ZINFORO 600mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Zinforo je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod novorođenčadi, odojčadi, djece, adolescenata i odraslih (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):

• komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI),
• vanbolnički stečenih pneumonija (engl. community-acquired pneumonia, CAP).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih ljekova.

Doziranje

Preporučeno trajanje terapije je 5-14 dana za komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (cSSTI) i 5-7 dana za vanbolnički stečene pneumonije (CAP).

Tabela 1Doziranje kod odraslih sa normalnom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) >50 ml/min

Tabela 2Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) >50 ml/min*

Posebne populacije

Starije osobe

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba kod kojih je klirens kreatinina >50 ml/min (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dozu treba prilagoditi ukoliko je klirens kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min, kako je prikazano u Tabelama 3 i 4 (vidjeti djelove 4.9 i 5.2). Preporučeno trajanje terapije je 514 dana za komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (cSSTI) i 57 dana za vanbolnički stečene pneumonije (CAP).

Tabela 3Doziranje kod odraslih s oštećenom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min

Preporučene doze za novorođenčad, odojčad, djecu i adolescente zasnovane su na farmakokinetičkom (PK) modelovanju.

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina i tjelesnom težinom <33 kg i kod djece od 2 do 12 godina sa terminalnom fazom bubrežne bolesti (ESRD).

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom fazom bubrežne bolesti (ESRD).

Tabela 4Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) ≤50 ml/min

Oštećenje funkcije jetre

Smatra se da prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Intravenska upotreba. Lijek Zinforo se daje intravenskom infuzijom koja traje od 5 do 60 minuta kod primjene standardne doze ili 120 minuta kod primjene velike doze (za cSSTI koje su izazvane bakterijom S. aureus, kod kojih je MIK za ceftarolin od 2 do 4 mg/l), za volumene infuzije od 50 ml, 100 ml i 250 ml (vidjeti dio 6.6). Reakcije povezane sa primjenom infuzije (kao što je flebitis) mogu se kontrolisati produženjem trajanja infuzije.

Volumeni infuzije za pedijatrijske pacijente variraju u zavisnosti od težine djeteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolin fosamila.

Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na antibiotike iz klase cefalosporina.

Trenutna i teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr. penicilini ili karbapenemi).

Reakcije preosjetljivosti

Moguće su ozbiljne, a nekad i smrtonosne reakcije preosjetljivosti (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Ozbiljne neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su pri liječenju beta-laktamskim antibiotiocima (uključujući cefalosporine).

Pacijenti sa prethodnom istorijom preosjetljivosti na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike, mogu takođe biti preosjetljivi na ceftarolin fosamil. Ceftarolin treba primjenjivati oprezno kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosjetljivosti, koje nisu bile teške, na bilo koje druge beta-laktamske antibiotike (npr. peniciline ili karbapeneme). Ako se teška alergijska reakcija ili ozbiljna neželjena reakcija na koži (SCAR) javi tokom terapije lijekom Zinforo, primjenu ovog lijeka treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere.

Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile

Pri primjeni ceftarolin fosamila prijavljen je kolitis izazvan primjenom antibakterijskih ljekova, kao i pseudomembranozni kolitis, a njihova težina može varirati od blagog oblika do oblika opasnog po život. Zato je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon primjene ceftarolin fosamila (vidjeti dio 4.8). U takvim okolnostima treba razmotriti prekid terapije ceftarolin fosamilom i primjenu potpornih mjera zajedno sa primjenom specifične terapije za Clostridium difficile.

Neosjetljivi organizmi

Superinfekcije mogu da se jave tokom ili nakon terapije lijekom Zinforo.

Pacijenti sa postojećim poremećajima sa napadima

Napadi su se javljali u toksikološkim studijama kada je vrijednost Cmax ceftarolina bila 725 puta veća nego kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Iskustvo iz kliničkih studija sa ceftarolin fosamilom kod pacijenata sa postojećim poremećajima sa napadima je veoma ograničeno. Stoga lijek Zinforo treba koristiti oprezno kod ove populacije pacijenata.

Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombs testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije

Do razvoja pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) može da dođe tokom terapije cefalosporinima. Incidenca serokonverzije DAGT kod pacijenata koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 12 sati (600 mg primijenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) iznosila je 11,2% u objedinjenim podacima iz pet pivotalnih kliničkih studija i 32,3% u studiji na pacijentima koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 8 sati (600 mg primijenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati) (vidjeti dio 4.8). U kliničkim studijama nije bilo dokaza o hemolizi kod pacijenata kod kojih je došlo do razvoja pozitivnog DAGT tokom terapije. Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja je povezana sa primjenom cefalosporina, uključujući i terapiju lijekom Zinforo, ne može se isključiti. Kod pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon terapije lijekom Zinforo treba ispitati ovu mogućnost.

Ograničenja kliničkih podataka

Nema iskustava sa primjenom ceftarolina u liječenju CAP kod sljedećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, postojećom teškom bolešću pluća (npr. cistična fibroza, vidjeti dio 5.2), onih sa klasom rizika V prema PORT skor sistemu, i/ili vanbolnički stečenom pneumonijom koja zahtijeva vještačku ventilaciju pri dolasku u bolnicu, vanbolnički stečenom pneumonijom koja je posljedica meticilin-rezistentne S. aureus ili kod pacijenta kojima je potrebna intenzivna njega. Savjetuje se oprez u liječenju takvih pacijenata.

Nema iskustava sa primjenom ceftarolina u liječenju komplikovane infekcije kože i mekog tkiva kod sljedećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, nekrozirajućim fasciitisom, perirektalnim apscesom kao i kod pacijenata sa opekotinama trećeg stepena i opsežnim opekotinama. Iskustvo u liječenju pacijenata sa infekcijama dijabetskog stopala je ograničeno. Savjetuje se oprez u liječenju takvih pacijenata.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja o primjeni ceftarolina u terapiji komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva izazvanih bakterijom S. aureus sa MIK >1 mg/l. Preporučeno doziranje lijeka Zinforo je prikazano u Tabelama 1 do 4 za liječenje komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva izazvanih bakterijom S. aureus za koji je MIK ceftarolina 2 ili 4 mg/l na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskog modelovanja i simulacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Lijek Zinforo ne treba koristiti za liječenje komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva izazvanih S. aureus za koji je MIK ceftarolina >4 mg/l.

Preporučeno doziranje lijeka Zinforo prikazano u Tabeli 2 za pedijatrijske pacijente uzrasta <2 mjeseca je zasnovano na farmakokinetičkom-farmakodinamskom modelovanju i simulaciji.

Preporuke za vrijeme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama.

Nisu sprovedene kliničke studije interakcija ceftarolin fosamila sa drugim ljekovima.

Očekuje se da potencijal za interakcije ceftarolina ili ceftarolin fosamila sa ljekovima koji se metabolišu putem enzima CYP450 bude nizak zato što oni nisu inhibitori ili induktori enzima CYP450 in vitro. Ceftarolin ili ceftarolin fosamil se ne metabolišu putem enzima CYP450 in vitro, pa stoga je malo vjerovatno da istovremena primjena induktora ili inhibitora CYP450 može da utiče na farmakokinetiku ceftarolina.

Ceftarolin nije ni supstrat niti inhibitor membranskih transportnih proteina bubrega (OCT2, OAT1 i OAT3) in vitro. Stoga ne treba očekivati interakcije ceftarolina sa ljekovima koji su supstrati ili inhibitori ovih transportera (npr. probenecid).

Pedijatrijska populacija

Kao i kod odraslih, očekuje se da je potencijal za interakcije mali i kod pedijatrijske populacije.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ceftarolin fosamila kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama, sprovedene na pacovima i kunićima, ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti pri izloženosti koncentracijama koje su slične terapijskim. Nakon primjene tokom čitavog perioda trudnoće i dojenja kod pacova nije bilo uticaja na porođajnu tjelesnu težinu ni rast mladunaca, mada su zabilježene minimalne promjene tjelesne težine fetusa, kao i odložena osifikacija interparijetalne kosti kada je ceftarolin fosamil primjenjivan tokom organogeneze (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena lijeka Zinforo tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju antibiotikom sa antibakterijskim profilom kakav ima lijek Zinforo.

Dojenje

Nije poznato da li se ceftarolin fosamil ili ceftarolin izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržati se od terapije lijekom Zinforo treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Uticaj ceftarolin fosamila na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama sprovedene sa ceftarolin fosamilom ne ukazuju na štetna dejstva vezana za plodnost (vidjeti dio 5.3).

Mogu da se jave neželjena dejstva, npr. vrtoglavica, a to može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod ≥3% od približno 3242 pacijenata liječenih lijekom Zinforo u kliničkim studijama bile su dijareja, glavobolja, mučnina i pruritus, i one su generalno bile blage ili umjerene težine. Takođe, mogu se javiti bolest povezana sa Clostridium difficile (engl. clostridium difficile-associated disease, CDAD) i teške reakcije preosjetljivosti.

Veća incidenca osipa kod pacijenata azijskog porijekla (vidjeti u nastavku) i veća incidenca DAGT serokonverzije (vidjeti dio 4.4) zabilježeni su u studiji sprovedenoj sa lijekom Zinforo 600 mg primijenjenim tokom 120 minuta na svakih 8 sati kod odraslih pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekog tkiva.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja lijeka Zinforo. Neželjene reakcije su klasifikovane prema sistemu organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 5Učestalost neželjenih reakcija prema klasama organskih sistema iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja

* Neželjena reakcija na lijek utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet.

+ Rizik od encefalopatije je veći kod pacijenata sa oštećenjem bubrega kod kojih doza ceftarolina nije odgovarajuće smanjena (vidjeti djelove 4.2 i 4.9).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Ozbiljne neželjene reakcije na koži (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, akutna generalizovana egzantematozna pustuloza) prijavljivane su kod primjene beta-laktamskih antibiotika, uključujući cefalosporine (vidjeti dio 4.4).

Osip

Osip je uočen sa čestom učestalošću i u objedinjenim studijama faze III komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva pri primjeni lijeka Zinforo na svakih 12 sati (600 mg primijenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) i ispitivanju komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva pri primjeni na svakih 8 sati (600 mg primijenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati). Međutim, učestalost osipa u podgrupi pacijenata azijskog porijekla koji su primali lijek Zinforo na svakih 8 sati bila je veoma česta (18,5%).

Pedijatrijska populacija

Procjena bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata zasnovana je na bezbjednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima je 227 pacijenata uzrasta od 2 mjeseca do 17 godina koji boluju od komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva ili vanbolnički stečene pneumonije primalo lijek Zinforo. Uopšteno, bezbjednosni profil kod ovih 227 pacijenata bio je sličan onom uočenom u populaciji odraslih.

Dodatno, procjena bezbjednosti kod novorođenčadi zasnovana je na bezbjednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima su 34 pacijenta (uzrasta od rođenja do manje od 60 dana) primala lijek Zinforo, od kojih su 23 pacijenta primila lijek Zinforo samo kao pojedinačnu dozu. Uopšteno, neželjeni događaji koji su prijavljeni u ovim studijama bili su konzistentni sa poznatim bezbjednosnim profilom za lijek Zinforo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ograničeni podaci kod pacijenata koji su primili veće doza lijeka Zinforo od preporučenih pokazuju da su neželjene reakcije slične kao one koje su zabilježene kod pacijenata koji su primili preporučene doze. Pri liječenju predoziranja treba se pridržavati standardne medicinske prakse.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Relativno predoziranje se može javiti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Neurološke posljedice, uključujući encefalopatiju, zabilježene su u slučajevima kada su beta-laktamski antibiotici (uključujući cefalosporine) davani pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega bez smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

Ceftarolin se može eliminisati hemodijalizom; tokom dijalize koja je trajala 4 sata, oko 74% primijenjene doze je nađeno u dijalizatu.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu, ostali cefalosporini i penemi,

ATC kod: J01DI02

Aktivna komponenta nakon primjene lijeka Zinforo je ceftarolin.

Mehanizam djelovanja

Ceftarolin je cefalosporin koji ima in vitro antibakterijsko djelovanje prema gram-pozitivnim i gramnegativnim bakterijama.  Baktericidno djelovanje ceftarolina je posredovano njegovim vezivanjem za esencijalne penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins, PBP). Biohemijske studije su pokazale da ceftarolin ima visok afinitet za PBP2a kod meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA) i za PBP2x kod Streptococcus pneumoniae neosjetljivog na penicilin (engl. penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniae, PNSP). Kao rezultat toga, minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ceftarolina protiv ispitanog dijela ispitivanih mikroorganizama spadaju unutar opsega osjetljivosti (vidjeti dio "Rezistencija" dalje u tekstu).

Rezistencija

Ceftarolin nije aktivan protiv sojeva roda Enterobacterales koje proizvode beta-laktamaze proširenog spektra djelovanja (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) iz porodice TEM, SHV ili CTX-M, serinskih karbapenemaza (kao što je KPC), metalo-beta-laktamaza klase B ili cefalosporinaza klase C (AmpC). Stopa pojave organizama koji proizvode ove enzime i koji su stoga rezistentni na ceftarolin se veoma razlikuje između različitih zemalja i između zdravstvenih ustanova u tim zemljama. Ako se primjena ceftarolina započne prije dobijanja rezultata testova osjetljivosti, treba uzeti u obzir lokalne informacije o riziku od prisustva mikroorganizama koji proizvode ove enzime. Rezistencija takođe može biti posredovana mehanizmom bakterijske nepropusnosti ili efluks pumpe za ljekove. U jednom bakterijskom izolatu može istovremeno biti prisutan jedan ili više od tih mehanizama.

Interakcija s drugim antibakterijskim ljekovima

In vitro studije nisu dokazale bilo kakav antagonizam između ceftarolina i drugih antibakterijskih ljekova koji se često koriste (npr. amikacin, azitromicin, aztreonam, daptomicin, levofloksacin, linezolid, meropenem, tigeciklin i vankomicin).

Granične vrijednosti u testovima osjetljivosti

U tabeli u nastavku su prikazane granične vrijednosti u testovima osjetljivosti koje je utvrdio Evropski komitet za testiranje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

1. Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) kada se ceftarolin primjenjuje na svakih 12 sati putem jednosatne infuzije (vidjeti dio 4.2). Napomena: Ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja o primjeni ceftarolina u liječenju CAP izazvane bakterijom S. aureus za koji je MIK ceftarolina >1 mg/l.

2.Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) kada se ceftarolin primjenjuje na svakih 8 sati putem dvosatne infuzije za liječenje cSSTI (vidjeti dio 4.2). Rijetki su slučajevi S. aureus za koje je MIK ceftarolina ≥4 mg/l. Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza ukazuje da se primjena ceftarolina kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) na svakih 8 sati putem dvosatne infuzije može koristiti za liječenje cSSTI izazvanih bakterijom S. aureus za koji je MIK ceftarolina 4 mg/l.

3.Zaključak o osjetljivosti izveden na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Kao i kod drugih beta-laktamskih antimikrobnih ljekova, pokazano je da procenat vremena u kome lijek ostaje iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) infektivnog organizma tokom doznog intervala (%T > MIK) predstavlja parametar koji je u najboljoj korelaciji s efikasnošću ceftarolina.

Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena

U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv dolje navedenih patogena svrstanih po indikacijama koji su bili osjetljivi na ceftarolin in vitro.

Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva

Gram-pozitivni mikroorganizmi

• Staphylococcus aureus (uključujući meticilin-rezistentne sojeve)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• grupa Streptococcus anginosus (uključuje S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Gram-negativni mikroorganizmi

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii

Vanbolnički stečena pneumonija

U studije nisu uključeni slučajevi CAP čiji je uzročnik bila MRSA. Raspoloživi klinički podaci ne mogu da dokažu efikasnost protiv sojeva S. pneumoniae koji nisu osjetljivi na penicilin.

Gram-pozitivni mikroorganizmi

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (samo sojevi osjetljivi na meticilin)

Gram-negativni mikroorganizmi

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena

Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sljedećih patogena mada in vitro studije ukazuju da bi oni bili osjetljivi na ceftarolin ukoliko nema stečenih mehanizama rezistencije:

Anaerobni mikroorganizmi

Gram-pozitivni mikroorganizmi

• Peptostreptococcus spp.

Gram-negativni mikroorganizmi

• Fusobacterium spp.

In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na ceftarolin:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

Cmax i PIK ceftarolina se povećavaju približno proporcionalno sa dozom u opsegu pojedinačnih doza od 50 do 1000 mg. Nema značajne akumulacije ceftarolina nakon više intravenskih infuzija od 600 mg na svakih 8 ili 12 sati kod zdravih odraslih osoba sa CrCL >50 ml/min.

Distribucija

Vezivanje ceftarolina za proteine plazme je malo (približno 20%), a ceftarolin se ne distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije ceftarolina u stanju ravnoteže kod zdravih odraslih osoba muškog pola nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog ceftarolin fosamila od 600 mg iznosio je 20,3 l, slično volumenu ekstracelularne tečnosti.

Biotransformacija

Ceftarolin fosamil (prolijek) se pretvara u aktivni ceftarolin u plazmi uz pomoć enzima fosfataze, a koncentracije prolijeka su mjerljive u plazmi primarno tokom intravenske infuzije. Dolazi do hidrolize beta-laktamskog prstena ceftarolina, pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit otvorenog prstena, ceftarolin M-1. Srednji odnos PIK ceftarolina M-1 i ceftarolina u plazmi nakon pojedinačne intravenske infuzije 600 mg ceftarolin fosamila kod zdravih ispitanika iznosi približno 2030%.

U pulu mikrozoma humane jetre, metabolički promet ceftarolina je bio mali, što ukazuje na to da se ceftarolin ne metaboliše hepatičkim enzimima CYP450.

Eliminacija

Ceftarolin se primarno eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens ceftarolina je približno jednak ili neznatno manji od brzine glomerularne filtracije u bubrezima, a in vitro studije transportera ukazuju da aktivna sekrecija ne doprinosi eliminaciji ceftarolina putem bubrega.

Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije ceftarolina kod zdravih odraslih osoba iznosi približno 2,5 sata.

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog ceftarolin fosamila od 600 mg kod zdravih odraslih osoba muškog pola, približno 88% radioaktivnosti je nađeno u urinu, a 6% u fecesu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze je potrebno kod odraslih, adolescenata i djece s CrCL ≤50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod adolescenata sa ESRD od 12 do <18 godina i tjelesnom težinom <33 kg i kod djece od 2 do <12 godina sa terminalnom fazom bubrežne bolesti. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom fazom bubrežne bolesti.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika ceftarolina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena. S obzirom na to da izgleda da ceftarolin ne podliježe značajnom hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da na sistemski klirens ceftarolina značajnije utiče oštećenje funkcije jetre. Iz tog razloga se prilagođavanje doze ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Starije osobe

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze ceftarolin fosamila od 600 mg, farmakokinetika ceftarolina je bila slična kod zdravih starijih ispitanika (uzrasta ≥65 godina) i zdravih mladih odraslih ispitanika (uzrasta 1845 godina). Došlo je do 33% povećanja PIK0-∞ kod starijih osoba koje se uglavnom moglo pripisati promjenama funkcije bubrega koje su povezane sa uzrastom. Prilagođavanje doze lijeka Zinforo se ne preporučuje kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Prilagođavanje doze potrebno je kod novorođenčadi, odojčadi, djece i adolescenata sa tjelesnom težinom <33 kg (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa cističnom fibrozom

Pacijenti sa cističnom fibrozom su isključeni iz kliničkih studija CAP.

Neki izvještaji o slučajevima i objavljene studije upućuju na potrebu za većom dozom ceftarolin fosamila kod pacijenata sa cističnom fibrozom zbog mogućnosti da promijenjena farmakokinetika ceftarolina dovede do subterapijskog nivoa. Rezultati populacijske farmakokinetičke studije, na osnovu podataka prikupljenih iz različitih studija, ukupno nisu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima ceftarolina kod pacijenata sa cističnom fibrozom (uzrasta od 6 godina i više). Klirens ceftarolina bio je sličan između pacijenata sa cističnom fibrozom i pacijenata sa CAP ili cSSTI, dok je središnji volumen ceftarolina bio sličan kao kod zdravih ispitanika.

Bubreg je bio primarni ciljni organ za toksičnost i kod majmuna i kod pacova. Histopatološki nalazi uključivali su deponovanje pigmenta i zapaljenje tubularnog epitela. Promjene na bubrezima nisu bile reverzibilne, ali se njihova težina smanjila nakon perioda oporavka od 4 nedjelje.

Konvulzije su zabilježene pri relativno velikoj izloženosti lijeku tokom studija sa pojedinačnim i višestrukim dozama kako kod pacova tako i kod majmuna (≥7 puta veće od procijenjene vrijednosti Cmax ceftarolina pri primjeni doze od 600 mg dva puta na dan).

Ostali važni toksikološki nalazi zabilježeni kod pacova i majmuna uključuju histopatološke promjene bešike i slezine.

Genetska toksičnost

Ceftarolin fosamil i ceftarolin su bili klastogeni u jednom in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija, međutim nije bilo dokaza o mutagenoj aktivnosti pri Amesovom testu, testu mišjeg limfoma i testu nepredviđene sinteze DNK. Takođe, in vivo mikronukleusni testovi kod pacova i miševa bili su negativni. Studije karcinogenosti nisu sprovedene.

Reproduktivna toksičnost

Generalno, nisu zabilježena neželjena dejstva na plodnost ili postnatalni razvoj kod pacova pri izloženosti koja je bila 5 puta veća od kliničke. Kada je ceftarolin primjenjivan tokom organogeneze, zabilježene su manje promjene težine fetusa, kao i odložena osifikacija interparijetalne kosti kod pacova pri izloženosti koja je bila manja od klinički zabilježene. Međutim, kada je ceftarolin primjenjivan tokom cijele trudnoće i perioda laktacije, nije bilo uticaja na težinu mladunaca ili rast. Primjena ceftarolina kod gravidnih kunića dovela je do povećane incidence angulacije krila hioidne kosti, česte skeletne promjene kod fetusa kunića, pri izloženosti koja je bila slična onoj koja je klinički zabilježena.

Juvenilna toksičnost

Intravensko bolus doziranje ceftarolin fosamila mladuncima pacova koji su dojeni u postnatalnom periodu od 7 do 20 dana pokazalo je dobru toleranciju pri izloženosti u plazmi koja je bila 2 puta veća od one za pedijatrijske pacijente. Kod svih grupa primijećene su bubrežne kortikalne ciste, uključujući i kontrolnu grupu, na PND50. Ciste su se nalazile na malim djelovima bubrega i nije bilo značajnih promjena funkcije bubrega ili urinarnih parametara. Prema tome, ovi nalazi nisu smatrani neželjenim.

Arginin

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Suvi prašak: 3 godine

Nakon rekonstitucije:

Rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti.

Nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 12 sati na temperaturi 28°C i do 6 sati na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, ovaj lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica od 20 ml (tipa 1) zatvorena gumenim zapušačem (od halobutila) i aluminijumskim zatvaračem sa „flip-off“ poklopcem.

Lijek se isporučuje u pakovanjima od 10 bočica.

Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni koncentrat se potom mora odmah razblažiti neposredno prije upotrebe. Rekonstituisani rastvor je blijedo žute boje i ne sadrži čestice.

Pri pripremi i primjeni ovog rastvora treba koristiti standardne aseptične tehnike.

Prašak Zinforo treba rekonstituisati sa 20 ml sterilne vode za injekcije. Dobijeni rastvor treba promućkati prije prebacivanja u kesu za infuziju ili bočicu koja sadrži rastvor za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvor za injekciju glukoze 50 mg/ml (5%), rastvor za injekciju natrijum hlorida 4,5 mg/ml i glukoze 25 mg/ml (0,45% natrijum hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Kesa za infuziju od 250 ml, 100 ml ili 50 ml može se koristiti za pripremu infuzije, zavisno od potrebnog volumena za pacijenta. Ukupan vremenski interval između početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije ne treba da bude duži od 30 minuta.

Volumeni infuzije za pedijatrijske pacijente variraju u zavisnosti od težine djeteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolin fosamila.

Svaka bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Zinforo

Lijek Zinforo je antibiotik koji sadrži aktivnu supstancu ceftarolin fosamil. Pripada grupi ljekova koji se nazivaju cefalosporinski antibiotici.

Čemu je namijenjen lijek Zinforo

Lijek Zinforo se koristi za liječenje djece (od rođenja) i odraslih osoba sa:

• infekcijama kože i tkiva ispod kože,
• infekcijom pluća koja se naziva pneumonija.

Kako lijek Zinforo djeluje

Lijek Zinforo ubija određene bakterije koje mogu izazvati ozbiljne infekcije.

• ako ste alergični na ceftarolin fosamil ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako ste alergični na cefalosporine,
• ako ste imali ozbiljnije alergijske reakcije na druge antibiotike poput penicilina ili karbapenema.

Ne koristite lijek Zinforo ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, prije upotrebe lijeka Zinforo razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije upotrebe lijeka Zinforo razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom:

• ako imate problema sa bubrezima (ljekar će možda morati da Vam propiše nižu dozu),
• ako ste ikada imali napad (konvulzije),
• ako ste ikada imali neku ozbiljniju alergijsku reakciju na druge antibiotike poput penicilina ili karbapenema,
• ako ste u prošlosti imali težak proliv tokom uzimanja antibiotika.

Tokom ili nakon liječenja lijekom Zinforo možete dobiti drugu infekciju prouzrokovanu drugom bakterijom.

Možete razviti znakove i simptome teških kožnih reakcija, kao što su groznica, bolovi u zglobovima, osip na koži, crveni ljuskasti osip, kvržice na koži koje sadrže gnoj, plikovi ili ljuštenje kože, crvene kružne mrlje često sa plikovima u sredini, čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ako se to dogodi, odmah razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom.

Laboratorijski test

Možete imati odstupanja u rezultatu laboratorijskog testa (koji se naziva Coombs-ov test) kojim se utvrđuje postojanje određenih antitijela koja mogu djelovati protiv Vaših crvenih krvnih ćelija. Ako nivo Vaših crvenih krvnih ćelija padne, Vaš ljekar može provjeriti da li su ova antitijela to prouzrokovala.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), prije upotrebe lijeka Zinforo razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate, ako ste nedavno uzimali ili ćete uzimati neki drugi lijek.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Obavijestite Vašeg ljekara da ste trudni prije upotrebe lijeka Zinforo. Ne uzimajte ovaj lijek tokom trudnoće osim ako Vam to nije rekao Vaš ljekar.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Uticaj lijeka Zinforo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Zinforo može izazvati neželjena dejstva, kao što je vrtoglavica. To može negativno uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Lijek Zinforo će Vam davati ljekar ili medicinska sestra.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzimati

Uobičajena preporučena doza za odrasle je 600 mg svakih 12 sati. Za neke infekcije Vaš ljekar može povećati dozu na 600 mg svakih 8 sati. Uobičajena preporučena doza za djecu zavisi od uzrasta i težine djeteta i daje se svakih 8 ili 12 sati. Daje se infuzijom u venu koja traje 5 do 60 minuta ako primate uobičajenu dozu ili 120 minuta ako primate povećanu dozu.

Ciklus liječenja obično traje 5 do 14 dana za kožne infekcije i 5 do 7 dana za upalu pluća.

Pacijenti sa problema sa bubrezima

Ako imate problema sa bubrezima, Vaš ljekar može da smanji dozu jer se lijek Zinforo iz Vašeg tijela eliminiše putem bubrega.

Ako ste uzeli više lijeka Zinforo nego što je trebalo

Ako mislite da ste dobili previše lijeka Zinforo, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zinforo

Ako mislite da ste zaboravili dozu, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru. Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Zinforo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Sljedeća neželjena dejstva mogu se javiti kada uzimate ovaj lijek:

Ukoliko se jave ovi simptomi, odmah se obratite ljekaru jer će Vam možda trebati hitna medicinska pomoć:

• Iznenadno oticanje usana, lica, grla ili jezika, težak osip, otežano gutanje ili disanje. To mogu biti znakovi teške alergijske reakcije (anafilakse) i mogu biti opasni po život.
• Proliv koji se pogoršava ili ne prestaje, ili stolica koja sadrži krv ili sluz tokom ili nakon liječenja lijekom Zinforo. U ovoj situaciji ne bi trebalo da uzimate ljekove koji zaustavljaju ili usporavaju rad crijeva.

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba)

• Promjene u krvnom testu koji se zove Coombsov test često se primjećuju kod pacijenata koji primaju ovu vrstu antibiotika. Ovaj test ispituje postojanje određenih antitijela koja mogu djelovati protiv Vaših crvenih krvnih zrnaca.

Česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba)

• Groznica
• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Svrab, kožni osip
• Proliv, bol u stomaku
• Mučnina ili povraćanje
• Povećano stvaranje enzima u jetri (vidljivo u krvnim pretragama)
• Bol i iritacija vena
• Crvenilo, bol ili oticanje mjesta uboda injekcije.

Povremena (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba)

• Anemija
• Uzdignuti osip koji svrbi (koprivnjača)
• Povećanje nivoa kreatinina u krvi. Kreatinin pokazuje kako rade Vaši bubrezi.
• Krvarenje ili stvaranje modrica više nego inače. To može biti posljedica smanjenja nivoa trombocita.
• Promjene u testovima koji mjere zgrušavanje krvi.
• Smanjenje ukupnog broja bijelih krvnih zrnaca ili određene vrste bijelih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (leukopenija i neutropenija).
• Promjene u Vašem mentalnom stanju poput zbunjenosti, smanjenog nivoa svijesti, nenormalnih pokreta ili napada (encefalopatija) – navedena neželjena dejstva dogodila su se nakon primjene previsoke doze, posebno kod osoba koje imaju probleme sa bubrezima.

Rijetka (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba)

• Značajno smanjenje broja određenih bijelih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (agranulocitoza). Može se javiti groznica, simptomi slični gripu, grlobolja ili neka druga infekcija koja može biti ozbiljna.
• Povećanje broja određenih bijelih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (eozinofilija).

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• Oblik bolesti pluća gdje se eozinofili (vrsta bijelih krvnih zrnaca) pojavljuju u plućima u povećanom broju (eozinofilna pneumonija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Bolnica će ukloniti sav otpadni materijal na bezbjedan način. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Zinforo

• Jedna bočica sadrži 600 mg ceftarolin fosamila.
• Pomoćna supstanca je arginin.

Kako izgleda lijek Zinforo i sadržaj pakovanja

Lijek Zinforo je blijedo žućkasto-bijeli do svijetložuti prašak za koncentrat za rastvor za infuziju u bočici. Dostupan je u pakovanjima koja sadrže 10 bočica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ACS Dobfar S.p.A.

Nucleo Industriale S. Atto (loc. S. Nicolo' a Tordino)

64100 Teramo

Italija

ACS Dobfar S.p.A.

Via Alessandro Fleming

2 - 37135 Verona

Italija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Zinforo, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg, bočica, staklena, 10x600 mg:

2030/21/878 – 4480 od 30.07.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2022. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo medicinskim i zdravstvenim radnicima:

Važno: Prije propisivanja pogledajte Sažetak karakteristika lijeka.

Pri pripremi rastvora za infuziju treba koristiti aseptične tehnike. Sadržaj bočice lijeka Zinforo treba rekonstituisati sa 20 ml sterilne vode za injekcije. Uputstva za rekonstituciju bočice lijeka Zinforo ukratko su navedena u nastavku:

Rekonstituisani rastvor se mora dalje razblažiti da bi se dobio rastvor lijeka Zinforo za infuziju. Kesa za infuziju od 250 ml, 100 ml ili 50 ml može se koristiti za pripremu infuzije zavisno od potrebnog volumena za pacijenta. Odgovarajući rastvarači za infuziju uključuju: rastvor za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), rastvor za injekciju glukoze 50 mg/ml (5%), rastvor za injekciju natrijum hlorida 4,5 mg/ml i glukoze 25 mg/ml (0,45% natrijum hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Dobijeni rastvor treba primjeniti u skladu s odabranom dozom tokom 5 do 60 minuta za standardnu dozu ili 120 minuta za veliku dozu u volumenima infuzije od 50 ml, 100 ml ili 250 ml.

Volumeni infuzije za pedijatrijske pacijente variraju u zavisnosti od težine djeteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primjene ne smije prelaziti 12 mg/ml ceftarolin fosamila.

Vrijeme rekonstitucije je manje od 2 minuta. Pažljivo mućkati u toku rekonstitucije i provjeriti da li se sadržaj u potpunosti rastvorio. Ljekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizuelno pregledati, da ne sadrže čestice.

Rastvor za infuziju lijeka Zinforo je bistar, svijetlo do tamnožute boje, u zavisnosti od koncentracije i uslova čuvanja. Rastvor ne sadrži čestice. Ako se čuva kako je preporučeno, nema uticaja na djelovanje lijeka.

Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 12 sati na temperaturi 28°C i do 6 sati na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, ovaj lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Nije utvrđena kompatibilnost lijeka Zinforo s drugim ljekovima. Lijek Zinforo se ne smije miješati ili fizički dodavati u rastvore koji sadrže druge ljekove.

Svaka bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.