ZELBORAF 240mg film tableta

Vemurafenib je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom (vidjeti dio 5.1).

Liječenje vemurafenibom treba da započne i nadgleda kvalifikovani ljekar, iskusan u primjeni ljekova protiv karcinoma.

Prije uzimanja vemurafeniba, pacijent mora da ima tumorski status pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza vemurafeniba je 960 mg (četiri tablete od 240 mg) dva puta dnevno (što predstavlja ukupnu dnevnu dozu od 1920 mg). Vemurafenib se može uzeti sa hranom ili bez, ali stalno uzimanje obje dnevne doze na prazan želudac treba izbjegavati (vidjeti dio 5.2).

Trajanje terapije

Terapiju vemurafenibom treba nastaviti do progresije bolesti ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (vidjeti tabele 1 i 2 dolje).

Propuštene doze

Ukoliko se propusti doza, lijek se može uzeti do 4 sata prije sljedeće doze, kako bi se održao režim doziranja dva puta dnevno. Ne treba uzeti obje doze istovremeno.

Povraćanje

U slučaju povraćanja nakon primjene vemurafeniba, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu lijeka, već terapiju treba nastaviti kao i obično.

Podešavanje doziranja

Kupiranje neželjenih reakcija lijeka ili produžetak QTc može zahtijevati smanjenje doze, privremeni prekid i/ili obustavu terapije (vidjeti tabele 1 i 2). Modifikacije doziranja, koja rezultiraju dozom nižom od 480 mg dva puta dnevno, nisu preporučljiva.

U slučaju da pacijent razvije kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC), preporučuje se nastavak terapije bez modifikovanja doze vemurafeniba (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Raspored modifikacije doze na osnovu gradusa svih neželjenih reakcija (NR)

(a)Intenzitet kliničkih neželjenih događaja procijenjenih na osnovu Opštih kriterijuma terminologije za neželjene događaje v4.0 (CTC-AE).

Produženje QT intervala, zavisno od trajanja terapije, primjećeno je u nekontrolisanoj, otvorenoj studiji faze II kod prethodno liječenih pacijenata sa metastatskim melanomom. Kupiranje produženja QTc intervala može zahtijevati posebne mjere praćenja (vidjeti dio 4.4).

Tabela 2: Raspored modifikacije doze na osnovu produžetka QT intervala

Primjena kod posebnih grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina starosti.

Oštećenje bubrega

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Rizik od povećane izloženosti kod primjene kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ne može se isključiti. Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega moraju se pomno pratiti (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Kako se vemurafenib metaboliše preko jetre, pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre mogu imati povećanu izloženost i moraju se pomno pratiti (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost vemurafeniba nije još uvijek utvrđena kod djece mlađe od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Pacijenti drugih rasa (osim bijele)

Bezbjednost i efikasnost vemurafeniba nije utvrđena kod pacijenata drugih rasa (osim bijele). Podaci nisu dostupni.

Način primjene

Vemurafenib se primjenjuje kroz usta. Tablete treba progutati cijele sa vodom. Ne smiju se žvakati ili lomiti.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Prije uzimanja vemurafeniba, pacijenti moraju da imaju tumorski status pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom. Efikasnost i bezbjednost vemurafeniba kod pacijenata čiji tumori ispoljavaju rijetke BRAF V600 mutacije u odnosu na druge V600E i V600K, nije sa sigurnošću utvrđena (vidjeti dio 5.1). Vemurafenib ne treba koristiti kod pacijenata sa nemutiranom formom (wild-type) BRAF malignog melanoma.

Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu prijavljene su u vezi sa primjenom vemurafeniba (vidjeti dio 4.1 i 4.8). Ozbiljne reakcije preosjetljivosti mogu da uključuju Stivens-Džonsonov (Stevens-Johnson) sindrom, generalizovani raš, eritem ili hipotenziju. Kod pacijenata kod kojih je došlo do ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, terapiju vemurafenibom treba trajno obustaviti.

Dermatološke reakcije

Ozbiljne dermatološke reakcije prijavljene su kod pacijenata liječenih vemurafenibom, uključujući rijetke slučajeve Stivens-Džonsonovog (Stevens-Johnson) sindroma i toksične epidermalne nekrolize u pivotalnim kliničkim studijama. Nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene vemurafeniba prijavljena je reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome (DRESS) (vidjeti dio 4.8.). Kod pacijenata kod kojih se jave ozbiljne dermatološke reakcije, terapiju vemurafenibom treba trajno obustaviti.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti

Kod pacijenata liječenih radioterapijom prije, tokom ili nakon liječenja vemurafenibom prijavljeni su slučajevi zapaljenskih reakcija na ozračenom mjestu (engl. radiation recall) i pojačane osjetljivosti na zračenje. Većina slučajeva zahvatala je kožu, ali pojedini slučajevi koji su uključivali visceralne organe imali su smrtni ishod (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Potreban je oprez kod istovremene ili sekvencijske primjene vemurafeniba sa radioterapijom.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala, zavisno od trajanja terapije, primjećeno je u nekontrolisanoj, otvorenoj studiji faze II kod prethodno liječenih pacijenata sa metastatskim melanomom (vidjeti dio 4.8). Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika za nastanak ventrikularnih aritmija, uključujući i Torsade de Pointes. Terapija vemurafenibom ne preporučuje se kod pacijenata sa abnormalnostima elektrolita (uključujući i magnezijum) koje se ne mogu korigovati, sa sindromom dugog QT, ili kod onih koji uzimaju ljekove za koje se zna da produžavaju QT interval.

Traba pratiti elektrokardiogram (EKG) i elektrolite (uključujući i magnezijum) kod svih pacijenata prije terapije vemurafenibom, mjesec dana od započinjanja terapije i nakon modifikacije doze. Dalje praćenje preporučuje se posebno kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre i treba ga vršiti mjesečno tokom prva tri mjeseca terapije, a potom svaka tri mjeseca, ili češće ako je klinički indikovano. Započinjanje terapije vemurafenibom ne preporučuje se kod pacijenata sa QTc>500 milisekundi (ms). Ako tokom terapije QTc pređe 500 ms, terapiju vemurafenibom treba prijevremeno prekinuti, abnormalnosti elektrolita (uključujući i magnezijum) treba korigovati, a srčane faktore rizika za produženje QT intervala (npr. kongestivna srčana insuficijencija, bradiaritmija) treba kontrolisati. Terapija se može ponovo uvesti kada se QTc smanji ispod 500 ms, i to u nižoj dozi, kao što je opisano u Tabeli 2. Potpuna obustava terapije vemurafenibom preporučuje se ako je, nakon korekcije povezanih faktora rizika, povećanje QTc intervala veće od 500 ms i za 60 ms veće od vrijednosti prije započinjanja terapije.

Oftalmološke reakcije

Prijavljene su ozbiljne oftalmološke reakcije, uključujući uveitis, iritis i okluziju retinalne vene. Pacijente treba rutinski pratiti na pojavu oftalmoloških reakcija.

Kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC)

Slučajevi cuSCC (uključujući i one klasifikovane kao podtip keratoakantom ili mješoviti keratoakantom) prijavljeni su kod pacijenata liječenih vemurafenibom (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se da svi pacijenti prođu dermatološku procjenu prije započinjanja terapije i da se rutinski prate dok su na terapiji. Svaku sumnjivu kožnu leziju treba odstraniti, poslati na dermatopatološku procjenu i liječiti prema lokalnim standardima liječenja. Propisivač treba da prati pacijenta na mjesečnom nivou i do šest mjeseci nakon završetka liječenja cuSCC. Kod pacijenata koji razviju cuSCC, preporučuje se da nastave terapiju bez modifikacije doze. Praćenje treba nastaviti šest mjeseci nakon prestanka terapije vemurafenibom ili do uključenja druge antineoplastične terapije. Pacijentima treba reći da obavijeste svoje ljekare o pojavi bilo kakvih promjena na koži.

Ne-kutani skvamocelularni karcinom (non-cuSCC)

Slučajevi non-cuSCC prijavljeni su u kliničkim studijama kod pacijenata koji su primali vemurafenib. Pacijenti treba da obave pregled glave i vrata, koji se sastoji barem od vizuelnog pregleda oralne sluznice i palpacije limfnih čvorova prije početka terapije i svaka tri mjeseca tokom terapije. Osim toga, pacijenti treba da obave CT snimanje grudnog koša prije početka terapije i svakih šest mjeseci tokom terapije.

Analni pregledi i pelvični pregledi (kod žena) preporučuju se prije i na kraju terapije ili kada se smatra da je klinički indikovano.

Nakon prekida terapije vemurafenibom, praćenje pojave non-cuSCC treba nastaviti do šest mjeseci ili do uključenja druge antineoplastične terapije. Abnormalne nalaze treba procjenjivati kao što je klinički indikovano.

Novi primarni melanom

Pojava novih primarnih melanoma je prijavljena u kliničkim studijama. Ovi slučajevi liječeni su ekscizijom i pacijenti su nastavljali terapiju bez prilagođavanja doze. Kožne promjene treba pratiti kao što je navedeno u odjeljku o kutanom skamocelularnom karcinomu.

Druge maligne bolesti

S obzirom na mehanizam dejstva, vemurafenib može prouzrokovati progresiju karcinoma povezanih sa mutacijama RAS gena (vidjeti dio 4.8). Pažljivo uzmite u obzir koristi i rizike prije nego što primijenite vemurafenib kod pacijenata sa prethodno ili trenutno postojećim karcinomom povezanim sa RAS mutacijom.

Pankreatitis

Kod ispitanika liječenih vemurafenibom prijavljen je pankreatitis. Neobjašnjiva bol u abdomenu hitno mora da bude ispitana (uključujući određivanje vrijednosti serumske amilaze i lipaze). Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom kada ponovo započinju uzimanje vemurafeniba nakon epizode pankreatitisa.

Oštećenja jetre

Oštećenje jetre, uključujući slučajeve teškog oštećenja jetre prijavljeno je kod primjene vemurafeniba (vidjeti dio 4.8). Treba pratiti enzime jetre (transaminaze i alkalnu fosfatazu) i bilirubin prije započinjanja terapije i mjesečno tokom terapije, ili kako je klinički indikovano. Abnormalne vrijednosti laboratorijskih parametara za jetru treba kupirati smanjenjem doze, prekidom terapije ili obustavljanjem terapije (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Toksičnost za bubrege

Kod liječenja vemurafenibom prijavljena je toksičnost za bubrege, koja se kretala u rasponu od povišeneih vrijednosti kreatinina u serumu do akutnog intersticijskog nefritisa i akutne tubularne nekroze. Potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu prije početka liječenja i kontrolisati ih tokom liječenja u skladu sa kliničkom indikacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Poremećaj funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Pacijente sa blagim poremećajem funkcije jetre uslijed metastaza na jetri, bez hiperbilirubinemije, treba pratiti prema opštim preporukama. Dostupni su samo vrlo ograničeni podaci za pacijente sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre mogu biti pojačano izloženi (vidjeti dio 5.2). Stoga je pomno praćenje opravdano, pogotovo nakon prvih nekoliko nedjelja terapije, pošto se akumulacija može javiti tokom dužeg vremenskog perioda (nekoliko nedjelja). Takođe, preporučuje se praćenje EKG-a svakog mjeseca tokom prva tri mjeseca.

Poremećaj funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Vemurafenib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega i pacijente treba pomno pratiti.

Fotosenzitivnost

Kod pacijenata koji su primali vemurafenib u kliničkim ispitivanjima zabilježena je blaga do umjerena fotosenzitivnost (vidjeti dio 4.8). Svim pacijentima potrebno je savjetovati da izbjegavaju izlaganje suncu dok uzimaju vemurafenib. Pacijentima je potrebno savjetovati da, dok uzimaju ovaj lijek, nose zaštitnu odjeću i koriste sredstvo za sunčanje i balzam za usne sa zaštitom protiv širokog spektra ultraljubičastih A i ultraljubičastih B (UVA/UVB) zraka (sa zaštitnim faktorom ≥ 30) pri boravku na otvorenom kako bi se zaštitili od sunčanih opekotina.

Kod fotosenzitivnosti stepena 2 (nepodnošljivo) ili višeg, preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Dupuytrenova kontraktura i plantarna fascijalna fibromatoza

Kod primjene vemurafeniba prijavljene su Dupuytrenova kontraktura i plantarna fascijalna fibromatoza. Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stepena težine, no prijavljeni su i teški, onesposobljavajući slučajevi Dupuytrenove kontrakture (vidjeti dio 4.8).

Te događaje treba zbrinuti smanjivanjem doze uz privremen prekid liječenja ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Efekti vemurafeniba na druge ljekove

Vemurafenib može da poveća koncentraciju u plazmi ljekova koji se predominantno metabolišu preko CYP1A2 i smanji koncentraciju u plazmi ljekova koji se predominantno metabolišu preko CYP3A4. Ne preporučuje se istovremena primjena vemurafeniba i ljekova sa uskim terapeutskim prozorom koji se metabolišu preko CYP1A2 i CYP3A4. Za ljekove koji se predominantno metabolišu preko CYP1A2 ili CYP3A4 treba razmotriti prilagođavanje doze na osnovu njihovog terapeutskog prozora, prije nego što se daju zajedno sa vemurafenibom (vidjeti dio 4.5 i 4.6).

Treba obratiti pažnju i razmotriti dodatni INR (International Normalized Ratio) monitoring kada se vemurafenib daje istovremeno sa varfarinom.

Vemurafenib može povisiti plazmatsku izloženost ljekovima koji su supstrati P-gp-a. Treba biti oprezan ukoliko se vemurafenib primjenjuje istovremeno sa supstratima P-gp. U slučaju istovremene primjene sa vemurafenibom treba razmotriti smanjenje doze i/ili izvršiti dodatno praćenje koncentracije ljekova koji su supstrati P-gp-a i imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin, dabigatraneteksilat, aliskiren) (vidjeti dio 4.5).

Efekti drugih ljekova na vemurafenib

Istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4, P-gp i glukuronidacije (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitioin ili kantarion [hipericin]) može dovesti do smanjene izloženosti vemurafenibu, te je treba izbegavati kada je to moguće (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti alternativnu terapiju sa manje potentnim induktorima, kako bi se održala efikasnost vemurafeniba. Potreban je oprez kada se vemurafenib primjenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4/P-gp-a. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog bezbjedonosnog profila, a dozu treba prilagoditi ako je to klinički indikovano (vidjeti Tabelu 1 u odjeljku 4.2).

Istovremena primjena sa ipilimumabom

Kod ispitivanja Faze I, prijavljeno je asimtomatsko povećanje transaminaza (ALT/AST >5 x gornje granice normale) i bilirubina (ukupnog bilirubina >3x gornje granice normale) gradusa 3, kod istovremene primjene ipilimumaba (3 mg/kg) sa vemurafenibom (960 mg BID ili 720 mg BID). Na osnovu ovih preliminarnih podataka, istovremena primjena ipilimumaba sa vemurafenibom se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Nije relevantno

Efekti vemurafeniba na enzime koji metabolišu ljekove

Rezultati in vivo ispitivanja interakcija između ljekova kod pacijenata sa metastatskim melanomom pokazali su da jevemurafenib umjeren inhibitor CYP1A2 i induktor CYP3A4.

Ne preporučuje se istovremena primjena vemurafeniba sa ljekovima sa uskim terapijskim prozorom koji se metabolišu preko CYP1A2 (npr. agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofilin). Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, potreban je oprez s obzirom da vemurafenib može da poveća plazma koncentraciju ljekova koji su supstrati CYP1A2. Može se razmotriti smanjenje doze istovremeno primijenjenog CYP1A2 supstrata, ukoliko je klinički indikovano.

Istovremena primjena vemurafeniba povećala je plazma koncentraciju (PIK) kofeina (supstrat za CYP1A2) 2.6 puta, dok je smanjivala AUC midazolama (CYP3A4 substrat) za 39% u kliničkom ispitivanju. U drugom kliničkom ispitivanju primjena vemurafenib je povećala Cmax i AUCinf jednokratne doze od 2 mg tizanidina (supstrata CYP1A2) približno 2,2 puta odnosno 4,7 puta.

Ne preporučuje se istovremena primjena vemurafeniba sa ljekovima sa uskim terapijskim prozorom koji se metabolišu preko CYP3A4. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, mora se uzeti u obzir da vemurafenib može da smanji plazma koncentracije supstrata za CYP3A4, a samim tim i efikasnost tih ljekova. Na osnovu toga, efikasnost kontraceptivnih pilula koje se metabolišu preko CYP3A4, primjenjenih istovremeno sa vemurafenibom, može biti smanjena. Za supstrate CYP3A4 sa uskim terapijskim prozorom može se razmotriti modifikacija doze, ukoliko je klinički indikovana (videti odjeljak 4.4 i 4.6). U kliničkoj studiji, istovremena primjena vemurafeniba smanjila je PIK midazolama (supstrat za CYP3A4) 39% u prosjeku (maksimalno smanjenje do 80%).

Blaga indukcija CYP2B6 vemurafenibom primjećena je in vitro pri koncentraciji vemurafeniba od 10 µM. Trenutno nije poznato da li vemurafenib pri nivou u plazmi od 100 µM, koja je zabilježena kod pacijenta u stanju ravnoteže (“steady state”) (oko 50 µg/ml), može da smanji plazma koncentraciju istovremeno primjenjenih CYP2B6 supstrata, kao što je bupropion.

Istovremena primjena vemurafeniba rezultirala je smanjenjem od 18% PIK-a S-varfarina (susptrat za CYP2C9). Treba obratiti pažnju i razmotriti dodatno praćenje INR (international normalized ratio) kada se vemurafenib primjenjuje istovremeno sa varfarinom (vidjeti dio 4.4).

Vemurafenib umjereno inhibira CYP2C8 in vitro. Značaj ovog nalaza in vivo nije poznat, ali rizik za klinički relevantan efekat na konkomitantno primijenjen CYP2C8 substrat ne može biti isključen. Potreban je oprez kod istovremene primjene CYP2C8 supstrata sa uskim terapijskim prozorom, s obzirom da vemurafenib može povećati njihove koncentracije.

Zbog dugog poluvrijemena eliminacije vemurafeniba, pun inhibitorni efekat vemurafeniba na istovremeno primijenjene ljekove može ostati neprimjećen prije osmog dana terapije vemurafenibom.

Nakon prekida terapije vemurafenibom, period eliminacije od 8 dana može biti potreban, kako bi se izbjegla interakcija sa narednom terapijom.

Radioterapija

Kod pacijenata koji su primali vemurafenib prijavljeno je pojačavanje toksičnosti radioterapije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U većini slučajeva su pacijenti primali radioterapijske protokole od 2 Gy ili više na dan (hipofrakcionirani protokoli).

Uticaj vemurafeniba na transportne sisteme za ljekove

In vitro studije pokazale su da je vemurafenib inhibitor efluks transportera, P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji prouzrokuju rezistenciju raka dojke na liječenju BCRP.

U kliničkoj studiji interakcije između ljekova pokazalo se da su višestruke oralne doze vemurafeniba (960 mg dvaput na dan) povećale izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, nakon primjene jednokratne oralne doze, i to AUClast digoksina približno 1,8 puta, a Cmax približno 1,5 puta.

Potreban je oprez kad se vemurafenib primjenjuje istovremeo sa supstratima P-gp-a (npr. aliskirenom, ambrisentanom, kolhicinom, dabigatraneteksilatom, digoksinom, everolimusom, feksofenadinom, lapatinibom, maravirokom, nilotinibom, posakonazolom, ranolazinom, sirolimusom, sitagliptinom, talinololom, topotekanom) pa se može razmotriti smanjenje doze istovremeno primijenjenog lijeka, ako je to klinički indikovano. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje nivoa ljekova koji su supstrati P-gp-a i imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin, dabigatraneteksilat, aliskiren) (vidjeti dio 4.4).

Nisu poznati efekti vemurafeniba na ljekove koji su supstrati BCRP. Ne može se isključiti da vemurafenib može povećati koncentraciju drugih ljekova koji se transportuju preko BCRP-a (npr. Metotreksata, mitoksantrona, rosuvastatina).

Mnogi ljekovi za liječenje raka su supstrati BCRP-a, te time postoji teoretski rizik interakcije sa vemurafebinom.

Mogući efekat vemurafeniba na ostale transportere trenutno nije poznat.

Efekti istovremeno primjenjenih ljekova na vemurafenib

In vitro studije ukazuju na to da su CYP3A4 metabolizam i glukuronidacija odgovorni za metabolizam vemurafeniba. Bilijarna ekskrecija je izgleda drugi važan put eliminacije.

In vitro studije pokazale su da je vemurafenib supstrat efluksnih transportera, Pgp i BCRP. Trenutno nije poznato da li je vemurafenib supstrat i za druge transportne proteine.

Istovremena primjena snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 ili inhibitora/induktora aktivnosti transportnih proteina može promijeniti koncentracije vemurafeniba.

Istovremena primjena itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4/P-gp-a, povećala je AUC vemurafeniba u stanju dinamičke ravnoteže za približno 40%. Vemurafenib treba pažljivo koristiti u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, glukuronidacije i/ili transportnih proteina (npr. ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir).

U kliničkom ispitivanju je istovremena primjena jedne doze vemurafeniba od 960 mg istovremeno sa rifampicinom značajno smanjila izloženost vemurafeniba u plazmi, za približno 40%.

Istovremena primjena snažnih induktora P-gp, glukuronidacije i/ili CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin ili kantarion) mogu dovesti do suboptimalne koncentracije vemurafeniba i treba ih izbjegavati.

Efekti P-gp i BCRP i inhibitora, koji istovremeno nisu i snažni inhibitori CYP3A4, nisu poznati. Ne može se isključiti mogućnost da takvi ljekovi utiču na farmakokinetiku vemurafeniba delovanjem na P-gp (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol) ili BCRP (npr. ciklosporin, gefitinib).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje šest mjeseci nakon terapije.

Vemurafenib može da smanji efikasnost hormonske kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Plodnost

Nisu sprovođene posebne studije sa vemurafenibom kod životinja da bi se procijenio efekat na plodnost. Ipak, u studijama toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima nisu zabilježeni histopatološki nalazi na reproduktivnim organima muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni vemurafeniba kod trudnica.

Vemurafenib nije pokazao teratogenost na embrione/fetuse pacova ili zečeva (vidjeti dio 5.3). U studijama na životinjama otkriveno je da vemurafenib prolazi kroz placentu. S obzirom na mehanizam dejstva, vemurafenib bi mogao naškoditi fetusu kada bi se primjenjivao kod trudnica. Vemurafenib ne treba primjenjivati u populaciji trudnica, osim ukoliko moguća korist po majku ne prevazilazi mogući rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se vemurafenib izlučuje u majčino mlijeko. Rizik po novorođenče/dijete ne može se isključiti. Treba donijeti odluku da li obustaviti dojenje ili obustaviti terapiju vemurafenibom uzimajući u obzir benefit dojenja za dijete i benefit terapije za ženu.

Vemurafeniba malo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Pacijenti treba da budu svjesni potencijalne slabosti ili problema sa vidom koji mogu biti razlog da ne voze.

Sažetak bezbjedonosnog profila

Najčešće neželjene reakcije na lijek (> 30%) prijavljene pri upotrebi vemurafeniba uključuju artralgiju, umor, raš, fotosenzitivne reakcije, mučninu, alopeciju, mučninu, dijareju, glavobolju, pruritus, povraćanje, papilome na koži i hiperkeratozu. Najčešće neželjene reakcije na lijek (≥ 5%) gradusa 3, bile su cuSCC, keratoakantom, raš, artralgija i povećanje gama-glutamiltransferaze (GGT).. CuSCC se najčešće liječi lokalnom ekscizijom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije (NR) na lijek koje su prijavljene kod pacijenata sa melanomom su navedene dolje prema MedDRA klasi sistema organa, učestalosti i težini. Sljedeća konvencija korišćena je za klasifikaciju učestalosti:

Veoma česti ≥ 1/10

Česti ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeni ≥ 1/1,000 do < 1/100

Rijetki ≥ 1/10,000 do < 1/1,000

Vrlo rijetki < 1/10,000

U ovom odjeljku, navedene NR su bazirane na rezultatima kod 468 pacijenata iz randomizovane otvorene studije faze III kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili melanomom stadijuma IV sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom, kao i iz studije faze II sa jednom grupom ispitanika, kod pacijenata sa melanomom stadijuma IV sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom koji prethodno nisu uspješno odgovorili na najmanje jednu sistemsku terapiju (vidjeti dio 5.1). Osim toga neželjene reakcije porijeklom iz bezbjednosnih izvještaja u svim kliničkim studijama su prijavljene i izvora nakon stavljanja lijeka u promet. Svi navedeni pojmovi zasnovani su na najvišem zabilježenom procentu u kliničkim studijama faze II i faze III. Unutar svake grupe učestalosti, NR su prikazane po redoslijedu opadajuće težine i prijavljene su primjenom NCI-CTCAE v 4.0 (uobičajeni kriterijumi toksičnosti) za procjenu toksičnosti.

Tabela 3: NR koje su se javljale kod pacijenata liječenih vemurafenibom u studijama faze II ili faze III i događaji porijeklom iz bezbjedonosnih izvještaja u svim kliničkim studijama(1) i izvora nakon stavljanja lijeka u promet(2).

(1) Događaji porijeklom iz bezbjednosnih izvještaja u svim kliničkim ispitivanjima

(2) Događaji koji potiču iz izvora nakon stavljanja lijeka u promet

(3)Uzročna veza između lijeka i neželjenog događaja je barem razumna mogućnost

(4)Progresija postojeće hronične mijelomonocitne leukemije sa mutacijom gena NRAS

(5)Progresija postojećeg adenokarcinoma pankreasa sa mutacijom gena KRAS

(6)Računato na osnovu podataka prikupljenih u kliničkim studijama faze II i III

Opis odabranih neželjenih događaja

Povećanje enzima jetre(c)

Poremećaji u nalazima enzima jetre prijavljeni u kliničkoj studiji faze III izraženi su dolje kao procenat pacijenata kod kojih je od početka studije došlo do promjena gradusa 3 ili 4 u vrijednostima enzima jetre:

• Veoma često: GGT
• Često: ALT, alkalna fosfataza, bilirubin
• Povremeno: AST

Nije bilo porasta odstupanja do gradusa 4 za ALT, alkalnu fosfatazu ili bilirubin.

Oštećenje tkiva jetre(g)

Zasnovano na kriterijumima za oštećenje tkiva jetre prouzrokovano ljekovima koje je ustanovila međunarodna grupa stručnjaka kliničara i znanstvenika, oštećenjem tkiva jetre smatra se bilo koje od navedenih laboratorijskih odstupanja:

≥ 5x GGN ALT

≥ 2x GGN ALP (bez drugog uzroka povećanja ALP-a)

≥ 3x GGN ALT sa istovremenim povećanjem koncentracije bilirubina > 2x GGN

Kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC)(d)

Kod pacijenata liječenih vemurafenibom prijavljeni su slučajevi cuSCC. Incidenca cuSCC kod pacijenata liječenih vemurafenibom u studijama bila je oko 20%. Većina odstranjenih lezija pregledana od strane nezavisne centralne dermatopatološke laboratorije klasifikovana je kao SCC-keratoakantom podtip ili sa mješovitim keratoakantom karakteristikama (52%). Većina lezija klasifikovanih kao “ostale” (43%) bile su benigne kožne lezije (npr. verruca vulgaris, aktinokeratoza, benigna keratoza, cista/benigna cista). CuSCC obično se javljala rano u toku liječenja sa medijanom vremena do prve pojave od 7 do 8 nedjelja. Od pacijenata koji su razvili cuSCC, oko 33% imalo je > 1 pojave, sa medijanom vremena između pojava od 6 nedjelja. Slučajevi cuSCC bili su tipično kupirani običnom ekscizijom, i pacijenti su obično nastavljali liječenje bez modifikacije doze (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Ne-kutani skvamocelularni karcinom (non-cuSCC)

Slučajevi non-cuSCC prijavljeni su kod pacijenata koji su probali vemurafenib dok su bili uključeni u kliničku studiju. Treba da postoji nadzor za non-cuSCC kao što je navedeno u odjeljku 4.4.

Novi primarni melanom

Novi primarni melanomi prijavljeni su u kliničkim studijama. Ovi slučajevi kupirani su ekscizijom, i pacijenti su nastavljali terapiju bez prilagođavanja doze. Praćenje kožnih lezija treba sprovoditi kao što je navedeno u djelu 4.4.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti(i)

Prijavljeni slučajevi uključuju fenomen zapaljenske reakcije na ozračenom mjestu, oštećenje kože prouzrokovano zračenjem, radijacijski pneumonitis, radijacijski ezofagitis, radijacijski proktitis, radijacijski hepatitis, radijacijski cistitis i radijacijsku nekrozu.

U kliničkom ispitivanju faze III (MO25515, N= 3219) veća incidenca pojačavanja radijaciacione toksičnosti prijavljena je kada su bolesnici liječeni vemurafenibom primali radioterapiju prije i tokom liječenja vemurafenibom (9,1%) nego kod bolesnika koji su radioterapiju i vemurafenib primali istovrijemeno (5,2%) ili kod onih koji su liječeni radioterapijom prije primjene vemurafeniba (1,5%).

Reakcije preosjetljivosti(e)

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaksu, prijavljene su u vezi sa primjenom vemurafeniba. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti mogu uključivati Stivens-Džonsonov sindrom, generalizovani raš, eritem ili hipotenziju. Kod pacijenata koji su imali ozbiljnu reakciju preosjetljivosti, terapiju vemurafenibom treba u potpunosti obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Dermatološke reakcije(f)

U vezi sa primjenom vemurafeniba prijavljene su ozbiljne dermatološke reakcije, uključujući i rijetke slučajeve Stivens-Džonsonovog sindroma i toksičnu epidermalnu nekrolizu u pivotalnim kliničkim studijama. Kod pacijenata koji su imali ozbiljne dermatološke reakcije, terapiju vemurafenibom treba u potpunosti obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Produženje QT intervala

Analiza centralizovanih podataka o EKG-u iz otvorene nekontrolisane QT pod-studije faze II na 132 pacijenta koji su primali vemurafenib 960 mg dva puta dnevno (NP22657) pokazala je produženje QTc intervala zavisno od izloženosti lijeku.

Srednji QTc efekat ostao je stabilan između 12-15 ms nakon prvog mjeseca terapije, sa najvećim srednjim QTc produžetkom (15.1 ms; gornji 95% CI: 17.7 ms) zabilježenim tokom prvih 6 mjeseci (n=90 pacijenata). Kod dva pacijenta (1.5%) razvila se zbog terapije apsolutna QTc vrednost >500 ms (CTC Gradus 3), a samo kod jednog pacijenta (0.8%) došlo je do promjene QTc od >60 ms u odnosu na bazalne vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

Akutno oštećenje tkiva bubrega (h)

Kod primjene vemurafeniba prijavljeni su slučajevi toksičnosti za bubrege, koji su se kretali od povišenih vrijednosti kreatinina do akutnog intersticijskog nefritisa i akutne tubularne nekroze; neki od njih primjećeni su u uslovima dehidracije. Povišenja vrijednosti kreatinina u serumu uglavnom su bila blage (> 1 – 1,5 x GGN) do umjerene (> 1,5 – 3 x GGN) težine i reverzibilne prirode (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4: Promjene nivoa kreatinina od početne vrijednosti u studiji faze III

Tabela 5: Slučajevi akutnog oštećenja tkiva bubrega u studiji faze III

Svi postoci su izraženi kao slučajevi u ukupnom broju pacijenata izloženih svakom od ljekova.

* Uključuju akutno oštećenje tkiva bubrega, oštećenje funkcije bubrega i promjene laboratorijskih nalaza koje odgovaraju akutnom oštećenju tkiva bubrega.

Sarkoidoza (j)

Kod pacijenata na terapiji vemurafenibom, prijavljeni su slučajevi sarkoidoze koji su uglavnom zahvatali kožu, pluća i oko. U većini slučajeva je nastavljena terapija vemurafenibom a sarkoidoza se ili povukla ili je perzistirala.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

U studiji faze III, devedeset četiri (28%) od 336 pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom lečenih vemurafenibom bili su stariji od 65 godina. Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) može biti veća vjerovatnoća da će se razviti neželjene reakcije, uključujući cuSCC, smanjenje apetita, i poremećaje srca.

Pol

Tokom kliničkih studija sa vemurafenibom, neželjene reakcije gradusa 3 koje su češće prijavljivane kod žena nego kod muškaraca bile su raš, artralgija i fotosenzitivnost.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vemurafeniba kod djece i adolescenata nije ustanovljena. U kliničkom studijama sa šest adolescentnih pacijenata nisu primijećeni novi bezbjednosni signali.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje vemurafenibom. Pacijenti koji razviju neželjene reakcije treba da dobiju odgovarajuću simptomatsku terapiju. Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja vemurafenibom u kliničkim studijama. U slučaju sumnje na predoziranje, treba obustaviti primjenu vemurafeniba i započeti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agens, inhibitor protein kinaze

ATC kod: L01EC01

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Vemurafenib je inhibitor BRAF serin-treonin kinaze. Mutacije na BRAF genu rezultiraju u posledičnoj aktivaciji BRAF proteina, koji može uzrokovati proliferaciju ćelija u odsustvu faktora rasta koji bi normalno bili potrebni za proliferaciju.

Pretklinički podaci dobijeni biohemijskim testovima pokazuju da vemurafenib može potentno da inhibira BRAF kinaze sa aktiviranim mutacijama kodona 600 (Tabela 6).

Tabela 6: Inhibitorna aktivnost vemurafeniba na različite BRAF kinaze

(t) Procjenjeno na osnovu 16403 melanoma sa označenom mutacijom BRAF kodona 600 u javnoj COSMIC bazi podataka, izvještaj 71 (novembar 2014.).

Ovaj inhibitorni efekat potvrđen je ERK fosforilacijom i ćelijskim antiproliferativnim testovima u dostupnim ćelijskim linijama melanoma koje ispoljavaju V600 mutirani BRAF. U ćelijskim antiproliferativnim testovima inhibitorna koncentracija lijeka koja postiže 50%-ni efekat (IC50) na V600 mutiranim ćelijskim linijama (V600E, V600R, V600D i V600K mutirane ćelijske linije) kretala se od 0.016 do 1.131 µM, dok je IC50 na nemutirane BRAF ćelijske linije bila 12.06 i 14.32 µM, respektivno.

Određivanje BRAF mutacijskog statusa

Prije uzimanja vemurafeniba, pacijent mora da ima tumorski status pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom. U kliničkim studijama faze II i III, raspoloživi pacijenti identifikovani su primjenom real-time testa reakcije lanaca polimeraze (cobas® 4800 BRAF V600 Mutacija Test). Ovaj test ima CE znak, i koristi se za procjenu BRAF mutacijskog statusa DNK izolovane iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu, uronjenog u parafin. Dizajniran je tako da detektuje prvenstveno BRAF V600 mutacije sa visokom senzitivnošću (do 5% V600E sekvence u okruženju nemutirane sekvence iz FFPE-izvedene DNK). Nekliničke i kliničke studije retrospektivne sekvencionalne analize pokazale su da test detektuje i manje uobičajene BRAF V600D i V600K mutacije sa nižom osjetljivošću. Od uzoraka dostupnih iz nekliničkih i kliničkih studija (n=467), koji su bili pozitivni na mutacije prema cobas testu, i dodatno analiziranih sekvencioniranjem, nijedan uzorak nije identifikovan kao nemutirani tip, ni Sanger ni 454 sekvencioniranjem.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost vemurafeniba procjenjivana je na 336 pacijenata u kliničkoj studiji faze III (NO25026) i 278 pacijenta u dvije kliničke studije faze II (NP22657 i MO25743). Zahtijevano je da svi pacijenti imaju uznapredovali melanom sa BRAF V600 mutacijom, određenom sa cobas 4800 BRAF V600 Testom na mutacije.

Rezultati studije faze III (NO25026) kod prethodno neliječenih pacijenata

Otvorena, multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze III podržava primjenu vemurafeniba kod prethodno neliječenih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Pacijenti su randomizovani da dobijaju vemurafenib (960 mg dva puta dnevno) ili dakarbazin (1000 mg/m2 prvog dana svake 3 nedelje).

Ukupno 675 pacijenata randomizovano je da dobija vemurafenib (n=337) ili dakarbazin (n=338). Većina pacijenata bili su muškarci (56%) i bijelci (99%), medijana starosti bila je 54 godine (24% bilo je  ≥ 65 godina), svi pacijenti imali su ECOG performans status 0 ili 1, i većina pacijenata imala je stadijum M1c bolesti (65%). Primarni ciljevi studije bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje do progresije bolesti (PFS).

Prilikom prethodno planirane interim analize, sa 30. decembrom 2010. kao datumom presjeka, zabilježena su značajna poboljšanja u pogledu primarnih ciljeva – OS (p˂0.0001) i (p˂0.0001) (nestratifikovani log-rank test). Nakon preporuka Odbora za praćenje podataka o bezbjednosti (DSMB - Data Safety Monitoring Board), ovi rezultati su objavljeni u januaru 2011. godine i studija je modifikovana da se dozvoli prelazak pacijentima liječenim dakarbazinom na terapiju vemurafenibom. Post-hoc analiza preživljavanja sprovedena je nakon toga, kao što je prikazano u Tabeli 7.

Tabela 7: Ukupno preživljavanje prethodno neliječenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju do datuma presjeka (N=338 dakarbazin, N=337 vemurafenib)

(w) Cenzurisani rezultati u vrijeme prelaska

Necenzurisani rezultati u vrijeme prelaska u drugu grupu: 31. Mart 2011.: HR (95% CI) = 0.47 (0.35, 0.62); 3. Oktobar 2011.: HR (95% CI) = 0.67 (0.54, 0.84); 1.Februar 2012.: HR(95%CI) = 0.76 (0.63, 0.93): 20.Decembra 2012. : HR (95%CI) = 0.79 (0.66, 0.95)

Slika 1Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja – prethodno neliječeni pacijenti (datum presjeka20. Decembar 2012.)

10795-28448000

Tabela 8 prikazuje terapijske efekte za sve prethodno određene varijable stratifikacije koje su ustanovljene kao prognostički faktori.

Tabela 8: Ukupno preživljavanje kod prethodno neliječenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju u odnosu na LDH, stadijum tumora i ECOG status ( post-hoc analiza, 20. Decembra 2012. datum presjeka, cenzurisani rezultati u vrijeme prelaska)

LDH: Laktat dehidrogenaza; ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performans Status

Tabela 9 prikazuje ukupnu stopu preživljavanja i preživljavanje do progresije bolesti kod prethodno neliječenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju.

Tabela 9: Ukupna stopa preživljavanja i preživljavanje do progresije bolesti kod prethodno neliječenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju

(x) Nestratifikovan log-rank test za PFS i Ki-kvadrat test za Ukupnu stopu odgovora.

(y)Od 30. Decembra 2010, ukupno je 549 pacijenata analizirano za PFS i 439 pacijenata za Ukupnu stopu odgovora.

(z)Od 1. Februara 2012, ukupno je 675 pacijenata analizirano za post-hoc analizu ažuriranu za PFS.

Ukupno za 57 pacijenata, od 673 pacijenata čiji su tumori analizirani retrospektivnim sekvencioniranjem, je prijavljeno da ima melanom sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom u studiji NO25026. Iako limitirana niskim brojem pacijenata, analiza efikasnosti među ovim pacijentima sa V600K pozitivnim tumorima ukazuje na korist od terapije vemurafenibom u smislu OS, PFS i potvrđenog boljeg ukupnog odgovora. Nisu dostupni podaci za pacijente sa melanomom koji ima druge BRAF V600 mutacije, osim V600E i V600 K.

Rezultati studije faze II (NP22657)kod pacijenata koji nisu odgovorili na bar jednu prethodnu terapiju

Multicentrična, multinacionalna studija faze II, sa jednom grupom pacijenata, sprovedena je na 132 pacijenta koji su imali metastatski melanom pozitivan na BRAF V600 mutaciju prema cobas 4800 BRAF V600 testu na mutacije i koji nisu odgovorili na barem jednu prethodnu terapiju. Medijana starosti bila je 52 godine, sa 19% pacijenata starijih od 65 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (61 %), belci (99 %), u stadijumu bolesti M1c (61%). Četrdeset i devet odsto pacijenata prethodno nisu odgovorili na ≥ 2 terapije.

Sa medijanom praćenja od 12.9 mjeseci (opseg 0.6 do 20.1), primarni cilj potvrđene najbolje ukupne stope odgovora (CR+PR), a na osnovu procjene nezavisne komisije (IRC) bio je 53% (95% CI: 44%, 62%). Medijana ukupnog preživljavanja bila je 15.9 mjeseci (95% CI: 11.6, 18.3). Ukupna stopa preživljavanja nakon 6 mjeseci bila je 77% (95% CI: 70%, 85%), a nakon 12 mjeseci 58% (95% CI: 49%, 67%).

Devet od 132 pacijenta uključenih u NP22657 imalo je tumor sa pozitivnom V600K mutacijom prema retrospektivnom Sanger sekvencioniranju. Među ovim pacijentima, 3 je imalo PR, 3 SD, 2 su imala PD i jedan nije procjenjivan.

Rezultati studije faze II (MO25743) kod pacijenata sa moždanim metastazama

Sprovedena je multicentrična studija vemurafeniba, sa jednom grupom (N =146), kod odraslih pacijenata s histološki potvrđenim metastatskim melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 (potvrđeno testom cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) i moždanim metastazama. U studiji su sudjelovale dvije kohorte u koje su se pacijenti uključivali istovremeno:

• Prvu kohortu činili su prethodno neliječeni pacijenti (N = 90): pacijenti koji prethodno nisu primili liječenje za moždane metastaze; bila je dopuštena prethodna sistemska terapija za metastatski melanom uz izuzetak BRAF inhibitora i MEK inhibitora.
• Drugu kohortu činili su prethodno liječeni pacijenti (N = 56): pacijenti koji su prethodno primili liječenje za moždane metastaze i kojima je bolest uznapredovala nakon tog liječenja. Pcijenti liječeni stereotaktičkom radioterapijom (SRT) ili hirurškim zahvatom morali su da imaju novu moždanu leziju mjerljivu prema RECIST kriterijima, koja se razvila nakon te prethodne terapije.

U studiju je bilo uključeno ukupno 146 pacijenata. Većina pacijenata je bila muškog pola (61,6%) i bijele rase (92,5%), a medijana uzrasta iznosila je 54 godine (raspon: 26 do 83 godine); pacijenti su bili ravnomjerno raspodijeljeni uizmeđu dvije kohorte. Medijana broja ciljnih moždanih lezija na početku studije iznosila je 2 (raspon: 1 do 5) u obje kohorte.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u studiji je bila stopa najboljeg ukupnog odgovora (engl. best overall response rate, BORR) u mozgu pacijenata sa metastatskim melanomom i prethodno neliječenim moždanim metastazama, prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela..

Sekundarne mjere ishoda uključivale su ocjenjivanje efikasnosti vemurafeniba na osnovu BORR a u mozgu prethodno liječenih pacijenata, trajanje odgovora, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) kod pacijenata sa melanomom koji je metastazirao u mozak (vidjeti tabelu 10).

Tabela 10: Efikasnost vemurafeniba kod pacijenata sa moždanim metastazama

aStopa najboljeg ukupnog potvrđenog odgovora prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, broj pacijenata sa odgovorom, n (%)

b Dvostrani Clopper-Pearsonov interval pouzdanosti (CI) od 95%

c Trajanje odgovora prema ocjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela

d Procjena prema Kaplan-Meierovoj metodi

e Ocijenio ispitivač

Pedijatrijska populacija

Rezultati iz studije faze I (NO25390) kod pedijatrijskih pacijenata

Sprovedena je studija povećanja doze faze I u kojoj se ocjenjivala primjena vemurafeniba kod šest adolescentnih pacijenata sa melanomom stadijuma IIIC ili IV sa pozitivnom BRAF mutacijom V600. Svi liječeni pacijenti imali su najmanje 15 godina i najmanje 45 kg tjelesne težine. Tri pacijenta su liječena vemurafenibom u dozi od 720 mg dvaput na dan, a tri pacijenta vemurafenibom u dozi od 960 mg dvaput na dan. Maksimalna podnošljiva doza nije se mogla utvrditi. Iako su primijećeni slučajevi prolazne regresije tumora, stepen najboljeg ukupnog odgovora (BORR) iznosio je 0% (95% CI: 0%, 46%) na osnovu protvrđenih odgovora. Studija je prekinuta zbog slabog uključivanja pacijenata. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Vemurafenib je supstanca klase IV (niske rastvorljivosti i propustljivosti), prema kriterijumima opisanim u Biofarmaceutskom sistemu klasifikacije. Farmakokinetički parametri vemurafeniba određeni su primjenom ne-kompartmentske analize u studijama faze I i III (20 pacijenata nakon 15 dana primjene 960 mg dva puta dnevno, i 204 pacijenta u stabilnom stanju 22. dana), kao i populacionom FK analizom korišćenjem zbirnih podataka od 458 pacijenata. Među ovim pacijentima, 457 bili su bjelci.

Resorpcija

U studiji faze I u kojojse nije kontrolisala primjena lijeka u odnosu na unos hrane, kod četiri bolesnika koji su imali malignu bolest sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom, bioraspoloživost vemurafeniba u stanju dinamičke ravnoteže kretala se u rasponu od 32% do 115% (srednja vrijednost 64%) u odnosu na intravensku mikrodozu.

Nakon jednokratne doze od 960mg (4 tablete od 240mg) vemurafenib se resorbuje sa medijanom Tmax od oko 4 sata. Vemurafenib ispoljava visoku varijabilnost između pacijenata. U studiji faze II PIK0-8h i Cmax prvog dana bili su 22.1±12.7 µg.h/mL i 4.1±2.3µg/mL. Akumulacija se javlja nakon višestrukog doziranja dva puta dnevno. U ne-kompartment analizi, nakon doze od 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno odnos 15.dan/1. dan je u opsegu 15 do 17 puta za PIK, i 13 do 14 puta za Cmax, a PIK0-8h i Cmax su 380.2± 143.6 µg.h/mL i 56.7 ± 21.8 µg/mL, respektivno, pri uslovima u stanju ravnoteže.

Hrana (veoma mastan obrok) povećava relativnu bioraspoloživost pojedinačne doze od 960mg vemurafeniba. Prosječni geometrijski odnos između stanja na gladno i sito (fed and fasted states) za Cmax i PIK je 2.5 i 4.6 do 5.1 puta, respektivno. Medijana Tmax je povećana sa 4 na 7.5 sati kada je pojedinačna doza vemurafeniba uzeta sa hranom.

Uticaj hrane na stanje ravnoteže vemurafeniba trenutno nije poznato. Konzistentno uzimanje vemurafeniba na prazan želudac može dovesti do značajnog smanjena stanja ravnoteže u odnosu na konzistentan uzimanje vemurafeniba sa obrokom ili u kratkom vremenu nakon obroka. Povremeno uzimanje vemurafeniba na prazan želudac, očekuje se da će imati limitaran uticaj na stanje ravnoteže zbog visoke akumulacije vemurafeniba u stanju ravnoteže. Podaci o bezbjednosti i efikasnosti prikupljeni su iz pivotalnih studija od pacijenata koji su uzimali vemurafenib sa ili bez hrane.Varijabilnost u koncentraciji može se takođe javiti zbog razlika u sadržaju gastrointestinalne tečnosti, volumenu, pH, motilitetu i vremenu prolaska i sastavu žuči.

U stanju ravnoteže, srednja koncentracija vemurafeniba u plazmi je stabilna tokom 24-časovnog intervala, kao što je navedeno srednjim odnosom od 1.13 između koncentracije u plazmi prije i 2-4 sata nakon jutarnje doze.

Nakon oralne primjene, procjenjuje se da je stepen resorpcije konstantan za populaciju pacijenata sa metastatskim melanomom 0.19 hr-1 (sa 101% varijabilnosti između pacijenata).

Distribucija

Procjenjuje se da je populacioni volumen distribucije vemurafeniba kod pacijenata sa metastatskim melanomom 91 L (sa 64.8% varijabilnosti između pacijenata). In vitro se vemurafenib u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme (>99%).

Biotransformacija

Relativni odnos vemurafeniba i njegovih metabolita procjenjivan je u studiji balansa mase na ljudima, sa pojedinačnom dozom oralno datog 14C-markiranog vemurafeniba. CYP3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam vemurafeniba in vitro. Konjugovani metaboliti (glukuronidacija i glikozilacija) takođe su identifikovani kod ljudi. Ipak, predominantno se u plazmi nalazio polazni molekul (95%). Iako se čini da metabolizam ne dovodi do relevantnih količina metabolita u plazmi, značaj metabolizma za ekskreciju ne može se isključiti.

Eliminacija

Procenjuje se da je populacioni klirens vemurafeniba kod pacijenata sa metastatskim melanomom 29.3 L/dan (sa 31.9% varijabilnosti između pacijenata). Populaciono poluvrijeme eliminacije procjenjeno populacionom FK analizom za vemurafenib iznosi 51.6 sati (procjenjuje se da su 5. i 95. percentil opsega za individualno poluvrijeme eliminacije 29.8 – 119.5 sati).

U studiji balansa tjelesne mase, kod ljudi sa oralno primjenjenim vemurafenibom, prosječno 95% doze se izluči tokom18 dana. Većina materija koji potiče od vemurafeniba (94%) izluči se fecesom, a ˂1% urinom. Čini se da bubrežna ekskrecija nije od značaja za eliminaciju vemurafeniba, dok bilijarna ekskrecija nepromjenjene supstance može biti važan put eliminacije. Vemurafenib je supstrat i inhibitor P-gp in vitro.

Posebne grupe pacijenata

Stariji

Na osnovu populacione FK analize, starost nema statistički značajan efekat na farmakokinetiku vemurafeniba.

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je vidljivi klirens (CL/F) 17% veći, a vidljivi volumen distribucije (V/F) 48% veći kod muškaraca nego kod žena. Nije jasno da li je u pitanju efekat pola ili veličine tjela. Ipak, razlike u koncentraciji nisu dovoljno velike da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu veličine tla ili pola.

Oštećenja bubrega

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi korišćenjem podataka iz kliničkih studija sa pacijentima sa metastatskim melanomom, blago i umjereno oštećenje bubrega nije imalo uticaja na vidljivi klirens vemurafeniba (klirens kreatinina ˃40ml/min). Ne postoje podaci za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Na osnovu pretkliničkih podataka i studije balansa tjelesne mase, najveći deo vemurafeniba se eliminiše preko jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi korišćenjem podataka iz kliničkih studija sa pacijentima sa metastatskim melanomom, povećanja ALT i AST do tri puta u odnosu na gornju granicu nije imalo uticaja na vidljivi klirens vemurafeniba. Podaci nisu dovoljni da se procjeni efekat metaboličkih ili ekskretornih hepatičkih oštećenja na farmakokinetiku vemurafeniba (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Ograničeni farmakokinetički podaci prikupljeni kod šest adolescentnih pacijenata uzrasta između 15 i 17 godina sa melanomom stadija IIIC ili IV sa pozitivniom na BRAF mutacijuom V600 ukazuju na to da su farmakokinetičke karakteristike vemurafeniba kod adolescenata u načelu slične onima kod odraslih. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Pretklinički bezbjedonosni profil vemurafeniba procjenjivan je na pacovima, psima i zečevima.

Toksikološke studije ponovljenih doza identifikovale su jetru i kostnu srž kao ciljne organe kod pasa. Reverzibilni toksični efekti (hepatocelularna nekroza i degeneracija) na jetru pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke koncentracije (na osnovu poređenja PIK) zabilježeni su u 13-nedjeljnoj studiji na psima. Fokalna nekroza kostne srži zabilježena je kod jednog psa u prijevremeno završenoj 39-nedjeljnoj studiji primjene lijeka dva puta dnevno na psima, pri koncentracijama sličnim anticipiranim kliničkim koncentracijama (na osnovu poređenja PIK). U in vitro studiji citotoksičnosti na kostnu srž, blaga citotoksičnost primjećena je kod nekih limfo-hematopoetskih ćelijskih populacija kod pacova, pasa i ljudi u klinički relevantnim koncentracijama.

Vemurafenib je ispoljio fototoksičnost, in vitro, na kulturi murino fibroblasta nakon UVA zračenja, ali ne i in vivo u studiji na pacovima u dozi do 450 mg/kg/dan (pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke koncentracije (na osnovu poređenja PIK).

Nisu sprovođene specifične studije na životinjama sa vemurafenibom u cilju procjene uticaja na fertilitet. Ipak, u toksikološkim studijama ponovljenih doza nisu nađeni histopatološki nalazi na reproduktivnim organima kod mužjaka i ženki pacova i pasa u dozama do 450 mg/kg/dan (pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke koncentracije na osnovu poređenja PIK). Nije zabilježena teratogenost u studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i zečeva u dozama do respektivno 250 mg/kg/dan i 450 mg/kg/dan koje dovode do koncentracija ispod anticipirane kliničke koncentracije (na osnovu poređenja PIK). Ipak, koncentracije u studijama embriofetalnog razvoja bile su ispod kliničkih koncentracija na osnovu poređenja PIK, pa je stoga teško definisati u kojoj mjeri ovi rezultati mogu biti ekstrapolirani na ljude. Stoga efekat vemurafeniba na fetus ne može biti isključen. Studije prije- i postnatalnog razvoja nisu sprovođene.

Znaci genotoksičnosti nisu nađeni u in vitro testovima (bakterijska mutacija [AMES test], aberacija humanih limfocitnih hromozoma), niti u in vivo mikronucleus testu kostne srži pacova sprovedenom sa vemurafenibom.

Studije karcinogenosti nisu sprovođene sa vemurafenibom.

Jezgro tablete

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Hidrokspropilceluloza

Film obloga

Polivinil alkohol

Titan dioksid (E171)

Makrogol 3350

Talk

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/Aluminijum perforirani blister, djeljiv na pojedinačne doze, sa 8 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek uništava se u skladu sa važećim propisima.

Zelboraf je lijek protiv karcinoma koji sadrži aktivnu supstancu vemurafenib. Koristi se za liječenje odraslih pacijenata sa melanomom koji se proširio na ostale djelove tijela ili ne može biti odstranjen hirurškim putem.

Koristi se samo kod pacijenata čiji karcinom ima promjenu (mutaciju) na “BRAF” genu. Ova promjena može da dovede do razvoja melanoma.

Zelboraf se vezuje za proteine nastale od ovog modifikovanog gena i usporava ili zaustavlja razvoj Vašeg karcinoma.

Lijek Zelboraf ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na vemurafenib ili bilo koji drugi sastojak lijeka Zelboraf (navedeni u dijelu 6 ovog uputstva). Simptomi alergijske reakcije mogu uključivati oticanje lica, usana ili jezika, otežano disanje, osip ili nesvjesticu.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Zelboraf.

Alergijske reakcije

• Dok uzimate lijek Zelboraf mogu se javiti alergijske reakcije koje mogu biti ozbiljne. Prekinite uzimanje lijeka Zelboraf i odmah potražite medicinsku pomoć ako imate neki od simptoma alergijskih reakcija, kao što su oticanje lica, usana ili jezika, otežano disanje, osip ili nesvjestica.

Ozbiljne reakcije na koži

• Dok uzimate lijek Zelboraf mogu se javiti ozbiljne reakcije na koži. Prekinite uzimanje lijeka Zelboraf i odmah razgovarajte sa svojim ljekarom ako dobijete osip na koži sa nekim od sljedećih simptoma: plikovi na koži, plikovi ili rane u ustima, ljuštenje kože, groznica, crvenilo ili oticanje lica, ruku ili tabana.

Kancer u istoriji bolesti

• Obavijestite ljekara ako ste bolovali od neke druge vrste kancera osim melanoma jer Zelboraf može prouzrokovati napredovanje nekih vrsta kancera.

Reakcije na terapiju zračenjem

• Obavijestite ljekara ako ste primili ili treba da primate terapiju zračenjem jer lijek Zelboraf može da pogorša neželjena dejstva liječenja zračenjem.

Poremećaji srca

• Recite svom ljekaru ako imate poremećaje srca, kao što je promjena električne aktivnosti srca koja se naziva “produžetak QT intervala”. Vaš ljekar će uraditi testove da provjeri da li Vaše srce funkcioniše normalno prije i u toku liječenja lijekom Zelboraf. Ukoliko je neophodno, Vaš ljekar može odlučiti da privremeno prekine ili potpuno obustavi Vaše liječenje.

Poremećaji oka

• Trebalo bi da izvršite pregled očiju dok uzimate lijek Zelboraf. Odmah recite svom ljekaru ukoliko osjetite bol u oku, oticanje, crvenilo, zamagljen vid ili druge promjene vida tokom terapije.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

• Obavijestite ljekara ako primijetite bilo kakvo neuobičajeno zadebljanje dlanova praćeno zatezanjem prstiju prema unutra ili bilo kakvo neuobičajeno zadebljanje tabana koje može biti bolno.

Pregledi kože prije, tokom i nakon završetka terapije

• Ako primijetite bilo kakve promjene na koži dok uzimate ovaj lijek, molimo razgovarajte sa svojim ljekarom što je prije moguće.
• Redovno tokom terapije i do 6 mjeseci nakon završetka terapije potrebno je da Vaš ljekar kontroliše

Vašu kožu na prisustvo jedne vrste karcinoma koja se zove ‘’kutani skvamocelularni karcinom’’

• Obično se ove lezije javljaju na koži oštećenoj suncem, ostaju lokalizovane i mogu se ukloniti hirurški
• Ako ljekar otkrije ovaj tip karcinoma kože, može Vas ili liječiti ili poslati na liječenje kod drugog ljekara.
• Takođe, ljekar će Vam pregledati glavu, vrat, usta, limfne žlijezde, i redovno ćete ići na CT snimanje (skener). Ovo je mjera predostrožnosti u slučaju da se lezije kutanog skvamocelularnog karcinoma razviju u Vašem tijelu. Genitalni (kod žena) i analni prijegled takođe se preporučuju prije i na kraju terapije.
• Mogu Vam se pojaviti nove promjene tipa melanoma dok uzimate Zelboraf. Ove lezije obično se uklanjaju hirurški i pacijenti nastavljaju terapiju. Praćenje ovih lezija odvija se na način opisan gore za kutani skvamocelularni karcinom.

Poremećaji bubrega ili jetre

• Recite svom ljekaru ako imate poremećaje bubrega ili jetre. Ovo može da utiče na aktivnost lijeka Zelboraf. Vaš ljekar će uraditi neke testove krvi da bi provjerio funkciju Vaše jetre i bubrega prije nego što počnete da uzimate Zelboraf tokom liječenja.

Zaštita od sunca

• Ukoliko uzimate lijek Zelboraf, možete postati osjetljiviji na sunčevu svjetlost i zadobiti opekotine koje mogu biti ozbiljne. Tokom terapije izbjegavajte direktno izlaganje kože suncu.
• Ukoliko planirate da izađete na sunce:
• nosite odjeću koja štiti kožu, uključujući i glavu i lice, ruke i noge
• koristite balzam za usne i kremu za sunčanje širokog zaštitnog spektra (minimum faktor zaštite od sunca (SPF 30), nanosite je iznova svaka 2 do 3 sata).
• Ovo će pomoći da se zaštitite od opekotina.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Zelboraf kod djece i adolescenata. Efekti lijeka Zelboraf kod osoba mlađih od 18 godina nisu poznati.

Primjena drugih ljekova

Prije započinjanja terapije, recite svom ljekaru ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove (uključujući i one koje ste sami kupili u apoteci, supermarketu ili drogeriji). Ovo je veoma važno jer istovremena primjena više od jednog lijeka može da pojača ili oslabi efekat ljekova.

Posebno, recite svom ljekaru ako uzimate:

• Ljekove koji mogu da utiču na način na koji Vaše srce radi:
• ljekovi za probleme sa srčanim ritmom (npr.hinidin, amiodaron)
• ljekovi za depresiju (npr. amitriptilin, imipramin)
• ljekovi za bakterijske infekcije (npr. azitromicin, klaritromicin)
• ljekovi za mučninu i povraćanje (npr. ondansetron, domperidon)
• Ljekove koji se uglavnom eliminišu preko metabolišućeg proteina CYP1A2 (npr. kofein, olanzapin, teofilin) ili CYP3A4 (npr. neki oralni kontraceptivi) ili nazvani CYP2C8.
• Ljekove koji utiču na P-gp protein ili BCRP (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol, gefitinib).
• Ljekove na koje može djelovati protein pod nazivom P-gp (npr. aliskiren, kolhicin, digoksin,

everolimus, feksofenadin) ili protein pod nazivom BCRP (npr. metotreksat, mitoksantron,

rosuvastatin).

• Ljekove koji stimulišu metabolišući protein CYP3A4 ili metabolički proces koji se zove glukuronidacija (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin ili kantarion)
• Ljekove koji snažno potiskuju metabolišući protein CYP3A4 (npr. ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir).
• Lijek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi a zove se varfarin.
• Lijek pod nazivom (ipilimumab, lijek za liječenje melanoma). Kombinacija ovog lijeka sa lijekom Zelboraf se ne preporučuje zbog povećanja toksičnosti na jetru.

Ako uzimate bilo koji od ovih ljekova (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Zelboraf.

Uzimanje lijeka Zelboraf sa hranom ili pićem

Nije relevantno.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Koristite odgovarajuću metodu kontracepcije tokom terapije i najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije. Zelboraf može da smanji efikasnost nekih oralnih kontraceptiva. Molimo recite svom ljekaru ako uzimate oralni kontraceptiv.
• Ne preporučuje se upotreba lijeka Zelboraf tokom trudnoće, osim ukoliko Vaš ljekar procjeni da korist za majku prevazilazi rizik po dijete. Ne postoje informacije o bezbjednost lijeka Zelboraf kod trudnica. Recite svom ljekaru ako ste trudni ili planirate da zatrudnite.
• Nije poznato da li sastojci lijeka Zelboraf prelaze u majčino mlijeko. Dojenje se ne preporučuje tokom terapije lijekom Zelboraf.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da imate bebu, pitajte svog ljekara za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Uticaj lijeka Zelboraf na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lijek Zelboraf utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Vodite računa o umoru ili problemima sa vidom koji mogu biti razlog da ne vozite.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zelboraf

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko tableta treba da uzmete

• Preporučena doza je 4 tablete dva puta dnevno (ukupno 8 tableta)
• Uzmite 4 tablete ujutru. Potom uzmite 4 tablete uveče.
• Ukoliko osjetite neželjena dejstva, Vaš ljekar može da odluči da nastavite sa terapijom ali da Vam smanji dozu lijeka. Uvijek uzimajte Zelboraf tačno onako kako Vam je ljekar rekao.
• U slučaju povraćanja, nastavite da uzimate Zelboraf kao i obično i ne uzimajte dodatnu dozu.

Uzimanje tableta

• Lijek Zelboraf se može uzeti sa hranom ili bez, ali stalno uzimanje na prazan želudac treba izbjegavati.
• Progutajte cijelu tabletu sa čašom vode. Tablete nemojte žvakati niti drobiti.

Primjena kod djece i adolescenata

Nije relevantno.

Ako ste uzeli više lijeka Zelboraf nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Zelboraf nego što je trebalo, odmah razgovarajte sa svojim ljekarom. Uzimanje previše lijeka može da poveća vjerovatnoću pojave i ozbiljnost neželjenih dejstava. Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja lijekom Zelboraf.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zelboraf

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka, a do naredne doze ima još više od 4 sata, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.
• Ukoliko do naredne doze ima manje od 4 sata, preskočite propuštenu dozu. Potom uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Zelboraf

Važno je da nastavite da uzimate Zelboraf onoliko dugo koliko Vam je ljekar to propisao. Ako imate bilo koje dodatno pitanje o upotrebi ovog lijeka, pitajte svog ljekara

Kao i svi ljekovi i lijek Zelboraf može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljne alergijske reakcije

Ako osjetite bilo šta od navedenog:

• Oticanje lica, usana ili jezika
• Otežano disanje
• Osip
• Osjećaj nesvjestice

Odmah pozovite ljekara. Nemojte više uzimati lijek Zelboraf dok ne razgovarate sa svojim ljekarom.

Kod pacijenata koji su prije, tokom ili nakon liječenja lijekom Zelboraf liječeni zračenjem može doći do pogoršanja neželjenih dejstava liječenja zračenjem. To se može dogoditi u područjima koja su bila zračena, poput kože, jednjaka, mokraćnog mjehura, jetre, rektuma i pluća.

Odmah obavijestite ljekara ako primjetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• kožni osip, mjehure po koži, ljuštenje ili promjenu boje kože
• nedostatak vazduha koji može biti praćen kašljem, temperaturom ili groznicom (pneumonitis)
• otežano gutanje ili bol prilikom gutanja, bol u grudima, gorušicu ili povraćaj kiseline (ezofagitis).

Molimo da razgovarate sa svojim ljekarom što je prije moguće ako primijetite bilo kakve promjene na koži.

Neželjena dejstva navedena su ispod po učestalosti:

Veoma česta: mogu da se jave kod više od jedne na 10 osoba

• Osip, svrab, suva ili gruba koža
• Kožni problemi uključujući i bradavice
• Vrsta karcinoma kože (kutani skvamocelularni karcinom)
• Palmarno-plantarni sindrom (tj. crvenilo, perutanje kože ili plikovi na šakama i stopalima)
• Opekotine od sunca, pojačana osjetljivost na sunce
• Gubitak apetita
• Glavobolja
• Promjene u ukusu
• Proliv
• Zatvor
• Mučnina, povraćanje
• Gubitak kose
• Bol u zglobovima ili mišićima, koštano-mišićni bol
• Bol u ekstremitetima
• Bol u leđima
• Osjećaj umora (slabost)
• Vrtoglavica
• Groznica
• Otoci, obično na nogama (periferni edem)
• Kašalj

Česta: mogu da se jave kod do jedne na 10 osoba

• Tipovi karcinoma kože (karcinom bazalnih ćelija, novi primarni melanom)
• zadebljanje tkiva ispod dlana koje može prouzrokovati zatezanje prstiju prema unutra; u teškim slučajevima može da dovede do onesposobljenosti
• Zapaljenje oka (uveitis)
• Belova paraliza (vrsta facijalne paralize koja je obično prolazna)
• Osjećaj peckanja ili žarenja na šakama i stopalima
• Zapaljenje zglobova
• Zapaljenje korijena kose
• Gubitak težine
• Zapaljenje krvnih sudova
• Problemi sa nervima koji mogu uzrokovati bol, gubitak osjećaja i/ili slabost mišića (periferna neuropatija)
• Promjene u rezultatima testova jetre (povećanje ALT, alkalne fosfataze i bilirubina)
• Promjene električne aktivnosti srca (produženje QT intervala).
• Upala potkožnog masnog tkiva
• odstupanja u nalazima krvi bubrežne funkcije (povišene vrijednosti kreatinina).
• Promjene u rezultatima testova jetre (povećanje GGT)
• Smanjen broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija)
• Smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija)
• Ranice ili čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože (stomatitis)

Povremena: mogu da se jave kod do jedne na 100 osoba

• Alergijske reakcije koje mogu da uključuju oticanje lica i otežano disanje
• Preprjeka u dotoku krvi u jedan dio oka (okluzija retinalne vene)
• Upala pankreasa
• Promjene u rezultatima laboratorijskih testova jetre ili oštećenje jetre, uključujuću teška oštećenja jetre kada je jetra oštećena do te mjere da nije u mogućnosti da u potpunosti obavlja svoju funkciju.
• Tip karcinoma ( ne kutani skvamocelularni karcinom)
• zadebljanje dubinskog tkiva ispod tabana koje u teškim slučajevima može prouzrokovati onesposobljenost

Rijetka: mogu da se jave kod do jedne na 1000 osoba

• Pogoršanje već postojećih vrsta kancera sa mutacijom gena RAS (hronične mijelomonocitne leukemije, adenokarcinom pankreasa)
• Vrsta teške kožne reakcije koju karakteriše osip praćen povišenom temperaturom i upalom unutrašnjih organa, na primjer jetre ili bubrega.
• Zapaljenska bolest koja najčešće zahvata kožu, pluća i oko (sarkoidoza)
• Vrste oštećenja tkiva bubrega koje karakteriše upala (akutni intersticijski nefritis) ili oštećenje bubrežnih tubula (akutna tubularna nekroza).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i na blisteru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Zelboraf

- Aktivna supstanca je vemurafenib.

Svaka tableta sadrži 240 mg vemurafeniba (u obliku koprecipitata vemurafeniba i hipromeloza acetat sukcinata).

- Pomoćne supstance su:

• Jezgra tablete: kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat i hidroksipropilceluloza
• Film obloga: polivinil alkohol; titan dioksid; makrogol 3350; talk i gvožđe oksid, crveni.

Kako izgleda lijek Zelboraf i sadržaj pakovanja

Zelboraf 240 mg film tablete su ružičasto bijele do narandžasto bijele. Ovalne su, sa natpisom “VEM” utisnutim na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/Aluminijum perforirani blister, djeljiv na pojedinačne doze, sa 8 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

Ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann-La Roche AG

Grenzacherstrasse 124, CH-4058 Basel, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/2787 – 6621 od 27.05.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine