ZEPATIER® 50 mg + 100 mg film tableta

Lijek ZEPATIER je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina ili starijih, tjelesne mase najmanje 30 kg (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost protiv specifičnih genotipova virusa hepatitisa C (HCV) vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.

Liječenje lijekom ZEPATIER mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom C.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno.

Preporučeni režimi i trajanje terapije su prikazani u Tabeli 1 u nastavku (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1):

Tabela 1: Preporučena terapija lijekom ZEPATIER za liječenje hronične infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom ili bez nje (samo Child-Pugh stadijum A)

A U kliničkim ispitivanjima kod odraslih, doza ribavirina se određivala prema tjelesnoj masi (<66 kg=800 mg/dan, 66 do 80 kg=1000 mg/dan, 81 do 105 kg=1200 mg/dan, >105 kg=1400 mg/dan), a primjenjivala se podijeljena u dvije doze, zajedno sa hranom.

Za specifična uputstva za doziranje ribavirina, uključujući prilagođavanje doze, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Pacijente treba uputiti da ako se povraćanje javi tokom 4 sata od primjene doze, mogu uzeti dodatnu tabletu do 8 sati prije sljedeće doze. Ako se povraćanje javi više od 4 sata od primjene doze, nije potrebna dodatna doza.

Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka ZEPATIER tokom 16 sati od vremena kada obično uzima lijek ZEPATIER, pacijenta treba savjetovati da uzme lijek ZEPATIER što prije moguće i da zatim uzme sljedeću dozu lijeka ZEPATIER u uobičajeno vrijeme. Ako je od vremena kada se lijek ZEPATIER obično uzima prošlo više od 16 sati, pacijentu treba reći da NE SMIJE uzeti propuštenu dozu i da sljedeću dozu uzme prema uobičajenom rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne smiju uzeti dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i završni stadijum bolesti bubrega (end stage renal disease, ESRD)

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi) (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A). Lijek ZEPATIER je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili C) (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Bezbjednost i efikasnost lijeka ZEPATIER nijesu ustanovljeni kod pacijenata koji su imali transplantaciju jetre.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZEPATIER kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 30 kg (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).

Bezbjednost i efikasnost lijeka ZEPATIER kod djece mlađe od 12 godina nijesu ustanovljene.

Način primjene

Film tablete su namijenjene za oralnu primjenu.

Film tablete treba progutati cijele, a mogu se uzeti sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili C) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primjena sa inhibitorima polipeptidnog prenosnika organskih anjona 1B (engl. organic anion transporting polypeptide 1B, OATP1B), poput rifampicina, atazanavira, darunavira, lopinavira, sakvinavira, tipranavira, kobicistata ili ciklosporina (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena primjena sa induktorima citohroma P450 3A (CYP3A) ili P-glikoproteina (P-gp), poput efavirenza, fenitoina, karbamazepina, bosentana, etravirina, modafinila ili kantariona (Hypericum perforatum) (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Povišeni nivoi vrijednosti ALT

Nivo kasnih povišenja vrijednosti ALT-a tokom terapije direktno je povezan sa izloženošću grazopreviru u plazmi. Tokom kliničkih ispitivanja lijeka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, kod <1% ispitanika zabilježena su povišenja vrijednosti ALT-a iznad normalnih vrijednosti do više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) (vidjeti odjeljak 4.8). Viši nivoi kasnih povišenja vrijednosti ALT-a zabilježeni su kod žena (2% [11/652], Azijata (2% [4/165] i ispitanika starosti od ≥65 godina (2% [3/187]) (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.2). Ta kasna povišenja ALT-a su obično nastupila u 8. nedjelji terapije ili nakon 8. nedjelje terapije.

Potrebno je uraditi laboratorijske analize funkcije jetre prije početka terapije, u 8. nedelji terapije, i u skladu sa kliničkom potrebom. Kod pacijenata koji primaju terapiju 16 nedjelja, potrebno je uraditi i dodatne laboratorijske analize funkcije jetre u 12. nedjelji terapije.

• Pacijente treba uputiti da se bez odlaganja obrate svom zdravstvenom radniku ako primijete umor, slabost, gubitak apetita, mučninu i povraćanje, žuticu ili promjenu boje fecesa.
• Treba razmotriti prekid terapije lijekom ZEPATIER ako se potvrdi da su vrijednosti ALT-a više od 10 puta iznad GGN-a.
• Terapiju lijekom ZEPATIER treba prekinuti ako se uz povišene vrijednosti ALT-a pojave i znakovi ili simptomi upale jetre ili porast vrijednosti konjugovanog bilirubina, alkalne fosfataze ili međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR).

Aktivnost protiv pojedenih genotipova

Efikasnost lijeka ZEPATIER nije dokazana kod pacijenata sa HCV-om genotipa 2, 3, 5 i 6. Ne preporučuje se primjena lijeka ZEPATIER kod pacijenata zaraženih tim genotipovima.

Ponovljena terapija

Nije dokazana efikasnost lijeka ZEPATIER kod pacijenata prethodno izloženih lijeku ZEPATIER ili ljekovima iz istih klasa ljekova kojima pripada lijek ZEPATIER (inhibitori NS5A ili inhibitori NS3/4A, osim telaprevira, simeprevira, boceprevira) (vidjeti odjeljak 5.1).

Interakcije sa drugim ljekovima

Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i inhibitora OATP1B je kontraindikovana, jer može značajno da povisi koncentraciju grazoprevira u plazmi.

Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i induktora CYP3A ili P-gp-a je kontraindikovana, jer može značajno da snizi koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i može da oslabi terapijski efekat lijeka ZEPATIER (vidjeti odjeljke 4.3, 4.5 i 5.2).

Istovremena primjena lijeka ZEPATIER i snažnih inhibitora CYP3A povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira, i stoga se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena infekcija HCV-om i HBV-om (virusom hepatitisa B)

Tokom ili nakon liječenja antiviroticima sa direktnim djelovanjem, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. HBV skrining treba sprovesti kod svih pacijenata prije početka terapije. Pacijenti istovremeno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a, pa ih treba pratiti i liječiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.

Primjena kod pacijenata sa dijabetesom

Nakon uvođenja terapije HCV infekcije ljekovima sa direktnim djelovanjem na viruse (DAA), pacijenti sa dijabetesom mogu da imaju bolju kontrolu glukoze u krvi, što može da dovede do simptomatske hipoglikemije. Nivoi glukoze kod pacijenata sa dijabetesom koji započinju terapiju ljekovima sa direktnim djelovanjem na viruse trebalo bi pažljivo posmatrati, posebno tokom prva tri mjeseca, i prema potrebi prilagoditi lijek za dijabetes. Ljekar koji je zadužen za praćenje dijabetesa kod pacijenta mora biti obaviješten o uvođenju terapije ljekovima sa direktnim djelovanjem na viruse.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka ZEPATIER nije indikovana kod djece mlađe od 12 godina.

Pomoćne supstance

Lijek ZEPATIER sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom ukupne laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Lijek ZEPATIER sadrži 69,85 mg natrijuma po tableti, što odgovara 3,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Uticaj drugih ljekova na efikasnost lijeka ZEPATIER

Grazoprevir je supstrat transportera ljekova OATP1B. Istovremena primjena lijeka ZEPATIER sa ljekovima koji inhibiraju transportere OATP1B je kontraindikovana, jer može dovesti do značajnog povećanja koncentracije grazoprevira u plazmi (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Elbasvir i grazoprevir su supstrati za CYP3A i P-gp. Istovremena primjena induktora CYP3A ili P-gp-a sa lijekom ZEPATIER je kontraindikovana, jer bi mogla smanjiti koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi, što bi moglo smanjiti terapijski efekat lijeka ZEPATIER (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena lijeka ZEPATIER sa snažnim inhibitorima CYP3A povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i stoga se ne preporučuje (vidjeti Tabelu 2 i odjeljak 4.4). Očekuje se da će istovremena primjena lijeka ZEPATIER sa inhibitorima P-gp-a minimalno uticati na koncentracije lijeka ZEPATIER u plazmi.

Ne može se isključiti mogućnost da je grazoprevir supstrat za protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na terapiju (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Uticaj lijeka ZEPATIER na druge ljekove

Elbasvir i grazoprevir su inhibitori transportera ljekova BCRP-a u crijevima ljudi i mogu povećati koncentracije istovremeno primijenjenih supstrata BCRP-a u plazmi. Elbasvir ne inhibira CYP3A in vitro, a grazoprevir je slab inhibitor CYP3A kod ljudi. Istovremena primjena sa grazoprevirom nije klinički značajno povećala izloženost supstratima CYP3A. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu supstrata CYP3A pri njihovoj istovremenoj primjeni sa lijekom ZEPATIER.

Elbasvir uzrokuje minimalnu inhibiciju P-gp-a u crijevima ljudi i ne uzrokuje klinički značajno povišenje koncentracije digoksina (supstrata P-gp-a), ali povećava PIK u plazmi za 11%. Prema podacima in vitro, grazoprevir nije inhibitor P-gp-a. Elbasvir i grazoprevir nijesu inhibitori OATP1B kod ljudi. Prema podacima in vitro, ne očekuju se klinički značajne interakcije sa lijekom ZEPATIER kao inhibitorom drugih CYP enzima, UGT1A1, esteraza (CES1, CES2 i CatA), OAT1, OAT3 i OCT2. Prema podacima in vitro, ne može se isključiti mogućnost da grazoprevir inhibira BSEP (pumpa za izbacivanje žučnih soli, engl. bile salt export pump). Prema podacima in vitro, nije vjerovatno da će primjena višestrukih doza elbasvira ili grazoprevira indukovati metabolizam ljekova koji se metabolišu putem izoformi CYP enzima.

Pacijenti na terapiji antagonistima vitamina K

Kako se tokom terapije ljekom ZEPATIER može promijeniti funkcija jetre, preporučeno je pažljivo praćenje vrijednosti međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR).

Uticaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na ljekove koji se metabolišu putem jetre

Slaba inhibicija CYP3A grazoprevirom može da poveća nivoe CYP3A supstrata. Dodatno, koncentracije ljekova u plazmi koji su supstrati CYP3A mogu biti snižene poboljšanjem funkcije jetre nastalog tokom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koja je povezana sa klirensom HCV-a. Stoga, tokom terapije možda će biti potrebno pažljivo praćenje i eventualno prilagođavanje doze supstrata CYP3A sa uskim terapijskim indeksom (npr. inhibitora kalcineurina), s obzirom da se nivoi lijeka mogu promijeniti (vidjeti Tabelu 2).

Interakcije između lijeka ZEPATIER i drugih ljekova

Tabela 2 prikazuje popis utvrđenih ili potencijalnih interakcija između ljekova. Strelica usmjerena prema gore ("↑") ili dolje ("↓") predstavlja promjenu izloženosti koja zahtijeva praćenje ili prilagođavanje doze tog lijeka, ili znači da se istovremena primjena ne preporučuje ili je kontraindikovana. Vodoravna strelica "↔" znači da nije došlo do klinički značajne promjene izloženosti.

Opisane interakcije između ljekova zasnivaju se na rezultatima iz ispitivanja sprovedenih ili sa lijekom ZEPATIER ili sa elbasvirom (EBR) i grazoprevirom (GZR) kao posebnim ljekovima, ili predstavljaju predviđene interakcije između ljekova koje bi mogle nastupiti kod primjene elbasvira ili grazoprevira. Tabela ne uključuje sve interakcije.

Tabela 2: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene sa drugim ljekovima

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Ako se lijek ZEPATIER primjenjuje istovremeno sa ribavirinom, informacije koje se odnose na kontracepciju, testiranje na trudnoću, trudnoću, dojenje i plodnost kod primjene ribavirina važe i za ovaj kombovani režim liječenja (za dodatne informacije pročitajte Sažetak karakteristika lijeka koji se istovremeno primjenjuje).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lijek ZEPATIER primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju koristiti efikasan oblik kontracepcije tokom terapije i još neko vrijeme nakon završetka terapije.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu elbasvira i grazoprevira na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte elbasvira ili grazoprevira na plodnost pri većoj izloženosti elbasviru i grazopreviru od one koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene kliničke doze (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Nijesu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja lijeka ZEPATIER kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte u smislu reproduktivne toksičnosti. Budući da se iz ispitivanja reprodukcije na životinjama ne može uvijek predvidjeti odgovor kod ljudi, lijek ZEPATIER se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako moguća korist za majku opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se elbasvir ili grazoprevir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci na životinjama pokazuju da se elbasvir i grazoprevir izlučuju u mlijeko. Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti/privremeno odložiti terapija lijekom ZEPATIER, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Malo je vjerovatno da će lijek ZEPATIER (primijenjen samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom) imati uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je tokom terapije lijekom ZEPATIER prijavljen umor (vidjeti odjeljak 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost lijeka ZEPATIER ocjenjivana je na osnovu 3 placebo kontrolisana ispitivanja i 7 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3, sprovedenih kod približno 2000 ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C i kompenzovanom bolešću jetre (sa cirozom ili bez nje).

U kliničkim ispitivanjima najčešće prijavljivane neželjene reakcije (više od 10%) su bile umor i glavobolja. Manje od 1% ispitanika na terapiji lijekom ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega imalo je ozbiljne neželjene reakcije (bol u abdomenu, tranzitorni ishemijski atak i anemija). Manje od 1% ispitanika na terapiji lijekom ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega trajno je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija. Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom bila je uporediva sa onom opaženom kod ispitanika bez ciroze.

Kada se elbasvir/grazoprevir ispitivao u kombinaciji sa ribavirinom, najčešće neželjene reakcije kod primjene kombinovane terapije elbasvirom/grazoprevirom + ribavirinom bile su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom ribavirina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije su zabilježene kod pacijenata koji su uzimali lijek ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja. Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana prema učestalosti ispoljavanja prema sljedećem redosljedu: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena ( ≥1/1.000 do < 1/100), rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000).

Tabela 3: Neželjene reakcije zabilježene kod primjene lijeka ZEPATIER*

*Na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih kod pacijenta na terapiji lijekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza

Promjene u odabranim laboratorijskim vrijednostima prikazane su u Tabeli 4.

Tabela 4: Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrijednostima koja su se pojavila tokom terapije

*Na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih od pacijenata na terapiji lijekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedjelja.

†GGN: gornja granica normale prema laboratorijskim testovima.

Kasna povišenja vrijednosti ALT-a u serumu

Tokom kliničkih ispitivanja lijeka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, nezavisno od dužine terapije, kod < 1% (13/1690) ispitanika vrijednosti ALT-a porasle su iznad normalnih vrijednosti do više od 5 puta iznad GGN-a, obično u 8. nedjelji terapije ili nakon nje (srednja vrijednost vremena nastupa: 10 nedjelja; raspon: 6–12 nedjelja). Ta kasna povišenja vrijednosti ALT-a obično su bila asimptomatska. Većina kasnih povišenja vrijednosti ALT-a se povukla sa nastavkom terapije lijekom ZEPATIER, ili nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalost kasnih povišenja vrijednosti ALT-a bila je veća među ispitanicima sa višim koncentracijama grazoprevira u plazmi (vidjeti odjeljke 4.4, 4.5 i 5.2). Trajanje terapije nije uticalo na incidencu kasnog povišenja vrijednosti ALT-a. Ciroza nije bila faktor rizika za kasno povišenje vrijednosti ALT-a. Kod manje od 1% ispitanika na terapiji lijekom ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, došlo je do povišenja vrijednosti ALT-a > 2,5–5 puta iznad GGN-a tokom terapije; nijedan ispitanik nije prekinuo terapiju zbog tih povišenja ALT-a.

Pedijatrijska populacija

Procjena bezbjednosti lijeka ZEPATIER kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih zasnovana je na podacima iz faze 2b, otvorenog kliničkog ispitivanja koje je uključilo 22 pacijenta koji su lijječeni lijekom ZEPATIER tokom 12 nedjelja. Uočene neželjene reakcije bile su u skladu sa onima uočenim u kliničkim ispitivanjima lijeka ZEPATIER kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iskustvo sa predoziranjem lijekom ZEPATIER kod ljudi je ograničeno. Najviša doza elbasvira bila je 200 mg jednom dnevno tokom 10 dana i jednokratna doza od 800 mg. Najviša doza grazoprevira bila je 1000 mg jednom dnevno tokom 10 dana i jednokratna doza od 1600 mg. U tim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima učestalost i težina neželjenih reakcija bile su slične onima prijavljenim u grupama koje su primale placebo.

U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih dejstava i uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije.

Elbasvir i grazoprevir se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Ne očekuje se da će se elbasvir i grazoprevir ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirotici za sistemsku primjenu; Antivirotici koji djeluju direktno; Antivirotici za liječenje HCV infekcija

ATC kod: J05AP54

Mehanizam dejstva

Lijek ZEPATIER je kombinacija dva direktno djelujuća antivirotika sa različitim mehanizmima dejstva i profilima rezistencije koji se međusobno ne preklapaju, što omogućuje ciljano djelovanje na HCV u više različitih stadijuma životnog ciklusa virusa.

Elbasvir je inhibitor HCV NS5A, koji je neophodan za replikaciju virusnog RNK i stvaranje viriona.

Grazoprevir je inhibitor proteaze NS3/4A HCV-a, koja je potrebna za proteolitičko cijepanje poliproteina koji kodira HCV (u zrele oblike proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i neophodna je za virusnu replikaciju. U biohemijskom testu, grazoprevir je inhibirao proteolitičku aktivnost rekombinantnih enzima proteaze NS3/4A HCV-a genotipa 1a, 1b, 3 i 4a, uz vrijednosti IC50 u rasponu od 4 do 690 pM.

Antivirusna aktivnost

Vrijednosti EC50 elbasvira i grazoprevira protiv replikona pune dužine ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A ili NS3 iz referentnih sekvenci i kliničkih izolata prikazane su u Tabeli 5.

Tablela 5: Aktivnosti elbasvira i grazoprevira u ćelijama replikona sa referentnim sekvencama

GT 1a, GT1b i GT4 i ćelijama replikona sa sekvencama iz kliničkih izolata

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

U ćelijskoj kulturi su izdvojeni replikoni HCV-a smanjene osjetljivosti na elbasvir i grazoprevir za genotipove 1a, 1b i 4.

Kada je riječ o elbasviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne supstitucije Q30D/E/H/R, L31M/V i Y93C/H/N u proteinu NS5A smanjile su antivirusnu aktivnost elbasvira od 6 do 2000 puta. Kod replikona genotipa 1b, pojedinačne supstitucije L31F i Y93H u proteinu NS5A su smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira 17 puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije L30S, M31V i Y93H u proteinu NS5A su smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira od 3 do 23 puta. Uopšteno, kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija koje se povezuju sa rezistencijom na elbasvir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira.

Kada je riječ o grazopreviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne supstitucije D168A/E/G/S/V u proteinu NS3 su smanjile antivirusnu aktivnost grazoprevira od 2 do 81 puta. Kod replikona genotipa 1b, pojedinačne supstitucije F43S, A156S/T/V i D168A/G/V u proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 3 do 375 puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije D168A/V u proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 110 do 320 puta. Uopšteno, kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija koje se povezuju sa rezistencijom na grazoprevir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost grazoprevira.

U kliničkim ispitivanjima

U analizi objedinjenih podataka prikupljenih od ispitanika na terapijskim režimima koji su sadržali elbasvir/grazoprevir ili elbasvir + grazoprevir, sa ribavirinom ili bez njega, u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3, analize rezistencije sprovedene su kod 50 ispitanika kod kojih je izostao virusološki odgovor i za koje su bili dostupni podaci o sekvencama (6 kod kojih je izostao virusološki odgovor tokom terapije, 44 sa relapsom nakon terapije).

Tabela 6 prikazuje supstitucije nastale tokom terapije zapažene u virusnim populacijama kod tih ispitanika, prema genotipovima. Supstitucije nastale tokom terapije pronađene su u oba ciljna mjesta na koja djeluju ljekovi za HCV kod 23/37 (62%) ispitanika sa genotipom 1a, 1/8 (13%) ispitanika sa genotipom 1b, i 2/5 (40%) ispitanika sa genotipom 4.

Tabela 6: Supstitucije aminokiselina nastale tokom terapije prema analizi objedinjenih podataka za režim terapije lijekom ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega u kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3

*Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 28 su M (genotip 1a) i L (genotip 1b i genotip 4a i 4d).

†Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 31 su L (genotip 1a i genotip 1b) i M (genotip 4a i 4d).

‡Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 58 su H (genotip 1a) i P (genotip 1b i genotip 4a i 4d).

Unakrsna rezistencija

Elbasvir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu NS5A, M28V i Q30L kod genotipa 1a, L28M/V, R30Q, L31V i Y93C kod genotipa 1b, i M31V kod genotipa 4; sve one uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore NS5A. Uopšteno, ostale supstitucije u proteinu NS5A koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore NS5A mogu uzrokovati rezistenciju i na elbasvir. Supstitucije u proteinu NS5A koje uzrokuju rezistenciju na elbasvir mogu smanjiti antivirusnu aktivnost drugih inhibitora NS5A.

Kod genotipa 1a, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Kod genotipa 1b, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Neke supstitucije u proteinu NS3 na mjestima A156 i D168 smanjuju antivirusnu aktivnost grazoprevira, kao i drugih inhibitora proteaze NS3/4A.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na inhibitore NS5B ne utiču ni na aktivnost elbasvira ni grazoprevira.

Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom

Postojanost supstitucija aminokiselina u proteinima NS5A i NS3 koje nastaju tokom terapije elbasvirom odnosno grazoprevirom procjenjivala se u ispitivanjima faze 2 i 3 sekvenciranjem populacije (ili Sangerovim sekvenciranjem) kod ispitanika sa infekcijom genotipa 1 kod kojih je virus na ciljnom mjestu imao supstituciju povezanu sa rezistencijom nastalu tokom terapije, i za koje su bili dostupni podaci za period od najmanje 24 nedjelje nakon terapije.

Virusne populacije sa supstitucijama povezanima sa rezistencijom u NS5A koje su nastale tokom terapije uglavnom su bile postojanije nego supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 95% (35/37) ispitanika u 12. nedjelji praćenja, i kod 100% (9/9) ispitanika u 24. nedjelji praćenja. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 100% (7/7) ispitanika u 12. nedjelji praćenja, i kod 100% (3/3) ispitanika u 24. nedjelji praćenja.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3 bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 31% (4/13) ispitanika u 24. nedjelji praćenja. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3 bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama kod 50% (1/2) ispitanika u 24. nedjelji praćenja.

Zbog ograničenog broja ispitanika sa infekcijom genotipom 4 kod kojih su se tokom terapije razvile supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A i NS3, za taj se genotip nijesu mogli utvrditi trendovi postojanosti supstitucija nastalih tokom terapije.

Dugoročan klinički uticaj pojave ili postojanosti virusa koji sadrži supstitucije povezane sa rezistencijom na lijek ZEPATIER nije poznat.

Uticaj polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na terapijske odgovore

U analizama objedinjenih podataka prikupljenih kod ispitanika koji su postigli SVR12 ili zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog odgovora ocjenjivali su se prevalenca i uticaj polimorfizama NS5A (uključujući M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N) i polimorfizama NS3 (supstitucije na položajima 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175) koji smanjuju antivirusnu aktivnost elbasvira odnosno grazoprevira in vitro više od 5 puta. Primijećene razlike u odgovoru na terapiju prema režimu terapije u specifičnim populacijama pacijenata u prisutnosti ili odsutnosti polimorfizama NS5A ili NS3 na početku ispitivanja sažeto su navedene u Tableli 7.

Tabela 7: SVR kod ispitanika sa infekcijom GT 1a, ispitanika sa infekcijom GT 1b ili prethodno liječenih ispitanika sa infekcijom GT 4 koji su imali polimorfizme NS5A ili NS3 na početku ispitivanja

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost elbasvira/grazoprevira (istovremeno primijenjenih kao kombinacija fiksnih doza; EBR/GZR) ili elbasvira + grazoprevira (istovremeno primijenjenih kao zasebni ljekovi; EBR + GZR) ispitivali su se u 8 studija kod odraslih i u 1 pedijatrijskoj kliničkoj studiji koje su sprovedene kod približno 2000 ispitanika (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8: Ispitivanja sprovedena sa lijekom ZEPATIER

GT = genotip

PN = prethodno nijesu bili liječeni

PL = prethodno liječeni (nijesu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju interferonom [IFN] ili peginterferonom alfa [peg-IFN], sa ribavirinom [RBV] ili bez njega, ili nijesu podnosili prethodnu terapiju)

* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = istovremeno primijenjeni kao kombinacija fiksnih doza; EBR + GZR = primijenjeni istovremeno kao posebni ljekovi

†RBV se primjenjivao u ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg do 1400 mg, određenoj na osnovu tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.2)

‡ Nijesu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju boceprevirom, telaprevirom ili simeprevirom u kombinaciji sa peg-IFN+RBV

U svim ispitivanjima je primarna mjera ishoda bio stabilan virusološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR), koji se definisao kao vrijednost HCV RNK ispod donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNK i.j./ml, osim u ispitivanjima C-WORTHY i C- SCAPE [25 HCV RNK IU/ml]) 12 nedjelja nakon prestanka terapije (SVR12).

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b/1 drugo, medijana starosne dobi iznosila je 55 godina (raspon: 22 do 82); 61% ispitanika su bili muškarci; 60% su bili bijelci; 20% su bili crnci ili Afroamerikanci; 6% su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 82% ispitanika prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 18% prethodno primalo terapiju; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 26 kg/m2; 64% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800 000 i.j./ml; 22% je imalo cirozu; 71% je imalo alele IL28B koji nijesu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 18% je imalo istovremeno HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi terapija kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b na terapiji elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b†¶

†Uključuje četiri ispitanika sa infekcijom virusom genotipa 1 podtipa koji nije 1a ili 1b.

¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.

*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.

‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih reakcija, koji su izgubljeni u periodu praćenja, ili one koji su prekinuli ispitivanje.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, medijana starosne dobi iznosila je 54 godine (raspon: 19 do 76); 71% ispitanika bili su muškarci; 71% su bili bijelci; 22% su bili crnci ili Afroamerikanci; 9% su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 74% ispitanika prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 26% prethodno primalo terapiju; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 27 kg/m2; 75% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800 000 i.j./ml; 23% imalo je cirozu; 72% imalo je alele IL28B koji nijesu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 30% imalo je istovremenu HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a na terapiji elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja, ili elbasvirom/grazoprevirom u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedjelja, prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a¶

¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.

*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.

‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih reakcija, koji su izgubljeni u periodu praćenja, ili one koji su prekinuli ispitivanje.

†Uključuje ispitanike za koje su postojali podaci prikupljeni sekvenciranjem na početku ispitivanja i koji su ili postigli SVR12 ili zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog odgovora.

§Polimorfizmi NS5A kod infekcije GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 4, medijana starosti iznosila je 51 godinu (raspon: 28 do 75); 66% ispitanika su bili muškarci; 88% su bili bijelci; 8% su bili crnci ili Afroamerikanci; 11% su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla; 77% ispitanika prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 23% prethodno bilo na terapiji; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 25 kg/m2; 56% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800 000 i.j./ml; 22% je imalo cirozu; 73% je imalo alele IL28B koji nijesu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 40% je imalo istovremenu HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4 liječenih elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedjelja, ili elbasvirom/grazoprevirom u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedjelja, prikazani su u Tableli 11.

Tabela 11: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4¶

¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE i C-SCAPE.

*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.

†Oba ispitanika sa relapsom imala su početnu vrijednost HCV RNK > 800 000 i.j./ml.

‡Oba ispitanika koja nijesu uspjela da postignu SVR zbog nekog drugog razloga osim izostanka virusološkog odgovora imala su početnu vrijednost HCV RNK ≤ 800 000 i.j./ml.

§Uključuje 1 ispitanika sa statusom ciroze "nepoznato" u ispitivanju C-SCAPE.

Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1 i uznapredovalom hroničnom bolešću bubrega

U studiji C-SURFER, ukupni SVR postiglo je 94% (115/122) ispitanika koji su primali EBR + GZR tokom 12 nedjelja.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost lijeka ZEPATIER je procijenjena u otvorenoj kliničkoj studiji kod 22 pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina koji su primali lijek ZEPATIER tokom 12 nedjelja. HCV GT1a zaraženi ispitanici sa jednom ili više osnovnih NS5A supstitucija povezanih sa rezistencijom su isključeni iz studije.

U ovoj studiji pedijatrijski ispitanici koji prethodno nijesu bili na terapiji ili koji su prethodno primali terapiju, uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina starosti, sa genotipom 1 ili 4 CHC, bez ciroze, bili su lječeni lijekom ZEPATIER tokom 12 nedjelja. Medijana starosti iznosila je 13,5 godina (raspon: 12 do 17); 50 % je bilo ženskog pola; 95 % je bilo bijelca; raspon tjelesne mase je bio od 28,1 kg do 96,5 kg; 95,5 % imalo je genotip 1, a 4,5 % genotip 4; 63,6% prethodno nije bio na terapiji, 36,4 % su prethodno primali terapiju; 45,5% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNK iznad 800.000 i.j./ml. Ukupna stopa SVR12 bila je 100 % (22/22). Bezbjednost, farmakokinetika i efikasnost primijećena u ovoj studiji bila je uporediva sa onima primijećenim kod odraslih.

Resorpcija

Nakon primjene elbasvira/grazoprevira kod ispitanika sa infekcijom HCV-om, elbasvir postiže maksimalne koncentracije u plazmi nakon medijane Tmax od 3 sata (raspon od 3 do 6 sati), a grazoprevir nakon medijane Tmax od 2 sata (raspon od 30 minuta do 3 sata). Za elbasvir je procijenjeno da je apsolutna biološka raspoloživost 32%. Za grazoprevir, apsolutna biološka raspoloživost nakon jedne doze od 200 mg u rasponu je od 15-27%, i nakon više doza od 200 mg u rasponu od 20-40%.

U odnosu na primjenu natašte, primjena jednokratne doze elbasvira/grazoprevira uz obrok sa visokim procentom masti (900 kcal, 500 kcal iz masti) kod zdravih ispitanika snizila je PIK0-inf i Cmax elbasvira za približno 11% odnosno 15%, i povisila PIK0-inf i Cmax grazoprevira za približno 1,5 puta odnosno 2,8 puta. Te razlike u izloženosti elbasviru i grazopreviru nijesu klinički značajne; stoga se elbasvir/grazoprevir može uzimati nezavisno od hrane.

Farmakokinetika elbasvira je slična kod zdravih ispitanika i onih zaraženih HCV-om. Izloženost grazopreviru nakon peroralne primjene približno je 2 puta veća kod ispitanika zaraženih HCV-om nego kod zdravih ispitanika. Populacijsko farmakokinetičko modelovanje sprovedeno kod ispitanika zaraženih HCV-om bez ciroze pokazalo je da geometrijska srednja vrijednost PIK0-24 i Cmax elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 50 mg iznosi 2180 nM•hr odnosno 137 nM, dok geometrijska srednja vrijednost PIK0-24 i Cmax grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg iznosi 1860 nM•hr odnosno 220 nM. Nakon primjene elbasvira/grazoprevira jednom dnevno kod ispitanika sa infekcijom HCV-om, elbasvir i grazoprevir postigli su stanje dinamičke ravnoteže nakon približno 6 dana.

Distribucija

Elbasvir i grazoprevir se u velikoj mjeri (> 99,9% odnosno 98,8%) vezuju za proteine u plazmi ljudi. I elbasvir i grazoprevir vezuju se za albumin i α1-kiseli glikoprotein u serumu ljudi. Vezanje za proteine u plazmi nije značajno izmijenjeno kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvremena (% geometrijske srednje vrijednosti koeficijenta varijacije) kod ispitanika zaraženih HCV-om iznosi približno 24 (24%) sata za elbasvir u dozi od 50 mg i približno 31 (34%) sat za grazoprevir u dozi od 100 mg.

Metabolizam

Elbasvir i grazoprevir se djelimično eliminišu oksidativnim metabolizmom, prvenstveno putem CYP3A. U ljudskoj plazmi nijesu pronađeni cirkulišući metaboliti ni elbasvira ni grazoprevira.

Izlučivanje

Primarni put eliminacije elbasvira i grazoprevira je putem fecesa; gotovo je sva (> 90%) radioaktivno označena doza pronađena u fecesu, dok je u mokraći pronađeno < 1% doze.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika elbasvira bila je približno proporcionalna primijenjenoj dozi u rasponu doza od 5 do 100 mg jednom dnevno. Farmakokinetika grazoprevira rasla je više nego proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu doza od 10 do 800 mg primijenjenih jednom dnevno kod ispitanika zaraženih HCV-om.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Oštećenje funkcije bubrega

Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR< 30 ml/min/1,73 m2) i nijesu bili na dijalizi, vrijednosti PIK elbasvira i grazoprevira povećale su se za 86% odnosno 65% u odnosu na ispitanike bez infekcije HCV-om sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega zavisnih od dijalize, vrijednosti PIK elbasvira i grazoprevira nijesu se promijenile u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije elbasvira u uzorcima dijalizata nijesu bile mjerljive. Manje od 0,5% grazoprevira pronađeno je u dijalizatu tokom 4-satne dijalize.

Populacijska farmakokinetička analiza sprovedena kod pacijenata sa HCV infekcijom pokazala je da je među pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega PIK elbasvira i grazoprevira bio 25% odnosno 10% veći kod pacijenata zavisnih od dijalize, i 46% odnosno 40% veći kod pacijenata koji nijesu zavisili od dijalize, u poređenju sa PIK-om elbasvira i grazoprevira kod pacijenata bez teškog oštećenja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A [CP-A], rezultat: 5-6), PIK0-inf elbasvira smanjio se za 40%, dok se PIK0-24 grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao za 70% u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima.

Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B [CP-B], rezultat: 7-9) i teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C [CP-C], rezultat:10-15), PIK elbasvira smanjio se za 28% odnosno 12%, dok se PIK0-24 grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao 5 puta odnosno 12 puta u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3).

Populacijske farmakokinetičke analize pacijenata sa HCV infekcijom iz ispitivanja faze 2 i 3 pokazale su da se PIK0-24 grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao za približno 65% kod pacijenata sa HCV infekcijom sa kompenzovanom cirozom (svi su bili stadijum CP-A) u poređenju sa onima bez ciroze, dok je PIK elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže bio sličan (vidjeti odjeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika elbasvira i grazoprevira procijenjena je kod 22 pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih koji su primali dnevnu dozu lijeka ZEPATIER (50 mg elbasvira/100 mg grazoprevira). Izloženost elbasviru i grazopreviru kod pedijatrijskih ispitanika bila je uporediva sa onima primijećenih kod odraslih.

Kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih, geometrijska srednja vrijednost PIK0-24 i Cmax elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 50 mg iznosi 2.410 nanoM•hr odnosno 190 nanoM, dok je geometrijska srednja vrijednost PIK0-24 i Cmax grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg iznosila 1,450 nanoM•hr odnosno 246 nanoM.

Starije osobe

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je PIK elbasvira 16% veći, a PIK grazoprevira 45% veći kod ispitanika u starosnoj dobi od ≥ 65 godina nego kod ispitanika mlađih od 65 godina. Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu starosne dobi (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Pol

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je PIK elbasvira 50% veći, a PIK grazoprevira 30% veći kod žena nego kod muškaraca. Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu pola (vidjeti odjeljak 4.4).

Tjelesna masa/indeks tjelesne mase

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, tjelesna masa nije uticala na farmakokinetiku elbasvira. Procjenjuje se da je PIK grazoprevira 15% veći kod ispitanika tjelesne mase 53 kg nego kod ispitanika tjelesne mase 77 kg. Ta promjena nije klinički značajna za grazoprevir. Stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu tjelesne mase/indeksa tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4).

Rasa/etničko porijeklo

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je PIK elbasvira 15% veći, a PIK grazoprevira 50% veći kod Azijata nego kod bijelaca. Populacijske farmakokinetičke procjene izloženosti elbasviru i grazopreviru bile su uporedive između bijelaca i crnaca/Afroamerikanaca. Te promjene nijesu klinički značajne; stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu rase/etničkog porijekla (vidjeti odjeljak 4.4).

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjedonosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti grazoprevira ili elbasvira. U pretkliničkim ispitivanjima zapaženi su efekti samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti grazoprevira i elbasvira.

Embriofetalni i postnatalni razvoj

Elbasvir

Nijesu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj kada se elbasvir davao pacovima ili kunićima u dozama sve do najviših ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost približno 9 puta odnosno 17 puta veća od one koja se postiže kod ljudi). Utvrđeno je da elbasvir prolazi kroz placentu kod pacova i kunića. Elbasvir se izlučivao u mlijeko ženki pacova u laktaciji u koncentracijama 4 puta većim od koncentracija u majčinoj plazmi.

Grazoprevir

Nijesu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj kada se grazoprevir davao pacovima ili kunićima u dozama sve do najviših ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost približno 79 puta odnosno 39 puta veća od one koja se postiže kod ljudi). Utvrđeno je da grazoprevir prolazi kroz placentu kod pacova i kunića. Grazoprevir se izlučivao u mlijeko ženki pacova u laktaciji u koncentracijama < 1 puta od koncentracije u majčinoj plazmi.

Jezgro tablete

natrijum laurilsulfat

vitamin E polietilen glikol sukcinat

kopovidon

hipromeloza

celuloza, mikrokristalna

manitol (E421)

laktoza, monohidrat

kroskarmeloza natrijum

natrijum hlorid

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Omotač

laktoza, monohidat

hipromeloza

titan dioksid

triacetin

gvožđe oksid, žuti (E172)

gvožđe oksid, crveni (E172)

gvožđe oksid, crni (E172)

karnauba vosak

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju do upotrebe radi zaštite od vlage.

Tablete su pakovane u kutiju koja sadrži dva (2) kartonska omota, od kojih svaki sadrži 2 aluminijumska blistera sa 7 tableta zatvorenih u kartonski omot (ukupno 28 tableta).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek ZEPATIER

Lijek ZEPATIER je antivirusni lijek koji sadrži aktivne supstance elbasvir i grazoprevir.

Za šta se koristi lijek ZEPATIER

Lijek ZEPATIER se koristi za terapiju dugotrajne infekcije virusom hepatitisa C kod odraslih osoba i djece uzrasta od 12 godina i starije, tjelesne mase najmanje 30 kilograma.

Kako djeluje lijek ZEPATIER

Virus hepatitisa C je virus koji inficira jetru. Aktivne supstance u lijeku djeluju zajedno tako što blokiraju dva različita proteina koja su virusu hepatitisa C potrebna za rast i razmnožavanje. To omogućava trajno uklanjanje infekcije iz tijela.

Lijek ZEPATIER se ponekad uzima zajedno sa drugim lijekom, ribavirinom.

Vrlo je važno da pročitate i Uputstva za pacijenta za druge ljekove koje ćete uzimati sa lijekom ZEPATIER. Ako imate bilo kakva pitanja o tim ljekovima, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek ZEPATIER ne smijete koristiti:

ako ste alergični na elbasvir, grazoprevir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6.),

ako imate određeno umjereno ili teško oboljenje jetre,

ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

orifampicin, obično se daje za liječenje tuberkuloze,

oinhibitore HIV proteaze, poput atazanavira, darunavira, lopinavira, sakvinavira ili tipranavira,

o efavirenz ili etravirin, za liječenje infekcije HIV-om,

o elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat ili

elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid, za liječenje infekcije HIV-om,

ociklosporin, za sprečavanje odbacivanja presađenog organa ili za liječenje ozbiljnih upalnih bolesti očiju, bubrega, zglobova ili kože,

o bosentan, za liječenje plućne arterijske hipertenzije,

o karbamazepin ili fenitoin, uglavnom se koriste za liječenje epilepsije i napada,

o modafinil, kao pomoć osobama koje ne mogu ostati budne,

o kantarion (Hypericum perforatum, biljni lijek), za liječenje depresije ili drugih tegoba.

Ako uzimate lijek ZEPATIER sa ribavirinom, molimo Vas da obavezno pročitate odjeljak "Lijek ne smijete koristiti" u Uputstvu za pacijenta za ribavirin. Ako nijeste sigurni oko bilo koje informacije u uputstvu za pacijenta, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek ZEPATIER ako:

• imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će ljekar možda htjeti bliže da Vas prati,

ste ikada uzimali bilo koji lijek za liječenje hepatitisa C,

imate i bilo koja druga oboljenja jetre osim hepatitisa C,

Vam je presađena jetra,

imate šećernu bolest. Nakon što počnete sa uzimanjem lijeka ZEPATIER, možda ćete morati da pažljivije pratite nivoe glukoze u krvi i/ili prilagodite lijek za šećernu bolest. Kod nekih pacijenata sa šećernom bolešću zabilježeni su niski nivoi šećera u krvi (hipoglikemija) nakon početka terapije ljekovima kao što je lijek ZEPATIER,

imate bilo koju drugu bolest.

Analiza krvi

Ljekar će uraditi analizu krvi prije, tokom i nakon terapije lijekom ZEPATIER. Na taj način Vaš ljekar može:

 odlučiti da li bi trebalo da uzimate lijek ZEPATIER i koliko dugo,

 odlučiti koje druge ljekove bi trebalo da uzimate sa lijekom ZEPATIER i koliko dugo,

 provjeriti da li su se pojavila neželjena dejstva,

 provjeriti da li je liječenje efikasno i da li ste se izliječili od hepatitisa C,

 provjeriti kako Vam radi jetra – odmah obavijestite svog ljekara ako imate bilo koji od sljedećih znakova oboljenja jetre: gubitak apetita; osjećaj da ste bolesni; osjećaj umora ili slabosti; žutu prebojenost kože ili beonjača; promjene boje stolice. Ako razvijete neki od tih simptoma, ljekar će možda htjeti da uradi analizu krvi kako bi provjerio kako Vam radi jetra.

Djeca i adolescenti

Lijek ZEPATIER nije namijenjen za primjenu kod djece mlađe od 12 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzeti bilo koje druge ljekove. To uključuje biljne ljekove i druge ljekove koje se mogu nabaviti bez recepta. Čuvajte spisak svih ljekova koje uzimate i pokažite ga svom ljekaru ili farmaceutu kad dobijete novi lijek.

Neki ljekovi se ne smiju uzimati sa lijekom ZEPATIER. Pogledajte spisak u odjeljku "Lijek ZEPATIER ne smijete koristiti."

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od ovih ljekova:

ketokonazol koji se uzima oralno, za liječenje gljivičnih infekcija,

takrolimus, za sprečavanje odbacivanja presađenog organa,

dabigatran, za sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka,

rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin ili lovastatin, za snižavanje nivoa holesterola u krvi,

• sunitinib za liječenje određenih vrsta raka,

varfarin ili druge slične ljekove koji se zovu vitamin K antagonisti koji se koriste za razrjeđivanje krvi. Vaš ljekar će možda morati da poveća učestalost analiza krvi da bi provjerio koliko se dobro zgrušava Vaša krv.

Liječenjem hepatitisa C funkcija Vaše jetre može da se poboljša, što može da utiče na druge ljekove koji se razgrađuju putem jetre. Vaš ljekar će možda morati pažljivo da prati druge ljekove koje uzimate i da prilagodi njihovu dozu tokom liječenja lijekom ZEPATIER.

Vaš će ljekar možda morati da promijeni ljekove koje uzimate ili da prilagodi njihovu dozu.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek ZEPATIER.

Uzimanje lijeka ZEPATIER sa hranom ili pićem

Nije primjenljivo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Efekti lijeka ZEPATIER na trudnoću nijesu poznati. Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek ZEPATIER sa ribavirinom

Ne smijete zatrudnjeti ako uzimate lijek ZEPATIER zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može biti vrlo štetan za nerođeno dijete. Pacijenti oba pola moraju preduzeti posebne mjere predostrožnosti tokom seksualnih aktivnosti ukoliko postoji mogućnost začeća.

Vi ili Vaš partner morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja lijekom ZEPATIER sa ribavirinom i još neko vrijeme po završetku liječenja. Razgovarajte sa svojim ljekarom o različitim metodama kontracepcije prikladnim za Vas.

Ako Vi ili Vaša partnerka tokom liječenja lijekom ZEPATIER sa ribavirinom ili unutar nekoliko mjeseci po njegovom završetku ipak zatrudnite, odmah o tome obavijestite svog ljekara.

Vrlo je važno da jako pažljivo pročitate informacije o trudnoći i kontracepciji u Uputstvu za pacijenta za ribavirin. Važno je da te informacije pročitaju i muškarci i žene.

Dojenje

Ako dojite, obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek ZEPATIER. Nije poznato da li se u majčino mlijeko izlučuju dva aktivna sastojka koja sadrži lijek ZEPATIER.

Ako uzimate lijek ZEPATIER sa ribavirinom, obavezno pročitajte i odjeljak "Plodnost, trudnoća i dojenje" u Upustvu za lijek za ribavirin.

Uticaj lijeka ZEPATIER na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati motornim vozilima i nemojte rukovati mašinama ako se osjećate umorno nakon uzimanja lijeka.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ZEPATIER

Lijek ZEPATIER sadrži laktozu monohidrat.

Ako ne podnosite laktozu ili Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek ZEPATIER sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži 69,85 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 3,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Prije nego što uzmete lijek ZEPATIER, porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako ste ikada uzimali ljekove za liječenje hepatitisa C, ili ako imate i neko drugo oboljenje.

Koliko lijeka treba uzeti

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Vaš ljekar će Vam reći koliko nedjelja bi trebalo da uzimate lijek ZEPATIER.

Tabletu progutajte cijelu, sa hranom ili bez nje. Nemojte žvakati, drobiti ni lomiti tabletu. Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako imate poteškoća sa gutanjem tableta.

Ako ste uzeli više lijeka ZEPATIER nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka ZEPATIER nego što je trebalo, odmah se obratite ljekaru. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom kako biste mogli da pokažete ljekaru koji lijek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ZEPATIER

Važno je da ne propustite da uzmete nijednu dozu ovog lijeka. Ako ipak propustite dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo otkad je trebalo da uzmete lijek ZEPATIER:

• Ako je prošlo manje od 16 sati otkada je trebalo da uzmete dozu, uzmite propuštenu dozu što je prije moguće. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

• Ako je prošlo više od 16 sati otkad je trebalo da uzmete dozu, nemojte da uzmete propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

• Ne uzimajte duplu dozu (dvije doze odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek ZEPATIER

Nemojte da prestanete da uzimate ovaj lijek osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar. Vrlo je važno da završite cio ciklus terapije. Tada postoji najveća vjerovatnoća da će lijek izliječiti infekciju virusom hepatitisa C.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek ZEPATIER može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Kod primjene ovog lijeka mogu da se jave sljedeća neželjena dejstva:

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta, ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

jak umor (iscrpljenost)

glavobolja

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

mučnina (nauzeja)

slabost ili nedostatak energije (astenija)

svrab

proliv

problemi sa spavanjem (nesanica)

bol u zglobovima ili bolni, otečeni zglobovi

zatvor

vrtoglavica

gubitak apetita

razdražljivost

bolovi u mišićima

bol u želucu

neubičajeno opadanje ili stanjivanje kose

nervoza (tjeskoba)

depresija

suva usta

povraćanje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza funkcije jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i na kartonskom pakovanju lijeka iza oznake “Važi do” ili "EXP". Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ZEPATIER

• Aktivne supstance su elbasvir i grazoprevir. Jedna film tableta sadrži 50 mg elbasvira i 100 mg grazoprevira.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

natrijum laurilsulfat; vitamin E polietilen glikol sukcinat; kopovidon; hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; manitol (E421); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza natrijum; natrijum hlorid; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Omotač:

Laktoza, monohidat; hipromeloza; titan dioksid; triacetin; gvožđe oksid, žuti (E172); gvožđe oksid, crveni (E172); gvožđe oksid, crni (E172); karnauba vosak.

Kako izgleda lijek ZEPATIER i sadržaj pakovanja

Film tablete su bež, ovalne tablete, sa utisnutom oznakom "770" na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Tableta je duga 21 mm i široka 10 mm.

Tablete su pakovane u kutiju koja sadrži dva kartonska omota, od kojih svaki sadrži dva aluminijska blistera sa 7 tableta. Jedna kutija sadrži ukupno 28 tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Organon Heist B.V.

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

ZEPATIER, film tableta, 50 mg + 100 mg, blister, 28 film tableta: 2030/18/163-985 od 01.03.2018. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine