ZALTRAP® 25mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

ZALTRAP je u kombinaciji sa hemoterapijom irinotekanom/5fluorouracilom/folinskom kiselinom (FOLFIRI) indikovan kod odraslih osoba sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. metastatic colorectal cancer, MCRC) kod kojih je bolest rezistentna ili je napredovala nakon liječenja protokolom koji sadrži oksaliplatin.

ZALTRAP se mora primjenjivati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka ZALTRAP, primijenjena u obliku intravenske infuzije tokom 1 sata, iznosi 4 mg/kg tjelesne mase, a nakon nje se primjenjuje protokol FOLFIRI. To se smatra jednim ciklusom liječenja.

Protokol FOLFIRI koji se primjenjuje uključuje intravensku infuziju irinotekana u dozi od 180 mg/m2 tokom 90 minuta i intravensku infuziju folinske kiseline (dl racemska smeša) u dozi od 400 mg/m² tokom 2 sata, koje se primjenjuju istovremeno kroz Yliniju 1. dana, nakon čega sljedi intravenska bolusna injekcija 5-fluorouracila (5FU) u dozi od 400 mg/m², a nakon nje kontinuirana intravenska infuzija 5FU u dozi od 2400 mg/m² tokom 46 sati.

Ciklus liječenja ponavlja se svake 2 nedjelje.

Liječenje lijekom ZALTRAP treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze

Liječenje lijekom ZALTRAP mora se prekinuti u slučaju (vidjeti dio 4.4):

• teškog krvarenja
• gastrointestinalne perforacije
• stvaranja fistule
• hipertenzije koja nije dovoljno dobro regulisana antihipertenzivima ili pojave hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije
• arterijskih tromboembolijskih događaja (engl. arterial thromboembolic events, ATE)
• venskih tromboembolijskih događaja stepena 4 (uključujući plućnu emboliju)
• nefrotskog sindroma ili trombotičke mikroangiopatije (TMA)
• teških reakcija preosjetljivosti (uključujući bronhospazam, dispneju, angioedem i anafilaksu) (vidjeti dio 4.3 i 4.4)
• otežanog zarastanja rana koje zahtjeva medicinsku intervenciju
• sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (poznat i kao sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS))

Primjena lijeka ZALTRAP mora se privremeno prekinuti najmanje 4 nedjelje prije elektivnog hirurškog zahvata (vidjeti dio 4.4).

Za dodatne toksičnosti povezane s irinotekanom, 5FU ili folinskom kiselinom vidjeti važeći Sažetak karakteristika lijeka za svaki od navedenih ljekova.

Posebne populacije

Starije osobe

U pivotalnoj MCRC studiji 28,2% pacijenata je bilo starosti od ≥ 65 i < 75 godina, a 5,4% pacijenata je bilo starosti od ≥ 75 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZALTRAP kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci pokazuju da nije potrebno prilagođavanje doze aflibercepta kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka o primjeni aflibercepta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci pokazuju da nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije su vrlo ograničeni; stoga te pacijente treba liječiti s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka ZALTRAP u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji metastatski kolorektalni karcinom.

Način primjene

ZALTRAP se primjenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u trajanju od preko sat vremena. Zbog hiperosmolarnosti (1000 mOsmol/kg) ZALTRAP koncentrata, nerazblaženi ZALTRAP koncentrat ne smije se primjeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. ZALTRAP se ne smije primijeniti u obliku intravitrealne injekcije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju namijenjena je isključivo za jednokratnu (jednodoznu) upotrebu.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Za instrukcije o razblaživanju lijeka prije primjene, kao i o setovima za infuziju za primjenu lijeka, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aflibercept ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Oftalmološka/intravitrealna primjena, zbog hiperosmotskih svojstava lijeka ZALTRAP (vidjeti dio 4.4).

Za kontraindikacije povezane sa ljekovima protokola FOLFIRI (irinotekanom, 5 FU ili folinskom kiselinom) videti važeći Sažetak karakteristika lijeka za svaki od tih ljekova.

Krvarenje

Kod pacijenata liječenih afliberceptom prijavljen je povećan rizik od krvarenja, uključujući teške i ponekad fatalne događaje krvarenja (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma gastrointestinalnog krvarenja ili drugog teškog krvarenja. Aflibercept se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim krvarenjem (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI prijavljena je trombocitopenija. Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS) i broja trombocita na početku liječenja, prije početka svakog ciklusa aflibercepta i kada je to klinički potrebno. Primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI treba odgoditi dok broj trombocita ne bude 75 x 109/l (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

Kod pacijenata liječenih afliberceptom prijavljena je gastrointestinalna perforacija, uključujući fatalnu gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma gastrointestinalne perforacije. Kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacije treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Stvaranje fistule

Kod pacijenata liječenih afliberceptom došlo je do stvaranja fistula na mjestima unutar sistema za varenje i izvan njega (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata kod kojih nastane fistula treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je povećan rizik od hipertenzije stepena 34 (uključujući hipertenziju i jedan slučaj esencijalne hipertenzije) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka liječenja afliberceptom postojeću hipertenziju treba adekvatno regulisati. Ako hipertenziju nije moguće adekvatno regulisati, ne smije se započinjati liječenje afliberceptom. Preporučuje se kontrola krvnog pritiska svake dvije nedjelje, uključujući prije svake primjene aflibercepta ili prema kliničkoj potrebi tokom liječenja. U slučaju razvoja hipertenzije tokom liječenja afliberceptom treba regulisati krvni pritisak odgovarajućom antihipertenzivnom terapijom i redovno kontrolisati krvni pritisak. U slučaju teške

hipertenzije treba privremeno prekinuti liječenje dok se hipertenzija ne stavi pod kontrolu, a dozu aflibercepta u sljedećim ciklusima smanjiti na 2 mg/kg. Primjenu aflibercepta treba trajno prekinuti ako se hipertenzija ne može adekvatno liječiti antihipertenzivima kao i u slučaju hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija može prouzrokovati egzacerbaciju osnovne kardiovaskularne bolesti. Potreban je oprez kad se ZALTRAP primjenjuje kod pacijenata sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi, poput bolesti koronarnih arterija ili kongestivne srčane insuficijencije. Pacijenti s kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena NYHA III ili IV se ne smiju liječiti lijekom ZALTRAP.

Trombotički i embolijski događaji

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)

Kod pacijenata liječenih afliberceptom primijećeni su arterijski tromboembolijski događaji (uključujući tranzitorni ishemijski napad, cerebrovaskularni incident, anginu pektoris, intrakardijalni tromb, infarkt miokarda, arterijsku emboliju i ishemijski kolitis) (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave arterijskog tromboembolijskog događaja treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Venski tromboembolijski događaji (VTE)

Kod pacijenata liječenih afliberceptom prijavljeni su venski tromboembolijski događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (fatalna u manjem broju slučajeva) (vidjeti dio 4.8).

Primjenu lijeka ZALTRAP treba prekinuti kod pacijenata sa tromboembolijskim događajima opasnim po život (stepen 4) (uključujući plućnu emboliju) (vidjeti dio 4.2). Pacijente sa dubokom venskom trombozom stepena 3 treba liječiti antikoagulansima prema kliničkoj indikaciji te nastaviti liječenje afliberceptom. U slučaju ponovne pojave uprkos odgovarajućoj antikoagulantnoj terapiji, liječenje afliberceptom treba prekinuti. Treba pažljivo nadzirati pacijente s tromboembolijskim događajima stepena 3 ili manjeg.

Proteinurija

Kod pacijenata liječenih afliberceptom primijećene su teška proteinurija, nefrotski sindrom i trombotička mikroangiopatija (TMA) (vidjeti dio 4.8).

Proteinuriju treba kontrolisati tako da se prije svake primjene aflibercepta provjeri mogući razvoj ili pogoršanje proteinurije analizom urina pomoću test trakica i određivanjem procenata proteina i kreatinina u mokraći (engl. urinary protein creatinine ratio, UPCR). Kod pacijenata sa UPCR-om > 1 treba izvršiti 24-satno prikupljanje mokraće.

Primjenu aflibercepta treba prekinuti kada je proteinurija u toku 24 sata ≥ 2 grama i ponovo uvesti kada proteinurija u 24 sata bude < 2 grama. U slučaju ponovne pojave, primjenu treba prekinuti dok proteinurija ne bude < 2 grama u 24 sata, a zatim smanjiti dozu na 2 mg/kg. Kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja nefrotskog sindroma ili trombotičke mikroangiopatije treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i neutropenijske komplikacije

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećena je povišena incidenca neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS) i diferencijalne krvne slike na početku liječenja i prije početka svakog ciklusa aflibercepta. Primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI treba odgoditi dok broj neutrofila ne bude 1,5 x 109/l (vidjeti dio 4.2). Može se razmotriti terapijska primjena GCSF kod prve pojave neutropenije stepena ≥ 3 i sekundarna profilaksa kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od neutropenijskih komplikacija.

Proliv i dehidracija

Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećena je povećana incidencija teškog proliva (vidjeti dio 4.8).

Treba prilagoditi doze protokola FOLFIRI (vidjeti dio 4.2) i antidijaroika i po potrebi uvesti rehidrataciju.

Reakcije preosjetljivosti

U pivotalnom ispitivanjkod pacijenata sa MCRC-om prijavljene su teške reakcije preosjetljivosti kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI (vidjeti dio 4.8).

U slučaju teške reakcije preosjetljivosti (uključujući bronhospazam, dispneju, angioedem i anafilaksu) treba obustaviti liječenje afliberceptom i primijeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti dio 4.2).

U slučaju blage do umjerene reakcije preosjetljivosti na ZALTRAP (uključujući crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip i pruritus) treba privremeno prekinuti primjenu aflibercepta dok se reakcija ne povuče. Može se započeti liječenje kortikosteroidima i/ili antihistaminicima ako je klinički indikovano. U sljedećim se ciklusima može razmotriti premedikacija kortikosteroidima i/ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.2). Potreban je oprez kod ponovnog liječenja pacijenata kod kojih su se prethodno javljale reakcije preosjetljivosti, jer je kod nekih pacijenata opažena ponovna pojava reakcija preosjetljivosti i pored profilakse, uključujući kortikosteroide.

Otežano zarastanje rana

Aflibercept je u životinjskim modelima otežao zarastanje rana (vidjeti dio 5.3).

Kod primjene aflibercepta prijavljena je mogućnost otežanog zarastanja rana (popuštanje šavova rane, anastomotski iscjedak) (vidjeti dio 4.8).

Primjena aflibercepta mora se privremeno prekinuti najmanje 4 nedjelje prije elektivnog hirurškog zahvata.

Preporučuje se ne započinjati liječenje afliberceptom barem 4 nedjelje nakon većeg hirurškog zahvata i dok hirurška rana u potpunosti ne zaraste. Za manje hirurške zahvate, poput uvođenja centralnog venskog katetera, biopsije i vađenja zuba, aflibercept se može (ponovo) primjenjivati tek kad hirurška rana u potpunosti zaraste. Treba prekinuti primjenu aflibercepta kod pacijenata kod kojih je otežano zarastanje rana i zahtjeva medicinsku intervenciju (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

PRES nije prijavljen u pivotalnom ispitivanju faze III kod pacijenata sa MCRC-om. U drugim je ispitivanjima PRES prijavljen kod pacijenata liječenih afliberceptom u monoterapiji i u kombinaciji s drugim hemoterapijama (vidjeti dio 4.8).

PRES se može manifestovati promenom mentalnog statusa, napadima, mučninom, povraćanjem, glavoboljom ili smetnjama vida. Dijagnoza PRESa potvrđuje se oslikavanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI).

Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Kod starijih pacijenata starosti ≥ 65 godina postoji povećan rizik od proliva, omaglice, astenije, gubitka tjelesne mase i dehidracije. Preporučuje se pažljivo praćenje kako bi se brzo mogli otkriti i liječiti znaci i simptomi proliva i dehidracije i kako bi se umanjio mogući rizik (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje bubrežne funkcije

Podaci o primjeni aflibercepta kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije su vrlo ograničeni. Nije potrebno prilagođavati dozu aflibercepta (vidjeti dio 4.2, 4.8 i 5.2).

Opšte stanje i popratne bolesti

Kod pacijenata sa ECOG statusom ≥ 2 ili značajnim popratnim bolestima može postojati povećan rizik od lošeg kliničkog ishoda, pa te pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave ranih znaka kliničkog pogoršanja.

Neodobrena intravitrealna primjena

ZALTRAP je hiperosmotska rastvor čija formulacija nije kompatibilna sa intraokularnim okruženjem. ZALTRAP se ne smije primijeniti u obliku intravitrealne injekcije (vidjeti dio 4.3).

Populacijska farmakokinetička analiza i poređenje između ispitivanja nijesu otkrile nikakve farmakokinetičke interakcije između aflibercepta i protokola FOLFIRI.

Žene u reproduktivnom dobu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom dobu se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja lijekom ZALTRAP i upozoriti na moguće rizike za plod. Žene u reproduktivnom dobu i plodni muškarci moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze u sklopu liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aflibercepta kod trudnica. Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Budući da je angiogeneza ključna za razvoj ploda, inhibicija angiogeneze nakon primjene lijeka ZALTRAP može štetno uticati na trudnoću. ZALTRAP se smije primjenjivati samo ako moguća korist liječenja opravdava mogući rizik tokom trudnoće. Ako pacijentkinja zatrudni dok uzima lijek ZALTRAP, mora se upoznati sa mogućim rizicima za plod.

Dojenje

Nijesu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio efekat lijeka ZALTRAP na stvaranje mlijeka, njegova prisutnost u majčinom mlijeku ni njegovo dejstvo na odojče.

Nije poznato izlučuje li se aflibercept u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili privremeno ili trajno prekinuti liječenje lijekom ZALTRAP.

Plodnost

Na temelju rezultata istraživanja na majmunima, postoji vjerovatnoća štetnog uticaja liječenja afliberceptom na plodnost kod muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

ZALTRAP ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Pacijentima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako primijete simptome koji im utiču na vid, koncentraciju ili sposobnost reagovanja (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lijeka ZALTRAP u kombinaciji s protokolom FOLFIRI ocijenjena je u ispitivanju faze III u kojem je učestvovalo 1216 pacijenata prethodno liječenih zbog metastatskog kolorektalnog karcinoma, od kojih je njih 611 primalo lijek ZALTRAP u dozi od 4 mg/kg svake dvije nedjelje (jedan ciklus), a 605 protokol placebo/FOLFIRI. Pacijenti su primili medijanu od 9 ciklusa liječenja protokolom ZALTRAP/FOLFIRI.

Najčešća neželjena dejstva (svih stepena, incidencija ≥ 20%) čija je prijavljena incidenca u grupi koja je primala protokol ZALTRAP/FOLFIRI bila najmanje 2% veća od one u grupi koja je primala protokol placebo/FOLFIRI, navedene prema učestalosti u opadajućem nizu, bile su leukopenija, proliv, neutropenija, proteinurija, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST), stomatitis, umor, trombocitopenija, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), hipertenzija, gubitak tjelesne mase, smanjen apetit, epistaksa, bol u abdomenu, disfonija, povišene vrijednosti kreatinina u serumu i glavobolja (vidjeti Tabelu 1).

Najčešće prijavljene reakcije stepena 34 (incidencija ≥ 5%) za koje je prijavljena incidenca u grupi koja je primala protokol ZALTRAP/FOLFIRI bila najmanje 2% veća od one u grupi koja je primala protokol placebo/FOLFIRI, navedene prema učestalosti u opadajućem nizu, bile su neutropenija, proliv, hipertenzija, leukopenija, stomatitis, umor, proteinurija i astenija (vidjeti Tabelu 1).

Najčešće neželjena dejstva koja su dovela do trajnog prekida liječenja kod ≥ 1% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI bili su vaskularni poremećaji (3,8%), uključujući hipertenziju (2,3%), infekcije (3,4%), astenija/umor (1,6%, 2,1%), proliv (2,3%), dehidracija (1%), stomatitis (1,1%), neutropenija (1,1%), proteinurija (1,5%) i plućna embolija (1,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva i laboratorijska odstupanja prijavljena kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u poređenju sa pacijentima koji su primali protokol placebo/FOLFIRI navedena su u Tabeli 1 prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i kategorijama učestalosti. Neželjena dejstva u Tabeli 1 definisana su kao bilo koja klinička neželjena dejstva ili laboratorijsko odstupanje za koje je u ispitivanju MCRC-a incidenca (svih stepena) bila ≥ 2% veća u grupi liječenoj afliberceptom u poređenju sa incidencom u grupi koja je primala placebo, uključujući neželjena dejstva koja nijesu dosegla ovu graničnu vrijednost, ali su odgovarala anti-VEGF razredu i primijećena su u svim ispitivanjima aflibercepta. Intenzitet neželjenih dejstava stepenovan je prema verziji 3.0 Opštih kriterijuma toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI CTC) (stepen ≥ 3 = G ≥ 3). Učestalost pojavljivanja temelji se na svim stepenima, a definisana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u ispitivanju MCRC-a

U pivotalnom ispitivanju MCRCa u ≥ 20% pacijenata primijećene su anemija, mučnina, povraćanje, konstipacija, alopecija, povišene vrijednosti alkalne fosfataze i hiperbilirubinemija. Ta su neželjena dejstva bila slična u obje grupe, a njihova incidenca u grupi liječenoj protokolom ZALTRAP/FOLFIRI nije bila ≥ 2% veća od incidence u grupi koja je primala plecebo.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Krvarenje

Kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP postoji povećan rizik od krvarenja, uključujući teške i ponekad fatalne događaje krvarenja. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom epizode krvarenja (svih stepena) bile su prijavljene kod 37,8% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 19,0% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Najčešće prijavljen oblik krvarenja bila je blaga epistaksa (stepena 1-2), koja se javila kod 27,7% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Krvarenje stepena 34, uključujući gastrointestinalno krvarenje, hematuriju i postproceduralno krvarenje, prijavljeno je kod 2,9% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI te 1,7% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. U drugim je ispitivanjima kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP primijećeno teško intrakranijalno krvarenje i plućno krvarenje/hemoptiza, uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalna perforacija

Kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP prijavljena je gastrointestinalna perforacija, uključujući fatalnu gastrointestinalnu perforaciju. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom gastrointestinalna perforacija (svih stepena) bila je prijavljena kod 3 od 611 pacijenata (0,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3 od 605 pacijenata (0,5%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Gastrointestinalne perforacije stepena 34 javile su se kod sva 3 pacijenta (0,5%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 2 pacijenta (0,3%) koja su primala protokol placebo/FOLFIRI. U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca gastrointestinalnih perforacija (svih stepena) iznosila je 0,8% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 0,3% kod pacijenata koji su primali placebo. Gastrointestinalne perforacije stepena 34 javile su se kod 0,8% pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i kod 0,2% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Stvaranje fistula

Kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP došlo je do stvaranja fistula na mjestima u sistemu za varenje i izvan njega. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom fistule (analne, enterovezikalne, enterokutane, kolovaginalne i crijevne) su prijavljene kod 9 od 611 pacijenata (1,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3 od 605 pacijenata (0,5%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Do stvaranja gastrointestinalnih fistula stepena 3 došlo je kod 2 pacijenta liječenih lijekom ZALTRAP (0,3%) i kod 1 pacijenta koji je primao placebo (0,2%). U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima

faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca fistula (svih stepena) iznosila je 1,1% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo. Fistule stepena 34 nastale su kod 0,2% pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP te kod 0,1% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzija

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om hipertenzija (svih stepena) je prijavljena kod 41,2%  pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 10,7% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je povećan rizik od hipertenzije stepena 34 (uključujući hipertenziju i jedan slučaj esencijalne hipertenzije). Hipertenzija stepena 3 (koja zahtijeva prilagođavanje postojeće antihipertenzivne terapije ili liječenje više nego jednim lijekom) prijavljena je kod 1,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI te kod 19,1% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Hipertenzija stepena 4 (hipertenzivna kriza) prijavljena je kod 1 pacijenta (0,2%) liječenog protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Među pacijentima liječenima protokolom ZALTRAP/FOLFIRI kod kojih se razvila hipertenzija stepena 34, kod 54% je ona nastupila tokom prva dva ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trombotički i embolijski događaji

Arterijski tromboembolijski događaji

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om arterijski tromboembolijski događaji (uključujući tranzitorni ishemijski napad, cerebrovaskularni incident, anginu pektoris, intrakardijalni tromb, infarkt miokarda, arterijsku emboliju i ishemijski kolitis) prijavljeni su kod 2,6% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 1,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Događaji stepena 34 javili su se kod 11 pacijenata (1,8%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3 pacijenta (0,5%) koja su primali protokol placebo/FOLFIRI. U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja (svih stepena) iznosila je 2,3% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 1,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Arterijski tromboembolijski događaji stepena 34 javili su se kod 1,7% pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP te kod 1,0% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji uključuju duboku vensku trombozu i plućnu emboliju. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om venski tromboembolijski događaji svih stepena javili su se kod 9,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 7,3% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Venski tromboembolijski događaji stepena 34 javili su se kod 7,9% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 6,3% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Plućna embolija javila se kod 4,6% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (populacije sa kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca venskih tromboembolijskih događaja (svih stepena) iznosila je 7,1% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 7,1% kod pacijenata koji su primali placebo.

Proteinurija

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om proteinurija (prikupljeno iz kliničkih i laboratorijskih podataka) je prijavljena kod 62,2% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 40,7% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Proteinurija stepena 34 javila se kod

7,9% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 1,2% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Nefrotski sindrom je nastupio kod 2 pacijenta (0,5%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao protokol placebo/FOLFIRI. Jednom pacijentu sa proteinurijom i hipertenzijom liječenom protokolom ZALTRAP/FOLFIRI je dijagnostikovana trombotička mikroangiopatija (TMA). U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (populacija sa kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca nefrotskog sindroma iznosila je 0,5% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 0,1% kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija i neutropenijske komplikacije

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om neutropenija (svih stepena) je prijavljena kod 67,8% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 56,3% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Neutropenija stepena 34 primijećena je kod 36,7% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 29,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Najčešća neutropenijska komplikacija stepena 34 bila je febrilna neutropenija, koja se javila u 4,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 1,7% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Neutropenijska infekcija/sepsa stepena 34 javila se kod 1,5% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 1,2% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Infekcije

Infekcije su se češće javljale kod pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI (svi stepeni: 46,2%; stepen 34: 12,3%) nego kod pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (svi stepeni: 32,7%; stepen 34: 6,9%), uključujući infekciju mokraćnih puteva, nazofaringitis, infekciju gornjih disajnih puteva, upalu pluća, infekciju na mjestu katetera i infekciju zuba.

Proliv i dehidracija

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom proliv (svih stepena) je primijećen kod 69,2% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 56,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Dehidracija (svih stepena) je primijećena kod 9,0% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 3,0% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Proliv stepena 34 prijavljen je kod 19,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 7,8% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Dehidracija stepena 34 prijavljena je kod 4,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 1,3% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom teške reakcije preosjetljivosti prijavljene su kod 0,3% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 0,5% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Otežano zarastanje rana

Liječenje lijekom ZALTRAP može otežati zarastanje rana (popuštanje šavova rane, anastomotski iscjedak). U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom otežano zarastanje rana bilo je prijavljeno kod 3 pacijenta (0,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i kod 5 pacijenata (0,8%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Otežano zarastanje rana stepena 3 prijavljeno je kod 2 pacijenta (0,3%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao protokol placebo/FOLFIRI. U svim placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III (populacije sa kolorektalnim karcinomom,

karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidenca otežanog zarastanja rana (svih stepena) iznosila je 0,5% kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP i 0,4% kod pacijenata koji su primali placebo. Otežano zarastanje rana stepena 34 javilo se kod 0,2% pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP, ali ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo (vidjeti dio 4.4).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

PRES nije prijavljen u pivotalnom ispitivanju faze III u kojem su učestvovali pacijenti s MCRCom. U drugim je ispitivanjima PRES prijavljen kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP u monoterapiji (0,5%) i u kombinaciji sa drugim hemoterapijama (vidjeti dio 4.4).

Dodatna neželjena dejstva i laboratorijska odstupanja (svih stepena) prijavljena u ≥ 5% više pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI nego pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI

Sljedeća neželjena dejstva i laboratorijska odstupanja (svih stepena) prijavljena su kod ≥ 5% više pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI nego pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (prema opadajućoj učestalosti): leukopenija (svi stepeni: 78,3% prema 72,4%; stepen 34: 15,6% prema 12,2%), povišene vrijednosti AST-a (svi stepeni: 57,5% prema 50,2%; stepen 34: 3,1% prema 1,7%), stomatitis (svi stepeni: 50,1% prema 32,9%; stepen 34: 12,8% prema 4,6%), umor (svi stepeni: 47,8% prema 39,0%; stepen 34: 12,6% prema 7,8%), trombocitopenija (svi stepeni: 47,4% prema 33,8%; stepen 34: 3,3% prema 1,7%), povišene vrijednosti ALTa (svi stepeni: 47,3% prema 37,1%; stepen 34: 2,7% prema 2,2%), smanjen apetit (svi stepeni: 31,9% prema 23,8%; stepen 34: 3,4% prema 1,8%), gubitak tjelesne mase (svi stepeni: 31,9% prema 14,4%; stepen 34: 2,6% prema 0,8%), disfonija (svi stepeni: 25,4% prema 3,3%; stepen 34: 0,5% prema 0), glavobolja (svi stepeni: 22,3% prema 8,8%; stepen 34: 1,6% prema 0,3%), astenija (svi stepeni: 18,3% prema 13,2%; stepen 34: 5,1% prema 3,0%), sindrom palmarnoplantarne eritrodizestezije (svi stepeni: 11,0% prema 4,3%; stepen 34: 2,8% prema 0,5%) hiperpigmentacija kože (svi stepeni: 8,2% prema 2,8%; stepen 34: 0 prema 0).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost primjene u pedijatrijskoj populaciji.

Druge specijalne populacije

Starije osobe

Od 611 pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRC-om, njih 172 (28,2%) bila su starosti ≥ 65 i < 75 godina, a 33 pacijenta (5,4%) bila su starosti od ≥ 75 godina. Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) može postojati veća vjerovatnoća za pojavu neželjenog dejstva. Incidenca proliva, omaglice, astenije, gubitka tjelesne mase i dehidracije bila je ≥ 5% veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Starije pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave proliva i dehidratacije (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U tri placebom kontrolisana ispitivanja faze III neželjena dejstva kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP koji su na početku lečenja imali blago oštećenje bubrežne funkcije (N=352) upoređivane su sa neželjenim dejstvima primijećenima kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (N=642). Lijekom ZALTRAP liječen je mali broj pacijenata koji su na početku liječenja imali umjereno/teško oštećenje bubrežne funkcije (N=49). Kod tih pacijenata događaji nevezani za bubrege su u načelu bili uporedivi između pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, izuzevši > 10% veću incidenciju dehidratacije (svih stepena) (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, ZALTRAP može imati imunogeno djelovanje.

Ukupno je u svim onkološkim kliničkim ispitivanjima u titraciji antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) primijećena podjednaka incidenca odgovora s niskim titrom antitijela na lijek (nakon početka ispitivanja) i kod pacijenata koji su primali placebo i kod pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP (3,3% prema 3,8%). Odgovor s visokim titrom antitijela na aflibercept nije utvrđen ni kod jednoga pacijenta. Sedamnaest (17) pacijenata liječenih lijekom ZALTRAP (1,6%) i dva (2) pacijenta koja su primala placebo takođe su imali pozitivan nalaz testa na neutralizirajuća antitijela. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom pozitivni odgovori u ADA testu primijećeni su u većem broju kod pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] nego kod onih liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. U pivotalnom ispitivanju kod pacijenata sa MCRCom pozitivni nalazi testa na neutralizirajuća antitijela takođe su primijećeni u većem broju kod pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] nego kod onih liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Nije primijećen efekat na farmakokinetički profil aflibercepta kod pacijenata sa pozitivnim nalazom testa imunogenosti.

S obzirom na slične rezultate ADA testa kod pacijenata koji primaju placebo ili ZALTRAP, stvarna incidenca imunogenosti kod primjene lijeka ZALTRAP utemeljena na tim testovima vjerovatno je precijenjena.

Podaci o imunogenosti uveliko zavise od osjetljivosti i specifičnosti testa. Osim toga, na primijećenu incidencu pozitivnih nalaza testa na antitijela može uticati nekoliko činilaca, uključujući rukovanje uzorkom, vrijeme prikupljanja uzorka, istovremeno primijenjene ljekove i osnovnu bolest. Iz tog razloga upoređivanje incidence antitijela na ZALTRAP sa incidencom antitijela na druge ljekove može navesti na pogrešan put.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema podataka o bezbjednosti aflibercepta primijenjenog u dozama višima od 7 mg/kg svake 2 nedjelje ili 9 mg/kg svake 3 nedjelje. Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri tim dozama slična su neželjenim dejstvima primijećenim kod primjene terapijske doze.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lijekom ZALTRAP. Slučajeve predoziranja treba zbrinuti uvođenjem odgovarajućih suportivnih mjera, osobito kad je u pitanju praćenje i liječenje hipertenzije i proteinurije. Pacijent mora ostati pod strogim medicinskim nadzorom kako bi se uočila moguća neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XX44

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni faktor rasta A i B (engl. vascular endothelial growth factor A and B, VEGFA, VEGFB) i placentarni faktor rasta (engl. placental growth factor, PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih faktora koji mogu djelovati kao snažni faktori mitogene, hemotaktične i vaskularne propustljivosti za endotelne ćelije. VEGFA djeluje putem dvaju receptorskih tirozin kinaza, VEGFR1 i VEGFR2, koje se nalaze na površini endotelnih ćelija. PlGF i VEGFB vežu se samo za VEGFR1, koji se takođe nalazi na površini leukocita. Ako VEGFA previše aktivira te receptore, može doći do patološke neovaskularizacije i prekomjerne vaskularne propustljivosti. PlGF se takođe povezuje sa patološkom neovaskularizacijom i uključivanjem inflamatornih ćelija u tumore.

Aflibercept, u naučnoj literaturi poznat i kao VEGF TRAP, je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od djelova vanćelijskih domena humanih VEGF receptora 1 i 2 koji su spojeni za dio Fc humanog IgG1 i koji na sebe vezuju VEGF. Aflibercept se proizvodi rekombinantnom DNK tehnologijom na ekspresijskom sistemu ćelija sisara K-1 iz jajnika kineskog hrčka (CHO). Aflibercept je dimerni glikoprotein proteinske molekularne mase 97 kilodaltona (kDa), a sadrži glikozilaciju koja čini dodatnih 15% ukupne molekulske mase, pa ukupna molekulska masa iznosi 115 kDa.

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji se veže za VEGFA sa većim afinitetom nego njegovi prirodni receptori, a veže se i za povezane ligande PlGH i VEGFB. Djelujući kao zamka za ligande, aflibercept sprečava vezanje endogenih liganada za njima srodne receptore i tako blokira signalizaciju posredovanu receptorima.

Aflibercept blokira aktivaciju VEGF receptora i proliferaciju endotelnih ćelija i tako inhibira rast novih krvnih sudova koje tumore snabdijevaju kiseonikom i hranljivim materijama.

Aflibercept se veže za humani VEGFA (konstanta ravnoteže disocijacije KD od 0,5 pM za VEGFA165 i 0,36 pM za VEGFA121), humani PlGF (KD od 39 pM za PlGF2) i humani VEGFB (KD od 1,92 pM) i tako stvara stabilan, inertan kompleks koji nema mjerljivu biološku aktivnost.

Farmakodinamsko dejstvo

Primjena aflibercepta kod miševa sa ksenotransplantacijskim i alotransplantacijskim tumorima inhibirala je rast različitih vrsta karcinoma.

Klinička efikasnost i bezbijednost primjene

Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka ZALTRAP procijenjeni su u randomizovanom, dvostruko sljepom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno bili liječeni terapijom na bazi oksaliplatina, uz ili bez prethodne primjene bevacizumaba. Ukupno je 1226 pacijenata randomizovano (1:1) da primaju ili ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg u obliku jednosatne intravenske infuzije primijenjene 1. dana) ili placebo (N=614) u kombinaciji sa 5fluorouracilom i irinotekanom [FOLFIRI: intravenska infuzija irinotekana u dozi od 180 mg/m2 tokom 90 minuta i intravenska infuzija folinske kiseline (dl racemska smješa) u dozi od 400 mg/m² tokom 2 sata, koje se primjenjuju istovremeno kroz Yliniju 1. dana, nakon čega slijedi intravenska bolusna injekcija 5FU u dozi od 400 mg/m², a zatim kontinuirana intravenska infuzija 5FU u dozi od 2400 mg/m² tokom 46 sati]. Ciklusi liječenja su u obje grupe ponavljani svake 2 nedjelje. Pacijenti su liječeni do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za efikasnost bila je ukupno preživljavanje. Liječenje je dodijeljeno prema stratifikaciji na osnovu ECOG statusa (0 prema 1 prema 2) i prethodnog liječenja bevacizumabom (da ili ne).

Pacijenti su bili ravnomerno raspoređeni u grupe s obzirom na demografske karakteristike (starost, rasa, ECOG status i status prethodnog liječenja bevacizumabom). Medijana starosti 1226 pacijenata randomizovanih u ispitivanju iznosila je 61 godinu, 58,6% ispitanika bili su muškarci, u 97,8% pacijenata je početni ECOG status (engl. performance status, PS) bio 0 ili 1, a u 2,2% pacijenata je početni ECOG status bio 2. Od 1226 randomizovanih pacijenata, njih 89,4% koji su primali protokol placebo/FOLFIRI i 90,2% liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI prethodno je primalo kombinovanu hemoterapiju na bazi oksaliplatina u metastatskim/uznapredovalim uslovima. Približno je 10% pacijenata (10,4% pacijenata koji su primali protokol placebo/FOLFIRI i 9,8% pacijenata liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI) prethodno primalo adjuvantnu hemoterapiju na bazi oksaliplatina, a bolest im je napredovala tokom ili unutar 6 mjeseci nakon završetka terapije. Protokoli na bazi oksaliplatina primjenjeni su u kombinaciji sa bevacizumabom u 373 pacijenata (30,4%).

Ukupni rezultati efikasnosti za protokol ZALTRAP/FOLFIRI u poređenju sa protokolom placebo/FOLFIRI sažeti su na Slici 1 i u Tabeli 2.

Slika 1 – Ukupno preživljavanje (mjeseci) – Kaplan-Meierove krive prema ispitivanoj grupi – ITT populacija (populacija svih uključenih pacijenata)

Tabela 2 - Glavne mjere ishoda za efikasnosta – ITT populacija

Sprovedene su analize za ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema faktorima stratifikacije. Kod pacijenata koji su prethodno liječeni bevacizumabom prijavljen je brojčano niži efekat liječenja protokolom ZALTRAP/FOLFIRI na OS nego kod pacijenata koji prethodno nijesu bili izloženi bevacizumabu, ali nijesu pronađeni dokazi heterogenosti efekta liječenja (test interakcije nije značajan). Rezultati prema prethodnoj izloženosti bevacizumabu sažeti su u Tabeli 3.

Tabela 3 - OS i FPS prema prethodnoj izloženosti bevacizumabua – ITT populacija

Sprovedena je i analiza za OS i PFS prema ECOG statusu. Procenat rizika (95% CI) za ukupno preživljavanje iznosio je 0,77 (0,64 do 0,93) za ECOG status 0 i 0,87 (0,71 do 1,06) za ECOG status 1. Procenat rizika (95% CI) preživljavanja bez progresije bolesti iznosio je 0,76 (0,63 do 0,91) za ECOG status 0 i 0,75 (0,61 do 0,92) za ECOG status 1.

U Tabeli 4 sažete su post-hoc analize kod pacijenata koji prethodno jesu i kod onih koji prethodno nijesu primili terapiju bevacizumabom; u analize nijesu bili uključeni pacijenti kod kojih je bolest uznapredovala tokom ili unutar 6 mjeseci nakon adjuvantnog liječenja.

Tabela 4 - Post-hoc analize u koje nijesu bili uključeni adjuvantni pacijentia,b

Analize ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti u ostalim podgrupama prema starosti (< 65; ≥ 65), polu, prisutnosti metastaza samo u jetri, hipertenziji u anamnezi i broju zahvaćenih organa ukazale su na bolji efekat liječenja protokolom ZALTRAP/FOLFIRI nego protokolom placebo/FOLFIRI.

U analizi ukupnog preživljavanja po podgrupama, u populaciji pacijenata starosti od < 65 godina i ≥ 65 godina koji su primili protokol ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je koristan efekat podjednak korisnom efektu postignutom u cjelokupnoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lijekove je izuzela obavezu sprovođenja ispitivanja lijeka ZALTRAP u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod adenokarcinoma kolona i rektuma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetička svojstva opisana u nastavku u velikoj su mjeri utvrđena populacijskom farmakokinetičkom analizom podataka prikupljenih kod 1507 pacijenata sa različitim vrstama uznapredovalih malignih tumora.

Resorpcija

U pretkliničkim tumorskim modelima, biološki aktivne doze aflibercepta bile su u korelaciji s dozama potrebnima za postizanje koncentracije slobodnog aflibercepta u krvotoku koja bi bila veća od koncentracije aflibercepta vezanog za VEGF. Koncentracije aflibercepta vezanog za VEGF u krvotoku povećavaju se s dozom aflibercepta sve dok većina dostupnog VEGFa nije vezana. Dalja povećanja doze aflibercepta dovela su do s dozom povezanog povećanja koncentracije slobodnog aflibercepta u krvotoku, ali samo do malog dodatnog povećanja koncentracije aflibercepta vezanog za VEGF.

Kod pacijenata se ZALTRAP primjenjuje u intravenskoj dozi od 4 mg/kg svake dvije nedjelje, pri čemu se u krvotoku postižu koncentracije slobodnog aflibercepta veće od koncentracija aflibercepta vezanog za VEGF.

Pri preporučenom režimu doziranja od 4 mg/kg svake dvije nedjelje, koncentracije slobodnog aflibercepta do drugog ciklusa su dostigle vrijednost približnu koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže, pri čemu je kumulacija bila zanemarljiva (procenat kumulacije iznosio je 1,2 u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na prvu primjenu).

Distribucija

Volumen distribucije slobodnog aflibercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 8 litara.

Biotransformacija

Budući da je aflibercept protein, nijesu sprovedena ispitivanja metabolizma. Očekuje se razgradnja aflibercepta u malene peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Klirens slobodnog aflibercepta odvija se prvenstveno vezivanjem za endogeni VEGF, pri čemu nastaje stabilan i neaktivan kompleks. Kao i kod drugih velikih proteina, očekuje se sporiji klirens slobodnog i vezanog aflibercepta drugim bioloških mehanizmima, poput proteolitičkog katabolizma.

Pri dozama većima od 2 mg/kg klirens slobodnog aflibercepta iznosio je približno 1,0 l na dan, uz terminalno poluvrijeme eliminacije od 6 dana.

Proteini velike molekulske mase se ne izlučuju iz organizma putem bubrega, pa se očekuje minimalno izlučivanje aflibercepta kroz bubrege.

Linearnost/nelinearnost

U skladu sa ciljno posredovanom dispozicijom lijeka, slobodni aflibercept ima brži (nelinearni) klirens pri dozama manjim od 2 mg/kg, što je vjerovatno posljedica visokog afiniteta vezivanja aflibercepta za endogeni VEGF. Linearni klirens primijećen u rasponu doza od 2 do 9 mg/kg vjerovatno je posljedica nezasićenih bioloških mehanizama eliminacije, poput proteinskog katabolizma.

Druge posebne populacije

Starije osobe

Starost nije uticala na farmakokinetiku slobodnog aflibercepta.

Rasa

U populacijskoj analizi nije primijećen uticaj rase.

Pol

Pol je bio najznačajnija kovarijanta kojom se mogla objasniti interindividualna varijabilnost kada su u pitanju klirens i volumen slobodnog aflibercepta; naime, kod muškaraca je klirens bio 15,5% veći, a volumen distribucije 20,6% veći nego kod žena. Navedene razlike ne utiču na izloženost zbog doziranja utemeljenog na tjelesnoj masi, pa nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu pola.

Tjelesna masa

Tjelesna masa uticala je na klirens i volumen distribucije slobodnog aflibercepta, pa je kod pacijenata tjelesne mase ≥ 100 kg izloženost afliberceptu bila 29% veća.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu provedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih kod 1507 pacijenata sa različitim vrstama uznapredovalih malignih tumora koji su primali ZALTRAP u kombinaciji sa hemoterapijom ili bez nje, 63 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,0 x – 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) i 5 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 x – 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) liječeno je lijekom ZALTRAP. U tih pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo dejstva na klirens aflibercepta. Nema dostupnih podataka o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 x GGN i bilo koja vrijednost ASTa).

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu provedena formalna ispitivanja lijeka ZALTRAP kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije. Sprovedena je populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u 1507 pacijenata sa različitim vrstama uznapredovalih malignih tumora koji su primali ZALTRAP u kombinaciji sa hemoterapijom ili bez nje. Navedena je populacija uključivala 549 pacijenata sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije (CLCR između 5080 ml/min), 96 pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLCR između 3050 ml/min) i 5 pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLCR < 30 ml/min). Ta populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na značajne razlike u klirensu niti sistemskoj izloženosti (AUC) slobodnom afliberceptu kod pacijenata sa umjerenim ili blagim oštećenjem bubrežne funkcije pri dozi lijeka ZALTRAP od 4 mg/kg u poređenju sa cjelokupnom ispitivanom populacijom. Zbog vrlo ograničenih dostupnih podataka ne mogu se doneti zaključci o primjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Kod malobrojnih pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije izloženost lijeku bila je slična onoj primijećenoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Toksikologija i farmakologija kod životinja

Intravenska primjena aflibercepta kod makaki majmuna svakih nedjelju dana/svake dvije nedjelje tokom najviše 6 mjeseci dovela je do promjene na kostima (uticaj na ploču rasta te aksijalni i apendikularni kostur), u nosnoj šupljini, na bubrezima, jajnicima i nadbubrežnoj žlezdi. Većina nalaza povezanih s afliberceptom primijećena je pri najnižoj ispitivanoj dozi pri kojoj je izloženost u plazmi slična onoj kod pacijenata kod primjene terapijske doze. Većina efekata izazvanih afliberceptom povukla se nakon razdoblja od 5 mjeseci bez primjene lijeka, osim nalaza na kostima i u nosnoj šupljini. Za većinu se nalaza smatralo da su povezani s farmakološkom aktivnošću aflibercepta.

Primijena aflibercepta prouzrokovala je otežano zarastanje rana u kunića. U modelima dubokih ekscizijskih i incizijskih rana na koži primjena aflibercepta smanjila je fibrozni odgovor, neovaskularizaciju, epidermalnu

hiperplaziju/ponovnu epitelizaciju i otpornost na istezanje. Aflibercept je povisio krvni pritisak kod normotenzivnih glodara.

Kancerogenost i mutagenost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocijenila kancerogenost ili mutagenost aflibercepta.

Poremećaj plodnosti

Nijesu provedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se ocjenio efekat aflibercepta na plodnost.

Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza ukazuju na to da bi aflibercept mogao poremetiti reproduktivnu funkciju i plodnost. Kod polno zrelih ženki makaki majmuna pronađeni su dokazi inhibicije funkcije jajnika i razvoja folikula. Kod tih životinja je takođe izostao normalan menstrualni ciklus. Kod polno zrelih mužjaka makaki majmuna primijećena je smanjena pokretljivost spermatozoida i povećana incidencija morfoloških anomalija spermatozoida. Nije utvrđena granica izloženosti pacijenata koja je povezana sa ovim efektom. Ti su se efekti u potpunosti povukli nakon 818 nedjelja nakon posljednje injekcije.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Pokazalo se da aflibercept ima embriotoksična i teratogena svojstva kada se primjenjuje intravenski u skotnih ženki kunića svaka 3 dana tokom razdoblja organogeneze (od 6. do 18. dana gestacije) pri dozama od približno 1 do 15 puta većim od doze od 4 mg/kg svake 2 nedjelje primjenjene kod ljudi. Primijećeni efekti uključivali su smanjenje tjelesne mase majke, povećan broj resorpcija ploda kao i povećanu incidenciju spoljnih, visceralnih i koštanih malformacija fetusa.

Saharoza,

natrijum hlorid,

natrijum citrat, dihidrat,

limunska kiselina, monohidrat,

polisorbat 20,

dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat,

natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat,

natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),

voda za injekcije.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije se miješati s drugim ljekovima ili rastvaračima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon rastvaranja u infuzijskoj kesici

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C i tokom 8 sati na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju se mora odmah primijeniti.

Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primjene lijeka su odgovornost korisnika. Razblaženi lijek ne bi se smio čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je razrjeđivanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati u frižideru (2C – 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon rastvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

• 4 ml koncentrata u providnoj bočici volumena 5 ml od borosilikatnog stakla (tip I), zatvorena čepom sa ivicom koji ima "flip-off" kapicu i ubačen obloženi zaštitni disk. Pakovanje od 1 bočice.
• 8 ml koncentrata u providnoj bočici volumena 10 ml od borosilikatnog stakla (tip I), zatvorena čepom sa ivicom koji ima "flip-off" kapicu i ubačen obloženi zaštitni disk. Pakovanje od 1 bočice.

ZALTRAP je sterilni apirogeni koncentrat koji ne sadrži konzervanse, pa rastvor za infuziju mora pripremiti zdravstveni radnik uz korišćenje procedura za sigurno rukovanje i aseptičke tehnike.

Pri rukovanju lijekom ZALTRAP neophodan je oprez, a u obzir treba uzeti mjere zaštite od kontaminacije, ličnu zaštitnu opremu (npr. rukavice) i postupke pripreme.

Priprema rastvora za infuziju

• Prije upotrebe vizuelno pregledajte bočicu lijeka ZALTRAP. Koncentrat za rastvor mora biti bistar i ne smije da sadrži čestice.
• Na osnovu doze koja je potrebna za pacijenta izvucite odgovarajuću zapreminu koncentrata lijeka ZALTRAP iz bočice. Za pripremu rastvora za infuziju možda će biti potrebno više od jedne bočice.
• Razblažite lijek do željenog volumena za primjenu miješanjem sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida ili rastvorom glukoze za infuziju (5%). Koncentracija pripremljenog rastvora lijeka ZALTRAP za intravensku infuziju mora se kretati u rasponu od 0,6 mg/ml do 8 mg/ml aflibercepta.
• Moraju se koristiti infuzijske kesice od PVC s DEHP ili poliolefinske infuzijske kesice.
• Razblaženi rastvor treba vizuelno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i da li je došlo do promjene boje. Ako se utvrdi promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljen rastvor treba baciti.
• Bočica lijeka ZALTRAP namijenjena je za jednokratnu upotrebu. Ne smije se ponovo igla ubacivati u bočicu nakon prvog probijanja zaštitnog čepa. Neupotrijebljeni koncentrat se mora baciti.

Primjena rastvora za infuziju

Razblaženi rastvor lijeka ZALTRAP mora se primijeniti pomoću setova za infuziju koji sadrže polietersulfonski filter veličine 0,2 mikrona.

Setovi za infuziju moraju biti napravljeni od jednog od sljedećih materijala:

• polivinilhlorida (PVC) koji sadrži bis(2-etilheksil) ftalat (DEHP)

• PVC bez DEHP koji sadrži trioktil trimelitat (TOTM)

• polipropilena

• polietilenom obloženog PVC

• poliuretana

Ne smiju se primjenjivati filteri napravljeni od polivinilidenfluorida (PVDF) ili najlona.

Odlaganje

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek ZALTRAP i kako djeluje

ZALTRAP sadrži aktivnu supstancu aflibercept, protein koji djeluje tako što blokira rast novih krvnih sudova tumora. Tumoru trebaju hranljive supstance i kiseonik iz krvi da bi mogao da raste. Blokirajući rast krvnih sudova, ZALTRAP pomaže sprečavanju ili usporenju rasta tumora.

Čemu je namijenjen lijek ZALTRAP

ZALTRAP je lijek koji se koristi za lječenje uznapredovalog karcinoma kolona ili rektuma (djelova debelog crijeva) kod odraslih osoba. Primjenjuje se u kombinaciji sa drugim ljekovima koji se nazivaju ‘hemoterapijom’, uključujući ‘5fluorouracil’, ‘folinsku kiselinu’ i ‘irinotekan’.

Lijek Zaltrap ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na aflibercept ili neku drugu pomoćnu supstancu (navedenu u dijelu 6.)
• u oko, jer ga može teško oštetiti.

Pročitajte i Uputstvo za lijek drugih ljekova (‘hemoterapije’) koji čine dio Vašeg lječenja kako biste vidjeli jesu li pogodni za Vas. Ako nijeste sigurni, pitajte ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru postoji li razlog zašto ne smijete uzimati te ljekove.

Kada uzimate lijek Zaltrap, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite ZALTRAP i za vrijeme lječenja:

• ako imate bilo kakvih problema sa krvarenjem, ako primijetite bilo kakvo krvarenje nakon lječenja (vidjeti dio 4.), ako osjetite pretjeran umor, slabost, omaglicu ili ako primijetite promjene u boji stolice. Ako je krvarenje teško, ljekar će prekinuti lječenje lijekom ZALTRAP. Naime, ZALTRAP može povećati rizik od krvarenja.
• ako imate bolest kod koje dolazi do upale crijeva, poput infekcije dijela zida crijeva (naziva se i ‘divertikulitis’), čir na želucu ili kolitis. Naime, lijek ZALTRAP može povećati rizik od nastanka pukotina u zidu crijeva. Ako se to dogodi Vama, ljekar će prekinuti lječenje lijekom ZALTRAP.
• ako imate bilo kakve abnormalne veze ili prolaze u obliku cjevčice u tijelu između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva (nazivaju se i ‘fistule’). Ako Vam se za vrijeme lječenja stvori takva veza ili prolaz, ljekar će prekinuti lječenje lijekom ZALTRAP.
• ako imate povišen krvni pritisak. ZALTRAP može povisiti krvni pritisak (vidjeti dio 4.), pa će ljekar morati da vam kontroliše krvni pritisak i možda prilagoditi dozu ljekova za regulaciju krvnog pritiska ili dozu lijeka ZALTRAP. Stoga je važno da obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate nekih drugih srčanih tegoba, jer ih visok krvni pritisak može pogoršati.
• ako primijetite znake krvnog ugruška (vidjeti dio 4.). Znaci krvnog ugruška mogu se razlikovati u zavisnosti od toga gdje se ugrušak pojavi (npr. u plućima, nozi, srcu ili mozgu), ali mogu uključivati simptome poput bola u grudima, kašlja, nedostatka vazduha ili otežanog disanja. Drugi znaci mogu uključivati oticanje jedne ili obje noge, bol ili osjetljivost na dodir u jednoj ili obje noge, promjenu boje i toplinu kože na zahvaćenoj nozi ili vidljive vene. Takođe se može pojaviti kao iznenadan osjećaj utrnulosti ili slabosti u licu, rukama ili nogama. Drugi znaci uključuju zbunjenost, tegobe sa vidom, hodom, koordinacijom ili ravnotežom, poteškoće u izgovaranju riječi ili nerazgovjetan govor. Ako primijetite neki od navedenih simptoma, odmah se obratite ljekaru, jer će možda biti potrebno lječiti simptome i prekinuti lječenje lijekom ZALTRAP.
• ako imate probleme sa bubrezima (proteine u mokraći); ljekar će kontrolisati funkciju bubrega i možda će biti potrebno prilagođavanje doze lijeka ZALTRAP.
• ako imate snižen broj bijelih krvnih ćelija. ZALTRAP može smanjiti broj bijelih krvnih ćelija, pa će Vam ljekar kontrolisati broj bijelih krvnih ćelija i možda dati dodatne ljekove za povećavanje njihovog broja. Ako je broj bijelih krvnih ćelija nizak, ljekar će možda morati da odloži lječenje.
• ako imate težak ili dugotrajan proliv, mučninu ili povraćanje – ova neželjena dejstva mogu izazvati ozbiljan gubitak tečnosti iz organizma (što se zove ‘dehidracija’). Ljekar će Vas možda morati liječiti drugim ljekovima i/ili tečnostima koje se primjenjuju u venu.
• ako ste ikada imali bilo kakvu alergiju - tokom lječenja lijekom ZALTRAP mogu nastupiti teške alergijske reakcije (vidjeti dio 4.). Ljekar će možda morati da liječi alergijsku reakciju ili da prekine lječenje lijekom ZALTRAP.
• ako ste izvadili zub ili bili podvrgnuti bilo kakvoj operaciji u posljednje 4 nedjelje, ako planirate operaciju, intervenciju na zubima ili neki drugi medicinski zahvat, ili ako nakon operacije imate ranu koja još nije zarasla. Ljekar će privremeno prekinuti lječenje prije i nakon operacije.
• ako imate napade. Ako se pojave promjene vida ili zbunjenost, ljekar će možda prekinuti lječenje lijekom ZALTRAP.
• ako imate 65 godina ili više i imate proliv, omaglicu, slabost, gubitak težine ili obilan gubitak tečnosti iz organizma (što se zove ‘dehidracija’). Ljekar Vas mora pažljivo pratiti.
• ako Vam je izvođenje svakodnevnih aktivnosti ograničeno ili smanjeno za vrijeme lječenja. Ljekar Vas mora pažljivo pratiti.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite ZALTRAP i za vrijeme lječenja.

Ljekar će za vrijeme lječenja sprovoditi niz analiza kojima će kontrolisati funkcionisanje Vašeg organizma i pratiti kako lijek djeluje. Analize mogu uključivati analize krvi i mokraće, rendgensko snimanje ili druge tehnike oslikavanja i/ili druge testove.

ZALTRAP se primjenjuje kapanjem (infuzijom) u jednu od vena (‘intravenski’) za lječenje uznapredovalog karcinoma kolona ili rektuma. ZALTRAP se ne smije injicirati u oko, jer ga može teško oštetiti.

Primjena kod djece

Ovaj lijek ne smije se primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnost lijeka ZALTRAP kod ove populacije pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste do nedavno uzimali ili biste mogli uzeti neki drugi lijek, uključujući i ljekove koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta kao i biljne lijekove.

Uzimanje lijeka Zaltrap sa hranom ili pićima

Nije primjenljivo.

Primjena lijeka Zaltrap u periodu trudnoće i dojenja

Lijek ZALTRAP ne smijete koristiti u trudnoći, osim ako ljekar ne odluči da je korist veća od mogućih rizika za Vas ili Vaše nerođeno dijete.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate koristiti efikasnu kontracepciju (vidjeti dio “Kontracepcija” u nastavku za pojedinosti o kontracepciji kod muškaraca i žena). Ovaj lijek može da naškodi nerođenom djetetu, jer može da zaustavi stvaranje novih krvnih sudova.

Obratite se svom ljekaru prije nego što primite ovaj lijek ako dojite. Naime, nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko.

ZALTRAP može uticati na plodnost muškaraca i žena. Obratite se svom ljekaru za savjet ako planirate da imate dijete.

Kontracepcija

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju:

• tokom lječenja lijekom ZALTRAP i
• najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze u sklopu lječenja.

Uticaj lijeka Zaltrap na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Mogu da se jave neželjena dejstva koja utiču na vid, koncentraciju ili sposobnost reagovanja. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti rukovati alatima i mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zaltrap

Nije primjenljivo.

ZALTRAP će Vam dati ljekar ili medicinska sestra s iskustvom u primjeni ‘hemoterapije’. Primjenjuje se kapanjem (infuzijom) u jednu od vena (‘intravenski’). ZALTRAP se ne smije injicirati u oko jer ga može teško oštetiti.

Lijek se prije primjene mora razblažiti. Praktične informacije za rukovanje i primjenu lijeka ZALTRAP za ljekare, medicinske sestre i farmaceute uključene su u ovo Uputstvo.

Koliko lijeka ćete primiti i koliko često

• Kapanje u venu (infuzija) traje približno 1 sat.
• Obično ćete infuziju primati jedanput svake 2 nedjelje.
• Preporučena doza je 4 mg po kilogramu tjelesne mase. Ljekar će odrediti tačnu dozu lijeka za Vas.
• Ljekar će odrediti koliko često ćete primati lijek i treba li mijenjati dozu.

ZALTRAP će se primjenjivati u kombinaciji s drugim hemoterapijskim ljekovima, uključujući ‘5fluorouracil’, ‘folinsku kiselinu’ i ‘irinotekan’. Ljekar će odrediti odgovarajuće doze tih hemoterapijskih lijekova.

Lječenje će trajati onoliko dugo koliko ljekar bude smatrao da je korisno i sve dok neželjena dejstva budu prihvatljiva.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovoga lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste uzeli više lijeka Zaltrap nego što je trebalo

Nije primjenljivo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zaltrap

Nije primjenljivo.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Zaltrap

Nije primjenljivo.

Kao i svi ljekovi i Zaltrap može dovesti do pojave neželjenih dejstava, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Neželjena dejstva navedena u nastavku primijećena su kada se ZALTRAP primjenjivao zajedno sa hemoterapijom.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite svom ljekaru ako se pojavi neko od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava - možda će Vam biti potrebno hitno lječenje:

Krvarenje: Vrlo često (javlja se kod više od 1 na 10 osoba) - uključuje krvarenje iz nosa, ali može uključivati i teško krvarenje u crijevima i drugim djelovima organizma, koje može dovesti do smrti. Znaci mogu uključivati izrazit umor, slabost i/ili omaglicu kao i promjene u boji stolice.

Perforacije u sistemu za varenje (poznate i kao ‘gastrointestinalne perforacije’): Povremeno (javljaju se kod najviše 1 na 100 osoba) – to su perforacije želuca, jednjaka ili crijeva koje mogu pruzrokovati smrt. Znaci mogu uključivati bol u želucu, povraćanje, povišenu temperaturu ili groznicu.

Veze ili prolazi u tijelu između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva (poznate i kao ‘fistule’): Često (javljaju se kod najviše 1 na 10 osoba) - te abnormalne veze ili prolazi u obliku cevčice mogu nastati između, na primjer, crijeva i kože. U zavisnosti od toga gdje nastanu, ponekad se na tom mjestu može pojaviti neobičan iscjedak. Ako niste sigurni, obratite se ljekaru.

Visok krvni pritisak (poznat i kao ‘hipertenzija’): Vrlo često (javlja se kod više od 1 na 10 osoba) - hipertenzija se može razviti ili pogoršati. Ako se krvni pritisak ne kontroliše, može izazvati moždani udar ili tegobe sa srcem i bubrezima. Ljekar Vam tokom cjelokupnog lječenja mora kontrolisati krvni pritisak.

Začepljenje arterije zbog krvnog ugruška (poznato i kao ‘arterijski tromboembolijski događaji’): Često (javlja se kod najviše 1 na 10 osoba) - može dovesti do moždanog ili srčanog udara. Znaci mogu uključivati bol ili težinu u grudima, iznenadnu utrnulost ili slabost u licu, rukama ili nogama. Drugi znaci uključuju zbunjenost, tegobe s vidom, hodom, koordinacijom ili ravnotežom, teškoće u izgovaranju riječi ili nerazgovjetan govor.

Začepljenje vene zbog krvnog ugruška (poznato i kao ‘venski tromboembolijski događaji’): Često (javlja se kod najviše 1 na 10 osoba) - može uključivati krvni ugrušak u plućima ili nogama. Znaci mogu uključivati bol u grudima, kašalj, nedostatak daha, otežano disanje ili iskašljavanje krvi. Drugi znaci mogu uključivati oticanje jedne ili obje noge, bol ili osjetljivost na dodir u jednoj ili obje noge pri stajanju ili hodanju, toplinu kože na zahvaćenoj nozi, crvenilo kože ili promjenu boje kože na zahvaćenoj nozi ili vidljive vene.

Proteini u mokraći (poznato i kao ‘proteinurija’): Vrlo često (javlja se kod više od 1 na 10 osoba) - vrlo često se može vidjeti u rezultatima analiza. Može uključivati oticanje stopala ili cijelog organizma, a može biti povezano s bubrežnom bolešću.

Nizak broj bijelih krvnih ćelija (poznato i kao ‘neutropenija’): Vrlo često (javlja se kod više od 1 na 10 osoba) - može izazvati teške infekcije. Ljekar će tokom cijelog lječenja redovno kontrolisati krvnu sliku kako bi provjerio broj bijelih krvnih ćelija. Takođe će možda propisati lijek koji se naziva ‘GCSF’, a pomaže pri sprečavanju nastanka komplikacija u slučaju premalog broja bijelih krvnih ćelija. Znaci infekcije uključuju povišenu temperaturu, groznicu, kašalj, osjećaj pečenja pri mokrenju ili bol u mišićima. Tokom lječenja ovim lijekom morate često mjeriti tjelesnu temperaturu.

Proliv i dehidracija: Vrlo često (javlja se kod više od 1 na 10 osoba) za proliv i Često (javlja se kod najviše 1 na 10 osoba) za dehidraciju - težak proliv i povraćanje mogu izazvati prekomjeran gubitak tečnosti (što se zove ‘dehidracija’) i soli (elektrolita) iz organizma. Znaci mogu uključivati omaglicu, naročito pri ustajanju iz sjedećeg položaja. Možda ćete morati da se liječite u bolnici. Ljekar će Vam možda dati ljekove za zaustavljanje ili liječenje proliva i povraćanja.

Alergijske reakcije: Često (javljaju se kod najviše 1 na 10 osoba) - mogu se javiti unutar nekoliko minuta nakon infuzije. Znaci alergijske reakcije mogu uključivati osip ili svrab, crvenilo kože, omaglicu ili nesvjesticu, nedostatak vazduha, stezanje u grudima ili grlu ili oticanje lica. Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako tokom ili ubrzo nakon infuzije lijeka ZALTRAP primijetite neki od navedenih znakova.

Rane koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju: Povremeno (javlja se kod najviše 1 na 100 osoba) - ožiljak teško zarasta ili teško ostaje zatvoren ili se zarasla rana ponovo otvori. Ljekar će prekinuti primjenu ovog lijeka najmanje 4 nedjelje prije zakazane operacije i dok rana u potpunosti ne zaraste.

Neželjena dejstva koja obuhvataju nervni sistem (poznata kao‘sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije’ ili PRES): Povremeno (javlja se kod najviše 1 na 100 osoba) - znaci mogu uključivati glavobolju, promjene vida, zbunjenost ili napade, koji mogu ili ne moraju biti praćeni visokim krvnim pritiskom.

Odmah obavijestite ljekara ako primijetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Vrlo česta (javljaju se kod više od 1 na 10 osoba):

• pad broja bijelih krvnih ćelija (leukopenija)
• pad broja određenih ćelija u krvi koje doprinose zgrušavanju krvi (trombocitopenija)
• smanjen apetit
• glavobolja
• krvarenje iz nosa
• promjene glasa, npr. promuklost
• otežano disanje
• bolne ranice u ustima
• bol u želucu
• oticanje i utrnulost šaka i stopala koje se javlja kod (poznato kao ‘sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije’)
• osećaj umora ili slabosti
• gubitak tjelesne mase
• problemi s bubrezima uz povišene vrijednosti kreatinina (znaka bubrežne funkcije)
• problemi s jetrom uz povišene vrijednosti enzima jetre

Česta (javljaju se kod najviše 1 na 10 osoba)

• infekcija mokraćnih puteva
• upala nosa i gornjeg dijela grla
• bol u ustima ili grlu
• curenje iz nosa
• hemoroidi, krvarenje ili bol u završnom dijelu debelog crijeva
• upala u ustima
• zubobolja
• promjene boje kože

Povremena (javljaju se kod najviše 1 na 100 osoba)

• povišene vrijednosti proteina u mokraći, povišene vrijednosti holesterola u krvi i oticanje zbog prekomjerne količine tečnosti (edem) (poznato i kao ‘nefrotski sindrom’)
• krvni ugrušak u vrlo malim krvnim sudovima (poznato i kao ‘trombotička mikroangiopatija’).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati lijek van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe označenog na pakovanju iza oznake EXP.

Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Informacije o čuvanju lijeka i vremenu u okviru kojeg se lijek ZALTRAP mora primijeniti nakon razblaživanja i pripreme za primjenu opisane su u „Praktičnim informacijama za zdravstvene radnike o pripremi i rukovanju lijekom ZALTRAP 25 mg/ml koncentratom za rastvor za infuziju“ na kraju ovog Uputstva.

Nemojte primjeniti lijek ZALTRAP ako su u njemu vidljive čestice ili je lijek u bočici ili infuzijskoj kesi promijenio boju.

Ljekove ne treba bacati u otpadne vode niti kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odbacite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek Zaltrap

• Aktivna supstanca je aflibercept. Jedan ml koncentrata sadrži 25 mg aflibercepta. Jedna bočica sa 4 ml koncentrata sadrži 100 mg aflibercepta. Jedna bočica sa 8 ml koncentrata sadrži 200 mg aflibercepta.
• Pomoćne supstance: saharoza; natrijum hlorid; natrijum citrat, dihidrat; limunska kiselina, monohidrat; polisorbat 20; dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat; natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Zaltrap i sadržaj pakovanja

ZALTRAP je koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat). Koncentrat je bistar, bezbojan do blijedožut rastvor.

• 4 ml koncentrata u providnoj bočici volumena 5 ml od borosilikatnog stakla (tip I), zatvorena čepom sa ivicom koji ima "flip-off" kapicu i ubačen obloženi zaštitni disk. Pakovanje od 1 bočice.
• 8 ml koncentrata u providnoj bočici volumena 10 ml od borosilikatnog stakla (tip I), zatvorena čepom sa ivicom koji ima "flip-off" kapicu i ubačen obloženi zaštitni disk. Pakovanje od 1 bočice.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

sanofi-aventis d.s.d.

Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstraße 50, H500, H590, H600

65926 Frankfurt am Main, Hesse,Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2015. godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole

Zaltrap®, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1x4ml: 2030/15/164 - 5888 od 11.05.2015. godine

Zaltrap®, koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg/ml, bočica, 1x8ml: 2030/15/165 - 5889 od 11.05.2015. godine

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Praktične informacije ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

o pripremi i rukovanju LIJEKOM ZALTRAP 25 mg/mL koncentrat za RASTVOR za infuziju

Ove informacije su dopuna djelovima 3. i 5. za korisnika.

Važno je da pročitate cjelokupan sadržaj ove procedure prije pripreme rastvora za infuziju.

ZALTRAP je sterilni nepirogeni koncentrat koji ne sadrži konzervanse, pa rastvor za infuziju mora pripremiti zdravstveni radnik uz korišćenje postupaka za sigurno rukovanje i aseptične tehnike.

Pri rukovanju lijekom ZALTRAP neophodan je oprez, a u obzir treba uzeti mjere zaštite od kontaminacije, ličnu zaštitnu opremu (npr. rukavice) i postupke pripreme.

Priprema rastvora za infuziju

• Prije upotrebe vizuelno pregledajte bočicu lijeka ZALTRAP. Koncentrat za rastvor mora biti bistar i ne smije da sadrži čestice.
• Na osnovu doze koja je potrebna za pacijenta izvucite odgovarajuću zapreminu koncentrata lijeka ZALTRAP iz bočice. Za pripremu rastvora za infuziju možda će biti potrebno više od jedne bočice.
• Razblažite lijek do željenog volumena miješanjem sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili rastvorom glukoze za infuziju (5%). Koncentracija pripremljenog rastvora lijeka ZALTRAP za intravensku infuziju mora se kretati u rasponu od 0,6 mg/mL do 8 mg/mL aflibercepta.
• Moraju se koristiti infuzijske vrećice od PVC-a s DEHP-om ili poliolefinske infuzijske kesice.
• Razblažen rastvor treba prije primjene vizuelno pregledati kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i je li promijenio boju. Ako se utvrdi promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljen rastvor treba baciti.
• Bočica lijeka ZALTRAP namijenjena je za jednokratnu upotrebu. Ne smije se ponovo iglom ulaziti u bočicu nakon prvoga probijanja zaštitnog čepa. Neupotrijebljeni koncentrat se mora baciti.

Nakon rastvaranja u infuzijskoj kesici

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog lijeka tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C i tokom 8 sati na temperaturi od 25°C.

S mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju se mora odmah primijeniti.

Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primjene lijeka su odgovornost korisnika. Razblažen lijek se ne smije čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razređivanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Način primjene

ZALTRAP se primjenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije tokom 1 sata. Zbog hiperosmolarnosti (1000 mOsmol/kg) ZALTRAP koncentrata, nerastvoreni ZALTRAP koncentrat se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. ZALTRAP se ne smije primijeniti u obliku intravitrealne injekcije (vidjeti dio 2. Uputstva za lijek).

Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju namijenjena je isključivo za jednokratnu (jednodoznu) upotrebu.

Razblažen rastvor lijeka ZALTRAP mora se primijeniti kompletima za infuziju koji sadrže polietersulfonski filter veličine 0,2 mikrona.

Kompleti za infuziju moraju biti napravljeni od jednog od sljedećih materijala:

• polivinilhlorida (PVC) koji sadrži bis(2etilheksil) ftalat (DEHP)
• PVCa bez DEHPa koji sadrži trioktil trimelitat (TOTM)
• polipropilena
• PVCa obloženog polietilenom
• poliuretana

Ne smiju se primjenjivati filtri napravljeni od polivinilidenfluorida (PVDF) ili najlona.

Odlaganje

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa lokalnim propisima.