ZIAGEN 300mg film tableta

Lijek ZiagenTM je indikovan za primjenu u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji u liječenju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Potvrda o koristi primjene lijeka ZiagenTM uglavnom je zasnovana na rezultatima kliničkih ispitivanja primjene lijeka u režimu doziranja dva puta dnevno, u liječenju do tada neliječenih, odraslih pacijenata kombinovanom terapijom (vidjeti odjeljak 5.1).

Prije započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata na nosioce HLA-B*5701 alela, bez obzira na rasno porijeklo. Skrining se takođe preporučuje prije ponovnog otpočinjanja primjene abakavira kod pacijenata sa nepoznatim HLA-B*5701 statusom, koji su tolerisali primjenu abakavira u prethodnoj terapiji (vidjeti odjeljak "Liječenje nakon prekida primjene lijeka ZiagenTM"). Ne savjetuje se primjena abakavira kod pacijenata za koje je poznato da su nosioci HLA-B*5701 alela, osim u slučaju kada nije dostupna druga terapijska mogućnost na osnovu podataka o primijenjenoj terapiji i ispitivanju rezistentnosti (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 4.8).

Lijek ZiagenTM bi trebalo da propisuju ljekari koji imaju iskustva u liječenju HIV infekcije.

Lijek ZiagenTM se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

U cilju obezbjeđivanja primjene cjelokupne doze, tabletu(e) je najbolje progutati i ne drobiti.

Alternativno, kod pacijenata koji nijesu u mogućnosti da progutaju tablete, tableta(e) se može zdrobiti i dodati maloj količini polučvrste hrane ili tečnosti, koju je potrebno odmah upotrijebiti u cjelini (vidjeti odjeljak 5.2).

Odrasle osobe i adolescenti (stariji od 12.godine života): preporučena doza lijeka ZiagenTM iznosi 600 mg dnevno. Ona se može primijeniti kao 300 mg (jedna tableta) dva puta dnevno ili kao 600 mg (dvije tablete) jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.4 i odjeljak 5.1).

Kod pacijenata koji prelaze na režim doziranja lijeka jednom dnevno, trebalo bi da bude primijenjena doza od 300 mg dva puta dnevno i potom da pređu na dozu od 600 mg jednom dnevno narednog jutra. U okolnostima kada je povoljnije primijeniti ukupnu dozu odjednom uveče, prvog narednog jutra bi trebalo primijeniti 300 mg lijeka ZiagenTM, a nakon toga 600 mg uveče. Prilikom ponovnog vraćanja na režim doziranja dva puta dnevno, pacijenti bi trebalo da završe dnevni režim doziranja i da od narednog jutra otpočnu sa primjenom doze od 300 mg dva puta dnevno.

Djeca (mlađa od 12.godine života):

Preporučuje se doziranje lijeka ZiagenTM u zavisnosti od tjelesne mase pacijenta. Šema terapijskog doziranja kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase 14kg–30kg zasnovana je prvenstveno na farmakokinetičkom modelovanju. Budući da primjenom navedene formulacije lijeka nije moguće postići precizno doziranje, moguće je javljanje prekomjerne farmakokinetičke izloženosti abakaviru. Stoga je opravdano pažljivo praćenje bezbjednosti navedenih pacijenata.

Djeca tjelesne mase preko 30kg: potrebno je primijeniti šemu doziranja kod odraslih osoba, 300 mg dva puta dnevno.

Djeca tjelesne mase od 21kg do 30kg: polovina tablete lijeka ZiagenTM primijenjena ujutru i cijela tableta primijenjena uveče.

Djeca tjelesne mase 14kg do 21kg: polovina tablete lijeka ZiagenTM primijenjena dva puta dnevno.

Djeca mlađa od 3. mjeseca života: iskustvo u terapiji djece mlađe od 3. mjeseca života je ograničeno (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje bubrega: nije neophodno podešavanje doze lijeka ZiagenTM kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega. Međutim, primjenu lijeka ZiagenTM bi trebalo izbjegavati kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje jetre: abakavir se prvenstveno metaboliše u jetri. Nije moguće dati preporuke u pogledu doziranja lijeka kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, pa se ne proporučuje primjena abakavira, osim ukoliko se ne procijeni da je neophodna. Neophodno je pažljivo praćenje stanja pacijenata sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre i ukoliko je moguće, preporučuje se praćenje nivoa abakavira u plazmi (vidjeti odjeljak 5.2). Primjena abakavira kontraindikovana je kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak 4.3 i odjeljak 4.4).

Starije osobe: trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata starijih od 65. godine života.

Teška hepatička insuficijencija.

Mitohondrijalna disfunkcija: pokazano je u in vitro i in vivo uslovima da nukleozidni i nukleotidni analozi prouzrokuju oštećenje mitohondrija u različitom stepenu. Ima izvještaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV-negativne djece izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često prolaznog karaktera. Navode se pojedini neurološki poremećaji kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su navedeni neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Potrebno je klinički i laboratorijski pratiti svako dijete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, čak i HIV-negativnu djecu i trebalo bi ih pažljivo ispitivati u pogledu moguće mitohondrijalne disfunkcije u slučaju postojanja relevantnih simptoma ili znakova. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primjene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalnog prenošenja HIV-a.

Lipodistrofija: primjena kombinovane antiretrovirusne terapije udružena je sa preraspodjelom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod HIV pacijenata. Dugoročne posljedice navedenih događaja trenutno nijesu poznate. Znanja u pogledu mehanizma nastanka su nepotpuna. Postavljena je hipoteza postojanja veze između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaza (PI) i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Povišen rizik od pojave lipodistrofije udružen je sa postojanjem individualnih faktora kao što su starije životno doba, kao i faktorima vezanim za ljekove, kao što je duže trajanje antiretrovirusnog liječenja i pridruženi metabolički poremećaji. Kliničko ispitivanje bi trebalo da uključi procjenu fizičkih znakova redistribucije masti. Trebalo bi obratiti pažnju na određivanje serumskih lipida na prazan želudac, kao i na nivo šećera u krvi. Poremećaje lipida bi trebalo liječiti u skladu sa kliničkim satusom (vidjeti odjeljak 4.8).

Pankreatitis: bilo je izvještaja o pankreatitisu, ali je uzročna povezanost sa lijekom ZiagenTM neizvjesna.

Trostruka nukleozidna terapija: kod pacijenata sa velikim virusnim opterećenjem (> 100.000 kopija/ml) izbor trostruke kombinacije koju sačinjavaju abakavir, lamivudin i zidovudin zahtijeva posebna razmatranja (vidjeti odjeljak 5.1).

Ima izvještaja o visokoj stopi virološke insuficijencije i pojavi rezistencije u ranim stadijumima, kada je abakavir kombinovan sa tenofovir disoproksil-fumaratom i lamivudinom u šemi doziranja lijeka jednom dnevno.

Oboljenja jetre: bezbjednost i efikasnost primjene lijeka ZiagenTM nijesu utvrđeni kod pacijenata sa signifikantnim osnovnim hepatičkim oboljenjima. Primjena lijeka ZiagenTM je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Kod pacijenata sa prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, javlja se povećana učestalost abnormalnosti funkcija jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije i njih bi trebalo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko kod navedenih pacijenata ima znakova pogoršanja bolesti jetre, neophodno je razmotriti prekid ili obustavljanje liječenja.

Jedno farmakokinetičko kliničko ispitivanje sprovedeno je na pacijentima sa blagom insuficijencijom jetre. Međutim, definitivne preporuke u pogledu smanjenja doze nijesu moguće zbog značajnih varijacija u koncentraciji lijeka u krvi u navedenoj populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2). Raspoloživi podaci o kliničkoj bezbjednosti primjene abakavira kod pacijenata sa oštećenjem jetre su veoma ograničeni. Zbog potencijalnog povećanja ekspozicije (PIK) kod pojedinih pacijenata potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta. Nema raspoloživih podataka za pacijente sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre. Očekuje se da se koncentracije abakavira u plazmi značajno povećavaju kod navedenih pacijenata. Stoga, ne preporučuje se primjena abakavira kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, osim ukoliko se ne procijeni da je neophodna, u kom slučaju se zahtijeva pažljivo praćenje stanja navedenih pacijenata.

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C: Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C liječenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povišen rizik od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi razmotriti relevantne informacije o navedenim ljekovima.

Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene abakavira i ribavirina (vidjeti odjeljak 4.5).

Bubrežna oboljenja: lijek ZiagenTM ne bi trebalo primjenjivati kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije (vidjeti odjeljak 5.2).

Sindrom imune reaktivacije: Kod HIV-inficiranih pacijenata kod kojih postoji teška imunodeficijencija u trenutku otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i posljedičnog nastanka ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršavanja simptoma. U tipičnim slučajevima se navedene reakcije zapažaju u intervalu od prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon otpočinjanja KART. Odgovarajući primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusima, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama kao i Pneumocystis carinii pneumonija. Bilo koji simptom zapaljenja treba procijeniti i otpočeti liječenje prema potrebi. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije.

Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su bili prijavljeni posebno kod pacijenata sa uznapredovalim oblikom HIV oboljenja i/ili pri dugoročnoj izloženosti KART. Potrebno je posavjetovati pacijente da potraže savjet ljekara ukoliko se jave grčevi i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Oportunističke infekcije: kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek ZiagenTM ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ipak može doći do razvoja oportunističkih infekcija i drugih komplikacija HIV-infekcije. Prema tome, pacijenti bi trebalo da ostanu pod pažljivim kliničkim nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju ovih HIV-udruženih oboljenja.

Prenošenje: pacijentima bi trebalo objasniti da nije dokazano da aktuelna antiretrovirusna terapija, uključujući lijek ZiagenTM, sprečava opasnost od prenošenja HIV-a na druge osobe putem seksualnog kontakta ili kontaminacijom krvi. Trebalo bi nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera predostrožnosti.

Infarkt miokarda: Opservacione studije su pokazale povezanost između infarkta miokarda i primjene abakavira. Pacijenti koji su praćeni uglavnom su bili na terapiji antiretrovirusnim ljekovima. Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazali su na ograničen broj slučajeva infarkta miokarda i ne mogu u potpunosti isključiti postojanje malog rizika od ovog kardiovaskularnog poremećaja. Rezultati dostupnih podataka iz opservacionih kohorti i randomizovanih kliničkih ispitivanja nijesu konzistentni i na osnovu njih nije moguće potvrditi niti opovrgnuti uzročno-posljedičnu povezanost između primjene abakavira i rizika od nastanka infarkta miokarda. Do sada nije ustanovljen biološki mehanizam potencijalnog povećanja rizika. Prilikom propisivanja lijeka ZiagenTM pažnja mora biti usmjerena ka smanjenju varijabilnih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Na osnovu rezultata eksperimenata sprovedenih u in vitro uslovima kao i poznatih glavnih metaboličkih puteva abakavira, potencijal za interakcije sa drugim ljekovima koji sadrže abakavir, u kojima je medijator P450 je mali. P450 ne igra značajnu ulogu u metabolizmu abakavira, a abakavir ne inhibira metabolizam gdje je medijator CYP 3A4. Takođe je pokazano u uslovima in vitro da abakavir ne inhibira enzime CYP 3A4, CYP2C9 ili CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. U kliničkim ispitivanjima nije uočena indukcija hepatičkog metabolizma. Prema tome, radi se o malom potencijalu za interakcije sa antiretrovirusnim PI i drugim ljekovima koje metabolišu glavni P450 enzimi. Klinička ispitivanja su pokazala da nema klinički značajnih interakcija između abakavira, zidovudina i lamivudina.

Potentni enzimski induktori kao što su rifampicin, fenobarbital i fenitoin mogu, putem svog dejstva na UDP-glukuronil-transferaze, blago smanjiti koncentracije abakavira u plazmi.

Etanol: metabolizam abakavira se mijenja pri istovremenoj primjeni etanola, što za posljedicu ima povećanje PIK abakavira za oko 41%. Navedeni nalazi se ne smatraju klinički značajnim. Abakavir nema uticaja na metabolizam etanola.

Metadon: jedno farmakokinetičko kliničko ispitivanje istovremene primjene 600 mg abakavira dva puta dnevno i metadona pokazalo je smanjenje od 35% Cmax abakavira kao i kašnjenje od jednog časa tmax, ali je PIK ostala nepromijenjena. Promjene farmakokinetike abakavira se ne smatraju klinički značajnim. U navedenom kliničkom ispitivanju, abakavir je povećavao srednji sistemski klirens metadona za 22%. Prema tome, ne može se isključiti indukcija enzima koji metabolišu lijek. Potrebno je pratiti stanje pacijenata koji se liječe metadonom i abakavirom, u cilju uočavanja simptoma prekida uzimanja droge koji ukazuju na nedovoljno doziranje, pa je povremeno potrebna ponovna titracija doze metadona.

Retinoidi: jedinjenja sa retinoidima se eliminišu pomoću alkohol dehidrogenaze. Interakcija sa abakavirom je moguća, ali nije proučavana.

Ribavirin: S obzirom da abakavir i ribavirin dijele zajedničke metaboličke puteve fosforilacije, moguća je intracelularna interakcija između navedenih ljekova, koja može dovesti do smanjenja intracelularnih fosforilisanih metabolita ribavirina i, kao potencijalne posljedice, smanjenja mogućnosti za nastanak dugoročnog virološkog odgovora (DVO) na hepatitis C (HCV) kod pacijenata istovremeno inficiranih HCV-om, liječenih pegilovanim interferonom plus ribavirinom. Pojedini podaci ukazuju da se pacijenti istovremeno inficirani HIV/HCV-om kojima se primjenjuje antiretrovirusna terapija koja sadrži abakavir mogu nalaziti pod rizikom od smanjene brzine odgovora na terapiju pegilovanim interferonom/ribavirinom. Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene navedena dva lijeka.

Trudnoća

Primjena lijeka ZiagenTM se ne preporučuje u toku trudnoće. Bezbjedna primjena abakavira u humanoj trudnoći nije utvrđena. Kod životinja je pokazano da dolazi do prolaska abakavira i/ili njegovih srodnih metabolita kroz placentu. Toksičnost po embrion u razvoju i fetus registrovana je kod pacova, ali ne i kod kunića (vidjeti odjeljak 5.3). Na osnovu ispitivanja na životinjama nije se mogao utvrditi teratogeni potencijal abakavira.

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova koje doje. Očekuje se da će se ove supstance takođe izlučivati u humano mlijeko, ali navedeno nije potvrđeno. Nema raspoloživih podataka o bezbjednosti primjene abakavira kod beba mlađih od tri mjeseca života. Stoga se ne preporučuje da majke doje svoje bebe dok se liječe abakavirom. Dodatno, preporučuje se da HIV-inficirane majke ne doje svoju djecu ni pod kojim okolnostima, kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstva lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave ostalih prijavljenih neželjenih dejstava, nije razjašnjeno da li je njihova pojava bila u vezi sa primjenom lijeka ZiagenTM, širokog opsega ljekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica progresije same bolesti.

Mnoga neželjena dejstva navedena u daljem tekstu se javljaju često (mučnina, povraćanje, dijareja, povišena temperatura, letargija, kožni osip) kod pacijenata kod kojih postoji preosjetljivost na abakavir. Stoga je potrebno pažljivo pratiti pacijente sa bilo kojim od navedenih simptoma zbog mogućeg postojanja reakcije preosjetljivosti. Ukoliko je primjena lijeka ZiagenTM prekinuta kod pacijenata zbog pojave bilo kog od navedenih simptoma i donijeta je odluka da se ponovo otpočne sa primjenom nekog lijeka koji sadrži abakavir, to se mora učiniti u uslovima u kojima je lako dostupna medicinska pomoć (vidjeti odjeljak 4.4). Navode se veoma rijetki slučajevi pojave eritema multiforme (erythema multiforme), Stevens-Johnsonog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, kada nije bilo moguće isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim slučajevima bi primjenu ljekova koji sadrže abakavir trebalo trajno prekinuti.

Mnoga neželjena dejstva nijesu predstavljala ograničenje za primjenu terapije. Usvojena je sljedeća podjela za njihovu klasifikaciju: veoma česta (>1/10), česta (> 1/100, < 1/10), povremena (>1/1000, < 1/100), rijetka (>1/10 000, < 1/1000) i veoma rijetka (< 1/10 000).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Česta: anoreksija

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: mučnina, povraćanje, dijareja

Rijetka: pankreatitis

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Česta: osip (bez sistemskih simptoma)

Veoma rijetka: eritema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Česta: povišena temperatura, letargija, zamor

Prilikom primjene nukleozidnih analoga prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze, sa ponekada fatalnim ishodom, obično udruženi sa teškom hepatomegalijom i steatozom jetre (vidjeti odjeljak 4.4).

Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa preraspodjelom tjelesnih masnih naslaga (lipodistrofija) kod HIV pacijenata, uključujući gubitak perifernog i facijalnog potkožnog masnog tkiva, povećanja intraabdominalnih i visceralnih masnih naslaga, hipertrofiju dojki kao i akumulaciju masti u dorzo-cervikalnom segmentu ("bafalo torzo").

Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa metaboličkim poremećajima kao što je hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, rezistencija na insulin, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti odjeljak 4.4).

Kod HIV-zaraženih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u trenutku otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može doći do pojave inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljena je pojava slučajeva osteonekroze, posebno kod pacijenata sa potvđenim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili sa dugoročnom izloženošću KART. Učestalost navedenih pojava nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji laboratorijskih analiza

U okviru kontrolisanih kliničkih ispitivanja, pojava poremećaja laboratorijskih analiza udružena sa terapijskom primjenom lijeka ZiagenTM je bila povremena, bez razlike u učestalosti registrovanoj kod pacijenata liječenih lijekom ZiagenTM i kod pacijenata kontrolne grupe.

Prijavljivanje sumnje na neželjenu reakciju

Prijavljivanje sumnje na neželjenu reakciju nakon registracije lijeka je od velike važnosti. Na ovaj način se obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika lijeka. Mole se zdravstveni radnici da prijave svaku sumnju na neželjenu reakciju preko nacionalnog sistema za prijavljivanje.

U kliničkim ispitivanjima pacijentima su propisivane jednokratne doze lijeka ZiagenTM do 1200 mg ili dnevne doze do 1800 mg. Nije bilo izvještaja o pojavi dodatnih neželjenih reakcija. Dejstvo primjene viših doza nije poznato. Ukoliko dođe do predoziranja, stanje pacijenta bi trebalo pratiti u cilju otkrivanja znakova toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i ukoliko je potrebno primijeniti standardnu simptomatsku terapiju. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa:

nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC kod:

J05AF06

Mehanizam dejstva: Abakavir pripada NRTI grupi ljekova. To je moćni selektivni inhibitor HIV-1 i HIV-2. Abakavir se metaboliše intracelularno do aktivne polovine, karbovir 5' - trifosfata (TP). Istraživanja u uslovima in vitro su pokazala da se njegov mehanizam dejstva u odnosu na HIV zasniva na inhibiciji enzima reverzne transkriptaze HIV, što je reakcija koja dovodi do prekidanja lanca i zaustavljanja ciklusa replikacije virusa. Abakavir pokazuje sinergizam u uslovima in vitro u kombinaciji sa nevirapinom i zidovudinom. Pokazano je njegovo aditivno dejstvo u kombinaciji sa didanozinom, zalcitabinom, lamivudinom i stavudinom.

Rezistencija u uslovima in vitro: Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir selekcionirani su u uslovima in vitro i povezani su sa specifičnim promjenama genotipa u regiji kodona reverzne transkriptaze (RT) (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Virusna rezistencija na abakavir se razvija relativno sporo u uslovima in vitro iziskujući multiple mutacije da bi se ostvarilo klinički relevantno povećanje IC50 kod wild type virusa.

Rezistencija u uslovima in vivo (kod prethodno neliječenih pacijenata): U okviru pivotalnih kliničkih ispitivanja izolata većine pacijenata kod kojih nije došlo do zadovoljavajućeg virološkog odgovora na terapiju koja je uključivala abakavir nije pokazana pojava promjena povezana sa primjenom NRTI u odnosu na osnovne vrijednosti (45%) ili isključivo M184V ili M184I selekcije (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila viša (54%) i manja od selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%). Uključenje zidovudina u terapijski režim imalo je za cilj smanjenje učestalosti L74V i K65R selekcije u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

1. Lijek Combivir® predstavlja terapijsku kombinaciju lamivudina i zidovudina u fiksnoj dozi

2. Uključuje tri nezadovoljavajuća nevirološka odgovora i četiri nepotvrđena nezadovoljavajuća virološka odgovora.

3. Broj ispitanika sa ≥1 timimidin analognim mutacijama (TAM).

TAM mogu biti izdvojene kada je primjena analoga timidina udružena sa primjenom abakavira. U meta-analizi šest kliničkih ispitivanja, TAM nijesu izdvojene u okviru primjene terapijskih režima koji uključuju abakavira bez zidovudina (0/127), ali su izdvojene u okviru primjene terapijskih režima koji uključuju abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija u uslovima in vivo (kod prethodno liječenih pacijenata): Pokazano je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir u kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom virusnom replikacijom, koji su prethodno liječeni i koji su rezistentni na ostale nukleozidne inhibitore. U meta-analizi pet kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir uključen u cilju pojačanja terapije, od 166 ispitanika 123 (74%) imalo je M184V/I, 50 (30%) imalo je T215Y/F, 45 (27%) imalo je M41L, 30 (18%) imalo je K70R i 25 (15%) imalo je D67N. Mutacija K65R nije bila prisutna i pojava L74V i Y115F je bila povremena (<3%). Modelovanjem logističkom regresijom prediktivne vrijednosti genotipa (prilagođenim osnovnim vrijednostima u plazmi HIV-1 RNK [vRNK], CD4+ broju ćelija, broju i trajanju primjene prethodnih antiretrovirusnih terapija), pokazano je da je prisustvo 3 ili više NRTI rezistencija udruženih sa mutacijama bilo povezano sa smanjenim odgovorom na terapiju u nedjelji 4 (p=0,015) ili 4 ili više mutacija sredinom nedjelje 24 (p≤0,012). Dodatno, 69 insercioni kompleks Q151M mutacije, obično nađene u kombinaciji sa A62V, V75I, F77L i F116Y uzrokovao je visok stepen rezistencije na abakavir.

Fenotipska rezistencija i ukrštena rezistencija: Fenotipska rezistencija zahtijeva postojanje M184V uz najmanje još jednu abakavir-specifičnu mutaciju ili M184V sa multiplim TAM. Ograničena je fenotipska ukrštena rezistencija na druge NRTI sa isključivo M184V ili M184I mutacijama. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir zadržavaju svoje antiretrovirusne funkcije protiv HIV-1. Prisustvo M184V sa K65R povećava ukrštenu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i prisustvo M184V sa L74V povećava ukrštenu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F povećava ukrštenu rezistenciju između abakavira i lamivudina. U cilju adekvatne primjene abakavira mogu se koristiti aktuelni algoritmi rezistencije.

Malo je vjerovatna mogućnost pojave ukrštene rezistencije između abakavira i drugih antiretrovirusnih ljekova (npr. PI ili NNRTI).

Kliničko iskustvo

Potvrda koristi primjene lijeka ZiagenTM se uglavnom zasniva na rezultatima kliničkih ispitivanja sprovedenih na odraslim, prethodno neliječenim pacijentima primjenom terapijskog režima za lijek ZiagenTM 300 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa zidovudinom i lamivudinom.

Primjena (300 mg) dva puta dnevno:

• Liječenje prethodno neliječenih odraslih osoba

Kod odraslih osoba liječenih abakavirom u kombinaciji sa lamivudinom i zidovudinom procenat pacijenata sa viremijom koja se ne može detektovati (< 400 kopija/ml) iznosio je približno oko 70% (intention-to-treat analiza poslije 48 nedjelja), uz odgovarajuće povećanje CD4 ćelija.

Jedna randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička studija na odraslim osobama upoređivala je primjenu kombinacije abakavira, lamivudina i zidovudina sa kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina. Zbog visokog procenta prijevremenog prekida liječenja (42% pacijenata prekinulo je randomizovano liječenje do 48. nedjelje), nije moguće postaviti zaključak o ekvivalentnosti terapijskih režima nakon 48 nedjelja terapije. Iako je zapaženo slično antivirusno dejstvo između režima koji su uključivali abakavir i indinavir u pogledu procenta pacijenata sa viremijom koja se ne može detektovati (≤ 400 kopija/ml; intention-to-treat analiza -ITT, 47% prema 49%; analiza liječenih po protokolu-AT, 86% prema 94% za kombinacije abakavira i indinavira, respektivno), rezultati su favorizovali primjenu kombinacije indinavira, naročito u podgrupi pacijenata sa visokom viremijom (> 100 000 kopija/ml pri osnovnoj liniji; ITT, 46% prema 55%; AT, 84% prema 93% za abakavir i indinavir, respektivno).

U okviru multicentričnog, dvostruko slijepog kontrolisanog ispitivanja (CNA30024), 654 HIV zaraženih pacijenata koji prethodno nijesu liječeni antiretrovirusnim ljekovima metodom slučajnog izbora je određeno da uzima abakavir 300 mg dva puta dnevno ili zidovudin 300 mg dva puta dnevno, oba lijeka u kombinaciji sa lamivudinom, 150 mg dva puta dnevno i efavirencom 600 mg jednom dnevno. Trajanje dvostruko slijepog ispitivanja iznosilo je najmanje 48 nedjelja. U populaciji predviđenoj za liječenje (ITT), 70% pacijenata u grupi abakavira, u poređenju sa 69% pacijenata u grupi zidovudina, ostvarilo je povoljan virusološki odgovor u smislu HIV-1 RNK ≤ 50 kopija/ml u plazmi poslije nedjelje 48 (tačka procjene za razliku u liječenju: 0,8, 95% CI - 6,3, 7,9). U analizi liječenih po protokolu (AT), razlika između obije terapijske grupe bila je još izrazitija (88% pacijenata u grupi abakavira, u poređenju sa 95% pacijenata u grupi zidovudina (tačka procjene za razliku u liječenju: - 6,8, 95% CI - 11,8, -1,7)). Međutim, obije analize su bile kompatibilne sa zaključkom da nema inferiornosti između obije terapijske grupe.

ACTG5095 bilo je randomizovano (1:1:1), dvostruko slijepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje sprovedeno na 1147 HIV-1 inficiranih, odraslih pacijenata, prethodno neliječenih antiretrovirusnim ljekovima, u okviru koga je poređena primjena 3 terapijska režima: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenc (EFV) u poređenju sa ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC. Nakon 32 nedjelje ispitivanja, pokazano je da je primjena trostruke terapije tri nukleozida ZDV/3TC/ABC virološki inferiorna u odnosu na dvije druge terapijske grupe, bez obzira na osnovne vrijednosti viremije (< ili > 100 000 kopija/ml) sa 26% ispitanika na ZDV/3TC/ABC terapijskom režimu, 16% na ZDV/3TC/EFV terapijskom režimu i 13% ispitanika na četvorostrukom terapijskom režimu kategorisanom kao režim sa virološkim terapijskim neuspjehom (HIV RNK>200 kopija/ml). U 48. nedjelji ispitivanja procenat ispitanika sa HIV RNK<50 kopija/ml bio je 63%, 80% i 86%za ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV režim, respektivno. Studija Odbora za praćenje bezbjednosnih podataka prekinula je primjenu ZDV/3TC/ABC terapijskog režima u tom trenutku usljed visokog procenta pacijenata sa nezadovoljavajućim virološkim odgovorom. Primjena preostalih terapijskih režima je nastavljena u slijepom obliku. Nakon 144 nedjelje ispitivanja, 25% ispitanika na ZDV/3TC/ABC/EFV terapijskom režimu i 26% na ZDV/3TC/EFV terapijskom režimu kategorisani su kao pacijenti sa nezadovoljavajućim virološkim odgovorom. Nije bilo značajne razlike u vremenu do javljanja prvog virološkog terapijskog neuspjeha (p=0,73, log-rank test) između 2 terapijska režima. U ovom kliničkom ispitivanju, uključenje ABC terapijskom režimu ZDV/3TC/EFV nije značajno poboljšalo efikasnost terapije.

• Liječenje prethodno neliječene djece

U jednostruko-slijepom kliničkom ispitivanju primjene kombinacije NRTI (sa ili bez slijepe primjene nelfinavira) kod djece, veći procenat liječenih abakavirom i lamivudinom (71%) ili abakavirom i zidovudinom (60%) imao je HIV-1 RNK ≤ 400 kopija/ml nakon 48 nedjelja, u poređenju sa osobama koje su liječene lamivudinom i zidovudinom (47%) [p = 0,09, intention-to-treat analiza]. Slično tome, veći procenat djece liječene kombinacijama koje sadrže abakavir imalo je HIV-1 RNK ≤ 50 kopija/ml poslije 48 nedjelja (53%, 42%, odnosno 28%, respektivno, p = 0,07).

• Liječenje prethodno liječenih pacijenata

Kod odraslih osoba koje su bile podvrgnute antiretrovirusnoj terapiji u umjerenom stepenu, uvođenje abakavira u kombinovanu antiretrovirusnu terapiju pružalo je skromne koristi u pogledu smanjenja viremije (srednja promjena 0,44 log10 kopija/ml poslije 16 nedjelja).

Kod pacijenata koji su prethodno intenzivno tretirani sa NRTI, efikasnost abakavira je veoma niska. Stepen koristi primjene, kao dio novog kombinovanog režima zavisiće od prirode i trajanja prethodne terapije koja može biti selektovana za HIV-1 varijante sa ukrštenom rezistencijom na abakavir.

Jednokratna dnevna primjena (600 mg):

• Liječenje prethodno neliječenih odraslih osoba

Jednokratna dnevna primjena abakavira podržana je rezultatima multicentričnog, dvostruko slijepog kontrolisanog ispitivanja u trajanju od 48 nedjelja (CNA30021) 770 HIV-zaraženih, terapijski netretiranih odraslih osoba. Radilo se prvenstveno o asimptomatskim, HIV-zaraženim pacijentima – Centre for Disease Control and Prevention (CDC) stadijum A. Metodom slučajnog izbora oni su podijeljeni tako da primaju abakavir 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa efavirencom i lamivudinom koji su se primjjenjivali jednom dnevno. Sličan klinički uspjeh (tačka procjene razlike u liječenju -1,7, 95% CI -8,4; 4,9) zapažen je za oba terapijska režima. Na osnovu navedenih rezultata, može se zaključiti sa 95% sigurnosti da prava razlika nije veća od 8,4% u korist režima primjene lijeka dva puta dnevno. Navedena potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao opšti zaključak o tome da primjena abakavira jednom dnevno nije manje efikasna od primjene istog lijeka dva puta dnevno.

Postoji mala, slična ukupna incidenca virološkog neuspjeha terapije (viremija > 50 kopija/ml) u obije terapijske grupe sa primjenom lijeka jednom i dva puta dnevno (10%, odnosno 8%). U maloj populaciji uzorka za genotipsku analizu, postojao je trend ka većoj stopi mutacija udruženih sa primjenom NRTI kod režima sa jednokratnom dnevnom primjenom u odnosu na režim primjene abakavira dva puta dnevno. Čvrst zaključak ne bi mogao da se donese zbog ograničenosti podataka dobijenih ovim ispitivanjem. Dugoročni podaci o abakaviru koji je primjenjivan u terapijskom režimu jednom dnevno (poslije 48 nedjelja) trenutno su ograničeni.

• Liječenje prethodno liječenih pacijenata

U studiji CAL30001, 182 prethodno liječena pacijenta sa virološkim neuspjehom terapije bila su metodom slučajnog izbora podijeljena u grupu u kojoj je primjenjena fiksna kombinacija abakavir/lamivudin (FDC) jednom dnevno ili abakavir 300 mg dva puta dnevno plus lamivudin 300 mg jednom dnevno, oba u kombinaciji sa tenofovirom i nekim PI ili nekim NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati pokazuju da FDC grupa nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primjenom abakavira dva puta dnevno, zasnovano na sličnim smanjenjima u HIV-1 RNK, mjereno putem prosječne površine pod krivom minus osnovna linija (AAUCMB, -1,65 log10 kopija/ml prema -1,83 log10 kopija/ml respektivno, 95% CI -0,13, 0,38). Procenti sa HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (50% prema 47%) i < 400 kopija/ml (54% prema 57%) bili su takođe slični u svakoj grupi (ITT). Međutim, pošto su u navedeno ispitivanje uključeni pacijenti prethodno liječeni u umjerenom stepenu, neujednačeni u pogledu inicijalne viremije i prekida liječenja po grupama, navedene rezlutate bi trebalo obazrivo tumačiti.

U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virusološkom supresijom pod režimom primjene ljekova prvog reda koja je obuhvatala primjenu abakavira 300 mg plus lamivudina150 mg, pri čemu su se oba preparata primjenjivala dva puta dnevno, kao i neki PI ili NNRTI, bilo je metodom slučajnog izbora određeno da nastavi ovaj terapijski režim ili pređe na abakavir/lamivudin FDC plus PI ili NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati pokazuju da je FDC grupa bila povezana sa sličnim virusološkim ishodom (nije bila inferiorna) u poređenju sa grupom abakavira plus lamivudina, računato na procente osoba sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, respektivno, 95% CI -2,7; 13,5).

Dodatne informacije:

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka ZiagenTM o okviru izvjesnog broja terapijskih režima primjene različitih kombinacija ljekova još uvijek nijesu u potpunosti ocjenjeni (naročito u kombinaciji sa NNRTI).

Abakavir prodire u cerebrospinalnu tečnost (CST) (vidjeti odjeljak 5.2), a takođe je pokazano da smanjuje koncentracije HIV-1 RNK u CST. Međutim, nijesu zapažena dejstva na neuropsihološku funkciju kada je primjenjivan kod pacijenata sa demencija AIDS kompleksom.

Resorpcija:

Abakavir se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog abakavira kod odraslih je oko 83%. Nakon oralne primjene, srednje vrijeme (tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija abakavira u serumu je oko 1,5 časova za tablete i oko 1,0 čas za lijek u obliku rastvora.

Pri terapijskim dozama, doza od 300 mg dva puta dnevno, srednje koncentracije (CV) u stanju ravnoteže Cmax i Cmin abakavira iznose približno 3,00 µg/ml (30%) odnosno 0,01 µg/ml (99%), respektivno. Srednja PIK u opsegu intervala doziranja od 12 časova iznosila je 6,02 µg.h/ml (29%), što je ekvivalentno dnevnoj PIK od približno 12,0 µg.h/ml. Vrijednost Cmax za oralni rastvor je nešto veća u odnosu na onu za tablete. Nakon primjene doze abakavira od 600 mg u obliku tableta, srednja vrijednost Cmax za abakavir iznosila je približno 4,26 µg/ml (28%), dok je srednja PIK bila 11,95 µg.h/ml (21%).

Hrana je usporavala resorpciju i smanjivala Cmax, ali nije uticala na ukupne koncentracije u plazmi (PIK). Prema tome, lijek ZiagenTM se može uzimati uz hranu ili nezavisno od nje.

Ne očekuje se da primjena zdrobljenih tableta uz malu količinu polu čvrste hrane ili tečnosti ima uticaja na farmaceutski kvalitet i stoga se ne očekuje da mijenja klinički efekat lijeka. Navedeni zaključak se bazira na fiziohemijskim i farmakokinetičkim podacima, podrazumijevajući da pacijent zdrobi, prebaci u hranu 100% tablete i odmah je upotrijebi.

Distribucija:

Nakon intravenske primjene prividni volumen distribucije iznosio je približno 0,8 l/kg, što ukazuje da abakavir slobodno prodire u tkiva organizma.

Klinička ispitivanja kod HIV-zaraženih pacijenta su pokazala dobru penetraciju abakavira u cerebrospinalnu tečnost (CST), pri čemu je odnos koncentracije u CST prema plazmatskoj PIK varirao između 30% i 44%. Uočene vrijednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od IC50 abakavira od 0,08 µ/ml ili 0,26 µM kada je abakavir primjenjivan u dozi od 600 mg dva puta dnevno.

Ispitivanja u uslovima in vitro vezivanja za proteine plazme pokazuju da se abakavir vezuje, u terapijskim koncentracijama, samo slabo do umjereno (~ 49%) za proteine humane plazme. Navedeno ukazuje da postoji mala vjerovatnoća za pojavu interakcija sa drugim ljekovima putem istiskivanja sa mjesta vezivanja za proteine plazme.

Biotransformacija:

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% od primijenjene doze izlučuje putem bubrega u obliku nepromijenjenog jedinjenja. Primarni metabolički putevi kod čovjeka se odvijaju preko alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije, do formiranja 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida na koje otpada oko 66% primijenjene doze. Navedeni metaboliti se izlučuju mokraćom.

Eliminacija:

Srednje poluvrijeme eliminacije abakavira iznosi približno 1,5 časova. Nakon primjene višekratnih oralnih doza abakavira od 300 mg dva puta dnevno, nema značajne akumulacije abakavira. Elimincaija abakavira se odvija putem metabolizma u jetri, uz dalje izlučivanje metabolita prevashodno mokraćom. Na metabolite i nepromijenjeni abakavir, u mokraći otpada oko 83% primijenjene doze abakavira. Preostali dio se eliminiše putem fecesa.

Intracelularna farmakokinetika

U okviru kliničkog ispitivanja 20 HIV-inficiranih pacijenata koji su primali abakavir 300 mg dva puta dnevno, uz samo jednu dozu od 300 mg koja je uzeta prije 24-časovnog perioda uzorkovanja, geometrijska srednja vrijednost intracelularnog vremena eliminacije terminalni karbovir - TP u stanju ravnoteže iznosila je 20,6 časova, u poređenju sa geometrijskom srednjom vrijednošću poluvremena eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 časova. U unakrsnom kliničkom ispitivanju 27 HIV-inficiranih pacijenata, intracelularna izloženost karbovir - TP bila je viša prilikom primjene abakavira u dozi od 600 mg jednom dnevno (PIK24,ss + 32%Cmax24,ss + 99% i C+18%) u poređenju sa primjenom abakavira u dozi od 300 mg dva puta dnevno. Navedeni podaci podržavaju primjenu abakavira u dozi od 600 mg jednom dnevno u terapiji HIV-inficiranih pacijenata. Dodatno, efikasnost i bezbjednost primjene jednokratne dnevne doze abakavira pokazana je pivotalnom kliničkom studijom (CNA30021 – vidjeti odjeljak 5.1, Klinička iskustva).

Posebne populacije

Insuficijencija jetre: abakavir se metaboliše prvenstveno u jetri. Farmakokinetika abakavira proučavana je kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5-6) koji su primali jednokratnu dozu od 600 mg. Rezultati su pokazali da postoji srednje povećanje od 1,89 puta [1,32; 2,70] PIK abakavira, i 1,58 puta [1,22; 2,04] poluvremena eliminacije. Nije moguće dati bilo kakve preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre zbog značajnih varijacija ekspozicije abakaviru.

Insuficijencija bubrega: abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromijenjenom obliku izlučuje mokraćom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije je slična onoj kod pacijenata sa neoštećenom renalnom funkcijom. Prema tome, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebno smanjenje doze. Zbog ograničenih iskustava, primjenu lijeka ZiagenTM bi trebalo izbjegavati kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom.

Djeca: prema kliničkim ispitivanjima obavljenim kod djece, abakavir se brzo i dobro resorbuje iz oralnog rastvora koji se primjenjuje kod djece. U cjelini, farmakokinetički parametri kod djece i odraslih su slični, uz veću varijabilnost kocentracija u plazmi kod djece. Preporučena doza za djecu starosti od tri mjeseca do 12. godine života je 8 mg/kg dva puta dnevno. Navedeno će kod djece dovesti do nešto većih srednjih plazmatskih koncentracija, obezbjeđujući da će se kod većine djece postići terapijske koncentracije koje odgovaraju primjeni 300 mg dva puta dnevno kod odraslih osoba.

Nema dovoljno podataka o bezbjednosti primjene lijeka, kako bi bilo moguće dati preporuke za primjenu lijeka ZiagenTM kod djece mlađe od tri mjeseca života. Ograničeni podaci koji su na raspolaganju pokazuju da doza od 2 mg/kg kod novorođenčadi mlađih od 30 dana obezbjeđuje slične ili veće PIK, u poređenju sa dozom od 8 mg/kg primijenjenom kod starije djece.

Starije osobe: Farmakokinetika abakavira nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina života.

Abakavir nije pokazao mutagenost u testovima na bakterijama, ali je ispoljavao aktivnost u uslovima in vitro u testu hromozomskih aberacija humanih limfocita, testu mišjeg limfoma, kao i u uslovima in vivo, u mikronukleusnom testu. Navedeno je u skladu sa poznatom aktivnošću drugih nukleozidnih analoga. Navedeni rezultati ukazuju da abakavir posjeduje slab potencijal za prouzrokovanje hromozomskih oštećenja kako u uslovima in vitro, tako i u in vivo uslovima pri visokim test koncentracijama.

Ispitivanje karcinogenosti oralno primijenjenog abakavira kod miševa i pacova je pokazalo povećanje incidence malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori su se javljali u prepucijalnoj žlijezdi mužijaka i klitorisnoj žlijezdi ženki obije vrste, a kod pacova u tireoidnoj žlijezdi mužijaka i jetri, mokraćnoj bešici, limfnim čvorovima i subkutisu ženki.

Većina navedenih tumora javljala se pri najvećoj dozi abakavira od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak je bio tumor prepucijalne žlijezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg kod miševa. Sistemska ekspozicija na nivou bez ikakvog efekta, kod miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od sistemske ekspozicije ljudi tokom terapije. Pošto karcinogeni potencijal kod ljudi nije poznat, navedeni podaci ukazuju da je karcinogeni rizik za ljude manji od potencijalnih kliničkih koristi.

U okviru pretkliničkih toksikoloških ispitivanja, pokazano je da liječenje abakavirom povećava težinu jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nalaza nije poznat. Na osnovu kliničkih ispitivanja, nema dokaza da je primjena abakavira hepatotoksična. Dodatno, autoindukcija metabolizma abakavira ili indukcija metabolizma drugih ljekova koji se metabolišu u jetri, nijesu zapaženi kod čovjeka.

Nakon primjene abakavira tokom dvije godine, zapažena je blaga degeneracija miokarda kod miševa i pacova. Sistemske ekspozicije bile su ekvivalentne 7 do 24 puta od očekivane sistemske ekspozicije kod ljudi. Klinički značaj navedenog nalaza nije utvrđen.

U studijama reproduktivne toksičnosti, toksičnost po embrion i fetus su zapaženi kod pacova, ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su uključivali smanjenu tjelesnu masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje učestalosti varijacija/malformacija skeleta, rane intrauterine smrti i mrtvorođenosti. Nije moguće donijeti zaključak o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene embrio-fetalne toksičnosti.

Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da primjena abakavira nema dejstva na fertilitet mužijaka ili ženki.

Jezgro: celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat tip A, magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač: Opadry Yellow YS-1-12789-A: triacetin; metilhidroksipropilceluloza; titandioksid; polisorbat 80; gvožđe(III) oksid, žuti.

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Lijek ZiagenTM , film tablete su u prometu u pakovanjima u obliku PVC/alu blistera koji sadrže 60 tableta. Svaka kutija lijeka sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta.

Nema posebnih zahtjeva u vezi sa odlaganjem.

Lijek ZiagenTM se primjenjuje u liječenju HIV (virus humane imunodeficijencije) infekcije.

Lijek ZiagenTM sadrži aktivnu supstancu koja se naziva abakavir. Abakavir pripada grupi antiretrovirusnih ljekova koji se nazivaju nukleozidni analogni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI).

Lijek ZiagenTM ne liječi u potpunosti od HIV infekcije; smanjuje količinu virusa u Vašem organizmu i održava je na niskom nivou. Lijek ZiagenTM takođe povećava broj CD4 ćelija u krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu bijelih krvnih ćelija, koje su važne u borbi Vašeg organizma protiv infekcije.

Reagovanje pacijenata na liječenje lijekom ZiagenTM je različito. Vaš ljekar će pratiti efikasnost Vašeg liječenja.

Lijek ZiagenTM ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na abakavir (ili na bilo koji lijek koji sadrži abakavir – kao što je lijek Kivexa® ili lijek Trizivir®) ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog lijeka (navedene u odjeljku 6)

Ovaj lijek uvijek primjenjujte isključivo u skladu sa savjetom Vašeg ljekara. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ukoliko nijeste sigurni.

Progutajte tablete sa malo vode. Lijek ZiagenTM se može primijenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ukoliko ne možete da progutate tabletu(e), možete ih zdrobiti i pomiješati sa malom količinom hrane ili pića i upotrijebiti dozu odmah u cjelini.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim ljekarom

Lijek ZiagenTM pomaže u kontrolisanju Vašeg zdravstvenog stanja. Potrebno je da nastavite da ga primjenjujete svakoga dana kako biste zaustavili pogoršanje Vašeg oboljenja. I dalje je moguće da će doći do razvoja drugih infekcija ili oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa Vašim ljekarom i ne prekidajte primjenu lijeka ZiagenTM bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara.

Koliko lijeka da upotrijebite?

Odrasle osobe i adolescenti stariji od 12. godine života

Uobičajena doza lijeka ZiagenTM iznosi 600 mg dnevno. Može se primijeniti jedna tableta od 300 mg dva puta dnevno ili dvije tablete od 300 mg jednom dnevno.

Djeca starosti od trećeg mjeseca do 12. godine života

Primijenjena doza zavisi od tjelesne mase Vašeg djeteta. Preporučena doza je:

• djeca tjelesne mase 30 kg i više treba da primjenjuju dozu od jedne tablete dva puta dnevno koja se primjenjuje kod odraslih osoba,
• djeca tjelesne mase preko 21 kg i manje od 30 kg: polovina (1/2) tablete lijeka ZiagenTM primijenjena ujutru i cijela tableta primijenjena uveče
• djeca tjelesne mase 14 do 21 kg: polovina (1/2) tablete lijeka ZiagenTM dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka ZiagenTM nego što je trebalo

Ukoliko nenamjerno uzmete suviše lijeka ZiagenTM potrebno je da o tome obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ili da potražite savjet na odjeljenju za urgentna stanja najbliže bolničke ustanove.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ZiagenTM

Ukoliko zaboravite da uzmete dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Potom nastavite sa primjenom terapije prema prethodno utvrđenom režimu.

Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka kako biste nadoknadili zaboravljene doze.

Važno je redovno primjenjivati lijek ZiagenTM, jer neredovna primjena lijeka povećava vjerovatnoću pojave hipersenzitivnih reakcija.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek ZiagenTM

Ukoliko ste prestali sa primjenom lijeka ZiagenTM iz bilo kog razloga - posebno ukoliko smatrate da je došlo do pojave neželjenih dejstava ili drugih oboljenja:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što počnete sa ponovnom primjenom lijeka. Vaš ljekar će provjeriti da li su simptomi koji su Vam se javili bili u vezi sa reakcijom preosjetljivosti. Ukoliko Vaš ljekar smatra da je moguće da je pojava simptoma bila u vezi sa rekcijom preosjetljivosti, biće Vam rečeno da nikada više ne koristite lijek ZiagenTM ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (npr. lijek Kivexa® ili lijek Trizivir®). Važno je da se pridržavate navedenog savjeta.

Ukoliko Vas Vaš ljekar posavjetuje da ponovo počnete sa primjenom lijeka ZiagenTM, možete biti zamoljeni da prve doze lijeka upotrijebite u uslovima u kojima će Vam, ukoliko bude potrebno, biti na raspolaganju medicinska podrška.

Kao i prilikom primjene ostalih ljekova, primjena ovog lijeka može uzrokovati pojavu neželjenih dejstava iako se neće javiti kod svih osoba.

Prilikom liječenja HIV infekcije, teško je procijeniti da li je simptom neželjeno dejstvo prouzrokovano primjenom lijeka ZiagenTM, drugih ijekova koje primjenjujete istovremeno ili samim HIV oboljenjem. Iz navedenog razloga je važno da obavijestite Vašeg ljekara o svakoj promjeni Vašeg zdravstvenog stanja.

Kod približno 3 do 4 osobe na svakih 100 pacijenata liječenih abakavirom u okviru kliničkog ispitivanja koji nijesu nosioci gena koji se naziva HLA-B*5701, dolazi do razvoja reakcije preosjetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije), opisane u uokvirenom odjeljku “Reakcije preosjetljivosti“ovog uputstva. Veoma je važno da pročitate i razumijete informacije o navedenoj ozbiljnoj reakciji.

Pored neželjenih dejstava lijeka ZiagenTM navedenih u tekstu niže, može doći do razvoja drugih stanja tokom primjene kombinovane terapije HIV-a.

Važno je da pročitate informacije navedene u okviru ovog odjeljka pod “Ostala moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije”.

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba:

• reakcija preosjetljivosti
• mučnina
• glavobolja
• povraćanje
• proliv
• gubitak apetita
• zamor, nedostatak energije
• groznica (povišena temperatura)
• kožni osip.

Rijetka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba:

• laktička acidoza (vidjeti naredni odjeljak, “Ostala moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije”)
• upala tkiva pankreasa (pankreatitis)

Veoma rijetka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 osoba:

• kožni osip koji može imati oblik plihova i izgledati kao male mete (centralno postavljene tamne mrlje okružene blijedom površinom, sa tamnim prstenom oko ivice) (erythema multiforme)
• rasprostranjen kožni osip sa plihovima i perutanjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson sindrom) i teži oblik koji uzrokuje perutanje kože na više od 30% površine tijela (toksična epidermalna nekroliza).

Ukoliko primijetite pojavu nekog od navedenih simptoma hitno se obratite Vašem ljekaru.

Ukoliko Vam se javi neželjeno dejstvo

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili uznemiravajuće ili ukoliko primijetite pojavu neželjenog dejstva koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Ostala moguća neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije

Primjena kombinovane terapije, uključujući lijek ZiagenTM, može uzrokovati razvoj drugih stanja tokom terapije HIV infekcije.

Stare infekcije se mogu ponovo javiti

Osobe sa uznapredovalim HIV oboljenjem (AIDS) imaju oslabljen imuni sistem i mogućnost razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija) je veća kod navedenih osoba. Prilikom započinjanja primjene terapije kod navedenih pacijenata, moguće je rasplamsavanje starih, prikrivenih infekcija, koje mogu uzrokovati pojavu znakova i simptoma zapaljenja. Navedeni simptomi su vjerovatno posljedica ojačanja imunog sistema organizma, tako da organizam počinje da se bori protiv navedenih infekcija.

Dodatno oportunističkim infekcijama, nakon započinjanja primjene ljekova za liječenje HIV infekcije takođe se mogu javiti autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imuni sistem napada zdravo tkivo organizma). Autoimuni poremećaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije. Ukoliko primijetite bilo koje simptome infekcije ili druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu, lupanje srca, drhtanje ruku ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah obavijestite Vašeg ljekara kako biste dobili neophodnu terapiju.

Ukoliko se jave simptomi infekcije tokom primjene lijeka ZiagenTM:

→ Odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ne primjenjujte druge ljekove za liječenje infekcije bez savjeta ljekara.

Moguće su izmjene izgleda Vašeg tijela

Osobe koje primjenjuju kombinovanu terapiju HIV infekcije mogu primijetiti da se mijenja izgled njihovog tijela, zbog izmjena u distribuciji masti:

• masti bi se mogle povući iz oblasti nogu, ruku ili lica
• dodatne masti se mogu koncentrisati na stomaku (abdomenu) ili na grudima ili unutrašnjim organima.
• masne naslage (koje se ponekad nazivaju bafalo torzo) mogu se javiti na zadnjoj strani vrata.

Još uvijek nije poznato što je uzrok navedenih izmjena ili da li one imaju dugoročna dejstva na Vaše zdravlje. Ukoliko primijetite izmjene izgleda Vašeg tijela:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Laktička acidoza je rijetko ali ozbiljno neželjeno dejstvo

Kod pojedinih osoba koje upotrebljavaju lijek ZiagenTM ili druge slične ljekove (NRTI), dolazi do razvoja stanja koje se naziva laktička acidoza, praćenog uvećanjem jetre.

Laktička acidoza je uzrokovana nakupljanjem mliječne kiseline u Vašem organizmu. Ona je rijetka; ukoliko se javi, do njenog razvoja obično dolazi nakon nekoliko mjeseci primjene terapije. Može ugrozizi život pacijenta, uzrokujući oštećenje funkcije unutrašnjih organa.

Do razvoja laktičke acidoze će doći sa većom vjerovatnoćom kod osoba koje imaju oboljenje jetre ili kod gojaznih osoba (osoba za izrazito povećanom tjelesnom masom), posebno kod žena.

Znaci laktičke acidoze uključuju:

• duboko, ubrzano, otežano disanje
• pospanost
• utrnulost ili slabost ekstremiteta
• mučninu, povraćanje
• bol u trbuhu.

Tokom primjene terapije, Vaš ljekar će pratiti pojavu znakova laktičke acidoze. Ukoliko Vam se javi neki od navedenih simptoma ili drugi simptomi koji Vas zabrinjavaju:

Posjetite Vašeg ljekara što prije je moguće.

Možete imati problema sa kostima

Kod pojedinih osoba koje primjenjuju kombinovanu terapiju HIV infekcije dolazi do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod navedenog stanja odumiru djelovi koštanog tkiva zbog smanjenog snabdijevanja kosti krvlju. Osobe kod kojih će se navedeno stanje javiti sa većom vjerovatnoćom:

• ukoliko upotrebljavaju kombinovanu terapiju tokom dužeg vremenskog perioda
• ukoliko takođe primjenjuju antiinflamatorne ljekove koji se nazivaju kortikosteroidi
• ukoliko konzumiraju alkohol
• ukoliko im je imuni sistem veoma oslabljen
• ukoliko im je tjelesna masa izrazito povišena.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• bolove (posebno u kuku, koljenu i ramenu)
• otežano kretanje.

Ukoliko uočite pojavu nekog od navedenih simptoma:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Ostala dejstva se mogu pokazati u rezltatima analiza krvi

Primjena kombinovane terapija HIV infekcije takođe može uzrokovati:

• povišenje nivoa mliječne kiseline u krvi, što u rijetkim okolnostima može voditi u laktičku acidozu
• povišenje nivoa šećera i masti (triglicerida i holesterola) u krvi
• rezistenciju na insulin ( ukoliko ste dijabetičar, možda će biti potrebno da promijenite dozu insulina kako bi nivo šećera u krvi bio kontrolisan).

Prijava neželjenih dejstava

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko se javi bilo koje neželjeno dejstvo. Ovo uključuje i bilo koje moguće neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete pomoći u pružanju dodatnih informacija o bezbijednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

3 godine.

Lijek ne koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati izvan vidokruga i domašaja djece.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ne uklanjajte ljekove putem otpadnih voda i otpada iz domaćinstva. Posavjetujte se sa Vašim farmaceutom kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u očuvanju životne sredine.

Što sadrži lijek ZiagenTM?

Svaka film tableta sadrži 300 mg abakavira u obliku abakavir sulfata.

Sastav jezgra tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat tip A, magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Sastav omotača tablete: : Opadry Yellow YS-1-12789-A: triacetin; metilhidroksipropilceluloza; titan dioksid; polisorbat 80; gvožđe(III) oksid, žuti.

Kako izgleda lijek ZiagenTM i sadržaj pakovanja?

Lijek ZiagenTM, film tablete su film tablete žute boje, oblika kapsule sa utisnutom oznakom "GX 623" i podionom crtom sa obije strane tablete.

Lijek ZiagenTM , film tablete su u prometu u pakovanjima u obliku PVC/alu blistera koji sadrže 60 tableta. Svaka kutija lijeka sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

1. Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Velika Britanija

2. GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Poljska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2013. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Broj dozvole: 2030/13/512 - 4356

Datum izdavanja dozvole: 30.08.2013.godine

VAŽNO - KARTICA UPOZORENJA

Ziagen(abakavir), film tableta

Karticu uvijek nosite sa sobom

***************************************************************************************

Kartica upozorenja

Strana 1

Kod pacijenata koji upotrebljavaju lijek Ziagen može doći do razvoja reakcije preosjetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije) koja može ugroziti život pacijenta, u slučaju da se terapija lijekom Ziagen nastavi.

OBRATITE SE ODMAH VAŠEM LJEKARU za savjet da li da prekinete sa primjenom lijeka Ziagen ukoliko:

1) dođe do pojave kožnog osipa

ili

2) ukoliko Vam se javi jedan ili više simptoma iz najmanje DVIJE od dalje navedenih grupa simptoma

• groznica
• kratak dah, bolno grlo ili kašalj
• mučnina ili povraćanje ili proliv ili bol u trbuhu
• teška malaksalost ili bolovi ili opšti osjećaj slabosti

Ukoliko zbog navedene reakcije prekinete sa primjenom lijeka Ziagen, NE SMIJETE VIŠE NIKADA PONOVO DA UPOTREBLJAVATE lijek Ziagen ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (npr. lijek Kivexa®, lijek Trizivir®), s obzirom na to da u toku nekoliko časova može doći do smanjenja krvnog pritiska koje ugrožava Vaš život ili smrti.

(pogledati poleđinu kartice)

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Strana 2

Potrebno je da se odmah obratite Vašem ljekaru ukoliko smatrate da je došlo do pojave reakcije preosjetljivosti na lijek Ziagen. Zapišite podatke Vašeg ljekara:

Ljekar: ………………………………………. ……………….. Tel:................…………………………………

Ukoliko Vaš ljekar nije dostupan, neophodno je da hitno potražite medicinsku pomoć na drugom mjestu (npr. odjeljenje za hitan prijem najbliže bolnice).

Za opšte informacije o lijeku Ziagen, obratite se GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica, tel: 00 382 20 228 231.