Abakavir/lamivudin Pliva 600 mg/300 mg filmom obložene tablete**

Abakavir/lamivudin Pliva je indiciran za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) u odraslih, adolescenata i djece tjelesne teţine od najmanje 25 kg kao dio kombinacijske antiretrovirusne terapije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prije započinjanja liječenja abakavirom, za svakog bolesnika zaraţenog virusom HIV-a, bez obzira na rasno podrijetlo, mora se odrediti je li nositelj alela HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primijeniti u bolesnika koji su nositelji alela HLA-B*5701.

Terapiju mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli, adolescenti i djeca tjelesne težine od najmanje 25 kg:

Preporučena doza lijeka Abakavir/lamivudin Pliva je jedna tableta jedanput na dan.

Djeca tjelesne težine manje od 25 kg:

Abakavir/lamivudin Pliva se ne smije primijeniti u djece tjelesne teţine manje od 25 kg jer je kombinacija doza u jednoj tableti fiksna i ne moţe se smanjiti.

Abakavir/lamivudin Pliva je kombinacija fiksnih doza i ne smije se propisivati bolesnicima kojima je potrebno prilagođavanje doze. Postoje odvojeni pripravci lamivudina i abakavira za slučajeve kada je potrebno ukidanje ili prilagođavanje doze jedne od djelatnih tvari. U tim slučajevima liječnik mora proučiti individualne saţetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

60492649815830

Posebne populacije Starije osobe:

Trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike starije od 65 godina. Zbog promjena povezanih s dobi, poput smanjenja bubreţne funkcije i promjena hematoloških parametara, preporučuje se poseban oprez u ovoj dobnoj skupini.

Oštećenje bubrega:

Ne preporučuje se primjena lijeka Abakavir/lamivudin Pliva u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 5.2). Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije. Međutim, izloţenost lamivudinu je značajno povećana u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre:

Abakavir se metabolizira primarno u jetri. Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se ne preporučuje primjena lijeka Abakavir/lamivudin Pliva osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnike s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednosti 5-6 ) potrebno je paţljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost lijeka Abakavir/lamivudin Pliva u djece tjelesne teţine manje od 25 kg nisu još ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1. i 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Abakavir/lamivudin Pliva se moţe uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

U ovom poglavlju navedena su posebna upozorenja i mjere opreza koje se odnose na abakavir i lamivudin. Nema dodatnih mjera opreza i upozorenja relevantnih za kombinaciju abakavira i lamivudina.

8244843538Reakcije preosjetljivosti (vidjeti također dio 4.8)

Abakavir se povezuje s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), koje karakteriziraju vrućica i/ili osip praćeni drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Kod primjene abakavira primijećene su reakcije preosjetljivosti. Neke od njih bile su opasne po ţivot, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute.

Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s niţom učestalošću i u

bolesnika koji nisu nositelji tog alela.

2

60492649815830

824484-14224Stoga se uvijek treba pridrţavati sljedećih smjernica:

 Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.

• Liječenje kombinacijom abakavira i lamivudina ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja reţimom koji je sadrţavao abakavir.

• Liječenje kombinacijom abakavira i lamivudina mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja kombinacijom abakavira i lamivudina nakon nastupa preosjetljivosti moţe uzrokovati po ţivot opasnu reakciju.

• Nakon prekida liječenja kombinacijom abakavira i lamivudina zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje kombinacijom abakavira i lamivudina niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrţi abakavir .

• Ponovno uvođenje lijekova koji sadrţe abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir moţe dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teţa nego prvotna, a moţe uključivati po ţivot opasnu hipotenziju i smrt.

• Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostale tablete koje sadrţe kombinaciju abakavira i lamivudina.

Klinički opis reakcije preosjetljivosti na abakavir

Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana (medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Vaţno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.

Simptomi povezani s reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti ţivot bolesnika. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.

U rijetkim su slučajevima po ţivot opasne reakcije zabiljeţene unutar svega nekoliko sati nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8 “Opis odabranih nuspojava”). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruţenju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.

Tjelesna teţina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne teţine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom ţivota. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

3

Zabiljeţen je pankreatitis, ali nije sigurna uzročna povezanost s liječenjem lamivudinom i abakavirom.

Rizik od izostanka virološkog odgovora

- Liječenje kombinacijom tri nukleozida: Pri kombiniranoj primjeni abakavira i lamivudina s tenofovirdizoproksilfumaratom jedanput na dan, zabiljeţena je visoka stopa izostanka virološkog odgovora te nastup rezistencije u ranoj fazi liječenja.

- Rizik od izostanka virološkog odgovora moţe biti viši u liječenju kombinacijom abakavira i lamivudina nego u drugim opcijama liječenja (vidjeti dio 5.1).

Bolest jetre

U bolesnika s ozbiljnom podleţećom bolesti jetre nije ustanovljena sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije abakavira i lamivudina. Kombinacija abakavira i lamivudina se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabiljeţene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te se takve bolesnike mora pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s istodobnom kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji su na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećani rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih nuspojava jetre. U slučaju da bolesnik istodobno prima neki antivirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti Saţetke opisa svojstava lijeka i za te lijekove.

Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje infekcije HIV-om i virusom hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o uporabi lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u Saţetku opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrţe lamivudin i indicirani su za liječenje HBV-a.

Ako se ukida liječenje kombinacijom abakavira i lamivudina u bolesnika istodobno zaraţenih HBV-om, preporučuje se periodičko praćenje testova funkcije jetre i markera HBV replikacije budući da prestanak uzimanja lamivudina moţe izazvati egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrţe lamivudin i indicirani su za liječenje HBV-a).

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloţenosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraţeniji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Zabiljeţena je poremećena funkcija mitohondrija u HIV negativne novorođenčadi koja je bila izloţena analozima nukleozida in utero i/ili po rođenju; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Najčešće zabiljeţene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabiljeţeni neurološki poremećaji koji su nastupili kasnije (hipertonija, konvulzije, abnormalnosti ponašanja). Još nije poznato jesu li ti neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloţeno analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ovi nalazi ne utječu na sadašnje nacionalne preporuke za uporabu antiretrovirusnih lijekova u trudnica radi sprječavanja vertikalnog prijenosa virusa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraţenih virusom HIV-a, koji u trenutku započinjanja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja imaju teški imunološki deficit, moţe se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabiljeţene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s

60492649815830

Pneumocystisjirovecii (koja se često naziva PCP) . Svaki simptom upale se mora procijeniti i po potrebi započeti liječenje. Zabiljeţeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabiljeţeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, uţivanje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili onih koji su dugo vremena izloţeni kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Bolesnicima treba savjetovati da se jave liječniku ako primijete bolove u zglobovima, ukrućenost zglobova ili poteškoće prilikom kretanja.

Oportunističke infekcije

Bolesnike treba upozoriti da kombinacija abakavira i lamivudina ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ne liječi HIV infekciju te da se mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga te bolesnike mora paţljivo nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesti povezanih s HIV infekcijom.

Kardiovaskularni događaji

Iako dostupni podaci iz kliničkih i opservacijskih ispitivanja abakavira pokazuju nedosljedne rezultate, nekoliko ispitivanja ukazuje na povećani rizik od kardiovaskularnih događaja (naročito infarkta miokarda) u bolesnika liječenih abakavirom. Stoga, kada se propisuje kombinacija abakavira i lamivudina, potrebno je poduzeti mjere kako bi se smanjili svi potencijalni čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Osim toga, kod liječenja bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja u odnosu na reţim koji sadrţi abakavir.

Primjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

Bolesnici s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primaju lijek Abakavir/lamivudin Pliva mogu imati 1,6 do 3,3 puta veću izloţenost lamivudinu (AUC) u odnosu na bolesnike s klirensom kreatinina ≥ 50 ml/min. Nema podataka o sigurnosti iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja u kojima se kombinacija abakavira i lamivudina uspoređuje s pojedinačnim sastavnicama u bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min, a koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U izvornim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji sa zidovudinom, veće izloţenosti lamivudinu povezivale su se s većim stopama hematoloških toksičnosti (neutropenija i anemija), premda je prekid sudjelovanja zbog neutropenije ili anemije zabiljeţen u < 1% ispitanika. Mogu se javiti i drugi štetni događaji povezani s lamivudinom (poput poremećaja probavnog sustava i poremećaja jetre).

Bolesnike sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primaju lijek Abakavir/lamivudin Pliva treba pratiti na štetne događaje vezane uz lamivudin, osobito hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je indicirano u informacijama o lijeku za lamivudin, a što se ne moţe postići lijekom Abakavir/lamivudin Pliva. Primjenu lijeka Abakavir/lamivudin Pliva treba prekinuti, a sastavnice koristiti za uspostavu reţima liječenja.

Interakcije s drugim lijekovima

Kombinacija abakavira i lamivudina se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrţe lamivudin ili emtricitabin.

Ne preporučuje se uzimanje lamivudina s kladribinom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari Natrij

5

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmola (23 mg) natrija po filmom obloţenoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Budući da ovaj lijek sadrţi abakavir i lamivudin, bilo koja interakcija koja je ustanovljena s ovim lijekovima pojedinačno relevantna je za ovaj lijek. Klinička ispitivanja pokazala su da nema klinički značajnih interakcija između abakavira i lamivudina.

Abakavir se metabolizira putem enzima UDP-glukoroniltransferaze (UGT) i alkoholdehidrogenaze; istodobna primjena s induktorima ili inhibitorima UGT enzima ili spojeva koji se eliminiraju putem alkoholdehidrogenaze moţe promijeniti izloţenost abakaviru. Lamivudin se eliminira bubregom. Aktivna renalna sekrecija lamivudina u urin je posredovana putem transportera organskog kationa (OCT); istodobna primjena lamivudina sa OCT inhibitorima moţe povisiti izloţenost lamivudinu.

Abakavir i lamivudin se ne metaboliziraju u značajnoj mjeri putem enzima citokroma P450 (poput CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) niti pokazuju utjecaj na indukciju tog sustava enzima. Lamivudin ne inhibira enzim citokroma P450. Abakavir pokazuje ograničen potencijal za inhibiciju metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 te je također dokazano in vitro da ne inhibira enzime CYP2C9 ili CYP 2D6. U ispitivanjima in vitro pokazalo se da abakavir moţe inhibirati enzim 1A1 citokroma P450 (CYP1A1). Stoga postoji mala mogućnost za interakcije lijeka s antiretrovirusnim inhibitorima proteaze, nenukleozidima te drugim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću glavnih P450 enzima.

Kombinacija abakavira i lamivudina se ne smije uzimati niti s jednim drugim lijekom koji sadrţi lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Niţe navedena lista ne bi trebala označavati i krajnji popis, već ona predstavlja reprezentativan popis prema klasama studija.

830580-5202809Lijekovi prema terapijskom području Interakcija geometrijska sredina promjene (%) (Mogući mehanizam) Preporuke za istodobnu primjenu Lamivudin: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %. Abakavira/lamivudin Pliva i lijekova koji sadrţe sorbitol ili neki drugi polialkohol ili monosaharidni alkohol s osmotskim djelovanjem (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Razmotrite češće praćenje virusnog opterećenja HIV-1 u slučaju kada se dugotrajna istodobna primjena ne moţe izbjeći. Riocigvat/Abakavir Riocigvat Abakavir in vitro inhibira CYP1A1. Istodobna primjena jedne doze riocigvata (0,5 mg) u bolesnika zaraţenih HIV-om koji primaju kombinaciju abakavir/dolutegravir/lamivudin (u dozi od 600 mg/50 mg/300 mg jedanput na dan) dovela je do pribliţno trostruko veće vrijednosti AUC(0-∞) riocigvata u odnosu na prethodno prijavljene vrijednosti AUC(0-∞) riocigvata u zdravih ispitanika. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu riocigvata. Za preporuke o doziranju pročitati saţetak opisa svojstava lijeka za riocigvat. Skraćenice: ↑ = povišenje; ↓ = sniţenje; ↔ = bez značajne promjene; AUC =područje ispod krivulje koja označava omjer koncentracije u odnosu na vrijeme; Cmax = maksimalna promatrana koncentracija; CL/F = prividni oralni klirens

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Opće pravilo je da se kod odluke za primjenom antiretrovirusnih lijekova za liječenje infekcije HIV-a u trudnica i posljedično tome za smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenčad, trebaju uzeti u obzir i podaci dobiveni na ţivotinjama kao i klinička iskustva na trudnicama.

Ispitivanja abakavira na ţivotinjama pokazala su toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića. Ispitivanja lamivudina na ţivotinjama pokazala su povećanu ranu smrtnost embrija u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3). Djelatne tvari lijeka Abakavir/lamivudin Pliva mogu inhibirati replikaciju stanične DNK i abakavir se pokazao kancerogenim u ţivotinjskim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinička značajnost ovih nalaza nije poznata. Pokazalo se da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu u ljudi.

U trudnica liječenih abakavirom, više od 800 ishoda trudnoća nakon izlaganja lijeku u prvom tromjesečju te više od 1000 ishoda nakon izlaganja lijeku u drugom i trećem tromjesečju trudnoće ukazuju da abakavir ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni učinak. U trudnica liječenih lamivudinom, više od 1000 ishoda trudnoća nakon izlaganja lijeku u prvom tromjesečju te više od 1000 ishoda nakon izlaganja lijeku u drugom i trećem tromjesečju trudnoće ukazuju da lamivudin ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni učinak. Nema podataka o primjeni kombinacije abakavira i lamivudina u trudnica, ali na temelju ovih podataka rizik malformacija u ljudi nije vjerojatan.

Za bolesnice istodobno zaraţene virusom hepatitisa, a koje su liječene s lijekovima koji sadrţe lamivudin, kao što je Abakavir/lamivudin Pliva te u međuvremenu zatrudne, mora se razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa prilikom obustave terapije lamivudinom.

Mitohondrijska disfunkcija

Nukleozidni i nukleotidni analozi su do sada pokazali u in vitro i in vivo studijama da uzrokuju promjenjiv stupanj oštećenja mitohondrija. Postoje izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u HIV-negativne dojenčadi izloţene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ţenki štakora u laktaciji. Abakavir se izlučuje i u majčino mlijeko ljudi.

Na temelju više od 200 parova majka /dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti abakavira i lamivudina primijenjenih bebama mlađim od 3 mjeseca.

Preporučuje se da ţene koje ţive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama su pokazala da niti abakavir niti lamivudin nemaju nikakav učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o učincima abakavira i lamivudina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kad se razmatra sposobnost bolesnika da vozi ili upravlja strojem, treba imati na umu njegov klinički status i profil nuspojava lijeka koji sadrţi kombinaciju abakavira i lamivudina.

Saţetak sigurnosnog profila

Nuspojave zabiljeţene kod primjene kombinacije abakavira i lamivudina u skladu su s poznatim profilima sigurnosti abakavira i lamivudina kad se daju kao zasebni lijekovi. U mnogim slučajevima nije sasvim jasno jesu li one povezane s djelatnim tvarima, velikim brojem lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica podleţeće bolesti.

Mnoge od nuspojava navedenih u tablici u nastavku javljaju se često (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba paţljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične

epidermalne nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti liječenje lijekovima koji sadrţe abakavir.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da bi mogle biti povezane s abakavirom ili lamivudinom navedene su prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo česte (>1/10), česte (>1/100 i <1/10), manje česte (>1/1000 i <1/100), rijetke (>1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000).

830580-6237704Organski sustav Abakavir Lamivudin Poremećaji krvi i limfnog sustava Manje često: neutropenija i anemija (obje ponekad teške), trombocitopenija Vrlo rijetko: izolirana aplazija crvenih krvnih stanica Poremećaji imunološkog sustava Često: preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane Često: anoreksija Vrlo rijetko: laktacidoza Vrlo rijetko: laktacidoza Poremećaji ţivčanog sustava Često: glavobolja Često: glavobolja, nesanica. Vrlo rijetko: zabiljeţeni su slučajevi periferne neuropatije (ili parestezije) Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: kašalj, nazalni simptomi Poremećaji probavnog sustava Često: mučnina, povraćanje, proljev Rijetko: zabiljeţen je pankreatitis, ali uzročna povezanost s liječenjem abakavirom nije sigurna Često: mučnina, povraćanje, bol u abdomenu ili grčevi, proljev Rijetko: porast serumskih amilaza. Zabiljeţeni su slučajevi pankreatitisa Poremećaji jetre i ţuči Manje često: prolazni porast razina jetrenih enzima (AST, ALT), Rijetko: hepatitis Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Često: osip (bez sustavnih simptoma) Vrlo rijetko: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza Često: osip, alopecija Rijetko: angioedem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: artralgija, mišićni poremećaji Rijetko: rabdomioliza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: vrućica, letargija, umor Često: umor, malaksalost, vrućica

Opis odabranih nuspojava

Preosjetljivost na abakavir

Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje 10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim slovima.

Gotovo svi bolesnici koji razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput letargije i malaksalosti.

Koţa

Probavni sustav

Dišni sustav

Razno

Neurološki/psihijatrijski simptomi

Hematološki simptomi

Jetra/gušterača

Mišićno-koštani sustav

Mokraćni sustav

osip (obično makulopapularni ili urtikarijski)

mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima

dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih, zatajenje disanja

vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija, konjunktivitis, anafilaksija

glavobolja, parestezija

limfopenija

povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre

mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin fosfokinaze

povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega

Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti ţivot, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teţa nego prvotna, a moţe uključivati po ţivot opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije povremeno javljale i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo rijetkim su se slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcije preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna teţina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraţenih HIV-om s teškim imunološkim deficitom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije, moţe nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabiljeţeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabiljeţeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće priznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih koji su dugo vremena primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju. Učestalost ove pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Baza podataka o sigurnosti koja podrţava doziranje jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika dolazi iz ispitivanja ARROW (COL105677) u kojem je 669 pedijatrijskih ispitanika zaraţenih s HIV-1 (u dobi od 12 mjeseci do ≤17 godina) primalo abakavir i lamivudin jedanput ili dvaput na dan (vidjeti dio 5.1). Unutar te populacije 104 pedijatrijskih ispitanika zaraţenih s HIV-1, tjelesne teţine od najmanje 25 kg, primalo je abakavir i lamivudin kao tablete fiksne kombinacije jedanput na dan. Nisu identificirana dodatna sigurnosna pitanja u pedijatrijskih ispitanika koji su primali dozu jedanput ili dvaput na dan u usporedbi s odraslim osobama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3633851325881899464487425Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nisu uočeni nikakvi specifični simptomi niti znakovi kao posljedica akutnog predoziranja abakavirom ili lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o nuspojavama.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je nadzirati bolesnika kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8), kao i primijeniti uobičajene mjere suportivnog liječenja ukoliko se za to ukaţe potreba. Budući da se lamivudin moţe ukloniti dijalizom, predoziranje se moţe liječiti kontinuiranom hemodijalizom iako ta mjera do sada nije bila ispitivana. Nije poznato moţe li se abakavir izlučiti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsko liječenje, antivirotici za terapiju HIV-a, kombinacije. ATK oznaka: J05AR02

Mehanizam djelovanja: Abakavir i lamivudin su inhibitori nukleozid reverzne transkriptaze (NRTI), te su snaţni selektivni inhibitori replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I abakavir i lamivudin se metaboliziraju dosljedno intrastaničnom kinazom u svoje aktivne metabolite, 5'-trifosfate (TP) koji su aktivni spojevi. Lamivudin-TP i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati i kompetitivni inhibitori HIV reverzne transkriptaze (RT). Međutim, njihovo glavno protuvirusno djelovanje odvija se kroz inkorporiranje monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što rezultira prekidom tog lanca. Trifosfati abakavira i lamivudina pokazuju značajno manji afinitet za DNK polimeraze stanice domaćina.

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: didanozin, nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

Antivirusna aktivnost in vitro

Pokazalo se da i abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIVa kod različitih vrsta stanica, uključujući transformirane stanične linije T limfocita, stanične linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita iz periferne krvi (PBLs) i monocita/makrofaga. Koncentracija lijeka potrebna za učinak na virusnu replikaciju za 50% (EC50) ili 50% inhibitornu koncentraciju (IC50) ovisio je o vrsti virusa i stanica.

Srednja vrijednost EC50 za abakavir protiv laboratorijskih sojeva HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 kretala se u rasponu od 1,4 do 5,8 µM. Medijan ili srednje vrijednosti EC50 za lamivudin protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 kretale su se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednje vrijednosti EC50 protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretale su se u rasponu od 1,57 do 7,5 µM za abakavir i od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin.

Vrijednosti EC50 za abakavir protiv HIV-1 grupe M, podtipova (A-G) kretale su se od 0,002 do 1,179 µM, protiv grupe O od 0,022 do 1,21 µM, i protiv HIV-2 izolatu, od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin, vrijednosti EC50 protiv HIV-1 podtipovima (A-G) kretale su se od 0,001 do 0,170 µM, protiv grupe O od 0,030 do 0,160 µM i protiv HIV-2 izolata od 0,002 do 0,120 µM u perifernoj krvi mononuklearnih stanica.

Procjena početnih uzoraka HIV-1 neliječenih bolesnika koji nisu povezani sa supstitucijom aminokiselina povezane s rezistencijom vršila se ili više ciklusnim Virco Antivirogram testom (eng. multi-cycle Virco Antivirogram™ assay) (n=92 u ispitivanju COL40263) ili testom sa jednim ciklusom (Monogram Biosciences PhenoSense™ assay) (n=138 u ispitivanju ESS30009). To je rezultiralo medijanom vrijednosti EC50 od 0,912 µM (raspon: 0,493 do 5,017 µM) i 1,26 µM (raspon 0,72 do 1,91 µM) za abakavir, i vrijednost medijana EC50 od 0,429 µM (raspon: 0,200 do 2,007 µM) i 2,38 µM (1,37 do 3,68 µM) za lamivudin.

Analize fenotipske osjetljivosti kliničkih izolata od bolesnika sa HIV-1 grupe M, ne-B podtipova a koji nisu primili antiretrovirusne lijekove, u tri ispitivanja pokazale su da su svi virusi bili u potpunosti osjetljivi na abakavir i lamivudin; jedno ispitivanje sa 104 izolata koji su uključivali podtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulirajuće rekombinantne oblike (CRFa) AD (n=9), CD (n=1), i kompleksne rekombinantne_cpx između podtipova (n=1), drugo ispitivanje sa 18 izolata uključujući podtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije, i treće ispitivanje sa šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1 neodređeno) iz Abidjana (Obala Bjelokosti).

HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtip C ili CRF_AC, n=13) od 37 neliječenih bolesnika iz Afrike i Azije bili su osjetljivi na abakavir (IC50 promjena <2,5 puta), i lamivudin (IC50 promjena<3,0 puta), osim u slučaju dva CRF02_AG izolata u kojih je promjena za abakavir bila 2,9 i 3,4 puta. Izolati skupine O koji su dobiveni od bolesnika koji nisu primali antivirusnu terapiju bili su visoko osjetljivi na ispitivanu aktivnost lamivudina.

Kombinacija abakavira i lamivudina pokazala je ekvivalentno antivirusno djelovanje u staničnim kulturama prema izolatima koji nisu pripadali podtipu B kao i prema HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antiviralnom aktivnošću kao prema onima samog podtipa B.

Rezistencija

In vivo rezistencija

Odabrani su izolati HIV-1 koji su bili rezistentni na abakavir in-vitro u divljim sojevima HIV-1 (HXB2) i povezalo ih se sa specifičnim genotipskim promjenama RT kodirajuće regije (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Prvo se dogodila selekcija M184V mutacije koja je rezultirala s dvostrukim povećanjem IC50. Daljnji prolazak sa povećavanjem koncentracije lijeka rezultirao je selekcijom dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostrukih mutacija 74V/115Y/184V. Dvije mutacije su doprinijele promjeni osjetljivosti na abakavir 7 do 8 puta, a u kombinacija od tri mutacije je bila potrebna za promjenu osjetljivosti na abakavir veću od 8 puta. Prolaskom kliničkog izolata RTMC koji je rezistentan na zidovudin također se došlo do 184V mutacije.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184I ili češće M184V u blizini aktivnog mjesta virusne RT. Prolaz HIV-1 (HXB2) kroz postupno povećavanu 3TC koncentraciju rezultiralo je virusima koji su rezistentni na lamivudin u visokoj razini (>100 do >500-puta) s brzim odabirom mutacije RT M184I ili V mutacije. IC50 za divlji soj HXB2 bila je 0,24 do 0,6 µM, dok je IC50 za M184V koja sadrţi HXB2 bila >100 do 500 µM.

Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj otpornosti

Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)

U bolesnika zaraţenih HIV-1, koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I.

Izolati većine bolesnika iz ključnih kliničkih ispitivanja, u kojih je uz terapiju koja sadrţi abakavir izostao virološki odgovor, pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI (45%) ili samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%) dok su manje česte bile selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (vidjeti Tablicu u tekstu koji slijedi). Ustanovljeno je da uključenje zidovudina u terapiju smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

830580158765Liječenje Abakavir + Combivir1 Abakavir + lamivudin + NNRTI Abakavir + lamivudin + PI (ili PI/ritonavir) Ukupno Broj bolesnika 282 1094 909 2285 Broj izostanaka virološkog odgovora 43 90 158 306 Broj genotipova tijekom liječenja 40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%) K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%) L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%) Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%) M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%) TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

1. Combivir je fiksna kombinacija lamivudina i zidovudina

2. Uključujući tri neuspjeha nevirusnog karaktera i 4 nepotvrđena izostanka virološkog odgovora. 3. Broj bolesnika s ≥1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations").

Do selekcije mutacije analoga timidina (TAMs) moţe doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U meta analizi 6 kliničkih ispitivanja, selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u

reţimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u reţimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici)

U bolesnika zaraţenih HIV-1 koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin i koji pokazuju visoku rezistenciju na lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I. Podaci in vitro ukazuju da bi se nastavkom primjene lamivudina unatoč razvoju M184V moglo osigurati rezidualno antiretrovirusno djelovanje (vjerojatno zbog oštećenja virusa). Klinički značaj ovih nalaza nije ustanovljen. Štoviše, dostupni klinički podaci su vrlo ograničeni i ne dozvoljavaju nikakav pouzdan zaključak. U svakom slučaju, uvođenje osjetljivih NRTI-a treba uvijek imati prednost nad nastavkom liječenja lamivudinom. Stoga nastavak liječenja lamivudinom unatoč pojavi mutacije M184V treba razmotriti samo u slučajevima kad nisu dostupni drugi aktivni NRTI-i.

U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i rezistentni su na njih, zabiljeţeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U meta analizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od ukupnog broja od 166 bolesnika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (≤3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNK [vRNK], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu liječenja (p=0,015), a prisustvo 4 ili više mutacija prosječno u 24. tjednu (p≤0,012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M, koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.

830580-2324821Početna mutacija reverzne transkriptaze 4. tjedan (n = 166) n Medijan promjene vRNK (log10 c/ml) Postotak s <400 kopija/ml vRNA Bez mutacije 15 -0,96 40% Samo M184V 75 -0,74 64% Bilo koja pojedinačna mutacija NRTI 82 -0,72 65% Bilo koje dvije mutacije povezane s NRTI 22 -0,82 32% Bilo koje tri mutacije povezane s NRTI 19 -0,30 5% Četiri ili više mutacija povezanih s NRTI 28 -0,07 11%

Fenotipska rezistencija i križna rezistencija:

Za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska kriţna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir odrţavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1. Prisustvo M184V s K65R uzrokuje kriţnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje kriţnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje kriţnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Dostupni algoritmi za interpretaciju genotipske rezistencije lijekova kao i komercijalno dostupni testovi osjetljivosti utvrdili su kliničke kriterije za smanjenu aktivnost abakavira i lamivudina kao odvojenih entiteta lijekova za predviđanje osjetljivosti, djelomične osjetljivosti ili rezistencije temeljem bilo izravnog mjerenja osjetljivosti ili izračuna HIV-1 rezistencijskog fenotipa iz virusnog

genotipa. Za pravilnu primjenu abakavira i lamivudina potrebno je slijediti vaţeće algoritme rezistencije.

Kriţna rezistencija između abakavira ili lamivudina i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina (npr. PI ili NNRTI) nije vjerojatna.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo sa kombinacijom abakavira i lamivudina u jednodnevnom reţimu se većinom bazira na četiri ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima, CNA30021, EPZ104057 (HEAT ispitivanje), ACTG5202, te CNA109586 (ASSERT ispitivanje) i dva ispitivanja u prethodno liječenim bolesnicima CAL30001 i ESS30008.

Prethodno neliječeni bolesnici

Reţim doziranja kombinacije abakavira i lamivudina jedanput na dan podupire multicentrično, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje (CNA30021) u trajanju od 48 tjedana, provedeno na 770 prethodno neliječenih odraslih bolesnika zaraţenih virusom HIV-a. To su preteţno bili asimptomatski bolesnici s HIV infekcijom (CDC stadij A). Oni su randomizirani u dvije skupine koje su primale ili abakavir (ABC) 600 mg jedanput na dan ili abakavir 300 mg dvaput na dan u kombinaciji s lamivudinom 300 mg jedanput na dan i efavirenzom 600 mg jedanput na dan. Rezultati su saţeti prema podgrupama u tablici:

Ishod djelotvornosti u 48. tjednu u ispitivanju oznake CNA30021 prema početnim HIV-1 RNA i CD4 skupinama (ispitanici koji nisu primali terapiju ITTe TLOVR ART).

830580-3170550 ABC QD +3TC+EFV (n=384) ABC BID +3TC+EFV (n=386) ITT-E Populacija TLOVR analiza Udio sa HIV-1 RNA <50 kopija/ml Svi ispitanici 253/384 (66%) 261/386 (68%) Početna RNA kategorija <100 000 kopija/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%) Početna RNA kategorija >=100 000 kopija/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%) Početna CD4 kategorija <50 3/6 (50%) 4/6 (67%) Početna CD4 kategorija 50-100 21/40 (53%) 23/37 (62%) Početna CD4 kategorija 101-200 57/85 (67%) 43/67 (64%) Početna CD4 kategorija 201-350 101/143 (71%) 114/170 (67%) Početna CD4 kategorija >350 71/109 (65%) 76/105 (72%) >1 log smanjenje HIV RNA ili <50 cp/ml Svi bolesnici 372/384 (97%) 373/386 (97%)

U oba reţima liječenja zabiljeţen je sličan klinički uspjeh (ocijenjena razlika u razlici liječenja: -1,7; 95% CI –8,4; 4,9). Iz tih rezultata moţe se zaključiti s 95%-tnom vjerojatnošću (CI) da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist doziranja dvaput na dan. Ta potencijalna razlika je dovoljno mala da se moţe donijeti konačan zaključak kako je doziranje abakavira jednom na dan jednakovrijedno doziranju dvaput na dan.

Zabiljeţena je mala ukupna incidencija izostanka virološkog odgovora (virusno opterećenje > 50 kopija/ml), slična u obje skupine (10% u skupini liječenoj jedanput na dan i 8% u skupini liječenoj dvaput na dan). U malom uzorku za genotipsku analizu zabiljeţen je trend prema povećanoj stopi

mutacija povezanih s NRTI pri doziranju abakavira jedanput na dan u odnosu na doziranje dvaput na dan. Zbog ograničenih podataka iz ovog ispitivanja ne mogu se izvući čvrsti zaključci.

Postoje proturječni podaci u nekim komparativnim ispitivanjima za kombinaciju abakavira i lamivudina na primjer HEAT, ACTG5202 i ASSERT:

EPZ104057 (HEAT ispitivanje) je randomizirano, dvostruko slijepo, placebo povezano, 96-tjedno, multicentrično ispitivanje s primarnim ciljem procjene relativne djelotvornosti abakavira/lamivudina (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), pojedini davan jednom dnevno u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom (LPV/r, 800 mg/200 mg) kod HIV inficiranih, prethodno neliječenih odraslih bolesnika. Analiza primarne djelotvornosti je provedena u 48. tjednu s nastavkom ispitivanja do 96. tjedna te se nije pokazala inferiornom. Rezultati su prikazani ispod:

830580325287 Virološki odgovor ABC/3TC +LPV/r (N = 343) TDF/FTC + LPV/r (N = 345) Tjedan 48 Tjedan 96 Tjedan 48 Tjedan 96 Ukupan odgovor (odijeljen na osnovu HIV-1 RNK) 231/343 (68%) 205/343 (60%) 232/345 (67%) 200/345 (58%) Odgovor na osnovu HIV-1 RNA <100 000 c/ml 134/188 (71%) 118/188 (63%) 141/205 (69%) 119/205 (58%) Odgovor na osnovu HIV-1 RNA ≥100 000 c/ml 97/155 (63%) 87/155 (56%) 91/140 (65%) 81/140 (58%) Virološki odgovor na temelju plazmatskih razina HIV-1 RNK < 50 kopija/ml ITT- izloţena populacija M=F pomak uključen

Sličan virološki odgovor zapaţen je za oba reţima (točna procijenjena razlika liječenja u 48. tjednu: 0,39%; 95% CI: -6,63; 7,40).

ACTG 5202 ispitivanje je multicentrično, komparativno, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje abakavir/lamivudin ili emtricitabin/tenofovir u kombinaciji s otvorenom studijom efavirenza ili atazanavir/ritonavira u liječenju prethodno neliječenih HIV-1 zaraţenih bolesnika. Bolesnici su odabrani na temelju probira temeljenog na razini HIV-1 RNK <100 000 i ≥100 000 kopija/ml u plazmi.

Privremena analiza iz ACTG 5202 studije otkrila je da je abakavir/lamivudin bio povezan sa statistički značajno višim rizikom od izostanka virološkog odgovora u usporedbi s emtricitabin/tenofovirom (definiran kao virološko opterećenje >1000 kopija/ml u 16. ili poslije 16. tjedna i prije 24. tjedna ili kao HIV-RNK razina >200 kopija/ml u 24. ili posije 24. tjedna) kod odabranih bolesnika s virološkim opterećenjem ≥100 000 kopija/ml (procijenjeni omjer rizika 2,33; 95% Cl: 1,46; 3,72; p=0,0003). S obzirom na uočene razlike u djelotvornosti, Odbor za sigurnost podataka i nadzor (eng. Data Safety Monitoring Board - DSMB) preporučio je da se razmotri promjena u liječenju kod svih bolesnika s visokim viralnim opterećenjem. Bolesnici s niskim viralnim opterećenjem ostavljeni su u ispitivanju kao slijepa proba.

Analiza podataka o bolesnicima s niskim viralnim opterećenjem nije pokazala značajne razlike između nukleozidnih osnova u odnosu na bolesnike bez izostanka virološkog odgovora u 96. tjednu. Rezultati su prikazani ispod:

- 88,3% s ABC/3TC u odnosu na 90,3% s TDF/FTC kada se primjenjuju s atazanavir/ritonovirom kao trećim lijekom, razlika u liječenju – 2,0% (95% Cl – 7,5%; 3,4%),

- 87,4% s ABC/3TC u odnosu na 89,2% s TDF/FTC kada se primjenjuju s efavirenzom kao trećim lijekom, razlika u liječenju – 1,8% (95% Cl – 7,5%; 3,9%).

CNA109586 (ASSERT ispitivanje) je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje o abakavir/lamivudinu (ABC/3TC, 600mg/300mg) i tenofovir/emtricitabinu (TDF/FTC, 300mg/200mg), svaki lijek davan jednom dnevno s efavirenzom (EFV, 600mg), antiretrovirusno neliječenim, HLAB* 5701 negativnim, HIV-1 zaraţenim odraslim bolesnicima. Virološki rezultati su prikazani u tablici ispod:

Virološki odgovor u 48. tjednu ITT -Izloţena populacija < 50 kopija/ml TLOVR

830580-1436456 ABC/3TC + EFV (N =192) TDF/FTC + EFV (N =193) Ukupni odgovor 114/192 (59%) 137/193 (71%) Odgovor na osnovu HIV-1 RNA <100 000 c/ml 61/95 (64%) 62/83 (75%) Odgovor na osnovu HIV-1 RNA ≥100 000 c/ml 53/97 (55%) 75/110 (68%)

U 48. tjednu, niţa stopa virološkog odgovora je uočena kod ABC/3TC u usporedbi s TDF/FTC (točna procijenjena razlika u liječenju: 11,6%; 95% Cl: 2,2; 21,1).

Prethodno liječeni bolesnici

Podaci iz dva ispitivanja, CAL30001 i ESS30008 pokazali su da je kombinacija abakavira i lamivudin Pliva jedan put na dan, u bolesnika koji su ranije primali terapiju, slične virusne djelotvornosti poput abakavira od 300 mg dva puta na dan plus lamivudin 300 mg jedan put na dan ili 150 mg dva puta na dan.

U ispitivanju CAL30001, 182 bolesnika koji pri prethodnom liječenju nisu imali virološki odgovor randomizirani su tako da su tijekom 48 tjedana dobivali ili kombinaciju abakavira i lamivudina jedanput na dan ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan uz lamivudin 300 mg jedanput na dan, u oba slučaja u kombinaciji s tenofovirom i nekim inhibitorom proteaze ili nekim nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Podjednako smanjenje HIV-1 RNK, određeno prema prosječnoj površini pod krivuljom umanjenoj za početne vrijednosti, pokazuju da je skupina koja je primala kombinaciju abakavira i lamivudina jednako vrijedna kao skupina koja je primala abakavir plus lamivudin dvaput na dan (AAUCMB; -1,65 log10 kopija/ml naspram -1,83 log10 kopija/ml, 95% CI; -0,13; 0,38). U obje skupine (uključena populacija) bio je sličan i udio bolesnika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (50% prema 47%,) te onih s < 400 kopija/ml (54% prema 57%) u 48 tjednu. Međutim, budući da su u ispitivanje bili uključeni bolesnici koji su prethodno samo umjereno liječeni te da početno virusno opterećenje u dvije ispitivane skupine nije bilo uravnoteţeno, pri interpretaciji ovih rezultata potreban je oprez.

U studiji ESS30008, 260 bolesnika u kojih je pri prethodnom liječenju abakavirom u dozi od 300 mg dvaput na dan i lamivudinom u dozi od 150 mg dvaput na dan uz inhibitor proteaze (IP) ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze došlo do supresije virusa, randomizirani su tako da su 48 tjedana ili nastavili s tim reţimom ili prešli na liječenje kombinacijom abakavira i lamivudina i nekim inhibitorom proteaze ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Rezultati u 48. tjednu pokazuju da je u skupini koja je primala kombinaciju abakavira i lamivudina virološki odgovor bio podjednak (neinferioran) odgovoru u skupini koja je primala abakavir i lamivudin, na temelju postotka osoba s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, 95% CI; -2,7; 13,5).

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) nije utvrđen putem MAH-a za kombinaciju abakavir/lamivudin. Udio ranije liječenih bolesnika u ispitivanju CAL30001 koji su imali HIV-RNA <50 kopija/ml u 48. tjednu, prema indeksu genotipske osjetljivosti u optimiziranom osnovnom liječenju (eng. optimized background therapy) (OBT) je tablično prikazan. Procjenjivao se i utjecaj glavnih mutacija definiranih

prema IAS-USA na abakavir ili lamivudin te mutacija povezanih s višestrukom-NRTI rezistencijom prema broju početnih mutacija tijekom odgovora. GSS dobiven je iz Monogramskih izvještaja na način da se osjetljivim virusima temeljem broja lijekova u reţimu dodijelila vrijednost "1-4", a virusima sa smanjenom osjetljivošću dodijeljena je vrijednost "0". Indeks genotipske osjetljivosti nije rađen za sve bolesnike na samom početku. Slični udjeli bolesnika u skupinama koje su primale abakavir jednom ili dva puta dnevno u ispitivanju CAL30001 imali su GSS indekse <2 ili >2 te su uspješno do 48. tjedna postigli supresiju na <50 kopija/ml.

Udio bolesnika u ispitivanju CAL30001 s <50 kopija/ml u 48. tjednu prema indeksu genotipske osjetljivosti u OBT i broju početnih mutacija

830580-1751683 ABC/3TC FDC QD (n=94) Broj početnih mutacija1 ABC BID +3TC QD (n=88) Genotipska SS u OBT Svi 0-1 2-5 6+ Svi <2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%) >2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%) Nepoznato 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%) Svi 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%) 1 Glavne IAS-USA mutacije na abakavir ili lamivudin i mutacije povezane s višestrukom-NRTI rezistencijom

U ispitivanjima CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 koja su provedene na neliječenim bolesnicima, genotipski podaci dobiveni su samo kod podskupine bolesnika pri probiru ili pri početku ispitivanja kao i za one bolesnike koji su udovoljavali kriterijima izostanka virološkog odgovora. Djelomična podskupina podataka o bolesnicima iz CNA30021 je tablično prikazana, no mora ih se interpretirati s oprezom. Indeksi osjetljivosti lijeka dodijeljeni su svakom virusnom genotipu bolesnika pomoću ANRS 2009 HIV-1 algoritma za genotipsku rezistenciju lijekova. Svakom lijeku u reţimu koji je osjetljiv, dodijeljen je indeks 1, a lijekovi za koje ANRS algoritam predviđa rezistenciju dobili su vrijednost "0".

Udio bolesnika u ispitivanju CNA30021 koji su u 48. tjednu imali <50 kopija/ml prema indeksu genotipske osjetljivosti u OBT i broju početnih mutacija

830580-1569354 ABC QD + 3TC QD + EFV QD (N=384) Broj početnih mutacija1 ABC BID+ 3TC QD + EFV QD (N=386) Genotipska SS u OBT Svi 0-1 2-5 6+ Svi <2 2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%) >2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (<1%) 0 57/114 (50%) Svi 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (<1%) 0 60/120 (50%) 1 Glavne IAS-USA (Prosinac 2009) mutacije na abakavir ili lamivudin

Pedijatrijska populacija

Usporedba reţima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan provedena je u sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja pedijatrijskih bolesnika zaraţenih HIV-om. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206

pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj teţini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraţenu HIV-om, 2006). Nakon 36 tjedana liječenja reţimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Unutar te populacije 104 bolesnika, tjelesne teţine od najmanje 25 kg, primilo je 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina jedanput na dan u obliku tableta fiksne kombinacije doza, s medijanom trajanja izloţenosti lijeku od 596 dana.

Od 669 ispitanika randomiziranih u tom ispitivanju (u dobi od 12 mjeseci do ≤ 17 godina), skupina koja je primala abakavir/lamivudin jedanput na dan bila je neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12% za primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, kao i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda) i za sve ostale ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na dan nisu pokazale značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrdili neinferiornost neovisno o metodi analize.

U 104 bolesnika koji su primili kombinaciju abakavira i lamivudina, uključujući one s tjelesnom teţinom između 40 i 25 kg supresija virusa je bila slična.

Dokazano je kako je fiksna kombinacija abakavir/lamivudin (FDC) bioekvivalentna odvojenoj primjeni lamivudina i abakavira. To je dokazano u trosmjernoj kriţanoj studiji bioekvivalencije s jednom dozom FDC-a uzetom na tašte nasuprot 2 x 300 mg abakavira i 2 x 150 mg lamivudina tableta (natašte) nasuprot FDC uz visokokalorični obrok u zdravih dragovoljaca (n=30). Na temelju površine pod krivuljom koncentracije u plazmi u ovisnosti o vremenu (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) zaključeno je da natašte nema značajne razlike u opsegu apsorpcije svake komponente. Također nisu zapaţeni klinički značajni učinci hrane na primjenu fiksne kombinacije natašte ili uz obrok. Ovi rezultati ukazuju da se fiksna kombinacija moţe uzimati neovisno o obroku. Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira opisana su u daljnjem tekstu.

Apsorpcija

Abakavir i lamivudin se brzo i dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog sustava nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloţivost oralnog oblika abakavira u odraslih iznosi oko 83%, a lamivudina 80-85%. Srednje vrijeme (tmax) u kojem se postiţe maksimalna koncentracija u serumu je oko 1,5 sati za abakavir i 1 sat za lamivudin. Nakon pojedinačne doze od 600 mg abakavira, srednji Cmax iznosi 4,26 µg/ml (koeficijent varijacije (CV) 28%), a srednji AUC∞ 11,95 µg.h/ml (CV 21%). Nakon višekratne peroralne primjene lamivudina u dozi od 300 mg jedanput na dan tijekom 7 dana srednji Cmax u stanju dinamičke ravnoteţe iznosi 2,04 µg/ml (CV 26%), a srednji AUC24 8,87 µg.h/ml (CV 21%).

Distribucija

Intravenska ispitivanja s abakavirom i lamivudinom pokazale su da prividni volumen distribucije iznosi oko 0,8 l/kg odnosno 1,3 l/kg. Ispitivanja o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama veţe slabo do umjereno (∼49%) na proteine ljudske plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ograničeno se veţe za proteine u plazmi in vitro (< 36%). To ukazuje na malu vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima zbog potiskivanja s mjesta vezanja na proteine plazme.

Podaci pokazuju da abakavir i lamivudin penetriraju u središnji ţivčani sustav (SŢS) i ulaze u cerebrospinalnu tekućinu (CST). Ispitivanja s abakavirom pokazuju omjer CST-a u odnosu na plazmatsku AUC između 30 do 44%. Opaţene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego IC50 abakavira od 0,08 μg/ml ili 0,26 μM kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan. Srednji omjer koncentracija lamivudina u likvoru i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 12%. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji ţivčani sustav i povezanost s kliničkom djelotvornošću nije poznat.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a manje od 2% primijenjene doze izlučuje se renalnim putem u nepromijenjenom obliku. Glavni putevi metabolizma u čovjeka odvijaju se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije te se pri tome stvaraju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid, koji čine oko 66% primijenjene doze. Ti se metaboliti izlučuju u urinu.

Metabolizam predstavlja manje vaţan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Vjerojatnost metaboličkih interakcija lamivudina s drugim lijekovima je mala zbog malog opsega metabolizma u jetri (5 - 10%).

Eliminacija

Srednji poluvijek abakavira je oko 1,5 sati. Nakon višestrukih oralnih doza abakavira od 300 mg dva puta na dan nije bilo značajnog nakupljanja lijeka. Eliminacija abakavira odvija se putem jetrenog metabolizma s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% ukupne primijenjene doze koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.

Zabiljeţeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg, najvećim dijelom bubreţnim klirensom (>70%) preko organskog kationskog transportnog sistema. Ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Ne preporučuje se primjena kombinacije abakavira i lamivudina u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min jer se ne moţe provesti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Unutarstanična farmakokinetika

U ispitivanju 20 bolesnika zaraţenih virusom HIV-a, koji su primali abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan pri čemu su jednu dozu od 300 mg uzeli prije 24-satnog razdoblja uzimanja uzoraka, geometrijska sredina terminalnog unutarstaničnog poluvijeka karbovir-TP-a u stanju dinamičke ravnoteţe iznosila je 20,6 sati u usporedbi s geometrijskom sredinom poluvijeka abakavira u plazmi od 2,6 sati.

U kriţnoj studiji 27 bolesnika zaraţenih virusom HIV-a, unutarstanična izloţenost karbovir-TP-u bila je veća pri doziranju od 600 mg abakavira jedanput na dan (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % i Ctrough + 18 %) u usporedbi s 300 mg dvaput na dan. Za bolesnike koji dobivaju lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan, terminalni unutarstanični poluvijek lamivudin-TP-a i poluvijek lamivudina u plazmi bili su slični (16-19 sati i 18-19 sati). U kriţnom ispitivanju na 60 zdravih dobrovoljaca, unutarstanični farmakokinetski parametri lamivudina-TP bili su slični (AUC24,ss i Cmax24,ss) ili niţi (Ctrough – 24 %) kad je lamivudin primijenjen u dozi od 300 mg jedanput na dan u odnosu na doziranje 150 mg dvaput na dan. Općenito, ovi podaci podupiru primjenu lamivudina u dozi od 300 mg i abakavira u dozi od 600 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika s HIV infekcijom. Osim toga, djelotvornost i neškodljivost ove kombinacije primijenjene jedanput na dan dokazana je i u pivotalnom kliničkom ispitivanju (CNA30021- vidjeti Kliničko iskustvo).

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje jetre

Farmakokinetski podaci dostupni su pojedinačno za abakavir i lamivudin.

Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednosti 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od 600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24,1 (10,4 do 54,8) µg.h/ml. Rezultati su pokazali prosječan (90% CI) porast AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvremena eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne moţe se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre zbog znatnih varijacija u izloţenosti abakaviru.

Podaci dobiveni u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre pokazuju da oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina.

Na temelju podataka dobivenih za abakavir, kombinacija abakavira i lamivudina se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetski podaci dostupni su pojedinačno za abakavir i lamivudin. Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a manje od 2% se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika s krajnjim stadijem bubreţne bolesti slična je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Ispitivanja s lamivudinom pokazuju da su zbog smanjenog klirensa koncentracije u plazmi povećane (AUC) u bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije. Ne preporučuje se primjena tableta fiksne kombinacije doza abakavira i lamivudin u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min jer se ne moţe provesti potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nisu dostupni farmakokinetski podaci u bolesnika starijih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija:

Abakavir se brzo i dobro apsorbira iz oralnih formulacija kad se primjenjuje djeci. Ispitivanja pedijatrijske farmakokinetike pokazala su da doziranje jedanput na dan daje AUC24 ekvivalentan doziranju dvaput na dan pri istoj sveukupoj dnevnoj dozi i za formulaciju oralne otopine i za formulaciju tablete.

Apsolutna bioraspoloţivost lamivudina (oko 58 do 66%) bila je niţa i varijabilnija u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. Međutim, ispitivanja pedijatrijske farmakokinetike s formulacijom tablete pokazala su da doziranje jedanput na dan daje AUC24 ekvivalentan doziranju dvaput na dan za istu sveukupnu dnevnu dozu.

S izuzetkom negativnog mikronukleusnog testa u štakora in vivo, nema dostupnih podataka o učincima kombinacije abakavira i lamivudina u ţivotinja.

Mutagenost i kancerogenost

Ni abakavir ni lamivudin nisu bili mutageni u bakterijskim testovima, ali poput mnogih analoga nukleozida, oni inhibiraju replikaciju stanične DNK u testovima na sisavcima in vitro npr. na stanicama limfoma miša. Rezultati mikronukleusnog testa u štakora in vivo s kombinacijom abakavira i lamivudina bili su negativni.

Lamivudin nije pokazao nikakvu genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo pri dozama koje uzrokuju koncentracije u plazmi do 40-50 puta više od kliničkih koncentracija. Ispitivanja su pokazala

60492649815830

da visoke koncentracije abakavira danih in vitro i in vivo imaju slabi potencijal za izazivanje kromosomskih oštećenja.

Kancerogeni potencijal kombinacije abakavira i lamivudina nije ispitivan. U ispitivanjima kancerogenosti pri dugotrajnoj primjeni oralnih doza u štakora i miševa, lamivudin nije pokazao nikakav kancerogeni potencijal. Ispitivanja kancerogenosti oralno primijenjenog abakavira u miševa i štakora pokazala su porast incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori javljali su se na prepucijskoj ţlijezdi u muţjaka i klitoralnoj ţlijezdi u ţenki obje vrste, te u štakora na štitnoj ţlijezdi u muţjaka te u jetri, mokraćnom mjehuru, limfnim čvorovima i potkoţnom tkivu u ţenki.

Većina tih tumora nastala je pri najvišim dozama abakavira od 330 mg/kg/dan u miševa i 600 mg/kg/dan u štakora. Izuzetak je tumor prepucijske ţlijezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg u miševa. Sistemska izloţenost pri kojoj nije bilo nikakvog učinka u miševa i štakora bila je do 3 i 7 puta veća od sistemske izloţenosti u ljudi tijekom terapije. Iako klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalna klinička dobrobit nadmašuje kancerogeni rizik za ljude.

Toksičnost višekratnih doza

U toksikološkim ispitivanjima pokazalo se da abakavir povećava teţinu jetre u štakora i majmuna. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja koji bi ukazivali da je abakavir hepatotoksičan. Osim toga, u ljudi nije zabiljeţena autoindukcija metabolizma abakavira niti indukcija metabolizma drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Nakon dvogodišnje primjene abakavira primijećena je blaga degeneracija miokarda u miševa i štakora. Sistemska izloţenost bila je 7 do 24 puta veća od predviđene sistemske izloţenosti u ljudi. Klinički značaj ovog nalaza nije određen.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na ţivotinjama pokazalo se da lamivudin i abakavir prolaze placentarnu barijeru.

Lamivudin nije pokazao teratogeni učinak u ispitivanjima na ţivotinjama ali bilo je znakova koji su ukazivali na porast rane smrtnosti embrija u zečeva pri relativno niskoj sistemskoj izloţenosti usporedivoj s onom koja se postiţe u ljudi. Sličan učinak nije uočen u štakora čak niti pri izuzetno visokoj sistemskoj izloţenosti.

Abakavir je pokazao toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora ali ne i u zečeva. Ovi nalazi uključuju smanjenu fetalnu tjelesnu teţinu, fetalni edem i porast varijacija/malformacija kostura, rane intrauterine smrtnosti i mrtvorođenčadi. Iz tih podataka o embriofetalnoj toksičnosti ne mogu se izvući zaključci o teratogenom potencijalu abakavira.

Ispitivanja o fertilnosti u štakora pokazuju da abakavir i lamivudin nisu imali učinaka na fertilnost muţjaka ni ţenki.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

natrijev škroboglikolat (vrsta A) magnezijev stearat

24

60492649815830

Ovojnica tablete: hipromeloza makrogol 4000

titanijev dioksid (E171) polisorbat 80

ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bijeli PVC/PVDC//Al blisteri.

Veličine pakiranja od 10, 30 i 90 filmom obloţenih tableta u blisterima ili 10x1, 30x1 i 90x1 filmom obloţenih tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Abakavir/lamivudin Pliva je namijenjen liječenju infekcije HIV-om (virusom humane imunodeficijencije) u odraslih, adolescenata i djece tjelesne težine od najmanje 25 kg.

Abakavir/lamivudin Pliva sadrži dvije djelatne tvari koje se koriste u liječenju HIV infekcija: abakavir i lamivudin. One pripadaju skupini antiretrovirusnih lijekova, nazvanih inhibitorima reverzne transkriptaze analoga nukleozida (NRTI).

Abakavir/lamivudin Pliva ne liječi u potpunosti infekciju HIV-a, već smanjuje količinu virusa u Vašem tijelu i održava je na niskoj razini. Istodobno povećava broj CD4 stanica u Vašem tijelu. CD4 stanice su vrsta bijelih krvnih stanica koje imaju važnu ulogu pomaganja Vašem organizmu u obrani od infekcije.

Ne odgovaraju svi bolesnici na liječenje lijekom Abakavir/lamivudin Pliva na isti način. Vaš liječnik će nadzirati učinkovitost liječenja.

Nemojte uzimati Abakavir/lamivudin Pliva:

 ako ste alergični na abakavir (ili bilo koji lijek koji sadrži abakavir), lamivudin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Pozorno pročitajte sve informacije o reakcijama preosjetljivosti u dijelu 4.

Provjerite sa svojim liječnikom ako mislite da se to odnosi na Vas. Nemojte uzeti lijek Abakavir/lamivudin Pliva.

Upozorenja i mjere opreza

Neki bolesnici koji uzimaju Abakavir/lamivudin Pliva ili drugu kombiniranu terapiju za HIV su pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih nuspojava. Stoga morate biti svjesni dodatnih rizika:

 ako imate umjerenu ili tešku bolest jetre

 ako ste nekada imali bolest jetre, uključujući hepatitis B ili C (ako imate infekciju virusom hepatitisa B nemojte prestajati uzimati Abakavir/lamivudin Pliva bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom, jer bi se hepatitis mogao vratiti)

 ako ste ozbiljno pretili (posebice ako ste žena)  ako imate tegoba s bubrezima

Obavijestite svog liječnika prije uzimanja lijeka Abakavir/lamivudin Pliva ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Možda ćete trebati dodatne pretrage, uključujući krvne pretrage, dok uzimate terapiju. Pogledajte dio 4 za više informacija.

Reakcije preosjetljivosti na abakavir

Čak i u bolesnika koji nemaju gen HLA-B*5701 može se razviti reakcija preosjetljivosti (ozbiljna alergijska reakcija).

Pozorno pročitajte sve informacije o reakcijama preosjetljivosti u dijelu 4 ove upute o lijeku.

Rizik od kardiovaskularnih dogaĎaja

Ne može se isključiti da abakavir može povisiti rizik od nastanka kardiovaskularnih dogaĎaja (problema sa srcem i krvnim žilama).

Obavijestite svog liječnika ako imate problema sa srcem i krvnim žilama, ako pušite ili imate druge bolesti koje mogu povisiti rizik od bolesti srca i krvnih žila kao što su visoki krvni tlak ili dijabetes. Nemojte prestajati uzimati Abakavir/lamivudin Pliva, osim ako Vam to nije savjetovao liječnik.

Obratite pozornost na važne simptome

Neki ljudi koji uzimaju terapiju za liječenje HIV infekcije razvijaju i druga stanja koja mogu biti ozbiljna. Zbog toga morate biti upoznati s važnim znakovima i simptomima na koje treba obratiti pozornost prilikom uzimanja lijeka Abakavir/lamivudin Pliva.

Pozorno pročitajte informacije “Ostale moguće nuspojave u kombiniranoj terapiji za HIV” u dijelu 4 ove upute o lijeku.

Drugi lijekovi i Abakavir/lamivudin Pliva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove uključujući biljne lijekove ili druge lijekove koje ste kupili bez recepta.

Zapamtite da svakako obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako započnete uzimati nove lijekove dok uzimate lijek Abakavir/lamivudin Pliva.

Ovi lijekovi se ne smiju uzimati zajedno s lijekom Abakavir/lamivudin Pliva:  emtricitabin, za liječenje infekcije HIV-om

 drugi lijekovi koji sadrže lamivudin, za liječenje infekcije HIV-om ili hepatitisom B  visoke doze trimetoprima/sulfametoksazola, antibiotika

 kladribin, za liječenje leukemije srpastih stanica.

Obavijestite svog liječnika ako se liječite bilo kojim od navedenih lijekova.

Neki lijekovi imaju interakciju s lijekom Abakavir/lamivudin Pliva Oni uključuju:

 fenitoin za liječenje epilepsije.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate fenitoin. Liječnik bi Vas trebao nadzirati dok uzimate Abakavir/lamivudin Pliva.

 metadon, koji se koristi kao nadomjesna terapija za heroin. Abakavir povećava brzinu kojom se metadon uklanja iz organizma. Ako uzimate metadon, biti ćete nadzirani zbog razvoja simptoma odvikavanja. Vaša doza metadona će se trebati prilagoditi.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate metadon.

 lijekovi (obično u tekućem obliku) koji sadrže sorbitol i druge šećerne alkohole (poput ksilitola, manitola, laktitola ili maltitola), ako se uzimaju redovito.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova.

 Riocigvat, za liječenje visokog krvnog tlaka u krvnim žilama (plućnim arterijama) koje dovode krv iz srca u pluća. Liječnik će Vam možda trebati smanjiti dozu riocigvata budući da abakavir može povećati razinu riocigvata u krvi.

Trudnoća

Abakavir/lamivudin Pliva se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće. Abakavir/lamivudin Pliva i slični lijekovi mogu uzrokovati nuspojave u neroĎene djece.

Ako ste lijek Abakavir/lamivudin Pliva uzimali tijekom trudnoće, postoji mogućnost da liječnik zatraži redovito provoĎenje pretraga krvi i drugih dijagnostičkih pretraga kako bi pratio razvoj Vašega djeteta. U djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale NRTI-jeve prevagnula je korist od zaštite protiv HIV-a u odnosu na rizike od nuspojava.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje u žena koje žive s HIV-om jer se infekcija HIV-om može prenijeti na dijete kroz majčino mlijeko. Mala količina sastojaka lijeka Abakavir/lamivudin Pliva takoĎer može prijeći u majčino mlijeko.

Ako dojite ili razmišljate o dojenju, morate o tome razgovarati sa svojim liječnikom što je prije moguće.

Upravljanje vozilima i strojevima

Abakavir/lamivudin Pliva može uzrokovati nuspojave koje bi mogle utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Razgovarajte sa svojim liječnikom o Vašoj sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima dok uzimate Abakavir/lamivudin Pliva.

Abakavir/lamivudin Pliva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka Abakavir/lamivudin Pliva za odrasle, adolescente i djecu tjelesne težine 25 kg ili više je jedna tableta jedanput na dan.

Tabletu progutajte cijelu s malo vode. Abakavir/lamivudin Pliva se možete uzimati sa ili bez hrane. Ostanite u redovitom kontaktu sa svojim liječnikom

Abakavir/lamivudin Pliva pomaže u kontroliranju Vaše bolesti. Uvijek nastojte uzimati terapiju svakodnevno, kako se bolest ne bi pogoršala. No, i dalje možete razviti druge infekcije ili bolesti povezane s HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa svojim liječnikom i nemojte prestati uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Ako uzmete više lijeka Abakavir/lamivudin Pliva nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše tableta, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ili se javite za savjet u hitnu službu najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Abakavir/lamivudin Pliva

Ako zaboravite jednu dozu, uzmite je čim se sjetite te nastavite s terapijom kao prije. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Važno je da Abakavir/lamivudin Pliva uzimate redovito jer neredovito uzimanje može povećati rizik od reakcije preosjetljivosti.

Ako prestanete uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva

Ako ste prestali uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva iz bilo kojeg razloga, a osobito zbog mogućih nuspojava ili druge bolesti:

Javite se svom liječniku prije nego je ponovno počnete uzimati. Vaš liječnik će provjeriti jesu li Vaši simptomi bili povezani s reakcijom preosjetljivosti. Ako liječnik misli da bi mogli biti povezani, reći će Vam da više nikad ne uzimate lijek Abakavir/lamivudin Pliva ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir. Važno je da slijedite savjet liječnika.

Ako Vam je liječnik savjetovao da ponovno počnete uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva, možda će Vas uputiti da prve doze uzmete na mjestu gdje Vam se u slučaju potrebe odmah može ukazati liječnička pomoć.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

U liječenju HIV infekcije nije uvijek moguće odrediti jesu li neke nuspojave uzrokovane lijekom Abakavir/lamivudin Pliva, drugim istodobno primijenjenim lijekovima ili su posljedica same bolesti. Zato je vrlo važno da svog liječnika obavijestite o svim promjenama svog zdravstvenog stanja.

Čak i u bolesnika koji nemaju gen HLA-B*5701 može se razviti reakcija preosjetljivosti (ozbiljna alergijska reakcija), koja se u ovoj Uputi opisuje u posebno označenom okviru “Reakcije preosjetljivosti”.

Vrlo je važno da je pročitate i razumijete informacije o toj ozbiljnoj reakciji.

Kao i niže navedene nuspojave za lijek Abakavir/lamivudin Pliva i druga stanja se mogu razviti za vrijeme kombinirane terapije za HIV.

Stoga je važno pročitati informacije navedene u ovom dijelu ispod, pod naslovom “Ostale moguće nuspojave u kombiniranoj terapiji za HIV”.

Reakcije preosjetljivosti

Abakavir/lamivudin Pliva sadrži abakavir. Abakavir može uzrokovati ozbiljnu alergijsku reakciju koja se naziva reakcijom preosjetljivosti. Te su reakcije preosjetljivosti primijećene češće u osoba liječenih lijekovima koji sadrže abakavir.

Tko može zadobiti ovakve reakcije?

Svatko tko uzima Abakavir/lamivudin Pliva može razviti reakciju preosjetljivosti na abakavir koja može ugroziti život bolesnika, ako nastavi uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva.

Prije ćete razviti takvu reakciju ako imate gen pod nazivom HLA-B*5701 (ali možete dobiti ovakvu reakciju i ako nemate taj gen). Trebali ste biti testirani na taj gen prije nego što Vam je Abakavir/lamivudin Pliva propisan. Ako znate da imate taj gen, obavijestite svog liječnika prije uzimanja lijeka Abakavir/lamivudin Pliva.

Reakcija preosjetljivosti razvila se u približno 3 do 4 na svakih 100 bolesnika koji su se liječili abakavirom u kliničkim ispitivanjima, a nisu imali gen HLA-B*5701.

Koji su simptomi? Najčešći simptomi su:

vrućica (visoka temperatura) i osip kože.

Ostali česti simptomi su:

mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu (abdomenu), izraziti umor.

Ostali simptomi uključuju:

Bolove u zglobovima ili mišićima, oticanje vrata, nedostatak zraka, grlobolju, kašalj, povremene glavobolje, upalu oka (konjunktivitis), vrijedovi u ustima, nizak krvni tlak, trnce ili utrnulost šaka ili stopala.

Kada se javljaju ovakve reakcije?

Reakcije preosjetljivosti mogu započeti u bilo koje vrijeme terapije lijekom Abakavir/lamivudin Pliva, no najčešće tijekom prvih 6 tjedana liječenja.

Odmah obavijestite svog liječnika: 1. ako dobijete kožni osip ILI

2. ako se pojave simptomi iz barem dvije od sljedećih grupa simptoma: - vrućica

- nedostatak zraka, bolno grlo ili kašalj

- mučnina ili povraćanje, proljev ili bol u trbuhu

- osjećaj izrazitog umora ili stalnih tupih bolova, ili opći osjećaj bolesti.

Vaš liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva.

Ako ste prestali uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva

Ako ste prestali uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva zbog reakcije preosjetljivosti, ne smijete VIŠE NIKADA uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva ili bilo koji lijek koji sadrži abakavir.

Ako to učinite, već unutar nekoliko sati krvni tlak Vam može pasti opasno nisko, što može uzrokovati smrt.

Ako ste prekinuli uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva zbog bilo kojeg razloga — posebice zato što mislite da imate nuspojave ili neku drugu bolest:

Obavijestite svog liječnika prije nego ponovno započnete s terapijom. Liječnik će provjeriti jesu li Vaši simptomi povezani s reakcijom preosjetljivosti. Ako liječnik misli da bi mogli biti povezani, reći će Vam da više nikad ne uzimate lijek Abakavir/lamivudin Pliva ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir. Važno je da slijedite savjet liječnika.

Ponekad su se reakcije preosjetljivosti razvile u osoba koje su ponovno počele uzimati lijekove koji sadrže abakavir, a imale su samo jedan simptom naveden na Kartici s upozorenjima prije nego što su ga prestale uzimati.

Vrlo se rijetko reakcija preosjetljivosti razvila u bolesnika koji su ponovno počeli uzimati lijekove koji sadrže abakavir, a nisu imali nijedan simptom preosjetljivosti tijekom prethodne primjene tih lijekova.

Ako Vam je liječnik savjetovao da ponovno počnete uzimati lijek Abakavir/lamivudin Pliva, možda će Vas uputiti da prve doze uzmete na mjestu gdje Vam se u slučaju potrebe odmah može ukazati liječnička pomoć.

Ako ste preosjetljivi na lijek Abakavir/lamivudin Pliva, vratite sve neiskorištene tablete na sigurno odlaganje. Upitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.

Pakiranje lijeka Abakavir/lamivudin Pliva sadrži Karticu s upozorenjima, koja služi da Vas i zdravstvene djelatnike podsjeti na reakcije preosjetljivosti. Odvojite tu karticu i uvijek je nosite sa sobom.

Česte nuspojave

Mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba:

 reakcija preosjetljivosti  glavobolja

 povraćanje  mučnina

 proljev

 bolovi u trbuhu  gubitak apetita

 umor, gubitak energije

 vrućica (visoka temperatura)

 osjećaj opće slabosti i opća slabost  teškoće pri spavanju (nesanica)

 mišićna bol i neugoda  bol u zglobu

 kašalj

 iritacija nosa ili curenje iz nosa  kožni osip

 gubitak kose.

Manje česte nuspojave

Mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba i mogu se pokazati u krvnim pretragama:

 nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija) ili nizak broj bijelih krvnih stanica (neutropenija)  porast razine jetrenih enzima

 smanjenje broja trombocita, krvnih pločica važnih za zgrušavanje krvi (trombocitopenija).

Rijetke nuspojave

Mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba:

 oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje i/ili gutanje, osip (angioedem)  poremećaji jetre, kao što su žutica, povećana ili masna jetra, upala (hepatitis)

 upala gušterače (pankreatitis)  razgradnja mišićnog tkiva.

Rijetke nuspojave koje se mogu pojaviti u krvnim pretragama su:  povišena razina enzima koji se zove amilaza

Vrlo rijetke nuspojave

Mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba:

 utrnulost, osjećaj trnaca na koži (mravinjanje)  osjećaj slabosti u udovima

 kožni osip, koji može stvarati mjehuriće na koži i izgledati kao male mete (tamne točke u središtu, okružene svijetlim područjem s tamnim prstenom na rubu) (multiformni eritem)

 široko rasprostranjen osip s mjehurićima i ljuštenjima kože, posebice oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom) i u težim oblicima koji uzrokuju ljuštenje kože u više od 30% površine tijela (toksična epidermalna nekroliza)

 laktacidoza (nakupljanje mliječne kiseline u krvi).

Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma hitno obavijestite liječnika.

Vrlo rijetke nuspojave koje se mogu pojaviti u krvnim pretragama su:

 zatajenje stvaranja novih crvenih krvnih stanica iz koštane srži (izolirana aplazija crvenih krvnih stanica).

Ako dobijete nuspojave

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Ostale moguće nuspojave u kombiniranoj terapiji za HIV

Kombinirana terapija kao što je Abakavir/lamivudin Pliva može uzrokovati druga stanja koja se mogu razviti za vrijeme liječenja HIV-a.

Simptomi infekcije i upale

Stare infekcije mogu se razbuktati

Osobe s uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imunološki sustav te su sklonije razvoju ozbiljnih infekcija (oportunističke infekcije). Takve su infekcije možda bile ''tihe'' pa ih oslabljen imunološki sustav nije prepoznao prije početka liječenja. Nakon početka liječenja imunološki sustav jača i može se boriti s infekcijom, što može uzrokovati simptome infekcije ili upale. Simptomi obično uključuju vrućicu te neke od sljedećih simptoma:

 glavobolju

 bol u trbuhu

 otežano disanje

Kako postaje snažniji, imunološki sustav u rijetkim slučajevima može napadati i zdravo tkivo u tijelu (autoimuni poremećaji). Simptomi autoimunih poremećaja mogu se razviti i više mjeseci nakon što počnete uzimati lijek za liječenje HIV infekcije. Simptomi mogu uključivati:

 osjećaj lupanja srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca) ili nevoljno drhtanje  hiperaktivnost (prekomjeran nemir i kretanje)

 slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ako dobijete bilo koji simptom infekcije i upale ili ako primijetite neki od gore navedenih simptoma: Odmah obavijestite svog liječnika. Nemojte uzimati druge lijekove za infekciju prije nego li se savjetujete sa svojim liječnikom.

Možete imati problema s kostima

Neki bolesnici koji uzimaju kombiniranu terapiju za HIV razvijaju stanje koje se zove osteonekroza. U tom stanju dijelovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjene opskrbe kosti krvlju. Stoga korisnici mogu razviti sljedeće stanje:

 ako su uzimali kombiniranu terapiju kroz duže razdoblje

 ako takoĎer uzimaju protuupalne lijekove zvane kortikosteroidi  ako konzumiraju alkohol

 ako im je imunološki sustav vrlo oslabljen  ako su suviše pretili.

Znakovi osteonekroze uključuju:  ukočenost zglobova

 stalna tupa bol i povremeni bolovi (posebice u kuku, koljenu ili ramenu)  otežano kretanje.

Ako ste primijetili neki od ovih simptoma: Obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza Rok valjanosti/EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Abakavir/lamivudin Pliva sadrži

- Djelatne tvari su abakavir i lamivudin.

Svaka filmom obložena tableta sadrži 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina. - Drugi sastojci su:

 Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, hidroksipropilceluloza, natrijev škroboglikolat (vrsta A), magnezijev stearat.

 Ovojnica tablete: hipromeloza, makrogol 4000, titanijev dioksid (E171), polisorbat 80, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172).

Kako Abakavir/lamivudin Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Abakavir/lamivudin Pliva filmom obložene tablete su narančaste, duguljaste, bikonveksne tablete s utisnutom oznakom 600 na jednoj strani i 300 na drugoj strani, dimenzija približno 20,5 mm x 9 mm.

Abakavir/lamivudin Pliva dostupan je u pakiranjima od 10, 30 i 90 filmom obloženih tableta u blisterima ili 10x1, 30x1 i 90x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, Ulm 89079 Njemačka

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Austrija Njemačka Danska Estonija Španjolska

Francuska Hrvatska MaĎarska Nizozemska Rumunjska

Ujedinjena

Abacavir/Lamivudin ratiopharm 600 mg/300 mg Filmtabletten Abacavir/Lamivudin Teva 600 mg/300 mg Filmtabletten Abacavir/Lamivudine Teva

Abacavir/Lamivudine Teva

Abacavir/Lamivudina Teva 600/300 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Abacavir/Lamivudine Teva 600 mg/300 mg comprimé pelliculé Abakavir/lamivudin Pliva 600 mg/300 mg filmom obložene tablete Abacavir/Lamivudine Teva 600 mg/300 mg filmtabletta Abacavir/Lamivudine Teva 600/300 mg, filmomhulde tabletten ABACAVIR/LAMIVUDINĂ TEVA 600 mg/300 mg comprimate filmate

Abacavir/Lamivudine 600 mg/300 mg Film-coated Tablets

Kraljevina (Sjeverna Irska)

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2024.