ZERBAXA 1g + 0.5g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek ZERBAXA je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.1):

• komplikovane intraabdominalne infekcije (vidjeti dio 4.4);
• akutni pijelonefritis;
• komplikovane infekcije urinarnog trakta (vidjeti dio 4.4);

Lijek ZERBAXA je takođe indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih (18 godina ili starijih) (vidjeti dio 5.1):

• bolnički stečena pneumonija (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih ljekova.

Doziranje

Preporučeni režim intravenskog doziranja kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina > 50 ml/min prikazan je prema vrsti infekcije u tabeli 1.

Tabela 1: Intravenska doza ljeka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod odraslih pacijenata (18 godina ili starijih) sa klirensom kreatinina* > 50 ml/min

*Klirens kreatinina procijenjen pomoću Cockcroft-Gault-ove formule.

** Primjenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kad se sumnja na anaerobne patogene.

*** Primjenjuje se u kombinaciji sa antibakterijskim lijekom koji djeluje na Gram-pozitivne patogene kada je potvrđeno ili kada se sumnja da doprinose infektivnom procesu.

Preporučeni intravenski režim doziranja za pedijatrijsku populaciju sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min/1.73 m2 prema vrsti infekcije prikazano je u tabeli 2.

Tabela 2: Intravenska doza lijeka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod pedijatrijskih pacijenata (od rođenja* do ispod 18 godina starosti) sa eGFR** > 50 ml/min/1.73 m2

*Definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda ili ≥ 7 dana postnatalnog perioda.

**eGFR procijenjen primjenom Bedside Schwartz-ove jednačine.

***Primjenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kad se sumnja na anaerobne patogene.

****Kod djece tjelesne mase > 50 kg se ne smije prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.

*****Maksimalna dužina trajanja liječenja koja je prikazana može da uključuje intravensku primjenu lijeka ZERBAXA nakon čega slijedi upotreba odgovarajuće oralne terapije.

Posebne populacije

Starije osobe (životnog doba ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba samo na osnovu životnog doba (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina > 50  ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Kod odraslih pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i kod odraslih pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega, koji su na hemodijalizi, dozu treba prilagoditi kako je navedeno u tabeli 3 (vidjeti djelove 5.1 i 6.6).

Tabela 3: Preporučeni režimi intravenskog doziranja lijeka ZERBAXA kod odraslih pacijenata (18 godina ili starijih) sa klirensom kreatinina* ≤ 50  ml/min

*Klirens kreatinina procijenjen pomoću CockcroftGault-ove formule.

**Sve doze lijeka ZERBAXA primjenjuju se intravenski tokom 1 sata i preporučene su za sve indikacije. Trajanje liječenja treba odrediti pridržavajući se preporuka iz tabele 1.

Nema dovoljno podataka da bi se predložio režim doziranja za pedijatrijske pacijente sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≤ 50 ml/min/1.73 m2) ili terminalnim stadijumom bolesti bubrega (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost ceftolozana/tazobaktama kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene za liječenje bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP).

Način primjene

Lijek ZERBAXA se za sve doze primjenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od 1 sata.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Za inkompatibilnosti vidjeti dio 6.2.

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
• Preosjetljivost na bilo koji cefalosporinski antibiotik;
• Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija kože) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskog antibiotika (npr. peniciline ili karbapeneme).

Reakcije preosjetljivosti

Moguće su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, ponekad i sa smrtnim ishodom (anafilaksa) (vidjeti djelove 4.3 i 4.8). Ako tokom liječenja ceftolozanom/tazobaktamom nastupi teška alergijska reakcija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.

Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju preosjetljivost na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu takođe biti preosjetljivi i na ceftolozan, tazobaktam.

Ceftolozan,tazobaktam je kontraindikovan kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju preosjetljivost na ceftolozan, tazobaktam ili cefalosporine (vidjeti dio 4.3).

Ceftolozan, tazobaktam je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa teškom preosjetljivošću (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija kože) na bilo koju drugu vrstu betalaktamskih antibiotika (npr. peniciline ili karbapeneme) (vidjeti dio 4.3).

Ceftolozan, tazobaktam treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju bilo koju drugu vrstu reakcije preosjetljivosti na peniciline ili druge betalaktamske antibiotike.

Dejstvo na funkciju bubrega

Kod odraslih pacijenata koji su primali ceftolozan, tazobaktam zapaženo je smanjenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2, tabela 3).

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis, efikasnost ceftolozana/tazobaktama je bila manja kod odraslih pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega nego kod onih sa očuvanom ili blago oštećenom funkcijom bubrega na početku ispitivanja.

Pacijente kod kojih se na početku liječenja utvrdi oštećenje funkcije bubrega potrebno je često nadzirati zbog bilo kojih promjena u funkciji bubrega tokom liječenja, a dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi prema potrebi.

Ograničenja kliničkih podataka

U klinička ispitivanja nijesu bili uključeni imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa teškom neutropenijom i pacijenti sa završnim stadijumom bolesti bubrega na hemodijalizi.

Komplikovane intraabdominalne infekcije

U ispitivanju sprovedenom na odraslim pacijentima sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama, najčešća dijagnoza je bila perforacija apendiksa ili periapendikularni apsces (420/970 [43,3%] pacijenata); 137/420 (32,6%) je imalo difuzni peritonitis na početku ispitivanja. Približno 82% svih pacijenata u ispitivanju je imalo rezultat < 10 po APACHE II (engl. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), a 2,3% pacijenata je na početku ispitivanja imalo bakterijemiju. Među klinički procijenjenim pacijentima, stopa kliničkog izlječenja uz ceftolozan, tazobaktam je iznosila 95,9% kod 293 pacijenta mlađih od 65 godina, a 87,8% kod 82 pacijenta životnog doba od 65 godina ili starijih.

Komplikovane infekcije urinarnog trakta

Podaci o kliničkoj efikasnosti kod odraslih pacijenata sa komplikovanom infekcijom donjeg dijela urinarnog trakta su ograničeni. U randomizovanom ispitivanju kontrolisanom aktivnom supstancom, 18,2% (126/693) mikrobiološki procijenjenih pacijenata je imalo komplikovanu infekciju donjeg dijela urinarnog trakta, uključujući 60/126 pacijenata liječenih ceftolozanom/tazobaktamom. Jedan od tih 60 pacijenata je na početku ispitivanja imao bakterijemiju.

Dijareja povezana sa Clostridioides difficile

Sa ceftolozanom/tazobaktamom su prijavljeni kolitis povezan sa primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8). Ove vrste infekcija mogu biti različite težine, u rasponu od blagih do životno ugrožavajućih. Zato je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata sa dijarejom tokom ili nakon primjene ceftolozana/tazobaktama. U ovim okolnostima potrebno je razmotriti prekid terapije ceftolozanom/tazobaktamom i primjenu potpornih mjera zajedno sa specifičnom terapijom za Clostridioides difficile.

Rezistentni mikroorganizmi

Primjena ceftolozana/tazobaktama može dovesti do pretjeranog rasta rezistentnih mikroorganizama. Ako tokom ili nakon liječenja nastupi superinfekcija, potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.

Ceftolozan, tazobaktam nije aktivan protiv bakterija koje proizvode enzime betalaktamaze koji mogu da razgrade ceftolozan, a koje komponenta tazobaktam ne inhibira (vidjeti dio 5.1).

Serokonverzija dokazana antiglobulinskim testom (Coombs-ov test) i mogući rizik od hemolitičke anemije

Tokom terapije ceftolozanom/tazobaktamom može doći do razvoja pozitivnog rezultata direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) (vidjeti dio 4.8). U kliničkim studijama nije bilo znakova hemolize kod pacijenata koji su tokom terapije razvili pozitivan rezultat na DAGTu.

Sadržaj natrijuma

Ceftolozan, tazobaktam sadrži 230 mg natrijuma po bočici, što odgovara 11,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe prema preporukama SZO. Sadržaj bočice rekonstituisan sa 10 ml 0,9%tnog rastvora za injekcije natrijum hlorida (fiziološkog rastvora) sadrži 265 mg natrijuma po bočici, što odgovara 13,3% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe prema preporukama SZO.

Na osnovu ispitivanja in vitro i in vivo, ne očekuju se značajne interakcije ljekova između ceftolozana/tazobaktama i supstrata, inhibitora i induktora enzima citohroma P450 (CYP).

Ispitivanja in vitro su pokazala da ceftolozan, tazobaktam i metaboliti tazobaktama M1 nijesu inhibirali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nijesu indukovali CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Ceftolozan i tazobaktam nijesu bili supstrati za Pgp ili BCRP, a tazobaktam nije bio supstrat za OCT2, in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ceftolozan nije inhibirao Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ni tazobaktam niti metabolit tazobaktama M1 ne inhibiraju Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ili BSEP transportere pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Tazobaktam je supstrat za OAT1 i OAT3. In vitro, tazobaktam je inhibirao humane transportere OAT1 i OAT3 uz IC50 vrijednosti od 118 mikrograma/ml za OAT1, odnosno 147 mikrograma/ml za OAT3. Istovremena primjena ceftolozana/tazobaktama sa furosemidom, supstratom OAT1 i OAT3, u kliničkom ispitivanju nije značajno povećala izloženost furosemidu u plazmi (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti iznosili su 0,83 za Cmax i 0,87 za PIK). Međutim, aktivne supstance koje inhibiraju OAT1 ili OAT3 (npr. probenecid) mogu povećati koncentracije tazobaktama u plazmi.

Plodnost

Dejstva ceftolozana i tazobaktama na plodnost kod ljudi nijesu ispitivani. Ispitivanja plodnosti na pacovima pokazala su da nema dejstva na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili intravenske primjene ceftolozana (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ceftolozana/tazobaktama kod trudnica. Tazobaktam prolazi kroz placentu. Nije poznato da li ceftolozan prolazi kroz placentu.

Ispitivanja tazobaktama na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3) bez dokaza o teratogenom dejstvu. U ispitivanjima ceftolozana kod miševa i pacova nije bilo dokaza reproduktivne toksičnosti ili teratogenosti. Primjena ceftolozana kod pacova tokom trudnoće i dojenja je bila povezana sa smanjenom reakcijom straha na zvučne nadražaje 60. postnatalnog dana kod muških mladunčadi (vidjeti dio 5.3).

Lijek ZERBAXA treba primjenjivati tokom trudnoće samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik za trudnicu i fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se ceftolozan i tazobaktam izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lijekom ZERBAXA mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije lijekom ZERBAXA za ženu.

Lijek ZERBAXA ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka ZERBAXA može doći do vrtoglavice (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Lijek ZERBAXA je procijenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja kontrolisanih komparatorom kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) kod odraslih pacijenata.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% u integrisanim ispitivanjima faze 3 komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis) koje su se javljale kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA su bile: mučnina, glavobolja, konstipacija, dijareja i pireksija, a obično su bile blage ili umjereno teške.

Lijek ZERBAXA je procijenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja kontrolisanih komparatorom kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih pacijenata, uključujući i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 5% u kliničkom ispitivanju faze 3 kod bolnički stečene pneumonije, uključujući i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom) koje su se javile kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA su bile dijareja, povišena vrijednost alanin aminotransferaze i povišena vrijednost aspartat aminotransferaze, a obično su bile blage ili umjereno teške.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tokom kliničkih ispitivanja sa lijekom ZERBAXA kod odraslih identifikovane su sljedeće neželjene reakcije. Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su određene prema sljedećoj konvenciji: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100) (vidjeti tabelu 4).

Tabela 4: Neželjene reakcije identifikovane tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih sa ceftolozanom/tazobaktamom

1 Specifično za indikacije komplikovanih intraabdominalnih infekcija, akutnog pijelonefritisa i komplikovanih infekcija mokraćnog sistema liječenih lijekom ZERBAXA (1 g + 0,5 g intravenski svakih 8 sati) do 14 dana.

2 Specifično za indikaciju bolnički stečene pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom liječenu lijekom ZERBAXA (2 g/1 g intravenski svakih 8 sati) do 14 dana.

3 Primjenjivo na sve indikacije: komplikovane intraabdominalne infekcije, akutni pijelonefritis, komplikovane infekcije urinarnog trakta i bolnički stečenu pneumoniju, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom.

Pedijatrijska populacija

Procjena bezbjednosti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od rođenja do 18. godine, bazirana je na podacima o bezbjednosti iz dvije studije u kojima je 70 pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i 100 pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis) primalo lijek ZERBAXA. Bezbjednosni profil kod ovih 170 pacijenata bio je generalno sličan bezbjednosnom profilu uočenom kod odraslih sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis). U pedijatrijskoj populaciji uočene su tri dodatne neželjene reakcije: neutropenija, povećanje apetita i disgeuzija (javljanje u svim učestalostima). Najčešće neželjene reakcije (≥ 2% u objedinjenim pedijatrijskim studijama faze 2) koje se javljaju kod pacijenata koji su dobijali lijek ZERBAXA bili su dijareja, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze. Podaci o bezbjednosti kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama su ograničeni.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Laboratorijske vrijednosti

Tokom terapije lijekom ZERBAXA mogu se razviti pozitivni rezultati direktnog Coombs-ovog testa. U kliničkim ispitivanjima kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta kod odraslih, incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa bila je 0,2% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA i 0% kod pacijenata koji su primali komparator. Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa bila je 31,2% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA u kliničkom ispitivanju kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom i 3,6% kod pacijenata koji su primali meropenem. Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa iznosila je 45,3% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA i 33,3% kod pacijenata koji su primali lijek meropenem u kliničkim ispitivanjima kod komplikovane intraabdomilane infekcije u pedijatrijskoj populaciji. Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa iznosila je 29,7% kod pacijenata koji su primali lijek ZERBAXA i 8,7% kod pacijenata koji su primali lijek meropenem u kliničkim ispitivanjima kod komplikovane infekcije urinarnog trakta u pedijatrijskoj populaciji.U kliničkim ispitivanjima ni u jednoj terapijskoj grupi nije bilo dokaza hemolize kod pacijenata kod kojih se razvio pozitivan direktni Coombs-ov test.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema iskustva sa predoziranjem lijekom ZERBAXA. Najviša pojedinačna doza lijeka ZERBAXA primijenjena u kliničkim ispitivanjima je bila 3 g/1,5 g ceftolozana/tazobaktama i to kod zdravih dobrovoljaca.

U slučaju predoziranja, primjenu lijeka ZERBAXA treba prekinuti i uvesti opšte potporno liječenje. Lijek ZERBAXA se može ukloniti hemodijalizom. Približno je 66% ceftolozana, 56% tazobaktama i 51% metabolita tazobaktama M1 bilo uklonjeno dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu; ostali cefalosporini i penemi

ATC kod: J01DI54

Mehanizam dejstva

Ceftolozan pripada grupi cefalosporinskih antibiotika. Ceftolozan ostvaruje svoje baktericidno dejstvo vezivanjem za važne proteine koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBPs), što rezultira inhibicijom sinteze bakterijskog ćelijskog zida i posljedično smrti ćelije.

Tazobaktam je betalaktam strukturno sličan penicilinima. On je inhibitor mnogih betalaktamaza molekulske klase A, uključujući enzime CTXM, SHV i TEM. Vidjeti u nastavku.

Mehanizmi rezistencije

Mehanizmi bakterijske rezistencije na ceftolozan, tazobaktam uključuju:

• proizvodnju beta-laktamaza koje mogu dovesti do hidrolize ceftolozana i koje nijesu inhibirane tazobaktamom (vidjeti u nastavku)
• modifikaciju PBPs.

Tazobaktam ne inhibira sve enzime klase A.

Dodatno, tazobaktam ne inhibira sljedeće vrste betalaktamaza:

• AmpC enzime (koje proizvode Enterobacterales)
• serinske karbapenemaze (npr. karbapenemaze bakterije Klebsiella pneumoniae [KPCs])
• metalobetalaktamaze (npr. New Delhi metalobetalaktamazu [NDM])
• betalaktamaze Ambler klase D (OXAkarbapenemaze).

Odnosi farmakokinetike/farmakodinamike

Kao najbolji pokazatelj efikasnosti ceftolozana u životinjskim modelima infekcije pokazalo se vrijeme za koje koncentracija ceftolozana u plazmi premašuje minimalnu inhibitornu koncentraciju za organizam koji uzrokuje infekciju.

Za tazobaktam je utvrđeno da je farmakodinamski indeks povezan sa efikasnošću procenta doznog intervala tokom koga koncentracija tazobaktama u plazmi premašuje graničnu vrijednost (%T > granične vrijednosti). Utvrđeno je da je vrijeme iznad granične koncentracije parametar koji najbolje predviđa efikasnost tazobaktama u in vitro i in vivo pretkliničkim modelima.

Granične vrijednosti kod ispitivanja osjetljivosti

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije koje je ustanovio Evropski komitet za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) su sljedeće:

*Na osnovu 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati.

**Na osnovu 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati.

Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena

U kliničkim ispitivanjima je pokazana efikasnost protiv patogena navedenih za svaku indikaciju posebno, koji su bili osjetljivi na lijek ZERBAXA in vitro:

Komplikovane intraabdominalne infekcije

Gramnegativne bakterije

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Grampozitivne bakterije

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Komplikovane infekcije urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis

Gramnegativne bakterije

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Gram-negativne bakterije

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Klinička efikasnost protiv sljedećih patogena nije ustanovljena, iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da bi mogli biti osjetljivi na lijek ZERBAXA u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefaciens

In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na ceftolozan, tazobaktam:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Pedijatrijska populacija

Lijek ZERBAXA je procjenjivan u dvije slijepe, randomizovane, aktivno-kontrolisane kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji od rođenja (definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana postnatalnog perioda) do uzrasta ispod 18 godina starosti, jedna kod pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (u kombinaciji sa metronidazolom), a druga kod pacijenata sa komplikovanom infekcijom urinarnog trakta i akutnim pijelonefritisom. Primarni ciljevi u ovim studijama bili su procjena bezbjednosti i podnošljivosti ceftolozana/tazobaktama; efikasnost je bila sekundarni deskriptivni parametar praćenja. Pacijenti mlađi od 18 godina sa eGFR< 50 ml/min/1.73m2 (procijenjeno upotrebom Bedside Schwartz-ove jednačine) nijesu bili uključeni u ovu kliničku studiju. Dodatno, podaci o pacijentima mlađim od tri mjeseca sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom su veoma ograničeni (jedan pacijent u grupi za lijek ZERBAXA). U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama stopa kliničkog izlječenja pri utvrđivanju izlječenja (modifikovana populacija predviđena za liječenje [engl. modified intent to treat, MITT]) iznosila je 80,0% (56/70) za lijek ZERBAXA u odnosu na 100,0% (21/21) za meropenem. U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa akutnim pijelonefritisom i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta, stopa mikrobiološke eradikacije pri utvrđivanju izlječenja (modifikovana populacija predviđena za liječenje u skladu sa mikrobiološkim nalazima [engl. microbiologically modified intent to treat, mMITT]) iznosila je 84,5% (60/71) za lijek ZERBAXA u odnosu na 87,5% (21/24) za meropenem.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ZERBAXA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod bolnički stečenih pneumonija, uključujući pneumonije povezane sa mehaničkom ventilacijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Vrijednosti Cmax i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju približno proporcionalno dozi nakon primjene pojedinačne doze ceftolozana u rasponu od 250 mg do 3 g i nakon primjene pojedinačne doze tazobaktama u rasponu od 500 mg do 1,5 g. Nije zapažena primjetna kumulacija ceftolozana/tazobaktama nakon višestrukih intravenskih infuzija tokom 1 sata ceftolozana/tazobaktama u dozama od 1 g/0,5 g ili 2 g/1 g svakih 8 sati u periodu do najviše 10 dana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega. Poluvrijeme eliminacije (t½) ceftolozana ili tazobaktama ne zavisi od primijenjene doze.

Distribucija

Vezivanje ceftolozana i tazobaktama za proteine plazme kod ljudi je malo (približno 16% do 21% za ceftolozan, odnosno 30% za tazobaktam). Srednja vrijednost (koeficijent varijacije, CV%) volumena distribucije ceftolozana/tazobaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih odraslih muškaraca (n = 51) nakon pojedinačne intravenske doze od 1 g + 0,5 g iznosila je 13,5 l (21%) za ceftolozan i 18,2 l (25%) za tazobaktam, slično zapremini ekstracelularne tečnosti.

Nakon 1 sata intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u dozi od 2 g/1 g ili dozi prilagođenoj prema funkciji bubrega primijenjenoj svakih 8 sati kod odraslih pacijenata koji su na mehaničkoj ventilaciji sa dokazanom pneumonijom ili sumnjom na pneumoniju (N=22), koncentracije ceftolozana i tazobaktama u tečnosti koja oblaže plućni epitel bile su veće od 8 mikrograma/ml za ceftolozan, odnosno 1 mikrogram /ml za tazobaktam tokom 100% intervala doziranja. Srednje vrijednosti odnosa PIK-ova u plućnom epitelu i slobodnoj plazmi iznosile su približno 50% za ceftolozan i približno 62% za tazobaktam, i slične su onima kod zdravih odraslih ispitanika koji su primili 1 g/0,5 g ceftolozana/tazobaktama (približno 61% za ceftolozan, odnosno 63% za tazobaktam).

Biotransformacija

Ceftolozan se eliminiše urinom u nepromijenjenom obliku, pa izgleda da se ne metaboliše u obimnijem stepenu. Hidrolizom betalaktamskog prstena tazobaktama nastaje farmakološki neaktivan metabolit tazobaktama M1.

Eliminacija

Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem bubrega. Nakon intravenske primjene pojedinačne doze ceftolozana/tazobaktama od 1 g + 0,5 g kod zdravih odraslih muškaraca, više od 95% ceftolozana se izlučilo urinom u nepromijenjenom obliku. Više od 80% tazobaktama se izlučilo kao nepromijenjeno jedinjenje, dok se preostala količina izlučila kao metabolit tazobaktama M1. Nakon pojedinačne doze ceftolozana/tazobaktama, renalni klirens ceftolozana (3,41 6,69 l/sat) je bio sličan klirensu iz plazme (4,10 6,73 l/sat) i sličan brzini glomerularne filtracije nevezane frakcije, što ukazuje na to da se ceftolozan eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom.

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije ceftolozana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega iznosi približno 3 sata, a tazobaktama 1 sat.

Linearnost/nelinearnost

Vrijednosti Cmax i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju proporcionalno dozi. Koncentracije ceftolozana/tazobaktama u plazmi se nijesu značajno povećale nakon višestrukih intravenskih infuzija u dozama do 2,0 g/1,0 g primjenjivanih svakih 8 sati u periodu do najviše 10 dana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega. Poluvrijeme eliminacije (t½) ceftolozana ne zavisi od primjenjene doze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem bubrega.

Geometrijska srednja vrijednost PIK ceftolozana normalizovana na dozu se povećala do 1,26 puta kod odraslih sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, do 2,5 puta kod odraslih sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 5 puta kod odraslih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim odraslim osobama sa očuvanom funkcijom bubrega. Geometrijska srednja vrijednost PIK tazobaktama normalizovana na dozu se povećala do približno 1,3 puta, 2 puta, odnosno 4 puta. Da bi se održale sistemske izloženosti slične izloženostima kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega, potrebno je prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, približno dvije trećine primijenjene doze ceftolozana/tazobaktama se ukloni hemodijalizom. Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili, komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis), preporučena doza je pojedinačna udarna doza od 500 mg/250 mg ceftolozana/tazobaktama nakon koje slijedi primjena doze održavanja od 100 mg/50 mg ceftolozana/tazobaktama svakih 8 sati tokom preostalog perioda terapije. Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi i bolnički stečenom pneumonijom, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom, preporučena doza je jednokratna udarna doza od 1,5 g/0,75 g ceftolozana/tazobaktama nakon koje slijedi primjena doze održavanja od 300 mg/150 mg svakih 8 sati tokom preostalog perioda liječenja. Kod hemodijalize, dozu treba primijeniti odmah nakon završetka dijalize (vidjeti dio 4.2).

Pojačan renalni klirens

Nakon jedne jednosatne intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u dozi od 2 g/1 g kritično oboljelim odraslim pacijentima sa CrCl-om od 180 ml/min (N=10) ili većim, srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije ceftolozana iznosila je 2,6 sati, a tazobaktama 1,5 sat. Koncentracija slobodnog ceftolozana u plazmi bila je veća od 8 mikrograma/ml tokom 70% 8-satnog perioda; koncentracija slobodnog tazobaktama bila je veća od 1 mikrogram/ml tokom 60% 8-satnog perioda. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama kod odraslih sa bolnički stečenom pneumonijom, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom i pojačanim renalnim klirensom.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se ceftolozan, tazobaktam ne metabolišu u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na sistemski klirens ceftolozana/tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu zapažene klinički značajne razlike u izloženosti u odnosu na životno doba. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama samo na osnovu žvotnog doba.

Pedijatrijski pacijenti

Za preporuku o dozi za lijek ZERBAXA za pedijatrijske pacijente sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis, vidjeti tabelu 2 u dijelu 4.2.

Farmakokinetički parametri za ceftolozan i tazobaktam kod pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina starosti) procjenjivani su u jednoj kliničkoj studiji faze 1 (kod potvrđene ili kod sumnje na Gram-negativnu infekciju) i dvije kliničke studije faze 2 (kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija ili kod komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijeloneftiris). Podaci iz ove tri studije su objedinjeni i sprovedeno je populaciono farmakokinetičko modelovanje da bi se procijenile individualne vrijednosti PIK i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijske populacije, kao i da bi se izvršile simulacije za procjenu vjerovatnoće postizanja farmakokinetičkog/farmakodinamičkog cilja (engl. probability of target attainment, PTA).

Individualno stanje ravnoteže (steady-state), PIK i Cmax za ceftolozan i tazobaktam, kod pedijatrijskih pacijenata starosti između 2 i 18 godina sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili komplikovanim infekcijama urinarnog trakta bile su slične kao kod odraslih. Postoji ograničeno iskustvo o primjeni ceftolozana i tazobaktama kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine. Preporučeni režimi doziranja kod ovih pedijatrijskih pacijenata zasnovani su na simulacijama sprovedenim upotrebom populacionih farmakokinetičkih modela i ne očekuju se klinički relevantne razlike u vrijednostima PIK i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže između pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine i starije djece i odraslih.

Nije bilo dovoljno kliničkih farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2 sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili komplikovanim infekcijama urinarnog trakta da bi se preporučio režim doziranja za pedijatrijske pacijente sa eGFR ≤ 50 ml/min/1.73 m2.

Pol

U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu zapažene klinički značajne razlike u vrijednostima PIK ceftolozana i tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu pola.

Etnička pripadnost

U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nijesu zapažene klinički značajne razlike u vrijednostima PIK ceftolozana/tazobaktama između pripadnika bijele rase i svih drugih etničkih zajednica. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu rase.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih i juvenilnih životinja, ili genotoksičnosti. Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti ceftolozana/tazobaktama.

U pretkliničkim ispitivanjima su zapažena dejstva samo pri izloženostima koje su bile znatno veće od maksimalnih izloženosti kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Neželjene reakcije koje nijesu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene kod životinja pri stepenu izloženosti sličnom stepenu izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće: ceftolozan primijenjen kod ženki pacova tokom graviditeta i dojenja je bio povezan sa smanjenom reakcijom na zvučne nadražaje 60. postnatalnog dana kod muške mladunčadi kada su njihove majke primale doze od 300 i 1,000 mg/kg/dan. Kod pacova je doza od 300 mg/kg/dan bila povezana sa vrijednošću izloženosti ceftolozanu u plazmi (PIK) koja je bila manja od vrijednosti PIK ceftolozana u plazmi kod najviših preporučenih terapijskih doza od 2 grama svakih 8 sati.

Kod pacova je perinatalni/postnatalni razvoj bio narušen (smanjena tjelesna masa mladunčadi, povećanje mrtvorođenosti, povećanje mortaliteta mladunčadi) u poređenju sa toksičnošću za majku nakon intraperitonealne primjene tazobaktama.

Procjena rizika za okolinu (engl. Environmental risk assessment, ERA)

Ispitivanja procjene rizika za okolinu pokazala su da jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može predstavljati rizik za organizme površinskih voda (vidjeti dio 6.6).

Natrijum hlorid;

Arginin;

Limunska kiselina, bezvodna.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u odjeljku 6.6.

Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka za primjenu tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili 4 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Lijek je fotosenzitivan i potrebno ga je zaštititi od svjetlosti kada se ne čuva u originalnom pakovanju.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uslovi čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i normalno lijek ne bi trebao da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 ml (providno staklo tipa I) sa čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lijek.

Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Kod pripreme rastvora za infuziju obavezno se pridržavati aseptičnog postupka pripreme.

Priprema doza

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju za jednu bočicu se rekonstituiše sa 10 ml vode za injekcije ili rastvora za injekciju natrijum hlorida od 9 mg /ml (0,9%) po bočici; nakon rekonstitucije bočicu treba nježno protresti kako bi se prašak rastvorio. Finalna zapremina iznosi približno 11,4 ml po bočici. Dobijena koncentracija je približno 132 mg /ml (88 mg/ml ceftolozana i 44 mg/ml tazobaktama) po bočici.

PAŽNJA: REKONSTITUISANI RASTVOR NIJE NAMIJENJEN ZA DIREKTNO INJEKTOVANJE.

Rastvor za infuziju lijeka ZERBAXA je bistar i bezbojan do svijetložute boje.

Varijacije u boji unutar tog raspona ne utiču na jačinu lijeka.

Vidjeti dio 4.2 za preporučene režime doziranja lijeka ZERBAXA na osnovu indikacije i funkcije bubrega. Priprema svake doze prikazana je u nastavku teksta.

Uputstvo za pripremu doza za odrasle u INFUZIONOJ KESI:

Za pripremu doze od 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz dvije bočice (približno 11,4 ml po bočici) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1,5 g ceftolozana/0,75 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz jedne bočice (približno 11,4 ml po bočici) i 5,7 ml rekonstituisanog sadržaja iz druge bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj (približno 11,4 ml) iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama: izvucite 5,7 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 300 mg ceftolozana/150 mg tazobaktama: izvucite 3,5 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama: izvucite 2,9 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama: izvucite 1,2 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Uputstvo za pripremu pedijatrijskih doza u INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU:

NAPOMENA: Sljedeća procedura opisuje korake za pripremu 100 ml osnovnog rastvora sa konačnom koncentracijom od 10 mg/ml ceftolozana /5 mg /ml tazobaktama. Zapremina osnovnog rastvora koji se daje pedijatrijskom pacijentu će se zasnivati na izračunavanju odgovarajuće doze na osnovu tjelesne mase pacijenta (vidjeti dio 4.2). Dati su detaljni koraci i proračuni.

• Priprema osnovnog rastvora (100 ml rastvora koji sadrži 10 mg/ml ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama): Pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz bočice (približno 11,4 ml) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 89 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
• Priprema potrebne količine osnovnog rastvora za infuziju:
• Izračunajte odgovarajuću količinu lijeka ZERBAXA (u mg) za primjenu potrebne doze pedijatrijskom pacijentu. Na osnovu doze u mg, izračunajte odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora od 10 mg/ml ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama koja će se primijeniti. Vidjeti u nastavku tabelu 5 za potvrdu proračuna. Imajte u vidu da tabela NE sadrži sve moguće izračunate doze, ali se može koristiti za procjenu približne zapremine kako bi se potvrdio proračun.
• Prenesite adekvatno izračunatu zapreminu osnovnog rastvora u infuzionu kesu ili infuzioni špric odgovarajuće veličine. Vrijednosti prikazane u tabeli 5 su približne i možda će biti potrebno zaokružiti ih na najbližu gradaciju šprica odgovarajuće veličine za manje zapremine.

Tabela 5: Priprema lijeka ZERBAXA za pedijatrijske pacijente (od rođenja* do uzrasta ispod 18 godina) iz osnovnog rastvora od 100 ml koji sadrži 10 mg/ml ceftolozana/5 mg /ml tazobaktama

* Definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana postanatalnog perioda.

**Kod djece tjelesne mase > 50 kg sa eGFR > 50 ml/min/1,73 m2 se ne smije prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.

Jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može imati štetne uticaje ukoliko dospije u vodenu sredinu (vidjeti dio 5.3). Nemojte bacati bilo koje neiskorišćene ljekove ili otpadni materijal u otpadne vode. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ove mjere će pomoći u očuvanju životne sredine.

Lijek ZERBAXA se primjenjuje za liječenje niza bakterijskih infekcija. Sadrži dvije aktivne supstance:

- ceftolozan, antibiotik koji pripada grupi „cefalosporina“ i koji može da uništi određene bakterije koje mogu uzrokovati infekciju;

- tazobaktam, koji blokira djelovanje određenih enzima koji se zovu beta-laktamaze. Ovi enzimi razgrađuju antibiotik prije nego što ispolji dejstvo i zbog njih su bakterije rezistentne na ceftolozan. Blokiranjem njihovog djelovanja, tazobaktam povećava efektivnost ceftolozana pri uništavanju bakterija.

Lijek ZERBAXA se primjenjuje kod pacijenata svih uzrasta za liječenje komplikovanih infekcija u abdomenu i infekcija bubrega i mokraćnog sistema.

Lijek ZERBAXA se takođe primjenjuje kod odraslih za liječenje infekcije pluća koja se naziva „pneumonija“.

Lijek ZERBAXA ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na ceftolozan, tazobaktam ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

- ukoliko ste alergični na ljekove koji se nazivaju „cefalosporini“;

- ukoliko ste imali tešku alergijsku reakciju (npr. teško ljuštenje kože, oticanje lica, šaka, stopala, usana, jezika ili grla; ili otežano gutanje ili disanje) na neke druge antibiotike (npr. peniciline ili karbapeneme).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primite lijek ZERBAXA ako znate da ste alergični ili ste bili alergični na cefalosporine, peniciline ili druge antibiotike.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu ako dobijete proliv tokom primjene lijeka ZERBAXA.

Tokom ili nakon liječenja lijekom ZERBAXA može doći do infekcija koje uzrokuju bakterije koje nijesu osjetljive na lijek ZERBAXA ili infekcija koje uzrokuju gljivice. Obavijestite svog ljekara ukoliko mislite da biste mogli imati neku drugu infekciju.

Liječenje lijekom ZERBAXA ponekad uzrokuje stvaranje antitijela koja reaguju sa crvenim krvnim ćelijama. Ako Vam je rečeno da imate izmijenjen nalaz analize krvi (koji se naziva Coombs-ov test) obavijestite svog lijekara da primate ili ste donedavno primali lijek ZERBAXA.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 18 godina za liječenje pneumonije jer nema dovoljno informacija o njegovoj primjeni u ovoj uzrasnoj grupi za liječenje ove infekcije.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg lijekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Neki ljekovi mogu ući u interakciju sa ceftolozanom i tazobaktamom. Ovo uključuje:

• Probenecid (za liječenje gihta). On može produžiti vrijeme koje je tazobaktamu potrebno da se izluči iz Vašeg organizma.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Ljekar će Vas savjetovati da li možete da primate lijek ZERBAXA tokom trudnoće.

Ukoliko dojite, ljekar će Vas posavjetovati da li treba da prekinete dojenje ili da prestanete ili odložite liječenje lijekom ZERBAXA, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za Vas.

Uticaj lijeka ZERBAXA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek ZERBAXA može uzrokovati vrtoglavicu, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ZERBAXA

Lijek ZERBAXA sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži 230 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. Ova količina odgovara 11,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. Sadržaj bočice rekonstituisan sa 10 ml 0,9% tnog rastvora za injekcije natrijum hlorida (fiziološkog rastvora) sadrži 265 mg natrijuma u svakoj bočici. Ova količina odgovara 13,3% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ovaj lijek će Vam dati ljekar ili drugi zdravstveni radnik u jednu od vena putem intravenske infuzije u trajanju od jednog sata. Doza lijeka koju će Vam dati zavisi od toga da li imate problema sa bubrezima.

Doza zavisi od vrste infekcije koju imate, mjesta infekcije u Vašem tijelu i stepena ozbiljnosti infekcije. Vaš ljekar će odrediti koja je doza potrebna za Vas.

Primjena kod odraslih

Preporučena doza lijeka ZERBAXA je 1 g ceftolozana i 0,5 g tazobaktama ili 2 g ceftolozana i 1 g tazobaktama svakih 8 sati, koja se daje u jednu od vena (direktno u krvotok).

Liječenje lijekom ZERBAXA obično traje između 4 i 14 dana, zavisno od težine i mjesta infekcije i od toga kako Vaš organizam odgovori na terapiju.

Primjena kod djece i adolescenata

Preporučena doza lijeka ZERBAXA je 20 mg/kg ceftolozana i 10 mg/kg tazobaktama svakih 8 sati, koji se daje u jednu od vena (direktno u krvotok). Doza ne smije da sadrži više od 1 g ceftolozana i 0,5 g tazobaktama.

Liječenje lijekom ZERBAXA obično traje između 5 i 14 dana, u zavisnosti od težine i mjesta infekcije i kako vaše tijelo reaguje na liječenje.

Pacijenti sa bubrežnim problemima

Možda će biti potrebno da Vam lijekar smanji dozu ili odluči koliko ćete često primati lijek ZERBAXA. Lijekar će Vam takođe možda tražiti da uradite analize krvi kako bi bio siguran da primate odgovarajuću dozu, naročito ako morate da primate ovaj lijek tokom dužeg vremenskog perioda.

Ako ste uzeli više lijeka ZERBAXA nego što je trebalo

Budući da će Vam ovaj lijek davati ljekar ili drugi zdravstveni radnik, malo je vjerovatno da ćete primiti previše lijeka ZERBAXA. Međutim, ukoliko imate bilo kakvu sumnju odmah obavijestite svog ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta.

Ako prestanete da uzimate lijek ZERBAXA

Ako mislite da nijeste primili dozu lijeka ZERBAXA, odmah o tome obavijestite ljekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek ZERBAXA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko dobijete sljedeće simptome jer će Vam možda biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• naglo oticanje usana, lica, grla ili jezika; težak osip; i tegobe sa gutanjem ili disanjem. Ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (anafilakse) i mogu biti opasni po život.
• proliv koji se razvije u teški ili koji ne prestaje ili stolica koja sadrži krv ili sluz tokom ili nakon liječenja lijekom ZERBAXA. U tom slučaju, ne smijete uzimati ljekove koji zaustavljaju ili usporavaju rad crijeva.

Odrasli koji primaju terapiju zbog komplikovanih infekcija u abdomenu, bubregu i mokraćnom sistemu

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

glavobolja, bol u stomaku, zatvor, proliv, mučnina, povraćanje, povećane vrijednosti enzima jetre (u analizama krvi), osip, groznica (povišena tjelesna temperatura), nizak krvni pritisak, smanjenje vrijednosti kalijuma (u analizama krvi), povećanje broja jedne vrste krvnih ćelija koje se zovu krvne pločice, vrtoglavica, uznemirenost, tegobe sa spavanjem, reakcije na mjestu primjene infuzije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

zapaljenje debelog crijeva uzrokovano bakterijom C. difficile, zapaljenje želuca, nadimanje trbuha, otežano varenje, prekomjerno skupljanje gasova u želucu ili crijevima, opstrukcija crijeva, gljivična infekcija kandidom u usnoj duplji, gljivična infekcija ženskih polnih organa, gljivična infekcija mokraćnog sistema, povećane vrijednosti šećera (glukoze) (u analizama krvi), smanjene vrijednosti magnezijuma (u analizama krvi), smanjene vrijednosti fosfata (u analizama krvi), ishemijski moždani udar (moždani udar uzrokovan smanjenim protokom krvi u mozgu), nadraženost ili zapaljenje vene na mjestu primjene lijeka, venska tromboza (krvni ugrušak u veni), smanjen broj crvenih krvnih ćelija, atrijalna fibrilacija (ubrzani ili nepravilni otkucaji srca), brzi otkucaji srca, angina pektoris (bol u grudnom košu ili osjećaj stezanja, pritiska ili težine u grudnom košu), osip ili otoci na koži koji svrbe, koprivnjača, pozitivan Coombs-ov test (test krvi kojim se ispituju antitijela koja mogu napasti Vaše crvene krvne ćelije), problemi sa bubrezima, bolest bubrega, nedostatak vazduha.

Dodatni neželjeni efekti primijećeni kod djece i adolescenata liječenih od komplikovanih infekcija abdomena, bubrega i urinarnog sistema.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Povećani apetit, nizak broj bijelih krvnih zrnaca, izmenjen ukus.

Odrasli koji su na terapiji zbog infekcije pluća koja se naziva „pneumonija“

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Zapaljenje debelog crijeva uzrokovano bakterijom C. difficile, proliv, povraćanje, povećane vrijednosti enzima jetre (u analizama krvi).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Infekcija uzrokovana bakterijom C. difficile, pozitivan test na bakteriju C. difficile (u stolici), pozitivan Coombs-ov test (analiza krvi kojim se ispituju antitijela koja mogu napasti Vaše crvene krvne ćelije).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Uslovi čuvanja prije prvog otvaranja:

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ZERBAXA

• Aktivne supstance su: ceftolozan i tazobaktam.
• Jedna bočica sadrži 1 g ceftolozana (u obliku ceftolozan sulfata) i 0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam natrijuma). Za doze preko 1 g ceftolozana i 0,5 g tazobaktama koriste se dvije bočice.
• Pomoćne supstance su: natrijum hlorid, arginin i limunska kiselina, bezvodna.

Kako izgleda lijek ZERBAXA i sadržaj pakovanja

Lijek ZERBAXA je bijeli do žućkasti prašak za koncentrat za rastvor za infuziju dostupan u bočici.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 ml (providno staklo tipa I) sa čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Fareva Mirabel, Route de Marsat, Riom, 63963 Clermont-Ferrand, Cedex 9, Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/3965 – 7522 od 25.10.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2023. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Priprema rastvora

Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Kod pripreme rastvora za infuziju obavezno se pridržavati aseptičnog postupka pripreme.

Priprema doza

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju za jednu bočicu se rekonstituiše sa 10 ml vode za injekcije ili rastvora za injekciju natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) po bočici; nakon rekonstitucije bočicu treba nježno protresti kako bi se prašak rastvorio. Finalna zapremina iznosi približno 11,4 ml po bočici. Dobijena koncentracija je približno 132 mg/ml (88 mg/ml ceftolozana i 44 mg/ml tazobaktama) po bočici.

PAŽNJA: REKONSTITUISANI RASTVOR NIJE NAMIJENJEN ZA DIREKTNO INJEKTOVANJE.

Rastvor za infuziju lijeka ZERBAXA je bistar i bezbojan do svijetložute boje.

Varijacije u boji unutar ovog raspona ne utiču na jačinu lijeka.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka za primjenu tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili 4 dana na temperaturi od 2°C do 8°C. Lijek je fotosenzitivan i potrebno ga je zaštititi od svjetlosti kada se ne čuva u originalnom pakovanju.

Vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka za preporučene režime doziranja lijeka ZERBAXA na osnovu indikacije i funkcije bubrega. Priprema svake doze prikazana je u nastavku teksta.

Uputstvo za pripremu doza za odrasle u INFUZIONOJ KESI

Za pripremu doze od 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz dvije bočice (približno 11,4 ml po bočici) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1,5 g ceftolozana/0,75 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz jedne bočice (približno 11,4 ml po bočici) i 5,7 ml rekonstituisanog sadržaja iz druge bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj (približno 11,4 ml) iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama: izvucite 5,7 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9% tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5% tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 300 mg ceftolozana/150 mg tazobaktama: izvucite 3,5 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9% tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5% tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama: izvucite 2,9 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9% tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama: izvucite 1,2 ml rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 ml 0,9% tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Uputstvo za pripremu pedijatrijskih doza u INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU:

NAPOMENA: Sljedeća procedura opisuje korake za pripremu 100 ml osnovnog rastvora sa konačnom koncentracijom od 10 mg/ml ceftolozana/ 5 mg/ml tazobaktama. Zapremina osnovnog rastvora koji se daje pedijatrijskom pacijentu će se zasnivati na izračunavanju odgovarajuće doze na osnovu težine pacijenta (vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka). Dati su detaljni koraci i proračuni.

• Priprema osnovnog rastvora (100 ml rastvora koji sadrži 10 mg/ml ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama): Pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz bočice (približno 11,4 ml) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 89 ml 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
• Priprema potrebne količine osnovnog rastvora za infuziju:
• Izračunajte odgovarajuću količinu lijeka ZERBAXA (u mg) za primjenu potrebne doze pedijatrijskom pacijentu. Na osnovu doze u mg, izračunajte odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora od 10 mg/ml ceftolozana/5 mg/ml tazobaktama koja će se primijeniti. Vidjeti ispod tabelu 1 za potvrdu proračuna. Imajte u vidu da tabela NE sadrži sve moguće izračunate doze, ali se može koristiti za procjenu približne zapremine kako bi se potvrdio proračun.
• Prenesite adekvatno izračunatu zapreminu osnovnog rastvora u infuzionu kesu ili infuzioni špric odgovarajuće veličine. Vrijednosti prikazane u tabeli 1 su približne i možda će u slučaju manjih zapremina biti potrebno zaokružiti ih na najbližu gradaciju šprica odgovarajuće veličine.

Tabela 1: Priprema lijeka ZERBAXA za pedijatrijske pacijente (od rođenja* do uzrasta ispod 18 godina) iz osnovnog rastvora od 100 ml koji sadrži 10 mg/ml ceftolozana / 5 mg/ml tazobaktama

* Definisano kao > 32 nedjelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana postanatalnog perioda.

** Kod djece tjelesne mase > 50 kg sa eGFR > 50 ml/min/1,73 m2 se ne smije prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ukoliko se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uslovi čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i normalno lijek ne bi trebao da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može imati štetne uticaje ukoliko dospije u vodenu sredinu. Nemojte bacati bilo koje neiskorišćene ljekove ili otpadni materijal u otpadne vode. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ove mjere će pomoći u očuvanju životne sredine.