspram 46%). Progresija boli definirana je kao ≥ 30%-tni porast najjačeg intenziteta boli tijekom prethodna 24 sata u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez smanjenja doze analgetika zabiljeţen u dvije uzastopne posjete, ili ≥ 30%-tno povećanje doze analgetika zabiljeţeno u dvije uzastopne posjete. Vrijeme do progresije boli na 25. percentili bilo je 7,4 mjeseca u skupini liječenoj abirateronacetatom u odnosu na 4,7 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

Koštani događaji

Manji udio bolesnika u skupini liječenoj abirateronacetatom nego u skupini koja je primala placebo imao je koštane događaje nakon 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 40%) i 18 mjeseci (35%

3700272145351 19 11 - 10 - 2022

naspram 40%). Vrijeme do nastupa prvog koštanog događaja na 25. percentili u skupini liječenoj abirateronacetatom bilo je dva puta dulje nego u kontrolnoj skupini - 9,9 mjeseci

naspram 4,9 mjeseci. Koštani događaj definiran je kao patološka fraktura, kompresija leđne moţdine, palijativno zračenje kosti ili kirurški zahvat na kosti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrţi abirateronacetat u svim podskupinama pedijatrijske populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Nakon primjene abirateronacetata, farmakokinetika abiraterona ispitana je u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate te u osoba s oštećenjem jetre ili bubrega koje ne boluju od karcinoma. Abirateronacetat in vivo brzo prelazi u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti dio 5.1).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene abirateronacetata natašte vrijeme do postizanja vršne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi pribliţno 2 sata.

Primjena abirateronacetata s hranom, u usporedbi s primjenom natašte, rezultira do 10 puta (AUC), odnosno do 17 puta (Cmax) većom srednjom sustavnom izloţenošću abirateronu, ovisno o sadrţaju masnoće u obroku. S obzirom na uobičajene razlike u sadrţaju i sastavu obroka, uzimanje abirateronacetata s hranom moţe rezultirati vrlo različitim razinama izloţenosti lijeku. Stoga se Abirateron Alpha-Medical ne smije uzimati s hranom. Abirateron Alpha-Medical tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan ţeludac. Abirateron Alpha-Medical se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka Abirateron Alpha-Medical. Tablete se moraju progutati cijele s vodom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezanje 14C-abiraterona na proteine plazme u ljudi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije je pribliţno 5,630 L, što ukazuje da se abirateron u velikoj mjeri raspodjeljuje u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizira u abirateron, koji se zatim primarno metabolizira u jetri sulfacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (oko 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita, abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat, predstavlja pribliţno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednji poluvijek abiraterona u plazmi iznosi oko 15 sati, na temelju podataka prikupljenih u zdravih ispitanika. Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u dozi od 1000 mg, pribliţno 88% radioaktivne doze nađe se u stolici, a pribliţno 5% u mokraći. Glavni spojevi prisutni u stolici su nepromijenjeni abirateronacetat i abirateron (pribliţno 55%, odnosno 22% primijenjene doze).

Oštećenje jetre

Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika s postojećim blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A, odnosno B) i u zdravih ispitanika u kontrolnoj skupini. Sustavna izloţenost abirateronu nakon pojedinačne peroralne doze od 1000 mg povećala se za pribliţno 11% u ispitanika s postojećim blagim te za pribliţno 260% u ispitanika s postojećim umjerenim oštećenjem jetre. Srednje poluvrijeme raspada abiraterona produljeno je na oko 18 sati u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, odnosno na oko 19 sati u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre.

U drugom ispitivanju, farmakokinetika abiraterona ispitana je u ispitanika s postojećim teškim (n=8) oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C), te u 8 zdravih ispitanika kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. AUC abirateronu povećana je za pribliţno 600%, te je slobodna frakcija lijeka povećana pribliţno 80% u

3700272145442 20 11 - 10 - 2022

37002721019048060523129817100

ispitanika s teškim oštećenjem jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre. Primjenu abirateronacetata mora se paţljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno prevladati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Abirateronacetat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost moţda će biti potrebno prekinuti liječenje i prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika u zadnjem stadiju bubreţne bolesti na redovitoj hemodijalizi i u ispitanika s normalnom bubreţnom funkcijom. Nije se povećala sustavna izloţenost abirateronu nakon primjene pojedinačne peroralne doze od 1000 mg u ispitanika u završnom stadiju bubreţne bolesti na dijalizi. Nije potrebno smanjivati dozu kod primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez.

U svim istraţivanjima toksičnosti na ţivotinjama koncentracija testosterona u cirkulaciji bila je znatno sniţena. Kao rezultat toga opaţeno je smanjenje mase organa te morfološke i/ili histopatološke promjene spolnih organa, hipofize, nadbubreţnih i mliječnih ţlijezda. Sve su promjene bile potpuno ili djelomično reverzibilne. Promjene na spolnim organima i organima osjetljivima na androgene u skladu su s farmakologijom abiraterona. Sve su se hormonske promjene povezane s liječenjem povukle ili se vidjelo poboljšanje nakon 4-tjednog razdoblja oporavka.

U ispitivanjima plodnosti, i u muţjaka i u ţenki štakora abirateronacetat je smanjio plodnost, što je u potpunosti bilo reverzibilno 4 do 16 tjedana nakon prestanka primjene abirateronacetata.

U ispitivanju razvojne toksičnosti u štakora, abirateronacetat je utjecao na trudnoću uključujući smanjenje fetalne teţine i preţivljenje. Uočeni su učinci na vanjske spolne organe, premda abirateronacetat nije bio teratogen.

U ovim ispitivanjima plodnosti i ispitivanjima razvojne toksičnosti koja su provedene na štakorima, svi učinci su bili povezani s farmakološkom aktivnosti abiraterona.

Osim promjena na spolnim organima opaţenima u toksikološkim istraţivanjima na ţivotinjama, neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Abirateronacetat nije bio kancerogen u 6-mjesečnom ispitivanju u transgeničnih (Tg.rasH2) miševa. U 24-mjesečnom ispitivanju kancerogenosti u štakora, abirateronacetat je povećao incidenciju neoplazmi intersticijskih stanica u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz, specifičan za štakore, povezan s farmakološkim djelovanjem abiraterona. Abirateronacetat nije bio kancerogen u ţenki štakora.

Djelatna tvar, abirateron, predstavlja rizik za vodeni okoliš, posebno za ribu.

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična

21

37002721019048060523129817100

karmelozanatrij, umreţena hipromeloza

natrijev laurilsulfat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Film-ovojnica (Opadry II 85F90093 Purple) poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVDC aluminijski blisteri

Svako blister pakiranje sadrţi 56, 56x1, 60 ili 60x1 filmom obloţenih tableta. ili

Okrugle bijele HDPE bočice s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu. Svako pakiranje sadrţi jednu bočicu sa 60 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Obzirom na mehanizam djelovanja, ovaj lijek moţe naškoditi fetusu u razvoju; stoga ţene koje su trudne ili bi mogle biti trudne ne bi trebale rukovati ovim lijekom bez zaštite, npr. rukavica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ovaj lijek moţe predstavljati rizik za vodeni okoliš (vidjeti dio 5.3).

Abirateron Alpha-Medical sadrži lijek koji se zove abirateronacetat. Koristi se za liječenje karcinoma prostate u odraslih muškaraca koji se proširio u druge dijelove tijela. Abirateron Alpha-Medical zaustavlja stvaranje testosterona u organizmu, što može usporiti rast karcinoma prostate.

Kada se Abirateron Alpha-Medical propisuje u ranom stadiju bolesti pri kojem još odgovara na hormonsko liječenje, koristi se uz liječenje koje snižava testosteron (liječenje deprivacijom androgena).

Kad uzimate ovaj lijek, liječnik će Vam propisati i drugi lijek koji se zove prednizon ili prednizolon kako bi se smanjila vjerojatnost za razvoj visokog krvnog tlaka, nakupljanje vode u tijelu (zadržavanje tekućine) ili sniženje razine kalija u krvi.

Nemojte uzimati Abirateron Alpha-Medical

- ako ste alergični na abirateronacetat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- ako ste žena, a posebice ako ste trudni. Abirateron Alpha-Medical je namijenjena za primjenu isključivo kod muških bolesnika.

- ako imate teško oštećenje jetre,

- u kombinaciji s Ra-223 (koji se koristi za liječenje raka prostate).

Nemojte uzimati ovaj lijek ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek: - ako imate tegoba s jetrom

- ako Vam je rečeno da imate povišen krvni tlak ili zatajivanje srca ili nisku razinu kalija u krvi (niska razina kalija u krvi može povisiti rizik od problema sa srčanim ritmom)

- ako ste imali drugih tegoba sa srcem ili krvnim žilama - ako imate nepravilan ili ubrzan rad srca

- ako Vam nedostaje zraka

- ako Vam se povećala težina u kratkom vremenskom periodu - ako Vam otiču stopala, gležnjevi ili noge

- ako ste ikada u prošlosti, za liječenje karcinoma prostate uzeli lijek poznat pod imenom ketokonazol - za informacije o potrebi uzimanja ovog lijeka s prednizonom ili prednizolonom

- za informacije o mogućim nuspojavama na kostima - ako imate povišen šećer u krvi.

Recite svom liječniku ako Vam je rečeno da imate bilo koju bolest srca ili krvnih žila, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili ako se liječite lijekovima za ove bolesti.

Recite svom liječniku ako imate pojavu žute boje kože ili očiju, tamnog urina, ili teške mučnine ili povraćanja, budući da oni mogu biti znakovi ili simptomi problema s jetrom. Rijetko se može pojaviti zatajenje funkcije jetre (nazvano akutno zatajenje jetre) koje može dovesti do smrti.

Može se javiti pad broja crvenih krvnih stanica, smanjen spolni nagon (libido), mišićna slabost i/ili bol u mišićima.

Abirateron Alpha-Medical ne smije se primjenjivati u kombinaciji s Ra-223 radi mogućeg porasta rizika od loma kostiju ili smrti.

Ako planirate uzeti Ra-223 nakon liječenja lijekom Abirateron Alpha-Medical i prednizonom/ prednizolonom, morate pričekati 5 dana prije početka liječenja s Ra-223.

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od navedenog na Vas, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.

Krvne pretrage

Abirateron Alpha-Medical može djelovati na jetru, a da ne izazove nikakve simptome. Dok uzimate ovaj lijek, liječnik će periodično zatražiti da obavite krvne pretrage kako bi se pratili učinci na jetru.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata. Ako dijete ili adolescent slučajno progutaju lijek Abirateron Alpha-Medical, odmah se javite u bolnicu i ponesite ovu uputu o lijeku sa sobom kako bi ju pokazali liječniku u hitnoj službi.

Drugi lijekovi i Abirateron Alpha-Medical

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To je važno jer Abirateron Alpha-Medical može pojačati djelovanje brojnih lijekova uključujući djelovanje lijekova za srce, za smirenje, nekih lijekova za šećernu bolest, biljnih lijekova (npr. gospina trava) te nekih drugih lijekova. Liječnik će možda htjeti promijeniti dozu tih lijekova. Osim toga, neki lijekovi mogu pojačati ili smanjiti djelovanje lijeka Abirateron Alpha-Medical. To može dovesti do nuspojava ili do toga da Abirateron Alpha-Medical ne djeluje kako bi trebao.

Liječenje androgenom deprivacijom može povisiti rizik od razvoja problema sa srčanim ritmom. Recite svom liječniku ako primate lijekove

- koji se koriste za liječenje problema sa srčanim ritmom (npr. kinidin, prokainamid, amiodaron i sotalol);

- za koje je poznato da povisuju rizik od nastanka problema sa srčanim ritmom [npr. metadon (koristi se za ublažavanje boli i kao dio detoksikacije kod ovisnosti o drogama), moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici (koriste se za ozbiljna mentalna oboljenja)].

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih iznad.

Abirateron Alpha-Medical s hranom

- Ovaj lijek se ne smije uzimati s hranom (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena doza je 1000 mg (dvije tablete) jednom dnevno.

Kako uzimati ovaj lijek Ovaj lijek uzmite kroz usta.

Nemojte uzimati lijek Abirateron Alpha-Medical s hranom.

Lijek Abirateron Alpha-Medical uzmite najmanje jedan sat prije ili najmanje dva sata nakon jela (pogledajte dio 2: “Abirateron Alpha-Medical s hranom”).

Tablete progutajte cijele, s vodom. Nemojte lomiti tablete.

Abirateron Alpha-Medical uzima se s lijekom koji se zove prednizon ili prednizolon. Prednizon ili prednizolon uzmite točno onako kako Vam je rekao liječnik.

Morate uzimati prednizon ili prednizolon svakog dana dok uzimate lijek Abirateron Alpha-Medical. Količina prednizona ili prednizolona koju uzimate možda će se morati promijeniti ako nastupi neko hitno medicinsko stanje. Liječnik će Vam reći ako budete trebali promijeniti količinu prednizona ili prednizolona koju uzimate. Nemojte prestati uzimati prednizon ili prednizolon osim ako Vam to ne kaže liječnik.

Liječnik Vam može propisati i druge lijekove dok uzimate lijek Abirateron Alpha-Medical i prednizon ili prednizolon.

Ako uzmete više Abirateron Alpha-Medical tableta nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka nego što ste trebali, odmah porazgovarajte s liječnikom ili otiĎite u bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Abirateron Alpha-Medical

Ako zaboravite uzeti Abirateron Alpha-Medical ili prednizon ili prednizolon, uzmite uobičajenu dozu sljedećeg dana.

Ako zaboravite uzeti Abirateron Alpha-Medical ili prednizon ili prednizolon dulje od jednog dana, bez odlaganja se javite liječniku.

Ako prestanete uzimati Abirateron Alpha-Medical

Nemojte prestati uzimati Abirateron Alpha-Medical, kao ni prednizon ili prednizolon ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Abirateron Alpha-Medical i odmah se javite liječniku ako primijetite neki od sljedećih simptoma:

- slabost u mišićima, trzaje mišića ili lupanje srca (palpitacije). To mogu biti znakovi niske razine kalija u krvi.

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti se u više od 1 na 10 osoba): - nakupljanje vode u nogama ili stopalima,

- niska razina kalija u krvi,

- povišene vrijednosti testova jetrene funkcije, - visoki krvni tlak,

- infekcije mokraćnih puteva, - proljev.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - visoke razine masnoća u krvi,

- bol u prsnom košu, nepravilni otkucaji srca (treperenje srčanih pretklijetki), zatajenje srca, ubrzano kucanje srca,

- teške infekcije koje se nazivaju sepsa, - prijelomi kostiju,

- probavne tegobe, - krv u mokraći,

- osip.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- tegobe s nadbubrežnim žlijezdama (povezane s problemima s razinom soli i vode), - poremećaj srčanog ritma (aritmija),

- slabost u mišićima i/ili bolovi u mišićima.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - iritacija pluća (još se naziva alergijski alveolitis),

- zatajenje funkcije jetre (takoĎer nazvano akutno zatajenje jetre).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- srčani udar, promjene u EKG-u - elektrokardiogramu (produljenje QT intervala),

- ozbiljne alergijske reakcije koje uzrokuju poteškoće pri gutanju ili disanju, natečeno lice, usne, jezik

ili grlo, ili osip koji svrbi.

U muškaraca koji se liječe od karcinoma prostate može doći do gubitka koštane mase. Abirateron Alpha-Medical u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom može povećati gubitak koštane mase.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, HDPE bočici i blisteru iza oznake „EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Abirateron Alpha-Medical sadrži - Djelatna tvar je abirateronacetat.

- Svaka filmom obložena tableta sadrži 500 mg abirateronacetata.

- Drugi sastojci su laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, hipromeloza, natrijev laurilsulfat, koloidni bezvodni silicijev dioksid i magnezijev stearat (jegra tablete);

poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol, talk, crveni željezov oksid (E172) i crni željezov oksid (E172) (ovojnica tablete).

Kako Abirateron Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Abirateron Alpha-Medical su ljubičaste tablete ovalnog oblika (dužine oko 19 mm, širine oko 11 mm) s utisnutom oznakom “A7TN” na jednoj strani i “500” na drugoj strani.

Svako blister pakiranje sadrži 56, 56x1, 60, 60x1ili 112 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje s bočicom sadrži jedu bočicu s 60 filmom obloženih tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 HR-10000 Zagreb

ProizvoĎači

Synthon Hispania, S.L.

c/ Castelló, 1, Sant Boi de Llobregat, 08830 Barcelona, Španjolska

Synthon BV, Microweg 22,

6545 CM Nijmegen, Nizozemska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Nizozemska Abirateron Synthon 500 mg, filmomhulde tabletten

Finska Švedska Grčka

Abireateron Avansor 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen Abirateron Avansor 500 mg filmdragerade tabletter ABIRATERONE/FARAN

Island Njemačka

Abirateron WH 500 mg filmuhúðuð tafla Abiraterone Holsten 500 mg Filmtabletten

Španjolska Abiraterona Synthon 500 mg comprimidos recubiertos con pilicula EFG Češka Republika Abiraterone Heaton 500 mg

Slovačka Abiraterone Heaton 500 mg filmom obalené tablety

Bugarska Malta

Abirateron Heaton 500 mg film-coated tablets Abiraterone Heaton 500 mg film-coated tablets

Hrvatska Abirateron Alpha-Medical 500 mg filmom obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2025.