YERVOY 5mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

4. KLINIČKI PODACI

Melanom

Lijek YERVOY kao monoterapija ili u kombinaciji sa nivolumabom je indikovan za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih (pogledati dio 4.4).

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, povećanje stope preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupne stope preživljavanja (OS) uz liječenje kombinacijom nivolumaba sa ipilimumabom utvrđeno je samo kod pacijenata sa niskom ekspresijom PD-L1 tumora (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC)’

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je kao prva linija terapije odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija sa umjerenim/visokim rizikom (pogledati dio 5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom i 2 ciklusa hemioterapije zasnovane na platini indikovan je kao prva linija terapije za liječenje metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih čiji tumori nijesu pozitivni na senzibilizirajuće mutacije gena EFGR ili translokacije gena ALK.

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je kao prva linija terapije za liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom.

Kolorektalni karcinom (CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza (dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (MSI-H)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal cancer, CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (engl. microsatellite instabilityhigh, MSIH) u sljedećim situacijama:

prva linija liječenja neresektabilnog ili metastatskog kolorektalnog karcinoma;
liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma nakon prethodne kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina (pogledati dio 5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je za prvu liniju liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (engl. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) sa stepenom ekspresije PDL1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Hepatocelularni karcinom

Lijek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je za prvu liniju liječenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC).

Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u liječenju karcinoma.

Testiranje na PD-L1

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.

Sljedljivost

Da bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primjenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.

Testiranje na PD-L1

Prilikom procjene PD-L1 statusa tumora, važno je da se koristi dobro validirana i robusna metodologija.

Testiranje na MSI/MMR

Prilikom procjene MSI H i dMMR statusa tumora, važno je da se koristi dobro validirana i robusna metodologija.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kada se ipilimumab daje u kombinaciji sa drugim lijekom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka ostalih komponenti kombinovane terapije prije početka liječenja. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanim sa liječenjem nivolumabom, pogledajte SmPC za nivolumab. Većina neželjenih reakcija povezanih sa imunološkim sistemom poboljšala se ili povukla odgovarajućim liječenjem, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikacije liječenja (pogledati dio 4.2). Neželjene reakcije povezane sa imunskim sistemom javljale su se učestalije kada se nivolumab primjenjivao u kombinaciji sa ipilimumabom u poređenju sa nivolumabom kao monoterapija.

Kod kombinovane terapije takođe su zabilježeni srčani i plućni neželjeni događaji, uključujući plućnu emboliju. Prije i periodično tokom liječenja, pacijente treba kontinuirano nadgledati zbog srčanih i plućnih neželjenih reakcija, kao i zbog kliničkih znakova, simptoma i laboratorijskih abnormalnosti koji ukazuju na poremećaje elektrolita i dehidrataciju. Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom mora se

prekinuti zbog teških srčanih i plućnih neželjenih reakcija koje su opasne po život ili se ponavljaju (pogledati dio 4.2).

Pacijente treba kontinuirano nadgledati (najmanje do 5 mjeseci nakon posljednje doze), jer se neželjena reakcija sa ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom može pojaviti u bilo kom trenutku tokom ili nakon prekida terapije.

Imunski posredovane reakcije

Ipilimumab je povezan sa inflamatornim neželjenim reakcijama koje su rezultat povećane ili prekomjerne imunološke aktivnosti (imunski posredovane neželjene reakcije), a vjerovatno su povezane sa njegovim mehanizmom djelovanja. Imunski posredovane neželjene reakcije, koje mogu biti ozbiljne ili opasne po život, mogu da uključuju gastrointestinalni sistem, jetru, kožu, nervni sistem, endokrini sistem ili druge organske sisteme. Iako se većina neželjenih reakcija povezanih sa imunskim sistemom pojavila tokom perioda uvodne terapije, takođe je zabilježena pojava reakcija mjesecima nakon posljednje doze ipilimumaba. Ako nije identifikovana alternativna etiologija, dijareja, povećana učestalost stolice, krvava stolica, povišenje LFT, osip i endokrinopatija moraju se smatrati inflamatornim i povezanim sa ipilimumabom. Rano dijagnostikovanje i odgovarajuće liječenje su od suštinskog značaja kako bi se komplikacije opasne po život svele na minimum.

Za liječenje teških imunoloških neželjenih reakcija mogu biti potrebne sistemske visoke doze kortikosteroida sa ili bez dodatne imunosupresivne terapije.

Smjernice specifične za liječenje neželjenih reakcija povezanih sa imunskim sistemom ipilimumabom opisane su u nastavku za upotrebu u monoterapiji i u kombinaciji sa nivolumabom.

Za sumnju na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti adekvatnu procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Na osnovu težine neželjene reakcije, ipilimumab ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i primjeniti kortikosteroide. Ako se imunosupresivna terapija kortikosteroidima koristi za liječenje neželjenih reakcija koje se javljaju kao posljedica kombinovane terapije, nakon poboljšanja treba započeti postepeno smanjivanje doze tokom najmanje 1 mjeseca. Naglo smanjivanje doze može dovesti do pogoršanja ili ponavljanja neželjenih reakcija. Treba dodati nekortikosteroidnu imunosupresivnu terapiju ako dođe do pogoršanja ili nema poboljšanja uprkos upotrebi kortikosteroida.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom ne treba nastaviti dok pacijent prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugu imunosupresivnu terapiju. Za prevenciju oportunističkih infekcija kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju treba koristiti profilaktičke antibiotike.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom mora se trajno prekinuti ukoliko dođe do rekurencije teških imunski posredovanih neželjenih reakcija i bilo kakvih imunski posredovanih reakcija opasnih po život.

Imunski posredovane neželjene reakcije u gastrointestinalnom sistemu

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim gastrointestinalnim reakcijama. U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su smrtni slučajevi zbog gastrointestinalne perforacije (pogledati dio 4.8).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u fazi III ispitivanja liječenja uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma (MDX010-20, pogledati dio 5.1), medijana vremena od početka liječenja do pojave teških ili smrtonosnih (stepena 3-5) imunski posredovanih neželjenih reakcija u gastrointestinalnom sistemu iznosila je 8 nedjelja (raspon 5 do 13 nedjelja). Uz smjernice za liječenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle (definisano kao poboljšanje do blage [1. stepena] ili manje ili do početnog stanja) u većini

slučajeva (90%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja od 4 nedjelje (raspon 0,6 do 22 nedjelje).

Stanje pacijenata treba pratiti zbog eventualne pojave gastrointestinalnih znakova i simptoma koji bi mogli da ukažu na imunski posredovan kolitis ili gastrointestinalnu perforaciju. Klinička slika može uključivati dijareju, povećanu učestalost stolice, bol u abdomenu ili hematoheziju, s povišenom temperaturom ili bez nje. U kliničkim ispitivanjima, imunski posredovan kolitis bio je povezan s dokazanom upalom sluznice, s ulceracijama ili bez njih, i limfocitnom ili neutrofilnom infiltracijom. Slučajevi infekcije/reaktivacije citomegalovirusa (CMV) u postomarketinškom periodu zabilježeni su kod pacijenata s imunski posredovanim kolitisom refraktornim na kortikosteroide. Nakon pojave dijareje ili kolitisa potrebno je obaviti analizu stolice radi utvrđivanja infekcije kako bi se isključile infektivne ili neke druge etiologije.

Preporučeno liječenje dijareje ili kolitisa bazira se na težini simptoma (klasifikacija težine prema NCI-CTCAE v.4). Pacijenti s blagom do umjerenom (1. ili 2. stepen ) dijarejom (povećana učestalost do 6 stolica na dan) ili sumnjom na blagi do umjereni kolitis (npr. bol u abdomenu ili krv u stolici) mogu i dalje da primaju ipilimumab. Preporučuje se simptomatsko liječenje (npr. loperamid, nadoknada tečnosti) i strogi nadzor. Ukoliko se blagi do umjereni simptomi ponavljaju ili traju duže od 5-7 dana, potrebno je odložiti primjenu planirane doze ipilimumaba i započeti s kortikosteroidnom terapijom (npr. prednizon 1 mg/kg oralno jednom dnevno ili ekvivalent). Ukoliko se simptomi poboljšaju i dođu do 0.-1. stepena ili vrate na početno stanje, može se nastaviti s primjenom ipilimumaba (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata s teškom (3. ili 4. stepen) dijarejom ili kolitisom (pogledati dio 4.2) primjena ipilimumaba mora se trajno prekinuti i odmah započeti s intravenskom terapijom visokim dozama sistemskih kortikosteroida. (U kliničkim ispitivanjima koristio se metilprednizolon u dozi od 2 mg/kg/dnevno). Kada dijareja i drugi simptomi budu pod kontrolom, kortikosteroidnu terapiju treba postepeno smanjivati na osnovu kliničke procjene. U kliničkim ispitivanjima brzo smanjenje doza (u periodu < 1 mjeseca) je kod nekih pacijenata dovelo do rekurencije dijareje ili kolitisa. Treba pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova gastrointestinalne perforacije ili peritonitisa.

Iskustvo u liječenju dijareje ili kolitisa refraktornih na kortikosteroide u kliničkim ispitivanjima je ograničeno. Potrebno je razmotriti dodavanje drugog imunosupresivnog lijeka kortikosteroidnom režimu kod imunološki-uzrokovanog kolitisa refraktornog na kortikosteroide ako su isključeni drugi uzroci (uključujući infekciju/reaktivaciju citomegalovirusa (CMV) pomoću testa PCR na uzorku dobijenog biopsijom, kao i druge virusne, bakterijske i parazitarne etiologije). U kliničkim ispitivanjima pacijenti su dodatno primali jednokratnu dozu infliksimaba od 5 mg/kg, osim u slučaju kontraindikacije. Infliksimab se ne smije primjenjivati ukoliko se sumnja na gastrointestinalnu perforaciju ili na sepsu (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za infliksimab).

Imunski posredovan kolitis

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećeni su teška dijareja ili kolitis (pogledati dio 4.8). Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave dijareje i dodatnih simptoma kolitisa, poput bola u abdomenu i sluzi ili krvi u stolici. Infektivne etiologije i one povezane s bolešću treba isključiti.

U slučaju dijareje ili kolitisa stepena 4, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

Dijareja ili kolitis 3. stepena, primjećeni kod liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom, zahtijevaju trajni prekid liječenja i uvođenje kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 2. stepena, potrebno je odložiti primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom. Perzistentnu dijareju ili kolitis treba liječiti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili nema poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovan pneumonitis

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kod liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećeni su teški slučajevi pneumonitisa ili intersticijalne bolesti pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promjena (npr. fokalnih sjenki nalik na mliječno staklo, mrljastih infiltrata), dispneje i hipoksije. Infektivne etiologije i one povezane s bolešću treba isključiti.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stepena, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 2 do 4 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

U slučaju (simptomatskog) pneumonitisa 2. stepena, primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili nema poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 2 do 4 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovana hepatotoksičnost

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim gastrointestinalnim reakcijama. U kliničkim ispitivanjima zabilježena su fatalna otkazivanja funkcije jetre (pogledati dio 4.8).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20, vrijeme od početka liječenja do pojave umjerene do teške ili smrtonosne (stepena 2-5) imunski posredovane hepatotoksičnosti bilo je 3 do 9 nedjelja. Uz smjernice za liječenje definisane protokolom, vrijeme do povlačenja hepatotoksičnosti iznosilo je od 0,7 do 2 nedjelje.

Prije svake doze ipilimumaba potrebno je utvrditi vrijednosti jetrenih transaminaza i bilirubina, jer rane laboratorijske promjene mogu ukazivati na imunski posredovan hepatitis (pogledati dio 4.2). Povišene vrijednosti LFT mogu se javiti i kad klinički simptomi nijesu prisutni. Treba izvršiti procjenu povišenih vrijednosti AST i ALT ili ukupnog bilirubina kako bi se isključili drugi uzroci oštećenja funkcije jetre, uključujući infekcije, progresiju tumora ili istovremenu primjenu drugih ljekova, i treba ih pratiti do potpunog nestanka. Biopsijom jetre pacijenata s imunološki-uzrokovanom hepatotoksičnošću dokazano je akutno zapaljenje (neutrofili, limfociti i makrofagi).

Kod pacijenata s povišenim transaminazama ili ukupnim bilirubinom stepena 2 treba odložiti primjenu planirane doze ipilimumaba i pratiti LFT do potpunog povlačenja. Nakon poboljšanja može se nastaviti s liječenjem ipilimumabom (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata s povišenim nivoom transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena, liječenje se mora trajno prekinuti (pogledati dio 4.2) i potrebno je odmah uvesti intravensku sistemsku terapiju

visokim dozama kortikosteroida (npr. metilprednizolon u dozi od 2 mg/kg dnevno ili ekvivalentnu terapiju). Kod takvih pacijenata se nivoi LFT moraju pratiti do povratka na normalne vrijednosti. Kad se simptomi povuku, a vrijednosti LFT pokazuju održano poboljšanje ili se vrate na početnu vrijednost, može se započeti s postepenim smanjenjem doze kortikosteroida na osnovu kliničke procjene. Kortikosteroidi se moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 mjeseca. Povišene vrijednosti LFT tokom tog perioda mogu se riješiti povećanjem doze kortikosteroida ili sporijim smanjivanjem doze.

Kod pacijenata sa značajno povišenim LFT koji ne odgovaraju na terapiju kortikosteroidima može se razmotriti dodavanje alternativnog imunosupresivnog lijeka kortikosteroidnom režimu. U kliničkim ispitivanjima pacijenti bez odgovora na kortikosteroidnu terapiju ili sa povišenim vrijednostima LFT tokom smanjivanja doze kortikosteroida bez odgovora na povećanje doze kortikosteroida primali su mofetilmikofenolat (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za mofetilmikofenolat).

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećen je težak hepatitis (pogledati dio 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih nivoa transaminaza i ukupnog bilirubina. Infektivne etiologije i one povezane s bolešću treba isključiti.

U slučaju povišenja transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena , liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

U slučaju povišenja transaminaza ili ukupnog bilirubina stepena 2, potrebno je odložiti primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom. Perzistentno povišenje ovih laboratorijskih vrijednosti treba liječiti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili nema poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Potreban je oprez kada se primjena ipilimumaba ili ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom razmatra za liječenje pacijenata koji su već doživeli tešku ili po život opasnu neželjenu reakciju na koži tokom prethodnog liječenja drugim ljekovima za liječenje kancera koji stimulišu imunski sistem.

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab se povezuje s ozbiljnim kožnim neželjenim reakcijama koje mogu biti imunski uzrokovane. Zabilježeni su rijetki slučajevi toksične epidermalne nekrolize (TEN) (uključujući Stivens-Džonsonov sindrom) od kojih neki i sa smrtnim ishodom. Rijetki slučajevi reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) takođe su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu (pogledati dio 4.8).

DRESS se manifestuje kao osip s eozinofilijom povezan s jednom ili više sljedećih karakteristika: povišena temperatura, limfadenopatija, edem lica i zahvaćenost unutrašnjih organa (jetra, bubrezi, pluća). DRESS može da karakteriše i duga latencija (dvije do osam nedjelja) između izloženosti lijeku i pojave bolesti.

Osip i pruritus izazvani ipilimumabom bili su pretežno blagi do umjereni (1. ili 2. stepen) i odgovarali su na simptomatsku terapiju. Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20, medijana vremena od početka liječenja do pojave umjerenih do teških ili smrtonosnih (stepena 2-5) kožnih neželjenih reakcija bila je 3 nedjelje (raspon od 0,9 do 16 nedjelja).

Uz smjernice za liječenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva (87%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja od 5 nedjelja (raspon 0,6 do 29 nedjelja).

Osip i pruritus izazvani ipilimumabom treba liječiti s obzirom na težinu ovih reakcija. Pacijenti s blagim do umjerenim ( 1. ili 2. stepen) osipom mogu nastaviti sa terapijom ipilimumabom uz simptomatsko liječenje (npr. antihistaminicima). U slučaju blagog do umjerenog osipa ili blagog pruritusa koji uporno traju 1 do 2 nedjelje bez poboljšanja ni uz primjenu topikalnih kortikosteroida potrebno je započeti terapiju oralnim kortikosteroidima (npr. prednizonom u dozi od 1 mg/kg jednom dnevno ili ekvivalentnom terapijom).

Kod pacijenata s teškim osipom (3. stepen) treba odložiti primjenu planirane doze ipilimumaba. Ukoliko se početni simptomi ublaže (1. stepena) ili se povuku, terapija ipilimumabom se može nastaviti (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata s veoma teškim osipom (4. stepen ) ili teškim pruritusom (3. stepen) (pogledati dio 4.2), primjena ipilimumaba mora se trajno prekinuti i odmah započeti s intravenskom terapijom visokim dozama sistemskih kortikosteroida (npr. metilprednizolon 2 mg/kg/dnevno). Kada osip ili pruritus budu pod kontrolom, kortikosteroidnu terapiju treba postepeno smanjivati na osnovu kliničke procjene. Kortikosteroidi se moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 mjeseca.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećen je težak osip (pogledati dio 4.8). U slučaju osipa 3. stepena, potrebno je odložiti primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i trajno prekinuti ovakav vid liječenja u slučaju osipa 4. Stepena. Težak osip treba liječiti visokim dozama kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

Primjećeni su rijetki slučajevi SJS i TEN, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se pojave simptomi ili znakovi SJS ili TEN, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba prekinuti, a pacijenta treba uputiti specijalisti radi procjene i liječenja. Ako kod pacijenta dođe do pojave SJS ili TEN pri primjeni ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom, preporučuje se trajni prekid liječenja (pogledati dio 4.2).

Imunski posredovane neželjene reakcije u neurološkom sistemu

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunološki povezanim neurološkim neželjenim reakcijama. U kliničkim ispitivanjima zabilježen je fatalan Gilen/Bareov sindrom. Zabilježeni su i simptomi slični miasteniji gravis (pogledati dio 4.8). Pacijenti mogu imati znakove mišićne slabosti. Može nastupiti i senzorna neuropatija.

Neobjašnjena motorna neuropatija, mišićna slabost ili senzorna neuropatija koje traju > 4 dana moraju se ispitati i moraju se isključiti neinflamatorni uzroci poput progresije bolesti, infekcije, metaboličkog sindroma i istovremene primjene drugih ljekova. Kod pacijenata s umjerenom (2. stepen) neuropatijom (motornom sa senzornom ili bez nje) vjerovatno povezanom s ipilimumabom potrebno je odložiti primjenu planirane doze. Ukoliko se neurološki simptomi povuku do stanja na početku liječenja, pacijent može da nastavi sa primanjem ipilimumaba (pogledati dio 4.2).

Primjena ipilimumaba mora se trajno prekinuti kod pacijenata s teškom (3. ili 4. stepen) senzornom neuropatijom za koju se sumnja da je povezana s ipilimumabom (pogledati dio 4.2). Pacijente treba liječiti u skladu s bolničkim smjernicama za liječenje senzorne neuropatije i odmah je potrebno uvesti intravenske kortikosteroide (npr. metilprednizolon u dozi 2 mg/kg dnevno).

Znakove progresije motorne neuropatije treba smatrati imunološki uzrokovanim i liječiti u skladu sa tim. Primjena ipilimumaba mora se trajno prekinuti kod pacijenata s teškom (3. ili 4. stepen) motornom neuropatijom bez obzira na uzrok (pogledati dio 4.2).

Imunski posredovan nefritis i bubrežna disfunkcija

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećen je težak nefritis i bubrežna disfunkcija (pogledati dio 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa i bubrežne disfunkcije. Kod većine pacijenata prisutno je asimptomatsko povećanje nivoa kreatinina u serumu. Etiologije povezane s bolešću treba isključiti.

U slučaju povišenja nivoa kreatinina 4. stepena, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona.

U slučaju povišenja nivoa kreatinina 2. ili 3. stepena, treba odložiti primjenu doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili nema poboljšanja, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona, a liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti.

Imunski posredovana endokrinopatija

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab može da prouzrokuje zapaljenje organa u sklopu endokrinog sistema, što se manifestuje kao hipofizitis, hipopituitarizam, insuficijencija nadbubrežne žlijezde i hipotireoidizam, dijabetes melitus tipa 1 i dijabesna ketoacidoza (pogledati djelove 4.2 i 4.8), a pacijenti mogu da imaju nespecifične simptome koji mogu biti slični drugim uzrocima kao što su moždane metastaze ili osnovna bolest. Najčešća klinička slika uključuje glavobolju i umor. Simptomi takođe mogu uključivati ispade vidnog polja, promjene ponašanja, poremećaje elektrolita i hipotenziju. Mora se isključiti adrenalna kriza kao uzrok simptoma pacijenata. Kliničko iskustvo s endokrinopatijama povezanim s ipilimumabom je ograničeno.

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20, vrijeme od početka liječenja do pojave umjerene do veoma teške (stepen 2-4) imunski posredovane endokrinopatije bilo je 7 do približno 20 nedjelja. Imunski posredovana endokrinopatija primjećena u kliničkim ispitivanjima uglavnom se mogla kontrolisati imunosupresivnom terapijom i hormonskom supstitucionom terapijom.

Ukoliko postoje ikakvi znakovi adrenalne krize, kao što su teška dehidratacija, hipotenzija ili šok, preporučuje se hitna primjena intravenskih kortikosteroida s mineralokortikoidnim dejstvom, a treba utvrditi i da li je kod pacijenata došlo do pojave sepse ili infekcija. Ukoliko postoje znakovi insuficijencije nadbubrežne žlijezde, ali pacijent nije u adrenalnoj krizi, potrebno je razmotriti dodatna ispitivanja, uključujući laboratorijske analize i snimanja. Laboratorijske analize za procjenu endokrine funkcije mogu se obaviti prije početka kortikosteroidne terapije. Ukoliko snimanje hipofize ili laboratorijske analize endokrine funkcije pokažu poremećaj, preporučuje se kratkotrajno liječenje visokim dozama kortikosteroida (npr. deksametazon u dozi od 4 mg svakih 6 sati ili ekvivalent) za liječenje zapaljenja zahvaćene žlijezde, dok primjenu planirane doze ipilimumaba treba odložiti (pogledati dio 4.2). Za sada nije poznato da li liječenje kortikosteroidima vraća poremećenu funkciju žlijezde u normalu. Potrebno je uvesti i odgovarajuću hormonsku supstitucionu terapiju. Možda će biti potrebna i dugotrajna hormonska supstituciona terapija.

U slučaju simptomatskog dijabetesa primjenu ipilimumaba treba obustaviti i po potrebi uvesti insulinsku terapiju. Potrebno je nastaviti pratiti nivo šećera u krvi kako bi se osigurala primjena odgovarajuće insulinske terapije. U slučaju dijabetesa opasnog po život terapija ipilimumabom se mora trajno prekinuti.

Kad simptomi ili poremećene laboratorijske vrijednosti budu pod kontrolom i pacijentu se vidljivo poboljša opšte stanje, može se nastaviti s liječenjem ipilimumabom i započeti s postepenim smanjivanjem doze kortikosteroida na osnovu kliničke procjene. Kortikosteroidi se moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 mjeseca.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kod liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primjećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireoidizam, hipertireoidizam, insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde), hipofizitis (uključujući hipopituitarizam), dijabetes melitus i dijabetesnu ketoacidozu (pogledati dio 4.8).

Potrebno je pratiti stanje pacijenta zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, hiperglikemije i mogućih promjena u funkciji štitaste žlijezde (na početku liječenja, povremeno tokom liječenja i prema potrebi na osnovu kliničke procjene). Kod pacijenta se mogu javiti umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu biti nalik drugim uzrocima, poput metastaza u mozgu ili osnovne bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunološki uzrokovanim.

U slučaju simptomatske hipotireoze, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu terapiju hormonima štitatste žlijezde. U slučaju simptomatske hipertireoze, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti antitireoidni lijek. Ako se sumnja na akutnu upalu štitaste žlijezde, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti praćenje funkcije štitaste žlijezde kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasne hipertireoze ili hipotireoze.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde stepena 2, potrebno je odložiti primjenu ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i po potrebi uvesti fiziološku supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti u slučaju teške (3. stepen) ili po život opasne (4. stepen) insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Potrebno je nastaviti praćenje funkcije nadbubrežne žlijezde i nivoa hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće kortikosteroidne supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog hipofizitisa 2. ili 3. stepena, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti hormonsku supstitucionu terapiju. Ako se sumnja na akutnu upalu hipofize, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dnevno metilprednizolona. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog hipofizitisa (4. stepena). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije hipofize i nivoa hormona kako bi se obezbjedila primjena odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti insulinsku supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti praćenje nivoa šećera u krvi kako bi se obezbjedila primjena odgovarajuće insulinske supstitucione terapije. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog dijabetesa.

Reakcija na infuziju

Monoterapija ipilimumabom ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

U kliničkim ispitivanjima s ipilimumabom ili ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (pogledati dio 4.8). U slučaju teške ili po život opasne reakcije na infuziju, mora se prekinuti infuzija ipilimumabom, ili ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i primjeniti odgovarajuća medicinska terapija. Pacijenti s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu da primaju ipilimumab ili ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom uz strogi nadzor i primjenu premedikacije u skladu sa nacionalnim smernicama za profilaksu reakcija na infuziju.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Ipilimumab kao monoterapija

Sljedeće neželjene reakcije za koje se smatra da su imunološki uzrokovane zabilježene su kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20: uveitis, eozinofilija, povišeni nivoi lipaze i glomerulonefritis. Osim toga, iritis, hemolitička anemija, povišene vrijednosti amilaze, višestruko otkazivanje organa i pneumonitis zabilježeni su kod pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg + gp100 peptidne vakcine u studiji MDX010-20. Slučajevi sindroma Vogt-Kojanagi-Harada, seroznog odlijepljenja mrežnjače i neinfektivni cistitis prijavljeni su u postmarketinškom periodu (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Ukoliko su teške (3. ili 4. stepen), ove neželjene reakcije mogu zahtijevati hitnu terapiju visokim dozama sistemskih kortikosteroida i prekid primjene ipilimumaba (pogledati dio 4.2). Kod uveitisa, iritisa ili episkleritisa povezanih s ipilimumabom potrebno je razmotriti primjenu kortikosteroidnih kapi za oči prema medicinskoj indikaciji. Prolazan gubitak vida prijavljen je kod pacijenata kod kojih je došlo do inflamacije oka povezane s ipilimumabom.

U postmarketinškom periodu prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa kod pacijenata koji su se liječili ipilimumabom. Liječenje ipilimumabom može povećati rizik od odbacivanja transplantiranih solidnih organa. Kod tih pacijenata potrebno je procijeniti korist od liječenja ipilimumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Ipilimumab u monoterapiji ili u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1 inhibitorom

Primijećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primjene ipilimumaba u monoterapiji i ipilimumaba u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1 inhibitorom (uključujući nivolumab). Potreban je oprez kada se ipilimumab primjenjuje u monoterapiji ili u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1 inhibitorima. Ako se potvrdi HLH, potrebno je prekinuti primjenu ipilimumaba ili ipilimumaba u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1 inhibitorima i započeti s liječenjem HLH.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Sljedeće imunski posredovane neželjene reakcije zabilježene su kod manje od 1% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali različite doze ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom za liječenje različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu facijalnog živca i živca odmicača oka), Gilen-Bareov sindrom, miastenija gravis, mijastenički sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis, rabdomioliza i mijelitis. Slučajevi sindroma Vogt-Kojanagi-Harada, seroznog odljepljenja mrežnjače, i neinfektivni cititis prijavljeni su u postmarketinškom periodu (pogledati djelove 4.2 i 4.8). Prolazan gubitak vida prijavljen je kod pacijenata kod kojih je došlo do inflamacije oka povezane s ipilimumabom.

kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i primjeniti kortikosteroide. Kada dođe do poboljšanja, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom može se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom mora se trajno prekinuti ukoliko dođe do rekurencije teških imunski posredovanih neželjenih reakcija i bilo kakvih imunski posredovanih reakcija opasnih po život.

Kod liječenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitis, miokarditis i rabdomioliza), od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se kod pacijenta razviju znakovi i simptomi miotoksičnosti, potrebno je pomno pratiti njegovo stanje i bez odlaganja uputiti pacijenta specijalisti radi procjene i liječenja. U zavisnosti od težine miotoksičnosti, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti ili prekinuti (pogledati dio 4.2) i uvesti odgovarajuće liječenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Treba izvršiti procjenu stanja pacijenata sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima zbog mogućeg miokarditisa. Ako se posumnja na miokarditis, treba odmah uvesti visoku dozu steroida (prednizon u dozi od 1 do 2 mg/kg dnevno ili metilprednizolon u dozi od 1 to 2 mg/kg dnevno) i bez odlaganja potražiti savjet kardiologa i izvršiti dijagnostičku obradu u skladu s važećim kliničkim smjernicama. Kada se dijagnoza miokarditisa potvrdi, liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (pogledati dio 4.2).

Mjere opreza specifične za određene bolesti

Melanom

Pacijenti s melanomom oka, primarnim melanomom centralnog nervnog sistema i aktivnim metastazama u mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje MDX010-20 (pogledati dio 5.1).

Pacijenti s melanomom oka nijesu bili uključeni u kliničko ispitivanje CA184-169. Međutim, pacijenti s metastazama u mozgu bili su uključeni u ovu studiju, ako nijesu imali neurološke simptome povezane s metastatskim lezijama u mozgu i ako im nije bila potrebna niti su primali sistemsku kortikosteroidnu terapiju 10 dana prije početka terapije ipilimumabom (pogledati dio 5.1).

Pacijenti s melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu i oni koji su prethodno primali terapiju ipilimumabom nijesu bili uključeni u pedijatrijsko ispitivanje CA184070 (pogledati dio 5.1).

Pacijenti s melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu i koji su prethodno bili na ciljanoj terapiji usmjerenoj na CTLA-4, PD-1, PD-L1, ili CD137 nijesu bili uključeni u pedijatrijsko ispitivanje CA184178 (pogledati dio 5.1).

U klinička ispitivanja ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom nijesu bili uključeni pacijenti s početnim performans statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili autoimunom bolešću, kao ni pacijenti koji su prije uključivanja u studiju primali sistemske imunosupresive. U klinička ispitivanja melanoma nijesu bili uključeni pacijenti s očnim/uvealnim melanomom. S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se kod tih populacija mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produžetak PFS uz liječenje kombinacijom ipilimumaba i nivolumaba ustanovljen je samo kod pacijenata s niskim nivoom tumorske ekspresije PD-L1. Poboljšanje OS kod pacijenata s visokim nivoom tumorske ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%) bilo je slično uz ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i nivolumab u monoterapiji. Prije početka liječenja ovom kombinacijom, ljekarima se savjetuje da pažljivo procjene karakteristike pojedinačnih pacijenata i tumora, uzimajući u obzir uočene koristi i toksičnost kombinovane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Primjena ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom kod pacijenata s melanomom sa brzom progresijom bolesti.

Prije nego što započnu liječenje pacijenata sa brzom progresijom bolesti, ljekari treba da uzmu u obzir odloženo dejstvo ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (pogledati dio 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

U klinička ispitivanja ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom nijesu bili uključeni pacijenti sa anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtjevala primjenu sistemskih imunosupresiva (pogledati djelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se kod tih populacija mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U pivotalno ispitivanje primjene prve linije terapije za liječenje NSCLC nijesu bili uključeni pacijenti s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, medicinskim stanjima koja zahtjevaju primjenu sistemskih imunosupresiva ili aktivnim (neliječenim) metastazama u mozgu, kao ni pacijenti koji su prethodno primali sistemsku terapiju za progresiju bolesti ili koji su imali senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK (pogledati djelove 4.5 i 5.1). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod starijih pacijenata (≥ 75 godina) (pogledati dio 5.1). Kod tih pacijenata, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom se mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Maligni pleuralni mezoteliom

Pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikarda, testisa ili serozne ovojnice testisa (tunica vaginalis), intersticijalnom bolešću pluća, aktivnom autoimunom bolešću, zdravstvenim stanjima koja zahtjevaju sistemsku imunosupresivnu terapiju i metastazama na mozgu (osim ako se operativno resektuje ili ne liječi stereotaksičnom radioterapijom i nema evolucije u roku od 3 mjeseca prije uključivanja u studiju) nijesu uključeni u pivotalna ispitivanja liječenja prvom linijom terapije za MPM (pogledati djelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se kod tih populacija mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSIH

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC pozitivnog na dMMR ili MSIH nijesu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtjevala primjenu sistemskih imunosupresiva (pogledati djelove 5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Planocelularni karcinom jednjaka

U kliničko ispitivanje kod OSCCa nijesu bili uključeni pacijenti sa početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva ili visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog primjetne invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka (pogledati djelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

U ispitivanju primjene u prvoj liniji liječenja OSCC primijećen je veći broj smrtnih slučajeva u periodu od 4 mjeseca sa ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa hemioterapijom. Ljekari treba da uzmu u obzir odloženi početak dejstva ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom prije nego što započnu terapiju kod pacijenata sa lošijim prognostičkim karakteristikama i/ili agresivnom bolešću (pogledati dio 5.1).

Hepatocelularni karcinom

Pacijenti sa početnom ocjenom funkcionalnog ECOG statusa od ≥ 2, koji su prethodno imali transplantaciju jetre, Child-Pugh C stadijum bolesti jetre, istoriju udruženih metastaza u mozgu, prethodnu hepatičku encefalopatiju (unutar 12 mjeseci od randomizacije), klinički značajan ascites, infekciju HIV-om ili aktivnu istovremenu infekciju virusom hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C (HCV) ili HBV virusom i virusom hepatitisa D (HDV), aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja zahtijevaju sistemsku imunosupresiju, bili su isključeni iz kliničke studije primjene lijeka kod HCC (vidjeti djelove 4.5. i 5.1). Ograničeni podaci dostupni su za pacijente sa HCCom i B stadijumom Child-Pugh bolesti. U odsustvu podataka, kod tih populacija ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom, nakon čega slijedi nivolumab, mora se primjenjivati uz oprez, nakon detaljne procjene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

Kod pacijenata sa HCCom primijećen je veći broj smrtnih slučajeva u periodu od 6 mjeseci kod primjene ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na primjenu lenvatiniba ili sorafeniba. Veći rizik od smrtnog ishoda može biti povezan sa lošim prognostičkim karakteristikama. Ljekari treba da uzmu u obzir ovaj rizik prije nego što započnu liječenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom kod pacijenata sa lošim prognostičkim karakteristikama.

Pacijenti sa autoimunom bolešću

Pacijenti s autoimunom bolešću u anamnezi (osim vitiliga i adekvatno kontrolisanih endokrinih deficijencija, kao što je hipotireoidizam), uključujući one kojima je potrebna sistemska imunosupresivna terapija zbog postojeće aktivne autoimune bolesti ili održavanja grafta nakon presađivanja organa nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ipilimumab je pojačivač aktivnosti T-ćelija koji omogućava imunološki odgovor (pogledati dio 5.1) i može ometati imunosupresivnu terapiju i tako dovesti do pogoršanja osnovne bolesti ili povećanja rizika odbacivanja grafta. Ipilimumab treba izbjegavati kod pacijenata s teškom aktivnom autoimunom bolešću kad postoji mogućnost da im dodatna imunološka aktivacija neposredno ugrozi život. Kod drugih pacijenata s autoimunom bolešću u anamnezi ipilimumab treba primjenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja mogućeg odnosa rizika i koristi za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pacijenti na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma

Ovaj lijek sadrži 23 mg natrijuma po bočici od 10 ml, odnosno 92 mg natrijuma po bočici od 40 ml, što odgovara 1,15% odnosno 4,60% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu. O tome treba voditi računa kada su u pitanju pacijenti s ograničenjem unosa natrijuma.

Istovremena primjena sa vemurafenibom

U ispitivanju faze I, prilikom istovremene primjene lijeka ipilimumab (3 mg/kg) i vemurafeniba (960 mg dva puta dnevno ili 720 mg dva puta dnevno), prijavljeno je asimptomatsko povišenje transaminaza stepena 3 (ALT/AST > 5x GGN) i bilirubina (ukupni bilirubin > 3x GGN). Na osnovu tih početnih podataka, ne preporučuje se istovremena primjena ipilimumaba i vemurafeniba.

Sekvencijalna primjena sa vemurafenibom

U ispitivanju faze II, sekvencijalna primjena s vemurafenibom praćena primjenom ipilimumaba 10 mg/kg kod pacijenata s BRAF pozitivnom mutacijom, kod metastatskog melanoma, imala je veću incidencu kožnih neželjenih reakcija stepena 3+, nego pri primjeni samo ipilimumaba. Potreban je oprez kada se ipilimumab primjenjuje nakon vemurafeniba.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni, ali ne i dugoročni bezbjednosni podaci o primjeni ipilimumaba kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

Dostupni su samo vrlo ograničeni podaci kod djece mlađe od 12 godina. Stoga ipilimumab ne smiju da koriste djeca mlađa od 12 godina.

Prije početka liječenja monoterapijom ipilimumabom kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, ljekarima se savjetuje da pažljivo procjene svakog pojedinačnog pacijenta, uzimajući u obzir ograničene dostupne podatke, uočene koristi i toksičnost monoterapije ipilimumaba u pedijatrijskoj populaciji (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Ipilimumab je humano monoklonsko antitjelo koje se ne metaboliše enzimima citohroma P450 (CYP) niti drugim enzimima koji metabolišu ljekove.

Sprovedeno je ispitivanje interakcija kod odraslih s ljekovima u kojem se ipilimumab primjenjivao samostalno i u kombinaciji s hemioterapijom (dakarbazinom ili paklitakselom/karboplatinom) i u kojem se procjenjivala interakcija s izoenzimima CYP (konkretno CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji prethodno nijesu bili liječeni. Nijesu primjećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ipilimumaba i paklitaksela/karboplatina, dakarbazina ili njegovog metabolita, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC).

Ostali oblici interakcija

Kortikosteroidi

Primjenu sistemskih kortikosteroida na početku, prije započinjanja liječenja ipilimumabom, treba izbjegavati zbog mogućeg uticaja na farmakodinamičko djelovanje i efikasnost ipilimumaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se primjenjivati nakon početka terapije ipilimumabom za liječenje imunski posredovanih neželjenih reakcija. Primjena sistemskih kortikosteroida nakon početka liječenja ipilimumabom čini se da ne narušava efikasnost ipilimumaba.

Antikoagulansi

Poznato je da primjena antikoagulanasa povećava rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Budući da je gastrointestinalno krvarenje neželjena reakcija ipilimumaba (pogledati dio 4.8), pacijenti kojima je potrebna istovremena terapija antikoagulansima moraju biti pod strogim nadzorom.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenio uticaj ipilimumaba na plodnost. Stoga nije poznat uticaj ipilimumaba na plodnost kod muškaraca i žena.

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni ipilimumaba kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne funkcije na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Humani IgG1 prelazi placentalnu barijeru. Mogući rizik liječenja za fetus u razvoju nije poznat. Lijek YERVOY se ne preporučuje tokom trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju, osim ukoliko klinička korist nije veća od mogućeg rizika.

Dojenje

Ipilimumab je u vrlo niskim koncentracijama pronađen u mlijeku ženki makaki majmuna liječenih tokom perioda skotnosti. Nije poznato da li se ipilimumab izlučuje u majčino mlijeko. Izlučivanje IgG antitjela u majčino mlijeko ljudi uglavnom je ograničeno i IgG antitjela imaju nisku oralnu bioraspoloživost. Ne očekuje se značajna sistemska izloženost odojčeta, niti se predviđaju ikakvi efekti na dojeno novorođenče/odojče. Međutim, zbog mogućnosti neželjenih reakcija kod odojčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom YERVOY, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom YERVOY za ženu.

Lijek YERVOY ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Zbog mogućih neželjenih reakcija kao što je umor (pogledati dio 4.8), pacijentima treba savjetovati oprez pri vožnji ili radu sa mašinama dok ne budu sigurni da ipilimumab na njih ne djeluje štetno.

Ipilimumab kao monoterapija (pogledati dio 4.2)

a. Sažetak bezbjednosnog profila

Ipilimumab se primjenjivao kod približno 10000 pacijenata u kliničkom programu kojim se procijenjivala njegova primjena u različitim veličinama doza i vrstama tumora. Ukoliko nije naznačeno

drugačije, podaci u nastavku odražavaju izloženost ipilimumabu u dozi od 3 mg/kg u kliničkim ispitivanjima liječenja melanoma. U ispitivanju MDX010-20 faze III (pogledati dio 5.1) medijana doza koju su pacijenti primili iznosila je 4 doze (raspon 1–4).

Ipilimumab je najčešće povezan s neželjenim reakcijama koje su posljedica pojačane ili pretjerane imunološke aktivnosti. Većina tih neželjenih reakcija, uključujući teške reakcije, povukla se nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili prekida primjene ipilimumaba (pogledati dio 4.4 za liječenje imunski posredovanih neželjenih reakcija).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u ispitivanju MDX010-20, najčešće zabilježene neželjene reakcije (≥ 10% pacijenata) bile su dijareja, osip, pruritus, umor, mučnina, povraćanje, smanjeni apetit i bol u abdomenu. Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umjerena (1. ili 2. stepena). Terapija ipilimumabom prekinuta je, zbog neželjenih reakcija, kod 10% pacijenata.

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kliničkim ispitivanjima i praćenjem u postmarketinškom periodu (n = 767) prikazane su u Tabeli 6.

Ove neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka u postmarketinškom periodu). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Stope imunski posredovanih neželjenih reakcija kod pacijenata s pozitivnim HLA-A2*0201 koji su primali ipilimumab u ispitivanju MDX010-20 bile su slične onima primijećenim u ukupnom kliničkom programu.

Bezbjednosni profil ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u objedinjenoj populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 koji prethodno nijesu primali hemioterapiju (N = 75; liječeni), kod pacijenata iz dva retrospektivna opservaciona ispitivanja koji prethodno nijesu bili liječeni (N = 273 i N = 157) i iz ispitivanja CA184-169 (N = 362), bio je sličan profilu kod pacijenata s prethodno liječenim uznapredovalim melanomom.

Bezbjednosni podaci kod pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim melanomom liječenih ipilimumabom (3 mg/kg, minimalno 3-godišnje praćenje) i uključenim u multi-nacionalno prospektivno, opservaciono ispitivanje CA184143 (N = 1151), bili su slični onima koji su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima ipilimumaba kod uznapredovalog melanoma.

Tabela 6: Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kga
Infekcije i infestacije
Česta	sepsab, infekcija mokraćnih puteva, infekcija disajnih puteva,
Povremena	septički šokb, pneumonija
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)
Česta	tumorski bol
Povremena	paraneoplastični sindrom
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Česta	anemija, limfopenija, trombocitopenija, neutropenija
Povremena	hemolitička anemijab, eozinofilija
Nije poznato	hemofagocitna limfohistiocitozae
Poremećaji imunskog sistema
Povremena	preosjetljivost
Veoma rijetka	anafilaktička reakcija
Nije poznato	odbacivanje transplantiranog solidnog organae
Endokrini poremećaji
Česta	hipopituitarizam (uključujući hipofizitis)c, hipotireoidizamc
Povremena	insuficijencija nadbubrežne žlijezdec, sekundarna adrenokortikalna insuficijencijad, hipertireoidizamc, hipogonadizam
Rijetka	autoimuni tireoiditisd, tireoiditisd
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma česta	smanjen apetit
Česta	dehidratacija, hipokalemija, smanjenje tjelesne mase, hiponatremija
Povremena	alkaloza, hipofosfatemija, sindrom lize tumora, hipokalcemijad
Rijetka	Dijabetes melitus tipa 1 (uključujući dijabetesnu ketoacidozu) h
Psihijatrijski poremećaji
Česta	stanja konfuzije, depresija
Povremena	promjena mentalnog statusa, smanjen libido
Poremećaji nervnog sistema
Česta	periferna senzorna neuropatija, vrtoglavica, glavobolja, letargija, kranijalna neuropatija, edem mozga, periferna neuropatija
Povremena	Gilen-Bareov sindromb,c, meningitis (aseptični), autoimuna centralna neuropatija (encefalitis)d, sinkopa, ataksija, tremor, mioklonus, dizartrija
Rijetka	miastenija gravisd
Nepoznata učestalost	mijelitis
Poremećaji oka
Česta	zamagljen vid, bol u oku
Povremena	uveitisc, vitreozno krvarenje, iritisc, edem okad, blefaritisd, smanjena oštrina vida, osjećaj stranog tijela u oku, konjunktivitis
Rijetka	Vogt-Kojanagi-Harada sindrome, serozno odljepljenje mrežnjače
Kardiološki poremećaji
Povremena	aritmija, atrijalna fibrilacija
Vaskularni poremećaji
Česta	hipotenzija, naleti crvenila, naleti vrućine
Povremena	vaskulitis, angiopatijab, periferna ishemija, ortostatska hipotenzija
Rijetka	temporalni arteritisd
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta	dispneja, kašalj, alergijski rinitis
Povremena	respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres sindromb, infiltracija pluća, plućni edem, pneumonitis
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta	dijarejac, povraćanje, mučnina, konstipacija, bol u abdomenu
Česta	gastrointestinalno krvarenje, kolitisb,c, gastroezofagealni refluks, upala sluzniced, gastroenteritis, stomatitis
Povremena	gastrointestinalna perforacijab,c, perforacija debelog crijevab,c, perforacija crijevab,c, peritonitisb, divertikulitis, pankreatitis, enterokolitis, čir na želucu, čir na debelom crijevu, ezofagitis, ileusd proktitisd
Rijetka	insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest
Hepatobilijarni poremećaji
Česta	poremećena funkcija jetre
Povremena	insuficijencija jetreb,c, hepatitis, hepatomegalija, žutica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta	osipc, pruritusc
Česta	dermatitis, eritem, vitiligo, urtikarija, ekcemd, alopecija, noćno znojenje, suva koža
Povremena	toksična epidermalna nekrolizab,c, leukocitoklastički vaskulitis, guljenje kože, promena boje kosed
Rijetka	multiformni eritemd, psorijazad, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)d
Nije poznato	pemfigoid
Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česta	bolovi u kostima i mišićima f
Česta	artralgija, mialgija, , mišićni grčevi, artritis
Povremena	reumatska polimialgija, miozitisd, mišićna slabostd
Rijetka	polimiozitisd
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Česta	insuficijencija bubregab,
Povremena	glomerulonefritisc, autoimuni nefritisd, renalna tubularna acidoza, hematurijad , neinfektivni cistitisg, proteinurijad
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Povremena	amenoreja
Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene
Veoma česta	umor, reakcija na mestu primene injekcije, pireksija, edem, bol
Česta	drhtavica, astenija, bolest slična gripud
Povremena	otkazivanje više organab,c, sindrom sistemskog upalnog odgovorad, reakcije povezane s infuzijom
Ispitivanja
Česta	povišena alanin aminotransferazac, povišena aspartat aminotransferazac, povišena alkalna fosfataza u krvid, povišen bilirubin u krvi, povišena lipazac
Povremena	povišena gama-glutamiltransferazad, povišen kreatinin u krvi, povišen nivo hormona koji stimulišu rad štitaste žlijezde u krvi, snižen kortizol u krvi, snižen kortikotropin u krvi, povišena amilaza u krvic, pozitivna antinuklearna antitjelad, snižen testosteron u krvi
Rijetka	snižen hormon koji stimuliše rad štitaste žlijezde u krvid, snižen tiroksind, abnormalan nivo prolaktina u krvid

Učestalost neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 6 možda se ne može u potpunosti pripisati samo ipilimumabu, već im može doprinjeti i osnovna bolest.

aUčestalosti se zasnivaju na objedinjenim podacima iz 9 kliničkih ispitivanja primjene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u liječenju melanoma.

bUključujući smrtni ishod.

cDodatne informacije o ovim potencijalno upalnim neželjenim reakcijama nalaze se u odjeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija” i odjeljku 4.4. Podaci prikazani u tim odjeljcima primarno pokazuju iskustvo iz ispitivanja faze III, MDX010-20.

dPodaci izvan 9 završenih kliničkih ispitivanja primjene kod melanoma bili su uključeni u procjenu učestalosti.

eDogađaj u postmarketinškom periodu (vidjeti takođe odjeljak 4.4).

fMišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, nelagodnost u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

g Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

h Dijabetes melitus tipa 1 koji može biti praćen dijabetesnom ketoacidozom

Dodatne neželjene reakcije koje nijesu navedene u Tabeli 6 zabilježene su kod pacijenata koji su primili drugačije doze (< ili > 3 mg/kg) ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima liječenja melanoma. Te dodatne neželjene reakcije javljale su se s učestalošću od < 1%, osim ako nije drugačije navedeno: meningizam, miokarditis, perikardijalni izliv, kardiomiopatija, autoimuni hepatitis, nodozni eritem, autoimuni pankreatitis, hiperpituitarizam, hipoparatireoidizam, infektivni peritonitis, episkleritis, skleritis, Raynaudov fenomen, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, sindrom otpuštanja citokina,

sarkoidoza, snižen nivo gonadotropina u krvi, leukopenija, policitemija, limfocitoza, miozitis oka i neurosenzorna hipoakuzija.

Ukupni bezbjednosni profil ipilimumaba 3 mg/kg u kliničkom ispitivanju CA184-169 (N=362) bio je u skladu s profilom ustanovljenim za ipilimumab kod pacijenata liječenih od uznapredovalog melanoma.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije) (pogledati dio 4.2)

Sažetak bezbjednosnog profila

Kada se ipilimumab daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove, prije početka liječenja. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanim sa liječenjem drugim ljekovima koji se primjenjuju u kombinaciji sa ipilimumabom, pogledajte SmPC za taj lijek.

U objedinjenim skupu podataka iz ispitivanja ipilimumaba primjenjenim u kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije) kod različitih vrsta tumora (n = 2626) uz minimalno praćenje u rasponu od 6 do 47 mjeseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) su bile umor (47%), dijareja (35%), osip (37%), mučnina (27%), pruritus (29%), bol u mišićima i kostima (26%), pireksija (23%), smanjen apetit (22%), kašalj (21%), bol u abdomenu (18%), povraćanje (18%), konstipacija (18%), artralgija (18%), dispneja (17%), hipotireoza (16%), glavobolja (15%), infekcija gornjih disajnih puteva (13%), edem (13%) i vrtoglavica (10%). Učestalost neželjenih reakcija 35. stepena iznosila je 66% za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (sa hemioterapijom ili bez nje), pri čemu je 1,0% letalnih neželjenih reakcija pripisano ispitivanom lijeku. Među pacijentima liječenim od melanoma ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, umor (62%), osip (57%), dijareja (52%), mučnina (42%), pruritus (40%), pireksija (36%) i glavobolja (26%) prijavljeni su uz stopu učestalosti ≥ 10% većom od stopa učestalosti prijavljenih u objedinjenom skupu podataka ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije). Među pacijentima koji su liječeni od NSCLC ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg i hemioterapijom, anemija (32%) i neutropenija (15%) su prijavljene sa stopom učestalosti ≥ 10% većom od stopa prijavljenih u objedinjenom skupu podataka za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (sa ili bez hemioterapije).

b. Tabelarni pregled neželjenih reakcija

U Tabeli 7 prikazane su neželjene reakcije zabilježene na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih od pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom (uz ili bez hemioterapije) (n = 2626) i u postmarketinškom periodu . Ove neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka u postmarketinškom periodu). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 7:Neželjene reakcije kod primjene ipilimumaba u kombinaciji sa drugim ljekovima
	Kombinacija s nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje)
Infekcije i infestacije
Veoma česta	infekcija gornjih disajnih puteva
Česta	pneumonija, bronhitis, konjuktivitis
Rijetka	aseptični meningitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma česta	anemija b,i , trombocitopenijab, leukopenijab, limfopenijab, neutropenijab
Česta	eozinofilija
Povremena	febrilna neutropenija
Nije poznato	hemofagocitna limfohistiocitoza
Poremećaji imunskog sistema
Česta	reakcija na infuziju (uključujući sindrom otpuštanja citokina), preosjetljivost
Rijetka	sarkoidoza
Nepoznata učestalost	odbacivanje transplantiranog solidnog organaf
Endokrini poremećaji
Veoma česta	hipotireoidizam
Česta	Hipotireoidizam, tireoiditis, insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipofizitis, hipopituitarizam, dijabetes melitus
Povremena	dijabetesna ketoacidoza
Rijetka	hipoparatireoidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma česta	smanjen apetit, hiperglikemijab,, hipoglikemijab
Česta	Dehidratacija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, smanjenje tjelesne mase
Povremena	metabolička acidoza
Nepoznato	sindrom lize tumorag
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta	glavobolja
Česta	vrtoglavica, periferna neuropatija
Povremena	polineuropatija, paraliza peronealnog živca, autoimuna neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i nerva odmicača oka), encefalitis, miastenija gravis
Rijetka	Guillain-Barré-ov sindrom, neuritis, mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)
Poremećaji oka
Česti	zamagljen vid, suvo oko
Povremeni	uveitis, episkleritis
Rijetka	VogtKoyanagiHarada sindrom, serozno odljepljenje mrežnjače
Kardiološki poremećaji
Česta	tahikardija, atrijalna fibrilacija
Povremena	miokarditisa,, aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju)a, bradikardija
Nepoznato	perikardijalni poremećajih
Vaskularni poremećaji
Česti	hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma česta	kašalj, dispneja
Česta	pneumonitisa, plućna embolijaa, pleuralna efuzija
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta	dijareja, povraćanje, mučnina, abdominalni bol, konstipacija,
Česta	kolitisa, pankreatitis, stomatitis, gastritis, suva usta
Povremena	duodenitis
Rijetka	perforacija crijevaa, insuficijencija egzokrinog pankreasa, celijačna bolest
Hepatobilijarni poremećaji
Česta	hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta	osipc, svrab
Česta	alopecija, vitiligo, urtikarija, suva koža, eritem,
Povremena	Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, psorijaza, drugi lihenski poremećajij
Rijetka	toksična epidermalna nekrolizaa,d, lichen sclerosus
Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česta	mišićno-koštana bole, artralgija
Česta	mišićni spazmi, mišićna slabost, artritis
Povremena	reumatska polimialgija, miopatija, miozitis (uključujući polimiozitis)a
Rijetka	spondiloartropatija, Sjogren-ov sindrom, rabdomiolizaa,
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Česta	insuficijencija bubrega (uključujući akutno oštećenje bubrega)a
Povremena	tubulointersticijalni nefritis, nefritis
Rijetka	neinfektivni cistitis
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma česta	umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem)
Česta	bol u grudima, bol, jeza
Ispitivanjab
Veoma česta	povišena alkalna fosfatazab povišen nivo ASTb, povišen nivo ALTb povišen nivo ukupnog bilirubinab, povišen kreatininb, povišena amilazab, povišena lipazab, hiponatrijemijab, hipokalemijab, hiperkalemijab, hipokalcijemijab, hipokalcijemijab
Česta	hipernatrijemijab, hipermagnezijemijab, povišen nivo hormona stimulacije štitaste žlijezde, povišena gama-glutamil transferaza

Učestalost neželjenih dejstava prikazana u Tabeli 7 možda se ne može u potpunosti pripisati isključivo ipilimumabu ili njegovoj kombinaciji sa drugim ljekovima, nego im je možda doprinijela osnovna bolest ili neki drugi lijek koji se upotrebljava u sklopu kombinacije

aPrijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još uvijek u toku.

bUčestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrijednosti. Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija; odstupanja laboratorijskih vrijednosti“ u nastavku.

cOsip je kompozitni pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritozni osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizovani osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijaziformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom, nodularni osip i pemfigoid.

dPrijavljeno i u ispitivanjima izvan objedinjenog seta podataka. Učestalost se zasniva na izloženosti na nivou cjelokupnog programa ispitivanja.

eMišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, nelagodnost u mišićima i kostima, mialgiju, interkostalnu mijalgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

fDogađaj u postmarketinškom periodu (pogledati dio 4.4)

gPrijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu.

hPerikardijalni poremećaji su kompozitni pojam koji uključuje perikarditis, perikardijalni izliv, srčanu tamponadu i Dresslerov sindrom.

i Anemija je kompozitni pojam koji, između ostalog, uključuje hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju, snižene vrijednosti hemoglobina, anemiju uzrokovanu nedostatkom gvožđa i snižen broj crvenih krvnih ćelija.

jLihenski premećaji obuhvataju lichen keratosis i lichen planus.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ukoliko nije drugačije navedeno, podaci koji se odnose na monoterapiju ipilimumabom prikupljeni su od pacijenata koji su primili ili monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg (n = 131) ili ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100 (n = 380) u ispitivanju faze III uznapredovalog melanoma (neresektabilnog ili metastatskog) (MDX010-20, pogledati dio 5.1).

Ipilimumab u kombinovanoj terapiji povezuje se s imunski posredovanim neželjenim reakcijama. Uz odgovarajuću medicinsku terapiju, imunski posredovane neželjene reakcije u većini slučajeva su se povukle. Trajan prekid liječenja generalno je bio potreban kod većeg udjela pacijenata koji su primali ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. U Tabeli 8 navedeni su procenti pacijenata s imunski posredovanim neželjenim reakcijama kod kojih je trajno prekinuto liječenje. Pored toga, za pacijente koji su imali neželjeni događaj, Tabela 8 pokazuje procenat pacijenata kojima su bile potrebne visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi koja je ekvivalent 40 mg prednizona dnevno). Terapijske smjernice za neželjene reakcije opisane su u dijelu 4.4.

Tabela 8: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida liječenja ili su zahtjevale visoke doze kortikosteroida

	Ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom
Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida liječenja
Pneumonitis	2,1
Kolitis	6
Hepatitis	5
Nefritis i bubrežna disfunkcija	1,1
Endokrinopatije	2,2
Kožne reakcije	1,0
Preosjetljivost/Reakcija na infuziju	0,3
Imunski posredovana neželjena reakcija koja zahtijeva visoku dozu kortikosteroidaa, b
Pneumonitis	59
Kolitis	32
Hepatitis	39
Nefritis i bubrežna disfunkcija	27
Endokrinopatije	18
Kožne reakcije	8
Preosjetljivost/Reakcija na infuziju	18

anajmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona dnevno

bučestalost se zasniva na broju pacijenata koji su doživjeli imunološki-uzrokovanu neželjenu reakciju

Imunski posredovane neželjene reakcije u gastrointestinalnom sistemu

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim gastrointestinalnim reakcijama. Smrtni ishodi zbog gastrointestinalne perforacije zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, dijareja i kolitis bez obzira na težinu zabilježeni su kod 27% odnosno 8% pacijenata. Učestalost teške dijareje (3. ili 4. stepena) i teškog kolitisa (3. ili 4. stepena) iznosila je 5%. Medijana vremena od početka liječenja do pojave teških ili smrtonosnih (3.-5. stepena) imunski posredovanih neželjenih reakcija u gastrointestinalnom sistemu bila je 8 nedjelja (raspon 5 do 13 nedjelja). Uz smjernice za liječenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle (definisano kao poboljšanje do blage [1. stepena] ili manje ili do početnog stanja) u većini slučajeva (90%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja od 4 nedjelje (raspon 0,6 do 22 nedjelje). U kliničkim ispitivanjima, imunski posredovan kolitis bio je povezan s dokazanom upalom sluznice, s ulceracijama ili bez njih i limfocitnom ili neutrofilnom infiltracijom.

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 26,0% (682/2626). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 8,1% (212/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 6,4% (167/2626) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (4/2626) pacijenata. Kod dva pacijenta (< 0,1%) prijavljen je smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0 - 48,9). Do povlačenja neželjenih reakcija je došlo kod 618 pacijenata (91%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je od 2,9 nedjelja (raspon: 0,1 - 170.0+). Među pacijentima koji su liječeni od melanoma ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost dijareje ili kolitisa bila je 46,7%, uključujući 2. stepen (13,6%), 3. stepen (15,8%) i 4. stepen (0,4%).

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata koji su liječeni ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 6,0% (157/2626). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,0% (78/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 1,0% (27/2626) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,3% (8/2626) pacijenata. Četiri pacijenta (0,2%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,7 mjeseci (raspon: 0,1 - 56,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 129 pacijenata (82,2%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedjelju (raspon: 0,1 - 149,3+).

Imunski posredovana hepatotoksičnost

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnom imunološki-uzrokovanom hepatotoksičnošću. Smrtni ishodi zbog otkazivanja funkcije jetre zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji.

Povećanje nivoa AST bez obzira na težinu zabilježeno je kod 1%, a povećanje nivoa ALT kod 2% pacijenata. Nijesu zabilježeni slučajevi teških povišenja AST ili ALT (3. ili 4. stepena). Vreme od početka liječenja do pojave umjerene do teške ili smrtonosne (2.-5. stepena) imunski posredovane hepatotoksičnosti bilo je 3 do 9 nedjelja. Uz smjernice za liječenje definisane protokolom, vreme do

povlačenja hepatotoksičnosti iznosilo je od 0,7 do 2 nedjelje. U kliničkim ispitivanjima je biopsijom jetre pacijenata s imunološki-uzrokovanom hepatotoksičnošću dokazano akutno zapaljenje (neutrofili, limfociti i makrofagi).

Imunski posredovana hepatotoksičnost češće se javljala kod pacijenata koji su primali ipilimumab u dozama većim od preporučenih u kombinaciji s dakarbazinom nego kod onih koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji.

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 21,2% (556/2626). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 5,0% (132/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 8,3% (218/2626) pacijenata, a 4. stepena 1,3% (34/2626) pacijenata. Kod sedam pacijenata (0,3%) prijavljen je smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosilo je 1,5 mjeseci (raspon 0,0 - 36,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 482 pacijenta (87,0%), medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5,9 nedjelja (raspon: 0,1 - 175,9+). Među pacijentima koji su liječeni od melanoma ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 30,1%, uključujući 2. stepen (6,9%), 3. stepen (15,8%) i 4. stepen (1,8%). Među pacijentima koji su liječeni od HCC ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost odstupanja u nalazima testova funkcije jetre iznosila je 34,3%, uključujući 2. stepen (8,4%), 3. stepen (14,2%) i 4. stepen (2,7%).

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Ipilimumab se povezuje s ozbiljnim kožnim neželjenim reakcijama koje mogu biti imunološki uzrokovane. Smrtni ishodi zbog toksične epidermalne nekrolize (uključujući SJS) zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u kombinaciji s gp100 (pogledati dio 5.1). Slučajevi reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) rijetko su zabilježeni prilikom primjene ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu. Poneki slučaj pemfigoida zabilježen je u postmarketinškom periodu.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, osip i pruritus bez obzira na težinu zabilježeni su kod 26% pacijenata. Osip i pruritus izazvani ipilimumabom bili su pretežno blagi (1. stepen) ili umjereni (2. stepena) i odgovarali su na simptomatsku terapiju. Medijana vremena od početka liječenja do pojave umjerenih do teških ili smrtonosnih (2.-5. stepena) neželjenih reakcija na koži bila je 3 nedjelje (raspon 0,9 do 16 nedjelja). Uz smjernice za liječenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva (87%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja od 5 nedjelja (raspon 0,6 do 29 nedjelja).

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost osipa je bila 46,1% (1210/2626). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 14.3% (375/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 4,6% (120/2626) pacijenata, a 4. stepena kod 0,1% (3/2626) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 0,7 mjeseci (raspon: 0,0 - 33,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 843 pacijenta (70%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,1 nedjelja (raspon: 0,1 - 268,7+). Među pacijentima koji su liječeni od melanoma ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost osipa je bila 65,2%, uključujući 2. stepen (20,3%) i 3. stepen (7,8%).

Imunski posredovane neželjene reakcije u neurološkom sistemu

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim neurološkim neželjenim reakcijama. Smrtni ishodi zbog Guillain-Barré sindroma zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100. Simptomi slični miasteniji gravis zabilježeni su kod < 1% pacijenata koji su primali više doze ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima.

Imunski posredovan nefritis i bubrežna disfunkcija

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), incidenca nefritisa ili bubrežne disfunkcije bila je 5,4% (141/2626). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,0% (52/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena prijavljeni su kod 0,8% (21/2626) pacijenata, a 4. stepena kod 0,4% (11/2626) pacijenata. Dva pacijenta (< 0,1%) su imala smrtni ishod. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,6 mjeseci (raspon: 0,0 - 34,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 110 pacijenta (78%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5,9 nedjelja (raspon: 0,1 - 172,1+).

Imunski posredovana endokrinopatija

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, hipopituitarizam bez obzira na težinu zabilježen je kod 4% pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipertireoidizam i hipotireoidizam bez obzira na težinu zabilježeni su svaki kod 2% pacijenata. Učestalost teškog hipopituitarizma (3. ili 4. stepen) zabilježen je kod 3% pacijenata. Vrijeme od početka liječenja do pojave umjerene do veoma teške (2.-4. stepen) imunski posredovane endokrinopatije bilo je 7 do približno 20 nedjelja. Imunski posredovana endokrinopatija primjećena u kliničkim ispitivanjima uglavnom se mogla kontrolisati hormonskom supstitucionom terapijom.

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost poremjećaja štitaste žlijezde iznosila je 23,2% (608/2626). Poremjećaji štitaste žlijezde 2. stepena prijavljeni su kod 12,7% (333/2626) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 1,0% (27/2626) pacijenata. Zapaljenje hipofize 2. i 3. stepena (uključujući limfocitni hipofizitis) prijavljeno je kod 1.9% (49/2626) pacijenata odnosno 1,5% (40/2626) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,6% (16/2626) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,5% (13/2626) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2, 3. i 4. stepena (uključujući sekundarnu adrenokortikalnu insuficijenciju, akutnu adrenokortikalnu insuficijenciju, snižen kortikotropin u krvi i imunološki posredovanu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde) prijavljena je kod 2,7% (72/2626), 1,6% (43/2626) i 0,2% (4/2626) pacijenata, tim redom. Dijabetes melitus 1, 2, 3. i 4. stepena (uključujući dijabetes melitus tipa 1 i dijabetičku ketoacidozu) prijavljen je kod <0,1% (1/2626), 0,3% (8/2626), 0,3% (7/2626) i 0,2% (6/2626) pacijenata. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 2,1 mjesec (raspon: 0,0 - 28,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 297 pacijenata (40,0%). Vrijeme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,3 do 257,1+ nedjelja.

Reakcije na infuziju

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), učestalost reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 4,5% (118/2626). Slučajevi 1. stepena prijavljeni su kod 1.9% (49/2626) pacijenata, slučajevi 2. stepena kod 2,4% (62/2626) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,2% (6/2626) pacijenata, a 4. stepena kod < 0,1% (1/2626) pacijenata. Među pacijentima sa MPM koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 12%.

Imunogenost

Manje od 2% pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su primili ipilimumab u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 razvilo je antitijela na ipilimumab. Niko nije imao reakciju preosjetljivosti ili reakciju na infuziju ili anafilaktičku reakciju. Nije bilo moguće utvrditi neutrališuća antitjela na ipilimumab. Generalno, nije primjećena nikakva vidljiva povezanost između razvoja antitjela i neželjenih reakcija.

Među pacijentima liječenim ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom kod kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitijela na ipilimumab, incidenca antitjela na ipilimumab kretala se u rasponu od 6,3 do 13,7%. Neutrališuća antitijela na ipilimumab kretala su se od 0 do 0,4%. Među pacijentima liječenim ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom kod kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitijela na ipilimumab ili neutrališućih antitijela na ipilimumab, incidenca antitijela na ipilimumab iznosila je 7,5%, a incidenca neutrališućih antitijela na ipilimumab 1,6%. Među pacijentima kod kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitijela na nivolumab, incidenca antitijela na nivolumab iznosila je 26% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, 24,9% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih

6 nedjelja, 37,8% uz nivolumab u dozi od 1mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje i 33,8% uz nivolumab u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja i hemioterapijom. Incidenca neutrališućih antitijela na nivolumab iznosila je 0,8% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, 1,5% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja, 4,6% uz nivolumab u dozi od 1 mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje i 2,6% uz nivolumab u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja i hemioterapijom.

Kod primjene u kombinaciji s nivolumabom, CL ipilimumaba nije se promijenio u prisustvu antitijela na ipilimumab i nije bilo dokaza o promjenama u profilu toksičnosti.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Kod pacijenata liječenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (uz hemioterapiju ili bez nje), procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stepena bio je sljedeći: 4,8% za anemiju, 1,8% za trombocitopeniju, 2,2% za leukopeniju, 6,9% za limfopeniju, 3,3% za neutropeniju, 2,7% za povišene nivoe alkalne fosfataze, 9,8% za povišene nivoe AST, 9,3% za povišene nivoe ALT, 2,3% za povišene nivoe ukupnog bilirubina, 1,8% za povišene nivoe kreatinina, 1,4% za hipoalbuminemiju, 7,1% za hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 7,8% za povišene nivoe amilaze, 16,3% za povišene nivoe lipaze, 0,8% za hipokalcijemiju, 0,2% za hipernatrijemiju, 0,8% za hiperkalcijemiju, 2,0% za hiperkalijemiju, 0,8% za hipermagnezijemiju, 0,4% za hipomagnezijemiju, 3,0% za hipokalijemiju, i 8,7% za hiponatrijemiju. Među pacijentima koji su liječeni od melanoma ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, veći procenat pacijenata je doživio pogoršanje od početne vrijednosti do 3. ili 4. stepena ili do povećanja nivoa ALT (15,3%).

Pedijatrijska populacija

Ipilimumab kao monoterapija

Nijesu prijavljene nove neželjene reakcije kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

U ispitivanju CA184070 nije zabilježen nijedna imunski posredovana neželjena reakcija (irAR) 3. stepena ni kod jednog pacijenta uzrasta 12 godina ili starijeg liječenog ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg. Dvoje (25,0%) od 8 pacijenata liječenih dozom od 5 mg/kg i 1 (11,1%) od 9 pacijenata liječen dozom od 10 mg/kg imali su događaje 3.-4. stepena. Nijedan od događaja nije doveo do smrtnog ishoda. Vrste irAR bile su u skladu s iskustvom kod odraslih pacijenata a najčešće prijavljeni irAR u svim grupama odnosili su se na događaje povezane sa gastrointestinalnim sistemom (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], i 44,4% [10 mg/kg]), funkcijom jetre (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) i kožom (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Nijesu zabilježeni novi ili neočekivani irAR u ovom ispitivanju. Razlike u spektru zabilježenih irAR kod odraslih pacijenata i pedijatrijskoj populaciji nijesu bile evidentne.

U ispitivanju CA184178 nijesu zabilježeni novi ili neočekivani irAR, a zabilježeni irAR su po učestalosti, intenzitetu i organskom sistemu bili slični onima koji su zabilježeni u ispitivanjima odraslih pacijenata. Dva pacijenta u grupi liječenoj dozom od 10 mg/kg su tokom ispitivanja imala hiperglikemiju, koja je bila endokrini irAR 1. i 3. stepena. Nijesu prijavljeni drugi endokrini poremećaji.

Sažetak neželjenih reakcija kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, kao i kod odraslih pacijenata, prikazan je u Tabeli 9.

Tabela 9:Sažetak neželjenih reakcija nakon najviše 4 doze od 3, 5 i 10 mg/kg, svi liječeni pacijenti
	Broj pacijenata (%)
	Starost 12 do 21 godine	Starost 12 do < 18 godina	Odrasli
	Uznapredovali melanom i nemelanomski solidni tumori	Uznapredovali melanom	Uznapredovali melanom
	CA184070	CA184178	CA184004/022 zbirno	CA184004/007/008/022 zbirno
	3 mg/kgn = 1	5 mg/kgn = 8	10 mg/kgn = 9	3 mg/kgn = 4	10 mg/kgn = 8	3 mg/kgn = 111	10 mg/kgn = 325
Svi smrtni slučajevi, n (%)	1 (100,0)	4 (50,0)	2	2 (50,0)	3 (37,5)	26 (23,4)	71 (21,8)
Smrtni slučajevi povezani sa liječenjem, n (%)	0	0	0	0	0	2 (1,8)	6 (1,8)
Ozbiljni neželjeni događaji, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	6 (75,0)	50 (45,0)	168 (51,7)
Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa lijekom, n (%)	1 (100,0)	5 (62,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	5 (62,5)	19 (17,1)	95 (29,2)
Neželjeni događaji koji dovode do prestanka primjene studijskog leka, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	12 (10,8)	88 (27,1)
Neželjeni događaji povezani sa lijekom koji dovode do prestanka primjene studijskog lijeka, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	9 (8,1)	61 (18,8)
Imunološki-uzrokovani neželjeni događaji, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	7 (77,8)	2 (50,0)	4 (50,0)	68 (61,3)	234 (72,0)
Neželjeni događaji, n (%)	1 (100,0)	8 (100,0)	9 (100,0)	4 (100,0)	8 (100,0)	108 (97,3)	315 (96,9)
Neželjeni događaji povezani sa lijekom, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	9 (100,0)	2 (50,0)	7 (87,5)	88 (79,3)	274 (84,3)

MedDRA v.17.0 za CA184070, v.19.0 za CA184178, i V.12.1 za zbirne bezbjednosne podatke za odrasle pacijente. NP = nije procijenjivano

Smrtni slučajevi kod odraslih pacijenata navedeni u ovoj tabeli dogodili su se u roku od 70 dana od posljednje doze, nezavisno od povezanosti. Smrtni slučajevi kod pedijatrijskih pacijenata su oni do kojih je došlo tokom ispitivanja u roku od 30 dana od posljednje doze osim za one u odjeljku „Svi smrtni slučajevi“ koji su nastupili >30 dana nakon posljednje doze. U CA184178, smrtni slučajevi su zabilježeni najmanje 90 dana od posljednje doze.

Atributi za ipilimumab zabilježeni kao mogući, vjerovatni, sigurni ili nedostajući za CA184178 i zbirne bezbjednosne podatke o odraslim pacijentima i povezani ili nedostajući za CA184070.

Akronimi: SAEs = ozbiljni neželjeni događaji; AEs = neželjeni događaji; irAEs = imunološki-uzrokovani neželjeni događaji

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Bezbjednost ipilimumaba (1 mg/kg svake 3 nedjelje) u kombinaciji sa nivolumabom (1 mg/kg ili 3 mg/kg za prve 4 doze, nakon čega slijedi nivolumab 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedjelje) procjenjena je kod 33 pedijatrijska pacijenta uzrasta ≥ 1 godine do < 18 godina (uključujući 20 pacijenata od 12 do < 18 godina) sa rekurentnim ili refraktornim solidnim ili hematološkim tumorima, uključujući uznapredovali melanom, u kliničkoj studiji CA209070. Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je generalno bio sličan onom kod odraslih koji su liječeni ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom. Nisu primijećeni novi bezbjednosni signali.

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene kod najmanje 20% pedijatrijskih pacijenata) za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom bile su umor (33,3%) i makulo-papularni osip (21,2%). Većina neželjenih reakcija prijavljenih za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom bila je 1. ili 2. stepena po težini. Deset pacijenata (30%) imalo je jednu ili više neželjenih reakcija 3. do 4. stepena.

Nijesu primjećeni novi bezbjednosni signali u kliničkoj studiji CA209908 kod 74 pedijatrijska pacijenta sa primarnim malignitetima centralnog nervnog sistema (CNS) visokog stepena (pogledati dio 5.1) u odnosu na podatke dostupne iz studija sprovedenih kod odraslih pacijenata za različite indikacije.

Starije osobe

Kod pacijenata sa MPM-om zabilježena je veća stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija i to kod onih starih 75 godina ili više (68% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (54% i 28%). Podaci o primjeni kod pacijenata sa CR-om pozitivnim na dMMR ili MSIH uzrasta 75 godina ili starijih su ograničeni (pogledati dio 5.1). Kod pacijenata sa HCC, zabilježena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i stopa prekida liječenja zbog neželjenih reakcija kod pacijenata starosti 75 godina ili više (67% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (53% odnosno 27%).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Maksimalna podnošljiva doza ipilimumaba nije utvrđena. U kliničkim ispitivanjima pacijenti su primili do 20 mg/kg bez vidljivih toksičnih dejstava.

U slučaju predoziranja, pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom zbog znakova ili simptoma neželjenih reakcija, uz uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, druga monoklonksa antitijela i konjugati antitijela i lijeka

ATC šifra: L01FX04

Mehanizam dejstva

Antigen 4 citotoksičnih limfocita-T (CTLA-4) je ključni regulator aktivnosti T-ćelija. Ipilimumab je inhibitor imunološke kontrolne tačke CTLA-4 koji blokira inhibitorne signale T-ćelija indukovane CTLA-4 putem, povećavajući broj reaktivnih efektorskih T-ćelija koje se mobilišu kako bi se pokrenuo direktan imunološki napad T-ćelija protiv tumorskih ćelija. Blokada CTLA-4 može takođe smanjiti funkciju regulatornih T-ćelija što može doprinjeti antitumorskom imunološkom odgovoru. Ipilimumab može selektivno da smanji broj regulatornih T-ćelija na mjestu tumora što dovodi do povećanja u odnosu intratumorskih T-efektorskih/regulatornih T-ćelija što dovodi do smrti tumorskih ćelija.

Farmakodinamski efekti

Kod pacijenata s melanomom koji su primali ipilimumab, srednji apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi povećavao se tokom cijelog uvodnog perioda primjene. U ispitivanjima faze II, to povećanje zavisilo je od doze. U ispitivanju MDX010-20 (pogledati dio 5.1), ipilimumab u dozi od 3 mg/kg s gp100 ili bez njega povećao je apsolutni broj limfocita tokom cijelog uvodnog perioda primjene, ali nije bila primijećena nikakva značajna promjena apsolutnog broja limfocita u kontrolnoj grupi pacijenata koji su primali samo ispitivanu gp100 peptidnu vakcinu.

U perifernoj krvi pacijenata s melanomom primjećeno je povećanje srednje vrijednosti procenta aktiviranih HLA-DR+ CD4+ i CD8+ T ćelija nakon liječenja ipilimumabom, što je u skladu s njegovim mehanizmom djelovanja. Povećanje srednje vrijednosti procenta glavnih memorijskih (CCR7+ CD45RA-) CD4+ i CD8+ T ćelija i manje, ali značajno, povećanje srednje vrijednosti procenta efektorskih memorijskih (CCR7- CD45RA-) CD8+ T ćelija takođe je primijećeno nakon liječenja ipilimumabom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Za dodatne informacije o kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti povezanoj s preporukama za doziranje nivolumaba kada se primjenjuje u monoterapiji, nakon kombinovane terapije sa ipilimumabom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za nivolumab.

Na osnovu rezultata modeliranja efikasnosti i bezbjednosti povezanih s određenom dozom/izloženošću, nema klinički značajnih razlika u efikasnosti i bezbjednosti između nivolumaba u dozi od 240 mg svake 2 nedjelje i u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje. Pored toga, na osnovu tih odnosa nijesu utvrđene klinički značajne razlike između doze nivolumaba od 480 mg svake 4 nedjelje i doze od 3 mg/kg svake 2 nedjelje kod uznapredovalog melanoma i RCC.

Klinička ispitivanja sa ipilimumabom u monoterapiji

Melanom

Korist ipilimumaba pri preporučenoj dozi od 3 mg/kg za ukupno preživljavanje (OS) kod prethodno liječenih pacijenata s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom dokazana je u ispitivanju faze III (MDX010-20). Pacijenti s melanomom oka, primarnim melanomom centralnog nervnog sistema, aktivnim metastazama u mozgu, virusom humane imunodeficijencije (HIV), hepatitisom B i hepatitisom C nijesu bili uključeni u kliničko ispitivanje MDX010-20. Klinička ispitivanja nijesu obuhvatila pacijente s ECOG performans statusom > 1 i melanomom sluznice. Pacijenti bez metastaza na jetri koji su na početku imali AST > 2,5 x GGN, pacijenti s metastazama na jetri koji su imali početnu AST > 5 x GGN i pacijenti s početnim ukupnim bilirubinom ≥ 3 x GGN takođe su isključeni iz ispitivanja.

Za pacijente s autoimunom bolešću u anamnezi, pogledati takođe dio 4.4.

MDX01020

U dvostruko slijepo ispitivanje faze III bili su uključeni pacijenti s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom prethodno liječeni režimima koji sadrže jedan ili više sljedećih ljekova: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin ili karboplatin. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 3:1:1 u grupe koje su primale ipilimumab u dozi od 3 mg/kg + ispitivanu gp100 peptidnu vakcinu (gp100), monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg ili samo gp100. Svi pacijenti su bili HLA-A2*0201 tip; ovaj HLA tip podržava imunološko izražavanje gp100. Pacijenti su uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa BRAF mutacije na početku ispitivanja. Pacijenti su primali ipilimumab svake 3 nedjelje do ukupno 4 doze, u zavisnosti od podnošljivosti (uvodna terapija). Pacijenti s vidljivim povećanjem tumorske mase prije završetka uvodnog perioda terapije nastavili su da primaju uvodnu terapiju, u zavisnosti od podnošljivosti, ukoliko je njihovo opšte stanje bilo zadovoljavajuće. Procjena tumorskog odgovora na ipilimumab sprovedena je približno u 12. nedjelji, nakon završetka uvodne terapije.

Dodatno liječenje ipilimumabom (ponovno liječenje) ponuđeno je onima koji su razvili PD nakon početnog kliničkog odgovora (PR ili CR) ili nakon SD (prema prilagođenim kriterijumima SZO) > 3 mjeseca od prve procjene tumora. Primarni ishod ispitivanja bio je OS u grupi koja je primala ipilimumab+ gp100 u poređenju sa grupom koja je primala gp100. Ključni sekundarni ishod bio je OS u grupi koja je primala ipilimumab+ gp100 u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju ipilimumabom i grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u poređenju sa grupom koja je primala gp100.

Ukupno je bilo randomizovano 676 pacijenata: 137 u grupu koja je primala monoterapiju ipilimumabom, 403 u grupu koja je primala ipilimumab+ gp100 i 136 u grupu koja je primala samo gp100. Većina je primila sve 4 doze tokom uvodne terapije. Trideset-dvoje pacijenata primilo je ponovnu terapiju: 8 u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom, 23 u grupi koja je primala ipilimumab+ gp100 i 1 u grupi koja je primala gp100. Trajanje praćenja iznosilo je do 55 mjeseci. Pacijenti su ravnomerno raspoređeni u grupe na osnovu početnih karakteristika. Medijana starosti bila je 57 godina. Većina (71-73%) pacijenata imala je stadijum bolesti M1c, a 37-40% pacijenata imalo je povišen nivo laktat dehidrogenaze (LDH) na početku ispitivanja. Ukupno 77 pacijenata imalo je prethodno liječene metastaze na mozgu.

Režimi s ipilimumabom pokazali su statistički značajno poboljšano OS u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala gp100. Odnos rizika (HR) za upoređivanje OS između monoterapije ipilimumaba i gp100 iznosio je 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Analiza podgrupa pokazala je da je primjećeno produženje OS bilo skladno u većini podgrupa pacijenata (M [metastaze]-stadijum, prethodni interleukin-2, početni LDH, starost, pol i vrsta i broj prethodnih terapija). Međutim, kod žena starijih od 50 godina, podaci koji su pokazivali poboljšano OS zbog liječenja ipilimumabom bili su ograničeni. Kako analiza podgrupa uključuje samo mali broj pacijenata, iz ovih podataka se ne mogu izvući konačni zaključci.

Medijana i predviđene stope OS nakon 1. godine i 2. godine prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10:Ukupno preživljavanje u ispitivanju MDX01020
	Ipilimumab 3 mg/kgn = 137	gp100 an = 136
Medijana mjeseci (95% CI)	10 mjeseci (8,0, 13,8)	6 mjeseci (5,5, 8,7)
OS nakon 1 godine% (95% CI)	46% (37,0, 54,1)	25% (18,1, 32,9)
OS nakon 2 godine % (95% CI)	24% (16,0, 31,5)	14% (8,0, 20,0)

agp100 peptidna vakcina je eksperimentalna kontrola.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, medijana OS iznosila je 22 mjeseca, dok je kod pacijenata sa SD i PD bila 8 mjeseci. U vrijeme kad se radila ova analiza, pacijenti nijesu dostigli medijanu za CR ili PR.

Kod pacijenata kojima je bilo potrebno ponovno liječenje, BORR (najbolja ukupna stopa odgovora,engl. best overall response rate) je iznosio 38% (3/8 pacijenata) u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom i 0% u grupi koja je primala gp100. Stopa kontrole bolesti (definisana kao CR+PR+SD) iznosila je 75% (6/8 pacijenata) odnosno 0%. Zbog ograničenog broja pacijenata u ovim analizama ne može se izvesti konačni zaključak o efikasnosti ponovnog liječenja ipilimumabom.

Razvoj ili održavanje kliničke aktivnosti nakon liječenja ipilimumabom bili su slični bez obzira na primjenu sistemskih kortikosteroida.

CA184-169

U dvostruko slijepo ispitivanje faze III bili su uključeni pacijenti s prethodno liječenim ili neliječenim neresektabilinim melanomom stadijuma III ili IV. Ukupno je randomizovano 727 pacijenata tako da je

362 primalo ipilimumab 3 mg/kg a 365 ipilimumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje u 4 doze. U grupi koja je primala ipilimumab 10 mg/kg, medijana OS (95% CI) je bila 16 mjeseci (11,63; 17,84) a u grupi koja

je primala ipilimumab 3 mg/kg medijana OS (95% CI) bila je 12 mjeseci (9,86; 13,27). Ukupno preživljavanje na osnovu poređenja između grupa koje su primale ipilimumab 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg bilo je HR=0,84 (95% CI: 0,70; 0,99, P-vrijednost=0,04). Nije zabilježena statistički značajna razlika u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) između grupa koje su primale 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg. (HR 0,89 s 95% CI od 0,76; 1,04 i log-rank test P-vrijednost = 0,1548). BORR je bio sličan u grupama koje su primale 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg. BORR u grupi koja je primala 10 mg/kg bio je 15,3% (95% CI: 11,8; 19,5) i u grupi koja je primala 3 mg/kg bio je 12,2% (95% CI: (9,0; 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg bio je povezan s većom stopom pojave neželjenih reakcija u poređenju s dozom od 3 mg/kg. Učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija u grupi koja je primala 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg bile su 37% i 18%, a 3 najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su dijareja (10,7% naspram 5,5%), kolitis (8,0% naspram 3,0%) i hipofizitis (4,4% naspram 1,9%). Neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije u grupama koje su primale 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg nastupile su kod 31% i 19% pacijenata, s neželjenim reakcijama koje su dovele do smrti kod 4 odnosno 2 pacijenta.

U preporučenoj dozi od 3 mg/kg medijana OS bila je slična u podgrupi žena ≥ 50 godina u poređenju s ukupnom populacijom: (11,40 naspram 11,53 mjeseca). Medijana OS u podgrupi s metastazama na mozgu na početku ispitivanja bila je 5,67 mjeseci u preporučenoj dozi od 3 mg/kg.

Ostala ispitivanja s ipilimumabom u monoterapiji

Melanom

CA184332 i CA184338

OS primjenom ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji u objedinjenoj populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 koji prethodno nijesu primali hemioterapiju (N = 78; randomizovani) i kod pacijenata iz dva retrospektivna opservaciona ispitivanja koji prethodno nijesu bili liječeni (N = 273 i N = 157) u načelu je bilo skladno. U dva opservaciona ispitivanja učestvovalo je 12,1% i 33,1% pacijenata koji su imali metastaze na mozgu kada im je dijagnostikovan uznapredovali melanom. Medijana OS i procjenjene jednogodišnje, dvogodišnje, trogodišnje i četvorogodišnje stope preživljavanja prikazane su u Tabeli 11. Procjenjena stopa jednogodišnjeg, dvogodišnjeg i trogodišnjeg preživljavanja u populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 koji prethodno nijesu primali hemioterapiju (N = 78) iznosila je 54,1% (95% CI: 42,5–65,6), 31,6% (95% CI: 20,7–42,9) i 23,7% (95% CI: 14,3–34,4).

Tabela 11:Ukupno preživljavanje u opservacionim ispitivanjima
	CA184338 n = 273	CA184332n = 157
Medijana OS (95% CI)	14 mjeseci (12,8-18,7)	10 mjeseci
OS nakon 1 godine % (95% CI)	59% (52,5–64,3)	44% (35,5, 51,4)
OS nakon 2 godine % (95% CI)	39% (33,1–44,8)	26% (18,9–33,3)
OS nakon 3 godine % (95% CI)	31% (25,5–36,7)	22% (15,5–29,2)
OS nakon 4 godine % (95% CI)	26% (20,4–31,3)	22% (15,5–29,2)

Pacijenti s metastazama na mozgu u ispitivanju CA184332 imali su medijanu OS od 7 mjeseci (95% CI: 5,06–12,81) a pacijenti bez metastaza u mozgu imali su medijanu OS od 14,1 mjeseca (95% CI: 9,96 – ne može se procijeniti).

Pacijenti s metastazama na mozgu u ispitivanju CA184338 imali su medijanu OS od 6,3 mjeseca (95% CI: 3,2–12,0) a pacijenti bez metastaza u mozgu imali su medijanu OS od 17,7 mjeseci (95% CI: (13,6–12,1).

Korist liječenja ipilimumabom (u dozi od 3 mg/kg) za dugotrajno preživljavanje prikazana je u zbirnoj analizi podataka o OS iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su prethodno bili liječeni i onih koji prethodno nijesu bili liječeni (N = 965). Kaplan-Mejerova kriva za OS pokazala je plato počevši od oko 3. godine (stopa OS = 21% [95% CI: 17-24]), koji je kod nekih pacijenata produžen i do 10 godina (vidjeti Sliku 1).

Slika 1: Ukupno preživljavanje s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u zbirnoj analizi

46335951479553,0 mg/kg003,0 mg/kg

24472903007995Vrijeme (meseci)00Vrijeme (meseci)58420-111760Ukupno preživljavanje(udio)00Ukupno preživljavanje(udio)

Broj s rizikom
3,0 mg/kg	965	429	127	73	41	29	28	12	8	4	0

Klinička ispitivanja sa ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom

Melanom

Randomizovano ispitivanje faze III nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom ili nivolumaba u monoterapiji naspram monoterapije ipilimumabom (CA209067)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 1 mg/ml ili nivolumabom u dozi od 3 mg/kg naspram monoterapije ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (CA209067). Razlike između dvije grupe čija je terapija uključivala nivolumab ocjenjivane su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti s potvrđenim neresektabilnim melanomom stadijuma III ili IV. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni ECOG performans status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji prethodno nijesu primali sistemsku terapiju za liječenje kancera za neresektabilan ili metastatski melanom. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju mogli su da učestvuju ako je takva terapija završena najmanje 6 nedjelja prije randomizacije. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti s aktivnom

autoimunom bolešću, očnim/uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 pacijenata bilo randomizovano u grupe koje su primale ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom (n = 314), nivolumab u monoterapiji (n = 316) ili ipilimumab u monoterapiji (n = 315). Pacijenti u grupi liječenoj kombinovanom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 60 minuta i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg intravenski tokom 90 minuta svake 3 nedjelje kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje. Pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje. Pacijenti u uporednoj grupi intravenski su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svake 3 nedjelje kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila primjena placeba svake 2 nedjelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥ 5% naspram < 5%), BRAF statusu i metastatskom stadijumu prema klasifikaciji Američkog udruženja za kancer (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnosi liječenje. Procjene tumora sprovedene su 12 nedjelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedjelja tokom prve godine i svakih 12 nedjelja nakon toga. Primarne mjere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti i OS. Ocjenjivani su i ORR i trajanje odgovora.

Pacijenti su ravnomjerno raspoređeni u tri terapijske grupe na osnovu početnih karakteristika. Medijana starosti bila je 61 godinu (raspon: 18 do 90 godina), 65% pacijenata bili su muškarci, a 97% njih bijelci. ECOG performans status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina pacijenata imala je bolest stadijuma IV prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadijuma M1c. Dvadeset-dva odsto pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju. Trideset-dva odsto pacijenata imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 na tumorskoj ćelijskoj membrani ≥ 5%. Četiri odsto pacijenata imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a kod 36% pacijenata vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN. Pacijenti s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspoređeni u sve tri terapijske grupe. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

U trenutku sprovođenja primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9 mjeseci) medijana PFS iznosila je 6,9 mjeseci u grupi liječenoj nivolumabom u poređenju s 2,9 mjeseci u grupi liječenoj ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). U grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom medijana PFS iznosila je 11,5 mjeseci, dok je u grupi koja je primala ipilimumab bila 2,9 mjeseci (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Rezultati PFS iz deskriptivne analize (uz minimalno praćenje od 90 mjeseci) prikazani su na Slici 2 (cjelokupna randomizovana populacija), Slici 3 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5%) i Slici 4 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 1%).

Slika 2:Preživljavanje bez progresije bolesti (CA209067)

-42164097741Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti prema ocjeni istraživača (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom
Nivolumab + ipilimumab
314	175	138	126	112	103	99	93	87	84	78	76	70	66	57	33	1	-
Nivolumab
316	151	120	106	97	84	78	73	69	66	62	57	54	50	44	21	0	-
Ipilimumab
315	78	46	34	31	28	21	18	16	15	12	11	10	9	9	7	1	-

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 189/314), medijana i 95% CI: 11,50 (8,90, 20,04).

Stopa PFS nakon 12 mjeseci i 95% CI: 49% (44, 55), stopa PFS nakon 60 mjeseci i 95% CI: 36% (32, 42), stopa PFS nakon 90 mjeseci i 95 % CI: 33% (27, 39)

──∆───Nivolumab (događaji: 208/316), medijana i 95% CI: 6,93 (5,13, 10,18).

Stopa PFS nakon 12 mjeseci i 95% CI: 42% (36, 47), stopa PFS nakon 60 mjeseci i 95% CI: 29% (24, 35), stopa PFS nakon 90 mjeseci i 95 % CI: 33% (22, 33)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 261/315), medijana i 95% CI: 2,86 (2,79, 3,09).

Stopa PFS nakon 12 mjeseci i 95% CI: 18% (14, 23), stopa PFS nakon 60 mjeseci i 95% CI: 8% (5, 12), stopa PFS nakon 90 mjeseci i 95 % CI: 33% (4, 11)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,42 (0,35, 0,51);

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,53 (0,44, 0,64);

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,79 (0,65, 0,97)

Slika 3: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 5% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 5%

4922724054Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
210	113	87	78	71	64	60	56	54	52	50	49	45	43	39	22	0	-
Nivolumab
208	91	73	66	60	51	49	46	42	40	38	33	31	29	27	12	0	-
Ipilimumab
202	45	26	19	18	16	14	13	11	10	7	6	5	4	4	3	0	-

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: 127/210), medijana i 95% CI: 11,17 (7,98, 17,51)

──∆─── Nivolumab (događaji: 139/208), medijana i 95% CI: 5,39 (2,96, 7,13)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 171/202), medijana i 95% CI: 2,79 (2,76, 3,02)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,42 (0,33, 0,53)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,54 (0,43, 0,68)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,77 (0,61, 0,98)

47820439565Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolestiEkspresija PD-L1 ≥ 5%

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
68	45	37	35	30	29	29	27	24	23	20	19	17	15	13	8	1	-
Nivolumab
80	52	41	36	33	29	26	24	24	23	21	21	20	18	14	7	0	-
Ipilimumab
75	21	14	10	10	9	5	5	5	5	5	5	5	5	5	4	1	-

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: 36/68), medijana i 95% CI: 22,11 (9,72, 82,07.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 48/80), medijana i 95% CI: 22,34 (9,46, 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 60/75), medijana i 95% CI: 3,94 (2,79, 4,21)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI:0,38 (0,25, 0,58)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,43 (0,29, 0,64)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,89 (0,58, 1,35)

Slika 4: Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 1% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 1%

3580425080Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
123	65	51	46	41	38	36	33	31	29	29	28	25	24	21	13	0	-
Nivolumab
117	44	35	33	30	26	24	21	19	17	15	11	11	9	9	5	0	-
Ipilimumab
113	20	12	9	9	7	5	5	3	3	3	2	1	0	0	0	0	-

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: 76/123), medijana i 95% CI: 11,17 (6,93, 22,18)

──∆─── Nivolumab (događaji: 85/117), medijana i 95% CI: 2,83 (2,76, 5,62)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 94/113), medijana i 95% CI: 2,73 (2,66, 2,83)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,39 (0,28, 0,53)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,59 (0,44, 0,79)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,66 (0,48, 0,90)

314117139652Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolestiEkspresija PD-L1 ≥ 1%

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)

Nivolumab + ipilimumab
155	93	73	67	60	55	53	50	47	46	41	40	37	34	31	17	1	-
Nivolumab
171	99	79	69	63	54	51	49	47	46	44	43	40	38	32	14	0	-
Ipilimumab
164	46	28	20	19	18	14	13	13	12	9	9	9	9	9	7	1	-

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: 90/155), medijana i 95% CI: 16,13 (8,90, 45,08)

──∆─── Nivolumab (događaji: 102/171), medijana i 95% CI: 16,20 (8,11, 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 137/164), medijana i 95% CI: 3,48 (2,83, 4,17)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,42 (0,32, 0,55)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,45 (0,35, 0,59)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika i 95% CI: 0,92 (0,69, 1,22)

Završna (primarna) analiza OS sprovedena je nakon što su svi pacijenti praćeni najmanje 28 mjeseci. Nakon 28 mjeseci medijana OS nije postignuta u grupi koja je primala nivolumab, dok je u grupi liječenoj ipilimumabom iznosila 19,98 mjeseci (HR = 0,63; 98% CI: 0,48, 0,81; p-vrijednost < 0,0001). Medijana OS nije postignuta u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom u odnosu na grupu liječenu ipilimumabom (HR = 0,55, 98% CI: 0,42, 0,72; p-vrijednost < 0,0001).

Rezultati OS dobijeni u dodatnoj opisnoj analizi nakon minimalnog praćenja od 90 mjeseci pokazuju ishode koji odgovaraju prvobitnoj primarnoj analizi. Rezultati OS iz te analize podataka prikupljenih tokom praćenja prikazani su na Slici 5 (cjelokupna randomizovana populacija) i Slikama 6 i 7 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5% odnosno 1%).

Analiza OS nije bila prilagođena za uključivanje naknadnih terapija. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 36,0% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom terapijom, 49,1% pacijenata u grupi liječenoj nivolumabom u monoterapiji i 65,7% pacijenata u grupi liječenoj ipilimumabom. Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA 4 antitijela ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 17,5% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom terapijom, 34,2% pacijenata u grupi liječenoj nivolumabom u monoterapiji i 48,3% pacijenata u grupi liječenoj ipilimumabom.

Slika 5 Ukupno preživljavanje (CA209067) – minimalno praćenje od 90 mjeseci

5813126707Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
314	265	227	210	199	187	179	169	163	158	156	153	147	144	141	129	7	-
Nivolumab
316	266	231	201	181	171	158	145	141	137	134	130	126	123	120	107	4	-
Ipilimumab
315	253	203	163	135	113	100	94	87	81	75	68	64	63	63	57	5	-

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: : 162/314), medijana i 95% CI: 72,08. (38,18, N.P.)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 73% (68, 78), 24 mjeseca: 64% (59, 69), 36 mjeseci: 58% (52, 63), i 60 mjeseci: 52% (46, 57) i 90 mjeseci: 48% (42, 53)

──∆───Nivolumab (događaji: 182/316), medijana i 95% CI: 36,93 mjeseca (28,25, 58,71)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 74% (69, 79), 24 mjeseca: 59% (53, 64), 36 mjeseci: 52% (46, 57), i 60 mjeseci: 44% (39, 50) i 90 mjeseci: 42% (36, 47)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 235/315), medijana i 95% CI: 19,94 mjeseca (16,85, 24,61)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 mjeseci: 67% (61, 72), 24 mjeseca: 45% (39, 50), 36 mjeseci: 34% (29, 39), i 60 mjeseci: 26% (22, 31) i 90 mjeseci: 22% (18, 27)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65);

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0, 63 (0,52; 0,77);

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0, 84 (0,68; 1,04)

Slika 6:Ukupno preživljavanje prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 5% (CA209067) – minimalno praćenje od 90 mjeseci

Ekspresija PD-L1 < 5%

773723122115Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
210	178	146	139	130	123	116	109	106	104	102	100	98	96	96	88	6	-
Nivolumab
208	169	144	123	112	108	102	92	90	88	86	84	83	80	79	70	3	-
Ipilimumab
202	158	124	99	80	69	59	57	55	50	46	41	39	38	38	33	0	-

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 109/210), medijana i 95% CI: 65,94 (32,72, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 121/208), medijana i 95% CI: 35,94 mjeseca (23,06, 60,91)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 157/202), medijana i 95% CI: 18,40 mjeseci (13,70, 22,51)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,50 (0,40, 0,66)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,62 (0,49, 0,79)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0,83 (0,64, 1,07)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

1082235267579Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
68	56	52	45	45	43	43	41	40	37	37	36	33	32	30	27	1	-
Nivolumab
80	76	69	61	57	53	47	44	43	41	41	40	38	38	36	33	1	-
Ipilimumab
75	66	60	46	40	34	32	29	25	24	22	20	19	19	19	18	4	-

- - -*- - - -Nivolumab + ipilimumab (događaji: 33/68), medijana i 95% CI: N.P. (39,06, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijana i 95% CI: 64,28 mjeseci (33,64, N.P.)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 51/75), medijana i 95% CI: 28,88 mjeseci (18,10, 44,16)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,61 (0,39, 0,90)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,61 (0,41, 0,93)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0,99 (0,63, 1,57)

Slika 7:Ukupno preživljavanje prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 1% (CA209067) – minimalno praćenje od 90 mjeseci

Ekspresija PD-L1 < 1%

942535199341Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
123	102	82	79	74	70	65	63	62	62	62	60	59	57	56	50	5	-
Nivolumab
117	86	73	62	57	53	49	43	43	42	41	41	40	38	37	33	2	-
Ipilimumab
113	87	71	57	44	36	33	32	31	28	27	22	22	22	22	18	0	-

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 66/123), medijana i 95% CI: 61,44 (26,45, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 76/117), medijana i 95% CI: 23,46 mjeseci (13,01, 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 87/113), medijana i 95% CI: 18,56 mjeseci (13,67, 23,20)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,55 (0,40, 0,76)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,77 (0,57, 1,05)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 0,71 (0,51, 0,99)

942322141605Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanjaEkspresija PD-L1 ≥ 1%

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
155	132	116	105	101	96	94	87	84	79	79	77	74	72	70	65	2	-
Nivolumab
171	159	140	122	112	108	100	93	90	87	86	83	81	80	78	70	2	-
Ipilimumab
164	137	113	88	76	67	58	54	49	46	41	39	36	35	35	33	4	-

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 76/155), medijana i 95% CI: -82,30 (39,06, N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 86/171), medijana i 95% CI: 66,99 mjeseci (39,00, N.P.)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 118/164), medijana i 95% CI: 21,49 mjeseci (16,85, 29,08)

Nivolumab + ipilimumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,52 (0,39, 0,70)

Nivolumab naspram ipilimumaba – odnos rizika (95% CI): 0,52 (0,39, 0,69)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – odnos rizika (95% CI): 1,01 (0,74, 1,37)

Minimalno praćenje za analizu ORR bilo je 90 mjeseci. Odgovori su sažeto prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12:Objektivan odgovor (CA209067)
	nivolumab +ipilimumab (n = 314)	nivolumab (n = 316)	ipilimumab (n = 315)
Objektivan odgovor	183 (58%)	142 (45%)	60 (19%)
(95% CI)	(52,6, 63,8)	(39,4; 50,6)	(14,9, 23,8)
Odnos vjerovatnoća (naspram ipilimumaba)	6,35	3,5
(95% CI)	(4,38, 9,22)	(2,49; 5,16)
Potpun odgovor (CR)	71 (23%)	59 (19%)	19 (6%)
Djelimičan odgovor (PR)	112 (36%)	83 (26%)	41 (13%)
Stabilna bolest (SD)	38 (12%)	29 (9%)	69 (22%)
Trajanje odgovora
Medijana (raspon), mjeseci	N.P.	90,8	19,3
Udio s trajanjem ≥12 mjeseci	68%	73%	44%
Udio s trajanjem ≥24 mjeseca	58%	63%	30%
ORR (95% CI) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1
<5%	56% (48,7, 62,5)n = 210	43% (36, 49,8)n = 208	18% (12,8, 23,8)n = 202
≥5%	72% (59,9, 82,3)n = 68	59% (47,2; 69,6)n = 80	21% (12,7, 32,3)n = 75
<1%	54% (44,4, 62,7)n = 123	36% (27,2; 45,3)	18% (11,2, 26,0)n = 113
≥1%	65% (56,4, 72)n = 155	55% (47,2; 62,6)n = 171	20% (13,7; 26,4)n = 164

Obje grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne koristi u pogledu PFS i OS i veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom. Zabilježeni rezultati PFS nakon 18 mjeseci praćenja i rezultati ORR i OS nakon 28 mjeseci praćenja bili su usklađeni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni ECOG performans status, BRAF status, metastatski stadijum, starost, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH. Ovi zabilježeni rezultati OS održali su se i nakon minimalnog praćenja od 90 mjeseci.

Među 131 pacijentom koji je nakon 28 mjeseci praćenja prekinuo liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije, ORR je iznosio 71% (93/131), 20% (26/131) pacijenata ostvarilo je potpuni odgovor, a medijana OS nije postignuta.

Obje grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego grupa liječena samo ipilimumabom, nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1. ORR je nakon 90 mjeseci praćenja bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod

svih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 (Tabela 12), a najbolji ukupni odgovor bio je potpuni odgovor u korelaciji s poboljšanom stopom preživljavanja.

Nakon 90 mjeseci praćenja medijana trajanja odgovora kod pacijenata s nivoom tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 5% iznosila je 78,19 mjeseci u grupi liječenoj kombinovanom terapijom (raspon: 18,07 – N.P.), 77,21 mjeseci u onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,25 – N.P.), dok je u grupi liječenoj ipilimumabom bila 31,28 mjeseci (raspon: 6,08 – N.P.). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata s nivoom tumorske ekspresije PD-L1 < 5% nije postignuta u grupi liječenoj kombinovanom terapijom (raspon: 61,93 – N.P.), iznosio je 90,84 mjeseca u onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 – N.P.), dok je u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosila 12,75 mjeseci (raspon: 5,32–47,44).

Ne može se pouzdano utvrditi jasna granična vrijednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantne mjere ishoda u smislu tumorskog odgovora, PFS i OS. Rezultati eksploratornih multivarijantnih analiza identifikovali su karakteristike pacijenata i tumora (ECOG performans status, metastatski stadijum, početnu vrijednost LDH, BRAF status, PD-L1 status i pol) koje mogu uticati na preživljavanje.

Efikasnost prema BRAF statusu:

Nakon 90 mjeseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom imali su medijanu PFS od 16,76 mjeseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,17 mjeseci (95% CI: 7,0; 19,32), dok su pacijenti u grupi liječenoj nivolumabom u monoterapiji imali medijanu PFS od 5,6 mjeseci (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 mjeseci (95% CI: 5,13, 19,55). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali su medijanu PFS od 3,09 mjeseci (95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 mjeseca (95% CI: 2,76, 3,06).

Nakon 90 mjeseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0, 75,9; n = 103) i 54,0% (95% CI: 47,1, 60,9; n = 211), dok je kod onih liječenih nivolumabom u monoterapiji ORR bila 37,87% (95% CI: 28,2, 48,1; n = 98) i 48,2% (95% CI: 41,4, 55,0; n = 218). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizovani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR od 23,0% (95% CI: 15,2, 32,5; n = 100) i 17,2% (95% CI: 12,4, 22,9; n = 215).

Nakon 90 mjeseci praćenja kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] medijana OS nije postignuta u grupi liječenoj kombinovanom terapijom, dok je u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji iznosila 45,5 mjeseci. Medijana OS kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosila je 24,6 mjeseci. Među pacijentima s divljim tipom gena BRAF medijana OS iznosila je 39,06 mjeseci u grupi liječenoj kombinovanom terapijom, 34,37 mjeseci u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji i 18,5 mjeseci u grupi koja je primala ipilimumab u monoterapiji. Odnosi rizika za OS uz ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom naspram nivolumaba u monoterapiji iznosili su 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) za pacijente pozitivne na mutaciju BRAF[V600] i 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) za pacijente s divljim tipom gena BRAF.

Randomizovano ispitivanje faze II ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i ipilimumaba (CA209069)

Ispitivanje CA209069 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje faze II za upoređivanje kombinacije nivolumaba i ipilimumaba s monoterapijom ipilimumabom kod 142 pacijenta s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom sa sličnim kriterijumima za uključivanje u odnosu na one u ispitivanju CA209067, a primarna analiza obuhvatila je pacijente oboljele od melanoma s divljim tipom gena BRAF (77% pacijenata). ORR prema ocjeni istraživača iznosila je 61% (95% CI: 48,9; 72,4) u grupi liječenoj kombinovanom terapijom (n = 72) naspram 11% (95% CI: 3,0; 25,4) u grupi liječenoj ipilimumabom (n = 37). Procjenjene stope OS nakon 2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno 61% (95% CI: 49, 71) za kombinovanu terapiju (n = 73) i 53% (95% CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom (n = 37).

Karcinom bubrežnih ćelija

Randomizovano ispitivanje faze III ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom naspram sunitiniba (CA209214)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog/metastatskog RCC ispitivane su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (CA209214). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti 18 godina i stariji) koji su imali prethodno neliječen uznapredovali ili metastatski karcinom bubrežnih ćelija sa svjetloćelijskom komponentom. Populacija za primarnu ocjenu efikasnosti obuhvatala je pacijente sa srednjim/visokim rizikom koji su imali najmanje 1 ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora rizika prema kriterijumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC (engl.International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (manje od godinu dana od početne dijagnoze karcinoma bubrežnih ćelija do randomizacije, performans status prema Karnofskom < 80%, vrijednost hemoglobina ispod donje granice normale, korigovana vrijednost kalcijuma veća od 10 mg/dl, broj trombocita iznad gornje granice normale i apsolutni broj neutrofila iznad gornje granice normale). Pacijenti su uključivani u ispitivanje nezavisno od tumorskog PD-L1 statusa. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti kojima je performans status prema Karnofskom bio < 70%, kao ni pacijenti s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje sistemskim imunosupresivima. Pacijenti su stratifikovani prema prognostičkom rezultatu na osnovu kriterijuma IMDC i regiji.

Ukupno je u ispitivanje randomizovano 1096 pacijenata, od kojih je njih 847 imalo RCC sa srednjim/visokim rizikom i primalo ili ipilimumab u dozi od 1 mg/kg (n = 425) intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji s nivolumabom intravenski tokom 60 minuta svake 3 nedjelje prve 4 doze, nakon čega je uslijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje, ili sunitinib (n = 422) u dozi od 50 mg dnevno peroralno tokom 4 nedjelje, nakon čega je uslijedila pauza od 2 nedjelje u svakom ciklusu. Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnosi liječenje. Prva ocjena tumora sprovedena je 12 nedjelja nakon randomizacije, a nakon toga se sprovodila svakih 6 nedjelja tokom prve godine i zatim svakih 12 nedjelja do progresije bolesti ili prestanka liječenja, u zavisnosti od toga šta je nastupilo kasnije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio istraživač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je moguće ako je pacijent ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni istraživača. Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su OS, ORR i PFS prema ocjeni zasljepljenog nezavisnog centralnog pregleda (BICR) kod pacijenata sa umjerenim/visokim rizikom.

Početne karakteristike su načelno bile uravnotežene u obje grupe. Medijana starosti bila je 61 godina (raspon: 21–85), uz 38% pacijenata starosti od 65 godina i 8% starosti od 75 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (73%) i bijelci (87%), 31% pacijenata imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije bila je 0,4 godine i u grupi liječenoj ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg/kg i u onoj koja je primala sunitinib. Medijana trajanja liječenja bila je 7,9 mjeseci (raspon: 1 dan–21,4+ mjeseca) među pacijentima liječenim ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i 7,8 mjeseci (raspon: 1 dan–20,2+ mjeseca) među pacijentima liječenim sunitinibom. Liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom nastavilo se nakon progresije kod 29% pacijenata.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa srednjim/visokim rizikom prikazani su u Tabeli 13. (primarna analiza sa minimalnim praćenjem od 17,5 mjeseci i sa minimalnim praćenjem od 60 mjeseci) i na slici 8 (minimalno praćenje 60 mjeseci).

Rezultati OS u dodatnoj deskriptivnoj analizi koja je sprovedena nakon minimalnog praćenja od 60 mjeseci pokazuju rezultate koji su u skladu sa prvobitnom primarnom analizom.

Tabela 13:Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa srednjim/visokim rizikom (CA209214)

	nivolumab + ipilimumab(n = 425)	sunitinib(n = 422)
Primarna analiza
Ukupno preživljavanje
Događaji	140 (33%)	188 (45%)
Odnos rizikaa	0,63
99,8% CI	(0,44, 0,89)
p-vrijednostb, c	< 0,0001

Medijana (95% CI)	NP (28,2, NP)	25,9 (22,1, NP)
Stopa (95% CI)
Nakon 6 mjeseci	89,5 (86,1, 92,1)	86,2 (82,4, 89,1)
Nakon 12 mjeseci	80,1 (75,9, 83,6)	72,1 (67,4, 76,2)
Preživljavanje bez progresije bolesti
Događaji	228 (53,6%)	228 (54,0%)
Odnos rizikaa	0,82
99,1% CI	(0,64, 1,05)
p-vrijednostb,h	0,0331
Medijana (95% CI)	11,6 (8,71, 15,51)	8,4 (7,03, 10,81)
Potvrđen objektivan odgovor (BICR)	177 (41,6%)	112 (26,5%)
(95% CI)	(36,9, 46,5)	(22,4, 31,0)
Razlika u ORR (95% CI)d	16,0 (9,8, 22,2)
p-vrijednoste,f	< 0,0001

Potpun odgovor (CR)	40 (9,4%)	5 (1,2%)
Djelimičan odgovor (PR)	137 (32,2%)	107 (25,4%)
Stabilna bolest (SD)	133 (31,3%)	188 (44,5%)

Medijana trajanja odgovorag
Mjeseci (raspon)	NP (1,4+–25,5+)	18,17 (1,3+–23,6+)

Medijana vremena do odgovora
Mjeseci (raspon)	2,8 (0,9–11,3)	3,0 (0,6–15,0)
Ažurirana analiza*
Ukupno peživljavanje	242 (57%) 282 (67%)
Medijana (95% CI) 46.95 (35.35, 57.43) 26.64 (22.08, 33.54)
nakon 24 mjeseca	66.3 (61.5, 70.6)	52.4 (47.4, 57.1)
nakon 36 mjeseci	54.6 (49.7, 59.3)	43.7 (38.7, 48.5)
nakon 48 mjeseci	49.9 (44.9, 54.6)	35.8 (31.1, 40.5)
nakon 60 mjeseci	43.0 (38.1, 47.7)	31.3 (26.8, 35.9)
Potvrđen objektivan odgovor (BICR)	179 (42,1%)	113 (26,8%)
(95% CI)	(37,4; 47,0)	(22,6; 31,3)
Razlika u ORR (95% CI)d,e	16,2 (10.0, 22.5)

Potpuni odgovor	48 (11.3%)	9 (2.1%)
Djelimičan odgovor	131 (30.8%)	104 (24.6%)
Stabilna bolest	131 (30.8%)	187 (44.3%)

Medijana trajanja odgovora
Mjeseci (raspon)	NP (50.89-NP)	18, 19.38 (15.3825.10)

Medijana vremena do odgovora
Mjeseci (raspon)	2,8 (0,9 – 35,0)	3,1 (0,6 – 23,6)

aNa osnovu stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

bNa osnovu stratifikovanog log-rank testa.

cp-vrijednost upoređena je s vrijednoću alfa od 0,002 radi postizanja statističke značajnosti.

dRazlika prilagođena prema stratumima.

eNa osnovu stratifikovanog DerSimonian-Laird-ovog testa.

fp-vrijednost upoređena je s vrijednoću alfa od 0,001 radi postizanja statističke značajnosti.

gIzračunato korišćenjem Kaplan-Mejerove metode.

hp-vrijednost upoređena je s vrijednoću alfa od 0,009 radi postizanja statističke značajnosti.

„+” označava cenzurisano zapažanje.

NP = ne može se procijeniti

* Opisna analiza na dan presjeka: 26.02.2021

Slika 8: Kaplan-Mejerove krive za OS kod pacijenata sa srednjim/visokim rizikom (CA209214) - minimalno praćenje od 60 mjeseci

-273685101600Vjerovatnoća preživljavanja00Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
425	372	332	306	270	241	220	207	196	181	163	79	2	0
Sunitinib
422	353	291	237	206	184	169	151	137	125	112	58	3	0

Nivolumab + ipilimumab (događaji: 242/425), medijana i 95,0% CI: 46,95 (35.35, 57.43)

Sunitinib (događaji: 282/422), medijana i 95,0% CI: 26,64 (22,08, 33,54)

Ažurirana opisna analiza OS sprovedena je nakon što su svi pacijenti praćeni najmanje 24 mjeseca. U trenutku te analize odnos rizika bio je 0,66 (99,8% CI: 0,48–0,91), uz 166/425 događaja u grupi liječenoj kombinovanom terapijom i 209/422 događaja u grupi liječenoj sunitinibom.

Kod pacijenata sa umjerenim/visokim rizikom primjećeno je poboljšaje OS u grupi koja je primala kombinovanu terapiju ipilimumaba sa nivolumabom u odnosu na grupu koja je primala sunitinib, bez obzira na tumor PD-L1 ekspresiju. Medijana OS kod tumor PD-L1 ekspresije ≥ 1% nije dostignuta za kombinovanu terapiju ipilimumaba sa nivolumabom, a za sunitinib je bila 19,61 mjeseci (HR = 0,52; 95% CI: 0,34, 0,78). Za tumorsku ekspresiju PD L1 < 1%, medijana OS je bila 34,7 mjeseci za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom, a bila je 32,2 mjeseca u grupi koja je primala sunitinib (HR = 0,70; 95% CI: 0,54, 0,92).

U studiji CA209214 je takođe randomizovano 249 pacijenata sa povoljnim rizikom prema IMDC kriterijumima, da primaju nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom (n=125) ili sunitinib (n=124). Ovi pacijenti nijesu razmatrani u okviru populacije za primarnu ocjenu efikasnosti. Sa minimalnim praćenjem od 24 mjeseca, hazard ratio za OS kod pacijenata sa povoljnim rizikom koji su primali nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom u poređenju sa onima koji su primali sunitinib bio je 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Sa minimalnim praćenjem od 60 mjeseci, HR za OS je bio 0,94 (95% CI: 0,65, 1,37).

Nema podataka o primjeni ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom kao prvoj liniji terapije RCC kod pacijenata čiji je tumor bio isključivo nesvjetloćelijskog histološkog tipa.

Pacijenti starosti ≥ 75 godina činili su 8% svih pacijenata sa umjerenim/visokim rizikom u ispitivanju CA209214, a kombinacija ipilimumaba i nivolumaba pokazala je brojčano manji uticaj na OS (HR: 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podgrupi nego u cjelokupnoj populaciji, uz minimalno praćenje od 17,5 mjeseci. Zbog male veličine te podgrupe, iz navedenih podataka ne mogu se izvesti konačni zaključci.

Prva linija terapije za nesitnoćelijski kancer pluća

Randomizovano ispitivanje faze III ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine u odnosu na 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine (CA2099LA)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine ocijenjivale su se u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (CA2099LA). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti 18 ili više godina) s histološki potvrđenim neskvamoznim ili skvamoznim NSCLC stadijuma IV ili rekurentnim NSCLC (prema 7. klasifikaciji Međunarodnog društva za istraživanje kancera pluća) koji su imali ECOG performans status 0 ili 1 i koji prethodno nijesu primali terapiju za liječenje kancera (uključujući inhibitore EGFR i ALK). Pacijenti su uključivani u ispitivanje nezavisno od tumorskog PD-L1 statusa.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa senzibilizirajućim mutacijama gena EGFR ili translokacijama gena ALK, aktivnim (neliječenim) metastazama u mozgu, karcinomatoznim meningitisom, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju primjenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti s liječenim metastazama u mozgu mogli su da učestvuju u ispitivanju ako se njihov neurološki status vratio na status sa početka liječenja najmanje 2 nedjelje prije uključivanja u ispitivanje i ako više nijesu primali kortikosteroide ili su primali dozu ekvivalentnu < 10 mg prednizona dnevno koja je bila stabilna ili se smanjivala. Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim karakteristikama tumora (skvamozni naspram neskvamoznog), nivou tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% ili < 1%) i polu (muški ili ženski).

Ukupno je 719 pacijenata bilo randomizovano za primanje ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine (n = 361) ili za primanje hemioterapije na bazi platine (n = 358). Pacijenti u grupi liječenoj ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedjelja u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 360 mg intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje i hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedjelje tokom 2 ciklusa. Pacijenti u grupi liječenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi platine, koja se primjenjivala svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, a pacijenti sa neskvamoznim tumorom mogli su da primaju neobaveznu terapiju održavanja pemetreksedom.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od karboplatina (AUC 5 ili 6) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 ili od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 za neplanocelularni NSCLC, odnosno od karboplatina (AUC 6) i paklitaksela u dozi od 200 mg/m2 za planocelularni NSCLC.

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Liječenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je, prema ocjeni istraživača, ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjenog događaja pripisanog ipilimumabu mogli su da pređu na nivolumab u monoterapiji. Tumorske ocjene sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedjelja do progresije bolesti ili prekida liječenja ispitivanom terapijom.

Sve terapijske grupe u ispitivanju CA2099LA su u načelu bile ujednačene s obzirom na početne karakteristike. Medijana starosti bila je 65 godina (raspon: 26–86), uz 51% pacijenata ≥ 65 godina i 10% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su bijelci (89%) i muškarci (70%). Početni ECOG performans status iznosio je 0 (31%) ili 1 (68%), 57% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 1%, a njih 37% ekspresiju PD-L1 < 1%, 31% pacijenata imalo je skvamozni, a 69% neskvamozni tumor, 17% pacijenata imalo je metastaze u mozgu, a njih 86% bili su bivši/aktivni pušači. Nijedan pacijent prethodno nije primao imunoterapiju.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA2099LA bilo je OS. Dodatne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema ocjeni BICR.

Prema unaprijed specificiranoj interim analizi sprovedenoj nakon uočavanja 351 događaja (87% planiranog broja događaja za završnu analizu), ovo ispitivanje pokazalo je statistički značajne koristi u pogledu OS, PFS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine u poređenju s onima koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 8,1 mjesec.

Rezultati za efikasnost prikazani su na Slici 9 (analiza ažuriranih podataka o OS uz minimalno praćenje od 12,7 mjeseci) i u Tabeli 14 (primarna analiza uz minimalno praćenje od 8,1 mjeseca).

Ažurirana analiza efikasnosti sprovedena je nakon što su svi pacijenti praćeni najmanje 12,7 mjeseci (vidjeti Sliku 9). U trenutku te analize odnos rizika u pogledu OS bio je 0,66 (95% CI: 0,55, 0,80) a odnos rizika u pogledu PFS bio je 0,68 (95% CI: 0,57, 0,82).

Slika 9:Kaplan-Mejerova kriva za OS (CA2099LA)

4859704856822Vjerovatnoća preživljavanja00Vjerovatnoća preživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija
	361	326	292	250	227	153	86	33	10	1	0
Hemioterapija
	358	319	260	208	166	116	67	26	11	0	0

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (događaji: 190/361), medijana i 95% CI: 15,64 (13,93, 19,98)

Hemioterapija (događaji: 242/358), medijana i 95% CI: 10,91 (9,46, 12,55)

Tabela 14: Rezultati efikasnosti (CA2099LA)
	ipilimumab + nivolumab + hemioterapija(n = 361)	hemioterapija(n = 358)
Ukupno preživljavanje
Događaji	156 (43,2%)	195 (54,5%)
Odnos rizika	0,69
Stratifikovana log-rank p-vrijednostb	0,0006
Medijana (mjeseci)	14,1(13,24, 16,16)	10,7(9,46, 12,45)
Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci	80,9 (76,4, 84,6)	72,3 (67,4, 76,7)

Preživljavanje bez progresije bolesti
Događaji	232 (64,3%)	249 (69,6%)
Odnos rizika	0,70
Stratifikovana log-rank p-vrijednostc	0,0001
Medijana (mjeseci)d(95% CI)	6,83(5,55, 7,66)	4,96(4,27, 5,55)
Stopa (95% CI) nakon 6 mjeseci	51,7 (46,2, 56,8)	35,9 (30,5, 41,3)

Stopa ukupnog odgovorae	136 (37,7%)	90 (25,1%)
(95% CI)	(32,7, 42,9)	(20,7, 30,0)
p-vrijednost na osnovu stratifikovanog CMH testaf	0,0003
Potpun odgovor (CR)	7 (1,9%)	3 (0,8%)
Djelimičan odgovor (PR)	129 (35,7%)	87 (24,3%)

Trajanje odgovora
Medijana (mjeseci) (95% CI)d	10,02(8,21, 13,01)	5,09(4,34, 7,00)
% uz trajanje ≥ 6 mjesecig	74	41

aNa osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika.bU ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala sa dodijeljenom vrijednošću alfa od 0,0329.cU ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala sa dodijeljenom vrijednošću alfa od 0,0252.dProcjena prema Kaplan-Mejeru.eUdio pacijenata sa potpunim ili djelimičnim odgovorom; CI utvrđen Kloper-Pirsonovom metodom.fU ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala sa dodijeljenom vrijednošću alfa od 0,025.gNa osnovu procjenjenog trajanja odgovora prema Kaplan-Mejeru.

CMH = Kohran-Mantel-Hencelov test

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 28,8% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom terapijom i 41,1% onih koji su primali hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitijela na PD-1, PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,9% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom terapijom i 27,9% onih koji su primali hemioterapiju.

Prema deskriptivnoj analizi podgrupa iz ispitivanja CA2099LA, u poređenju sa pacijentima koji su primali hemioterapiju, kod onih liječenih ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom uočene su koristi u pogledu OS i kod pacijenata sa planocelularnim tumorom (HR [95% CI]: 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) i kod onih sa neplanocelularnim tumorom (HR [95% CI]: 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

U Tabeli 15 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unaprijed utvrđenoj analizi podgrupa.

Tabela 15:Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA2099LA)
	ipilimumab	Hemio-	ipilimumab	Hemio-	ipilimumab	Hemio-	ipilimumab	Hemio-
	PD-L1 < 1%	PD-L1 ≥ 1%	PD-L1 ≥ 1% do 49%	PD-L1 ≥ 50%
Odnos rizika za OS	0,65(0,46, 0,92)	0,67(0,51, 0,89)	0,69(0,48, 0,98)	0,64(0,41, 1,02)
Odnos rizika za PFS	0,77(0,57, 1,03)	0,67(0,53, 0,85)	0,71(0,52, 0,97)	0,59(0,40, 0,86)
% ORR	31,1	20,9	41,9	27,6	37,8	24,5	48,7	30,9

aOdnos rizika na osnovu nestratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika.

U ispitivanje CA2099LA bilo je uključeno ukupno 70 pacijenata sa NSCLC starosti ≥ 75 godina (37 pacijenata u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom i 33 pacijenata u grupi liječenoj hemioterapijom). U ovoj podgrupi je HR za OS iznosio 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52), a HR za PFS 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) uz ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju. ORR je iznosio 27,0% u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom i 15,2% u grupi liječenoj hemioterapijom. Četrdeset tri odsto pacijenata starosti ≥ 75 godina prekinulo je liječenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom. Za tu populaciju pacijenata dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom.

U analizi podgrupa uočene su smanjene koristi za preživljavanja uz ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju kod pacijenata koji nikad nijesu pušili. Međutim, zbog malog broja pacijenata, iz ovih podataka se ne mogu izvući konačni zaključci.

Maligni pleuralni mezoteliom

Randomizovano ispitivanje faze III ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom naspram hemioterapije (CA209743)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg svake 2 nedjelje ocijenjivale su se u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (CA209743). Studija je obuhvatila pacijente (18 ili više godina) sa histološki potvrđenim i prethodno neliječenim malignim pleuralnim mezoteliomom epitelioidne ili neepitelioidne histologije, ECOG performans statusom 0 ili 1 i bez palijativne radioterapije u roku od 14 dana od prve studijske terapije. Pacijenti su uključivani u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1.

Pacijenti sa primitivnim peritonealnim, perikardijalnim, testisnim ili tunica vaginalis mezoteliomom, intersticijalnom bolešću pluća, aktivnom autoimunom bolešću, zdravstvenim stanjima koja zahtijevaju sistemsku imunosupresivnu terapiju i metastazama na mozgu (osim ako se operativno resektuje ili ne liječi stereotaksičnom radioterapijom i nema evolucije u roku od 3 mjeseca prije uključivanja u studiju) nijesu uključeni u ispitivanje. Randomizacija je stratifikovana prema histologiji (epitelioidni u odnosu na sarkomatoidni ili mješoviti histološki podtip) i polu (muški ili ženski).

Ukupno je randomizovano 605 pacijenata koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (n = 303) ili hemioterapijom (n = 302). Pacijenti u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg tokom 30 minuta intravenskom infuzijom svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg tokom 30 minuta intravenskom infuzijom svake 2 nedjelje tokom najviše 2 godine. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju primali su hemioterapiju do 6 ciklusa (svaki ciklus je trajao 21 dan). Hemioterapija se sastojala od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 ili karboplatina 5 AUC i pemetrekseda 500 mg/m2.

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Liječenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je, prema ocjeni istraživača, ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su da pređu na nivolumab u monoterapiji. Tumorske ocjene sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci nakon primjene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedjelja do progresije bolesti ili prekida liječenja ispitivanom terapijom.

Sve terapijske grupe u ispitivanju CA209743 su u načelu bile ujednačene s obzirom na početne karakteristike. Medijana starosti bila je 69 godina (raspon: 25–89), uz 72% pacijenata ≥ 65 godina i 26% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su bijelci (85%) i muškarci (77%). Početni ECOG performans status iznosio je 0 (40%) ili 1 (60%), 80% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih 20% ekspresiju PD-L1 < 1%, 75% pacijenata imalo je epiteloidnu, a njih 25% drugi histološki podtip.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u ispitivanju CA209743 bilo je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema ocjeni BICR na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma za pleuralni mezoteliom. Deskriptivne analize za ovih sekundarnih ishoda predstavljene su u Tabeli 16.

Prema unaprijed utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon uočavanja 419 događaja (89% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje u pogledu OS kod pacijenata randomizovanih za primanje ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom u poređenju s onima koji su primali samo hemioterapiju. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 22 mjeseca.

Rezultati efikasnosti prikazani su na Slici 10 i u Tabeli 16

Slika 10: Kaplan-Mejerove krive za OS (CA209743)

-2228851011555Vjerovatnoća prprpreživljavanjapreživljavanja 00Vjerovatnoća prprpreživljavanjapreživljavanja

Ukupno preživljavanje (u mjesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
	303	273	251	226	200	173	143	124	101	65	30	11	2	0
Hemioterapija
	302	268	233	190	162	136	113	95	62	38	20	11	1	0

--○-- Nivolumab + ipilimumab (događaji: 200/303), medijana i 95% CI: 18,07 (16,82, 21,45)

--+-- hemioterapija (događaji: 219/302), medijana i 95% CI: 14,09 (12,45, 16,23)

Tabela 16:Rezultati efikasnosti (CA209743)
	ipilimumab + nivolumab(n = 303)	hemioterapija(n = 302)
Ukupno preživljavanje
Događaji	200 (66%)	219 (73%)
Odnos rizika	0,74
Stratifikovana log-rank p-vrijednostb	0,002
Medijana (mjeseci)c	18,1(16,8, 21,5)	14,1(12,5, 16,2)
Stopa (95% CI) nakon 24 mjesecac	41% (35,1, 46,5)	27% (21,9, 32,4)

Preživljavanje bez progresije bolesti
Događaji	218 (72%)	209 (69%)
Odnos rizika	1,0
Medijana (mjeseci)c(95% CI)	6,8(5,6, 7,4)	7,2(6,9, 8,1)

Stopa ukupnog odgovora	40%	43%
(95% CI)	(34,1, 45,4)	(37,1, 48,5)
Potpun odgovor (CR)	1,7%	0
Djelimičan odgovor (PR)	38%	43%

Trajanje odgovora
Medijana (mjeseci)c(95% CI)	11,0(8,1, 16,5)	6,7(5,3, 7,1)

aNa osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika.

bU ovoj interim analizi p-vrijednost se upoređivala s dodijeljenom vrijednošću alfa od 0,0345.

cProcjena prema Kaplan-Mejeru.

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 44,2% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom terapijom i 40,7% onih koji su primali hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitjela na PD-1, PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,3% pacijenata u grupi liječenoj kombinovanom terapijom i 20,2% onih koji su primali hemioterapiju.

U Tabeli 17 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost za OS, PFS i ORR prema histologiji u unaprijed utvrđenoj analizi podgrupa.

Tabela 17:Rezultati efikasnosti po histologiji (CA209743)
	Epiteloidni	Ostali
	ipilimumab	hemioterapija	ipilimumab	hemioterapija
Ukupno preživljavanje
Događaji	157	164	43	55
Odnos rizika	0,85(0,68, 1,06)	0,46(0,31, 0,70)
Medijana (mjeseci)	18,73	16,23	16,89	8,80
Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca	41,2	31,8	39,5	9,7

Preživljavanje bez progresije bolesti
Odnos rizika	1,14	0,58
Medijana (mjeseci)	6,18	7,66	8,31	5,59

Stopa ukupnog odgovora	38,6%	47,2%	43,3%	26,9%
(95% CI)b	(32,3, 45,1)	(40,7, 53,8)	(31,2, 56,0)	(16,8, 39,1)

Trajanje odgovora	8,44	6,83	24,02	4,21
Medijana (mjeseci)	(7,16, 14,59)	(5,59, 7,13)	(8,31, N.P.)	(2,79, 7,03)

aOdnos rizika na osnovu nestratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika.

bInterval pouzdanosti utvrđen Kloper-Pirsonovom metodom

cMedijana izračunata korišćenjem Kaplan-Mejerove metode

U Tabeli 18 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost za OS, PFS i ORR prema početnoj tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unaprijed utvrđenoj analizi podgrupa.

Tabela 18:Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209743)
	PD-L1 < 1%	PD-L1 ≥ 1%
	ipilimumab	hemioterapija	ipilimumab	hemioterapija
Ukupno preživljavanje
Događaji	40	58	150	157
Odnos rizika	0,94(0,62, 1,40)	0,69(0,55, 0,87)
Medijana (mjeseci)	17,3	16,5	18,0	13,3
Stopa (95% CI) nakon 24 mjeseca	38,7	24,6	40,8	28,3

Preživljavanje bez progresije bolesti
Odnos rizika	1,79	0,81
Medijana (mjeseci)	4,1	8,3	7,0	7,1

Stopa ukupnog odgovora	21,1%	38,5%	43,5%	44,3%
(95% CI)c	(11,4, 33,9)	(27,7, 50,2)	(37,1, 50,2)	(37,6, 51,1)

aOdnos rizika na osnovu nestratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika.

bMedijana izračunata korišćenjem Kaplan-Mejerove metode.

cInterval pouzdanosti utvrđen Kloper-Pirsonovom metodom.

U ispitivanje CA209743 bilo je uključeno ukupno 157 pacijenata sa MPM starosti ≥ 75 godina (78 pacijenata u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom i 79 pacijenata u grupi liječenoj hemioterapijom). U ovoj podgrupi je HR za OS bio 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48) uz ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom naspram hemioterapije. Zabilježena je veća stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija i to kod onih starih 75 godina ili više u odnosu na sve pacijente koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (pogledati dio 4.8). Međutim, zbog eksploratorne prirode analize ove podgrupe, ne mogu se izvući konačni zaključci.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSIH

Otvoreno ispitivanje primjene nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom u odnosu na hemioterapiju kod pacijenata sa CRCom pozitivnim na dMMR ili MSIH koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 240 mg svake 3 nedjelje, za najviše 4 doze, nakon čega slijedi monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje u prvoj liniji liječenja neresektabilnog ili metastatskog CRC-a sa poznatim tumorskim MSIH ili dMMR statusom ispitivane su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 na više grupa pacijenata (CA2098HW). Grupe pacijenata koje su liječene u okviru ispitivanja primale su monoterapiju nivolumabom, nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom ili hemioterapiju prema izboru procjenitelja. MSI H ili dMMR status tumora je određen u skladu sa standardom lokalne prakse korišćenjem PCR, NGS ili IHC testova. Centralna procjena statusa MSIH pomoću PCR (Idylla MSI) testa i statusa dMMR pomoću IHC (Omnis MMR) testa sprovedena je retrospektivno na tumorskim uzorcima pacijenata koji su se koristili za lokalno utvrđivanje statusa MSIH/dMMR. Pacijenti sa potvrđenim MSIH/dMMR statusom bilo kojim od centralnih testova činili su populaciju za primarnu procjenu efikasnosti. Pacijenti sa metastazama na mozgu koje su bile simptomatske, koji su imali aktivnu autoimunu bolest, koristili sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili su bili liječeni inhibitorima kontrolnih tačaka bili su isključeni iz ispitivanja. Randomizacija je bila stratifikovana prema lokaciji tumora (desno naspram lijevo). Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju mogli su da primaju ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom nakon progresije bolesti koju je procijenio BICR.

Ukupno 303 prethodno nelliječena pacijenta, sa metastatskom bolešću, randomizovana su u studiju, i to 202 pacijenta u grupu koja je primala nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom i 101 pacijent u grupi koja je primala hemioterapiju. Ukupno 255 pacijenata je imalo centralno potvrđen MSIH/dMMR status, i to 171 pacijent iz grupe koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i 84 pacijenta iz grupe koja je primala hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 240 mg svake 3 nedjelje, za najviše 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju primali su: mFOLFOX6 (oksaliplatin, leukovorin i fluorouracil) sa bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 85 mg/m2 oksaliplatina, 400 mg/m2 leukovorina i 400 mg/m2 fluorouracila intravenskom bolus injekcijom nakon čega je slijedilo 2400 mg/m2 fluorouracila tokom 46 sati svake 2 nedjelje. 5 mg/kg bevacizumaba ili 500 mg/m2 cetuksimaba primjenjenog prije protokola mFOLFOX6 svake 2 nedjelje; ili FOLFIRI (irinotekan, leukovorin i fluorouracil) sa bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 180 mg/m2 irinotekana, 400 mg/m2 leukovorina i 400 mg/m2 fluorouracila intravenskom bolus injekcijom i 2400 mg/m2 fluorouracila tokom 46 sati svake 2 nedjelje. 5 mg/kg bevacizumaba ili 500 mg/m2 cetuksimaba primijenjenog prije protokola FOLFIRI svake 2 nedjelje. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom do 24 mjeseca. Pacijenti koji su prekinuli kombinovanu terapiju usljed neželjene reakcije propisane ipilimumabu mogli su preći na nivolumab u monoterapiji. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja prve 24 nedjelje, zatim svakih 8 nedjelja nakon toga do 96. nedjelje, zatim svakih 16 nedjelja nakon toga do 146. nedjelje, a zatim svake 24 nedjelje.

Početne karakteristike svih randomizovanih prethodno neliječenih pacijenata sa metastatskom bolešću su bile: medijana uzrasta iznosila je 63 godine (raspon: 21 do 87), pri čemu je 46% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 18% ≥ 75 godina; 46% činili su muškarci, a 86% su činili pacijenti bijele rase. Početni funkcionalni ECOG status bio je 0 (54%) i ≥ 1 (46%); lokacija tumora je bila desno ili lijevo kod 68% i 32% pacijenata, respektivno; kod 32% pacijenata od ukupno 223 pacijenta sa poznatim statusom bio je potvrđen Linch sindrom. Početne karakteristike prethodno neliječenih pacijenata sa metastatskom bolešću sa centralno potvrđenim MSI H/dMMR bile su u skladu sa svim randomizovanim prethodno neliječenim pacijentima. Od 101 pacijenta koji su bili randomizovani da prime hemioterapiju, njih 88 je primalo hemioterapiju prema protokolu, uključujući režime koji sadrže oksaliplatin (58%) i one koji sadrže irinotekan (42%). Pored toga, 66 pacijenata primalo je ciljanu terapiju, bevacizumab (64%) ili cetuksimab (11%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je PFS prema procjeni BICR-a po RECIST 1.1. Dodatne mjere efikasnosti uključivale su ORR procjenjenu pomoću BICR-a, OS i trajanje odgovora.

Studija je postigla primarnu mjeru ishoda, u planiranoj interim analizi, pokazujući statistički značajno poboljšanje za PFS prema procjeni BICR-a za pacijente sa centralno potvrđenim MSI H/dMMR statusom u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa grupom koja je primala hemioterapiju. Rezultati PFS-a procjenjeni BICR-om su predstavljeni u tabeli 19 i na slici 11. U vrijeme ove interim analize, druge mjere ishoda, uključujući podatke iz grupe za monoterapiju nivolumabom, nisu testirane zbog hijerarhije testiranja.

Tabela 19:Rezultati efikasnosti prve linije liječenja za centralno potvrđen CRC pozitivan na MSIH/dMMR (CA2098HW)a

	ipilimumab + nivolumab	Hemioterapija
Preživljenje bez progresije bolesti
Događaji	48 (28%)	52 (62%)
Hazard Ratio	0,21
95% CI	(0,14; 0,32)
pvrijednostb	< 0,0001

Medijana (95% CI) (mjeseci)	ND (38,4; ND)	5,9 (4,4; 7,8)

aMedijana praćenja 31,5 mjeseci (raspon: 6,1 do 48,4 mjeseca).

bNa osnovu stratifikovanog dvostranog lograng testa

Slika 11:KaplanMeierova kriva za PFS kod prve linije liječenja pacijenata kojima je centralno potvrđen CRC pozitivan na MSIH/dMMR (CA2098HW)

-184785-124460Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti00Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti

Preživljavanje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
171	144	132	122	108	95	92	77	64	53	42	37	22	10	9	1	0
Hemioterapija
84	53	29	20	10	6	5	5	3	2	0	0	0	0	0	0	0
	Nivolumab + ipilimumab (događaji: 48/171), medijana i 95% CI: ND (38,44; ND)
	Hemioterapija (događaji: 52/84), medijana i 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Otvoreno ispitivanje nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom za CRC pozitivan na dMMR ili MSIH kod pacijenata koji su prethodno primali kombinovanu hemioterapiju na bazi fluoropirimidina

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji pacijenata sa metastatskim CRC pozitivnim na dMMR ili MSIH ispitivale su se u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209142).

U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 godina ili više) sa lokalno utvrđenim statusom dMMR ili MSIH kojima je bolest uznapredovala tokom ili nakon prethodne terapije fluoropirimidinom i oksaliplatinom ili irinotekanom, odnosno koji nijesu podnosili takvu terapiju. Pacijentima koji su posljednju prethodnu terapiju primili u adjuvantnim uslovima bolest je morala uznapredovati tokom ili u toku 6 mjeseci od završetka adjuvantne hemioterapije. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a uključivali su se u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PDL1. U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva.

Ukupno 119 pacijenata je bilo liječeno ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primjenjenim intravenski tokom 90 minuta u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg primjenjenim intravenski tokom 60 minuta svake 3. nedjelje za prve 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedjelje. Liječenje se nastavilo sve dok je bila prisutna klinička korist ili do trenutka kad pacijent više nije mogao podnositi liječenje. Tumorske ocjene prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja tokom prve 24 nedjelje, a zatim svakih 12 nedjelja. Primarna mjera ishoda bio je ORR prema ocjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i stopa kontrole bolesti prema ocjeni BICR. Analiza ORRa uključivala je trajanje odgovora i vrijeme do odgovora. Eksploracijske mjere ishoda uključivale su PFS i OS.

Medijana starosti iznosila je 58 godina (raspon: 21 88), uz 32% pacijenata starosti od ≥ 65 godina i 9% starosti od ≥ 75 godina; 59% ispitanika bili su muškarci, a 92% pacijenti bijele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45%) ili 1 (55%), 25% pacijenata imalo je mutaciju gena BRAF, 37% mutaciju gena KRAS, dok kod njih 12% mutacijski status nije bio poznat. Od 119 liječenih pacijenata, njih 109 prethodno je primalo hemoterapiju na bazi fluoropirimidina za metastatsku bolest, a njih 9 u adjuvantnim uslovima. Prije uključivanja u ispitivanje, 118 od 119 (99%) liječenih pacijenata primalo je fluorouracil, njih 111 (93%) primalo je oksaliplatin, a 87 (73%) pacijenata primalo je irinotekan u okviru prethodnih terapija; 82 (69%) pacijenta prethodno je liječeno fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom. Dvadeset tri posto (23%) pacijenata prethodno je primilo 1 terapiju, njih 36% prethodno je primilo 2 terapije, 24% pacijenata prethodno je primilo 3 terapije, dok je 16% pacijenata prethodno primilo 4 ili više terapija; 29% pacijenata prethodno je liječeno inhibitorom EGFRa.

Rezultati efikasnosti (minimalno praćenje od 46,9 mjeseci; medijana praćenja od 51,1 mjeseca) prikazani su u Tabeli 20.

Tabela 20:Rezultati efikasnosti (CA209142) kod pacijenata sa CRC-om pozitivnim na dMMR ili MSI-H *

	ipilimumab + nivolumab
	(n = 119)
Potvrđen objektivan odgovor, n (%)	77 (64.7)
(95% CI)	(55.4, 73.2)
Potpuni odgovor (CR), n (%)	15 (12.6)
Djelimičan odgovor (PR), n (%)	62 (52.1)
Stabilna bolest (SD), n (%)	25 (21.0)
Trajanje odgovora
Medijana (raspon) u mjesecima	NR (1.4, 58.0+)
Medijana vremena do odgovora
Mjeseci (raspon)	2.8 (1.1, 37.1)

* prema ocjeni ispitivača

“+” označava cenzurirano posmatranje

ND = nije dostignuto

ORR prema ocjeni BICR iznosio je 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), uključujući stopu potpunog odgovora od 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), stopu djelimičnog odgovora od 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) i stabilnu bolest prijavljenu kod 22,7% pacijenata. Ocjene BICR načelno su bile u skladu sa ocjenom ispitivača. Potvrđeni odgovori posmatrani su nezavisno od statusa mutacije gena BRAF ili KRAS i nivoa tumorske ekspresije PDL1.

Od 119 pacijenata, njih 11 (9,2%) bilo je starosti od ≥ 75 godina. ORR prema ocjeni ispitivača među pacijentima starosti od ≥ 75 godina iznosio je 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Planocelularni karcinom jednjaka

Randomizovana studija faze 3 ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na hemioterapiju u prvoj liniji liječenja (CA209648)

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom procjenjivane su u randomizovanoj, aktivnim lijekom kontrolisanoj, otvorenoj kliničkoj studiji faze 3 (CA209648). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa prethodno neliječenim, neresektabilnim, uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (OSCC). Pacijenti su bili uključeni u studiju nezavisno od stepena tumorske ekspresije PDL1, a ekspresija PDL1 u tumorskim ćelijama određivala se testom PDL1 IHC 288 pharmDx. Pacijenti su morali imati planocelularni ili adenoplanocelularni karcinom jednjaka koji nije pogodan za hemioradioterapiju i/ili hirurški zahvat. Prethodna adjuvantna, neoadjuvantna ili definitivna hemioterapija, radioterapija ili hemioradioterapija bile su dopuštene ako su primjenjene u okviru protokola sa namjerom izlječenja prije uključivanja u ispitivanje. Pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, pacijenti koji su primali sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili pacijenti sa visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka nijesu bili uključeni u ispitivanje. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu ekspresije PDL1 u tumorskim ćelijama (≥ 1% vs < 1% ili neodređeno), geografskoj regiji (Istočna Azija naspram ostatka Azije naspram ostatka svijeta), funkcionalnom ECOG statusu (0 vs 1) i broju organa zahvaćenih metastazama (≤ 1 vs ≥ 2).

Ukupno 649 pacijenata je bilo randomizirano za primanje ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (n = 325) ili hemioterapije (n = 324). Od tih pacijenata njih 315 imalo je ekspresiju PDL1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%: 158 u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i 157 u grupi koja je primala hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je primala ipilimumab i nivolumab primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju primali su fluorouracil u dozi od 800 mg/m2 na dan intravenski od 1. do 5. dana (u toku 5 dana), zatim cisplatin u dozi od 80 mg/m2 intravenski 1. dana (4nedjeljnog ciklusa). Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca. Pacijenti koji su prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su nastaviti sa primanjem nivolumaba kao monoterapije.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene kod liječenih grupa. Kod pacijenata sa ekspresijom PDL1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% medijana starosti iznosila je 63 godine (raspon: 26 85 godina), 8,2% pacijenata imalo je ≥ 75 godina, njih 81,8% bili su muškarci, 73,1% Azijati, a 23,3% su bili bijele rase. Pacijenti su imali histološku potvrdu planocelularnog karcinoma (98,9%) ili adenoplanocelularnog karcinoma (1,1%) jednjaka. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45,2%) ili 1 (54,8%).

Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su PFS (prema ocjeni BICRa) i OS kod pacijenata sa ekspresijom PDL1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. Sekundarne mjere ishoda prema unaprijed specifikovanom hijerarhijskom testiranju uključivale su OS, PFS (prema ocjeni BICRa) i ORR (prema ocjeni BICRa) kod svih randomizovanih pacijenata. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedjelja do 48. nedjelje, uključujući i tu nedjelju, a nakon toga svakih 12 nedjelja.

U trenutku sprovođenja primarne unaprijed specifikovane analize, uz minimalno praćenje od 13,1 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OSa kod pacijenata sa ekspresijom PDL1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 21.

Tabela 21:Rezultati za efikasnosnost kod pacijenata sa ekspresijom PDL1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)
	ipilimumab + nivolumab(n = 158)	Hemioterapijaa(n = 157)
Ukupno preživljavanje
Događaji	106 (67,1%)	121 (77,1%)
Hazard Ratio (98,6% CI)b	0,64 (0,46; 0,90)
p-vrijednostc	0,0010
Medijana (95% CI) (mjeseci)d	13,70 (11,24; 17,02)	9,07 (7,69; 9,95)
Stopa (95% CI) nakon 12 mjesecid	57,1 (49,0; 64,4)	37,1 (29,2; 44,9)
Preživljavanje bez progresije bolestie
Događaji	123 (77,8%)	100 (63,7%)
Hazard Ratio (98,5% CI)b	1,02 (0,73; 1,43)
p-vrijednostc	0,8958
Medijana (95% CI) (mjeseci)d	4,04 (2,40; 4,93)	4,44 (2,89; 5,82)
Stopa (95% CI) nakon 12 mjesecid	26,4 (19,5; 33,9)	10,5 (4,7; 18,8)
Stopa ukupnog odgovora, n (%)e	56 (35,4)	31 (19,7)
(95% CI)	(28,0; 43,4)	(13,8; 26,8)
Potpun odgovor	28 (17,7)	8 (5,1)
Djelimičan odgovor	28 (17,7)	23 (14,6)
Trajanje odgovorae
Medijana (95% CI) (mjeseci)d	11,83 (7,10; 27,43)	5,68 (4,40; 8,67)
Raspon	1,4+; 34,5+	1,4+; 31,8+

aFluorouracil i cisplatin.

bNa osnovu stratifikovanog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

cNa osnovu stratifikovanog dvostranog lograng testa.

dProcjena prema Kaplan-Meieru.

ePrema ocjeni BICRa.

Poboljšanja OSa opažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci bila su u skladu s onima zabilježenima u primarnoj analizi. Medijana OS iznosila je 13,70 mjeseci (95% CI: 11,24; 17,41) uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom prema 9,07 mjeseci (95% CI: 7,69; 10,02) uz hemioterapiju (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82). Medijana PFS iznosila je 4,04 mjeseca (95% CI: 2,40; 4,93) uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom prema 4,44 mjeseca (95% CI: 2,89; 5,82) uz hemioterapiju (HR = 1,02; 95% CI: 0,77; 1,34). ORR je iznosio 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom prema 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) uz hemioterapiju.

KaplanMeierove krive za OS nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci prikazane su na Slici 12.

Slika 12:KaplanMeierove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom PDL1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom
Nivolumab + ipilimumab
158	136	116	98	89	72	63	55	43	31	20	16	10	9	4	2	0
Hemioterapija
157	137	107	73	53	40	30	21	15	12	8	6	3	2	1	0	0

──── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 119/158), medijana i 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41)

−−−− Hemioterapija (događaji: 130/157), medijana i 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Zasnovano na podacima prikupljenim do: 23. avgusta 2021., minimalno praćenje od 20 mjeseci

Hepatocelularni karcinom

Bezbjednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, do najviše 4 doze, nakon čega je primjenjivana monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje u prvoj liniji liječenja neresektabilnog ili uznapredovalog hepatocelularnog karcinoma (HCC), ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 sa aktivnom kontrolom (CA2099DW). U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti (uzrasta 18 ili više godina) koji su imali histološki potvrđen HCC, ChildPugh A stadijum bolesti jetre, funkcionalni ECOG status 0 ili 1, i koji nijesu prethodno primili sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest. Ezofagogastroduodenoskopija nije bila obavezna prije uključivanja u ispitivanje. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti čija bolest nije bila pogodna za hiruršku i/ili lokoregionalnu terapiju ili je napredovala nakon njih. Bila je dopuštena prethodna neoadjuvantna ili adjuvantna sistemska terapija. U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa aktivnom autoimunom bolešću, metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, prethodnom transplantacijom jetre, istorijom hepatičke encefalopatije (u okviru 12 mjeseci od randomizacije), klinički značajnim ascitesom, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva, infekcijom HIVom ili aktivnom istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C (HCV), ili HBVom i virusom hepatitisa D (HDV). Randomizacija je bila stratifikovana prema etiologiji (HBV u odnosu na HCV u odnosu na nevirusne infekcije), makrovaskularnoj invaziji i/ili ekstrahepatičnoj proširenosti (prisutna ili odsutna) te nivoima alfafetoproteina (≥ 400 ili < 400 ng/ml).

Ukupno je 668 pacijenata bilo randomizovano da primaju terapiju ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (n = 335) ili levatinibom odnosno sorafenibom, prema izboru ispitivača (n = 333). U grupi koja je liječena prema izboru ispitivača, 85% liječenih pacijenata primalo je lenvatinib i 15% sorafenib. Pacijenti u grupi liječenoj ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom primali su ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedjelje, do najviše 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svake 4 nedjelje. Pacijenti u grupi liečenoj po izboru ispitivača primali su lenvatinib u dozi od 8 mg peroralno na dan (ako im je tjelesna masa bila < 60 kg) ili 12 mg peroralno na dan (ako im je tjelesna masa bila ≥ 60 kg), ili sorafenib u dozi od 400 mg peroralno dvaput na dan. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca. Pacijenti koji su prekinuli liječenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su da budu prevedeni na nivolumab u monoterapiji. Tumorske procjene sprovodile su se na početku ispitivanja, nakon randomizacije u 9. i 16. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja do 48. nedjelje i zatim svakih 12 nedjelja sve do progresije bolesti, prekida liječenja ili početka naknadne terapije.

Početne karakteristike bile su uglavnom ujednačene kod svih liječenih grupa. Medijana životne dobi bila je 66 godina (raspon: 20 – 89), pri čemu je 53% pacijenata imalo ≥ 65 godina, a njih 16% ≥ 75 godina, 53% bili su pripadnici bijele rase, 44% bili su Azijati, 2,2% pripadnici crne rase, a 82% ispitanika bilo je muškog pola. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (71%) ili 1 (29%). Trideset i četiri posto (34%) pacijenata imalo je HBV infekciju, 28% je imalo HCV infekciju, a 36% nije imalo znakova HBV ili HCV infekcije. Devetnaest posto (19%) pacijenata imalo je alkoholnu bolest jetre, a 11% imalo je nealkoholnu masnu jetru. Većina pacijenata imala je BCLC stadijum C (73%) bolesti na početku ispitivanja, 19% je imalo stadijum B, a 6% je imalo Child-Pugh stadijum A bolesti jetre. Child-Pugh rezultat 5 imalo je 77% pacijenata, rezultat 6 imalo je 20% pacijenata i rezultat ≥ 7 imalo je 3% pacijenata. Ukupno 54% pacijenata imalo je ekstrahepatičnu proširenost; 25% imalo je makrovaskularnu invaziju, a 33% je imalo nivoe AFPa ≥ 400 µg/l.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na OS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali lenvatinib ili sorafenib prema izboru ispitivača. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 22 i na Slici 13.

Tabela 22:Rezultati efikasnosti kod prve linije liječenja pacijenata sa HCCom (CA2099DW)a

	ipilimumab + nivolumab(n = 335)	lenvatinib ili sorafenib(n = 333)
Ukupno preživljavanje
Događaji	194 (58%)	228 (68%)
Medijana (mjeseci)	23,7	20,6
Hazard ratio (95% CI)b	0,79 (0,65; 0,96)
pvrijednostc	0,0180
Stopa ukupnog odgovora, n (%)e	121 (36,1)	44 (13,2)
(95% CI)	(31,0; 41,5)	(9,8; 17,3)
pvrijednoste	< 0,0001
Potpun odgovor (%)	23 (6,9)	6 (1,8)
Djelimičan odgovor (%)	98 (29,3)	38 (11,4)
Trajanje odgovora (mjeseci)d
Medijana	30,4	12,9

aMinimalno praćenje od 26,8 mjeseci. Medijana praćenja od 35,2 mjeseca.

bNa osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda.

cNa osnovju dvostranog stratifikovanog lograng testa. Granična vrijednost za statističku značajnost: pvrijednost ≤ 0,0257.

dOcjena BICRa na osnovu verzije 1.1 kriterijijuma RECIST.

eNa osnovu dvostranog stratifikovanog CochranMantelHaenszel testa. Granična vrijednost za statističku značajnost: pvrijednost ≤ 0,025.

NP = ne može se procijeniti

Slika 13:KaplanMeierova kriva za OS kod prve linije liječenja pacijenata sa HCCom (CA2099DW)

-184785230505Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja

Ukupno preživljavanje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab
335	300	264	239	220	206	179	162	150	137	104	71	42	24	11	8	0	0
Prema izboru ispitivača
333	310	280	245	216	194	164	144	116	106	76	44	34	20	4	3	1	0
––+––––	Nivolumab + ipilimumab (događaji: 194/335), medijana i 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44)
+	Lenvatinib ili sorafenib (događaji: 228/333), medijana i 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Pedijatrijska populacija

Ipilimumab kao monoterapija

Ispitivanje CA184070 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze I s postepenim povećanjem doze ipilimufmaba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 21 godine s mjerljivim/procjenjivim, neliječivim, relapsnim ili refraktornim solidnim malignim tumorima koji nijesu imali drugu opciju liječenja standardnom terapijom. Ispitivanje je uključivalo 13 pacijenata < 12 godina i 20 pacijenata 12 godina. Ipilimumab se primjenjivao svake 3 nedjelje za ukupno 4 doze i onda svakih 12 nedjelja u slučaju da nije bilo toksičnosti koja utiče na primjenu sljedeće doze (DLT) i progresije bolesti. Primarne mjere ishoda su bile bezbjednost i farmakokinetika (PK). Kod pacijenata uzrasta 12 i više godina s uznapredovalim melanomom primjenjivao se ipilimumab u dozi od 5 mg/kg kod tri pacijenta i ipilimumab u dozi od 10 mg/kg kod dva pacijenta. Stabilna bolest postignuta je kod dva pacijenta na ipilimumabu u dozi od 5 mg/kg, kod jednog u trajanju > 22 mjeseca.

Ispitivanje CA184178 bilo je nerandomizovano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze II kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do < 18 godina s prethodno liječenim ili neliječenim neresektabilnim malignim melanomom stadijuma III ili IV. Ipilimumab se primjenjivao svake 3 nedjelje po jedna doza, ukupno 4 doze. Primarna mjera ishoda efikasnosti bilo je 1-godišnje preživljavanje. Sekundarne mjere ishoda efikasnosti, najbolja ukupna stopa odgovora (BORR), stabilna bolest (SD), stopa kontrole bolesti (DCR) i preživljavanje bez progresije (PFS) bazirale su se na modifikovanim kriterijumima SZO i određene su procjenom istraživača. Takođe se ocjenjivalo ukupno preživljavanje (OS). Procjena tumora izvršena je u 12. nedjelji. Svi pacijenti su praćeni barem 1 godinu. Ipilimumab u dozi od 3 mg/kg primjenjivao se kod četiri pacijenta a ipilimumab u dozi od 10 mg/kg kod osam pacijenata. Većina pacijenata bili su muškarci (58%) i bijele rase (92%). Medijana starosti bila je 15 godina. Stabilna bolest postignuta je u trajanju od 260 dana kod jednog pacijenta na ipilimumabu u dozi od 3 mg/kg i otprilike 14 mjeseci kod jednog pacijenta na ipilimumabu u dozi od 10 mg/kg. Dva pacijenta liječena ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg imala su djelimičan odgovor, od kojih je jedan imao odgovor u trajanju dužem od 1 godine. Dodatni podaci o efikasnosti prikazani su u Tabeli 23.

Tabela 23: Rezultati efkasnosti u CA184178
	Ipilimumab 3 mg/kgN= 4	Ipilimumab 10 mg/kgN= 8
1-godišnji OS (%) (95% CI)	75% (12.8, 96.1)	62.5% (22.9, 86.1)
BORR (%) (95% CI)	0% (0, 60.2)	25% (3.2, 65.1)
SD (n/N)a	1/4	1/8
DCR (%) (95% CI)	25% (0.6, 80.6)	37.5% (8.5, 75.5)
Medijana PFS (mjeseci) (95% CI)	2.6 (2.3, 8.5)	2.9 (0.7,NEa)
Medijana OS (mjeseci) (95% CI)	18.2 (8.9, 18.2)	Nije dostignuto (5.2, NE)

a NE= nije procjenjivo (engl. not estimated)

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Studija CA209070 je bila otvorena, jednostruka, potvrda doze i proširenja doze, faza 1/2 studija nivolumaba kao monoterapije i u kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mlađih odraslih pacijenata sa rekurentnim ili refraktornim solidnim ili hematološkim tumorima, uključujući neuroblastom, osteosarkom, rabdomiosarkom, Juingov sarkom, uznapredovali melanom, cHL i ne-Hodgkin limfom (NHL). Među 126 liječenih pacijenata, 97 su bili pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 mesjeci do < 18 godina. Od 97 pedijatrijskih pacijenata, 64 je liječeno monoterapijom nivolumabom (3 mg/kg primjenjeno intravenski tokom 60 minuta svake 2 nedjelje), a 33 je liječeno ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (nivolumab 1 mg/kg ili 3 mg/kg primjenjen intravenski tokom 60 minuta u kombinaciji sa ipilimumabom 1 mg/kg primjenjenim intravenski tokom 90 minuta svake 3 nedjelje tokom prve 4 doze, nakon čega slijedi nivolumab u dozi od 3 mg/kg kao monoterapija svake 2 nedjelje). Pacijenti su primali nivolumab kao monoterapiju u prosjeku od 2 doze (opseg: 1, 89) ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom za medijanu od 2 doze (opseg: 1, 24). Glavne primarne mjere ishoda bile su bezbjednost, podnošljivost i antitumorska aktivnost procijenjena deskriptivnim ORR i OS.

Među 64 pedijatrijska pacijenta liječena monoterapijom nivolumabom, 60 su bili pacijenti čiji odgovor se mogao procijeniti (melanom n = 1, solidni tumori n = 47 i hematološki tumori n = 12). Kod 48 pedijatrijskih pacijenata sa melanomom ili solidnim tumorima čiji odgovor se mogao procijeniti, nisu primjećeni objektivni odgovori. Kod 12 pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim tumorima čiji odgovor se mogao procijeniti, ORR je bio 25,0% (95% CI: 5,5, 57,2), uključujući 1 potpuni odgovor u cHL i 2 djelimična odgovora, jedan u cHL i drugi u NHL. U deskriptivnim analizama za 64 pedijatrijska pacijenta liječena monoterapijom nivolumabom, medijana OS je bila 6,67 mjeseci (95% CI: 5,98, NA); 6,14 mjeseci (95% CI: 5,39, 24,67) za pacijente sa melanomom ili solidnim tumorima, a nije postignut za pacijente sa hematološkim tumorima.

Među 30 pedijatrijskih pacijenata čiji odgovor je mogao da se procijeni koji su liječeni ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom (solidni tumori koji nisu samo melanom), nisu primjećeni objektivni odgovori. Za 33 pedijatrijska pacijenta liječena ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom, medijana OS je bila 8,25 mjeseci (95% CI: 5,45, 16,95) u deskriptivnoj analizi.

Studija CA209908 bila je otvorena, sekvencijalna, klinička studija faze 1b/2 u kojoj su se ispitivali monoterapiju nivolumabom i nivolumab u kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa primarnim malignitetima CNS-a visokog stepena nediferenciranosti, uključujući difuzni intrinzični pontinski gliom (DIPG), gliom visokog stepena nediferenciranosti, meduloblastom, ependimom i druge rekurentne podtipove CNS maligniteta visokog stepena nediferenciranosti (npr. pineoblastom, atipični teratoidni/rabdoidni tumor i embrionalne tumore CNS-a). Od 151 pedijatrijskog pacijenta (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) uključenih u studiju, njih 77 je liječeno nivolumabom u monoterapiji (3 mg/kg svake 2 nedjelje), dok je njih 74 liječeno nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom (nivolumab u dozi od 3 mg/ kg, zatim ipilimumab u dozi od 1 mg/kg, svake 3 nedjelje

za 4 doze, nakon čega slijedi monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedjelje). Primarne mjere ishoda efikasnosti bile su OS u kohorti pacijenata sa DIPG i PFS koju su procijenili ispitivači, na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora u neuroonkologiji (engl. Response Assessment in Neuro-oncology, RANO), za sve ostale tipove tumora. Medijana OS u kohorti pacijenata sa DIPG bila je 10,97 mjeseci (80% CI: 9,92, 12,16) kod pacijenata liječenih monoterapijom nivolumabom i 10,50 mjeseci (80% CI: 9,10, 12,32) kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom. Kod svih ostalih ispitivanih tipova tumora CNS-a kod pedijatrijskih pacijenata, medijana PFS se kretala u rasponu od 1,23 do 2,35 meseci kod pacijenata lečenih monoterapijom nivolumabom i u rasponu od 1,45 do 3,09 mjeseci kod pacijenata liječenih nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom. U studiji nijesu utvrđeni objektivni odgovori, osim kod jednog pacijenta sa ependimomom liječenog nivolumabom u monoterapii koji je ostvario djelimičan odgovor. Rezultati za OS, PFS i ORR primjećeni u studiji CA209908 ne ukazuju na klinički značajnu korist u odnosu na ono što se može očekivati u ovim populacijama pacijenata.

Farmakokinetika ipilimumaba ispitivala se kod 785 pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su u uvodnoj terapiji primali doze u rasponu od 0,3 do 10 mg/kg svake 3 nedjelje do ukupno 4 doze. Utvrđeno je da su Cmax, Cmin i AUC ipilimumaba proporcionalne dozi u ispitivanom rasponu doza. Nakon ponovljene primjene ipilimumaba svake 3 nedjelje utvrđeno je da se klirens ne mijenja s vremenom tako da je utvrđena minimalna sistemska akumulacija, na šta ukazuje indeks akumulacije od 1,5 puta ili manje. Stanje dinamičke ravnoteže ipilimumaba postiglo se do primjene treće doze. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi utvrđene su sljedeće srednje vrijednosti (procenat koeficijenta varijacije) parametara ipilimumaba: terminalno poluvrijeme eliminacije od 15,4 dana (34,4%), sistemski klirens od 16,8 ml/h (38,1%) i volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 7,47 l (10,1%). Srednji (procenat koeficijenta varijacije) Cmin ipilimumaba postignut u stanju dinamičke ravnoteže uz uvodni režim od 3 mg/kg iznosio je 19,4 µg/ml (74,6%).

Klirens ipilimumaba povećavao se s porastom početne tjelesne mase i vrijednosti LDH; međutim, nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju povišenih vrijednosti LDH ili veće tjelesne mase kod liječenja dozom određenom na osnovu tjelesne mase u mg/kg. Na klirens nijesu uticali starost (raspon: 23–88 godina), pol, istovremena primjena budezonida ili dakarbazina, performans status, status HLA-A2*0201, blago oštećenje funkcije jetre, oštećenje bubrežne funkcije, imunogenost ni prethodna antitumorska terapija. Uticaj rase nije ispitivan, jer nije bilo dovoljno podataka za etničke grupe koje nijesu bijele rase. Nijesu sprovedena kontrolisana ispitivanja kako bi se procijenila farmakokinetika ipilimumaba kod pedijatrijske populacije ili kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

S obzirom na analizu odgovora na izloženost kod 497 pacijenata s uznapredovalim melanomom, OS nije zavisilo od prethodne sistemske terapije za liječenje kancera, a povećavao se s porastom minimalnih koncentracija ipilimumaba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cminss).

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom: Kod primjene ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens ipilimumaba smanjio se za 1,5%, dok se klirens nivolumaba povećao za 1%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kod primjene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens ipilimumaba povećao se za 9%, dok se klirens nivolumaba povećao za 29%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primjene u kombinaciji s nivolumabom, klirens ipilimumaba povećao se za 5,7% u prisustvu antitijela na ipilimumab, dok se klirens nivolumaba povećao za 20% u prisustvu antitijela na nivolumab. Te promjene nijesu smatrane klinički značajnim.

Lijek YERVOY u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom: Kod primjene ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedjelja u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedjelje i 2 ciklusa

hemioterapije, klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, dok se klirens nivolumaba smanjio za približno 10%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata s metastatskim melanomom, postojeće blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije uticalo na klirens ipilimumaba. Klinički i farmakološki podaci o primjeni lijeka kod pacijenata s postojećim teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem doze.

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata s metastatskim melanomom, postojeće blago oštećenje funkcije jetre nije uticalo na klirens ipilimumaba. Klinički i farmakološki podaci o primjeni lijeka kod pacijenata s postojećim umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem doze. U kliničkim ispitivanjima nijesu učestvovali pacijenti s postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Za monoterapiju ipilimumabom, prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi dostupnih objedinjenih podataka prikupljenih od 565 pacijenata iz 4 ispitivanja faze II sprovedenih kod odraslih pacijenata (N = 521) i 2 ispitivanja sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata (N = 44), klirens ipilimumaba povećavao se s povećanjem početne tjelesne mase. Uzrast (2–87 godina) nije imao klinički značajnog uticaja na klirens ipilimumaba. Procjenjena geometrijska srednja vrijednost klirensa kod adolescenata starosti od ≥ 12 do < 18 godina iznosi 8,72 ml/h. Izloženost kod adolescenata bila je uporediva s izloženošću kod odraslih koji su primali isti broj mg/kg. Na osnovu simulacije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, uporediva izloženost postignuta je kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri preporučenoj dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje.

Za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom, očekuje se da će izloženost ipilimumabu i nivolumabu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih biti uporediva sa onima kod odraslih pacijenata u preporučenoj dozi.

U toksikološkim ispitivanjima ponovljene intravenske doze kod majmuna, ipilimumab se, generalno, dobro podnosio. Imunološki-posredovane neželjene reakcije nijesu često zabilježene (~3%), a uključivale su kolitis (koji je u jednom slučaju imao smrtni ishod), dermatitis i infuzijsku reakciju (moguće zbog akutnog oslobađanja citokina kao posljedice velike brzine injekcije). Smanjenje mase štitaste žlijezde i testisa zabilježeno je u jednom ispitivanju bez pratećih histopatoloških nalaza; klinička važnost tog nalaza nije poznata.

Uticaj ipilimumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ispitivani su u jednom istraživanju na makaki majmunima. Skotne ženke majmuna primale su ipilimumab svake 3 nedjelje od početka organogeneze u prvom tromjesečju sve do okota, a nivoi izloženosti (AUC) bili su slični ili viši od onih kod kliničke primjene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg. U prva dva tromjesečja skotnosti nijesu zabilježeni štetni uticaji na reprodukciju povezani s liječenjem. Počev od trećeg tromjesečja, u obje grupe koje su primale ipilimumab zabilježena je veća učestalost pobačaja, mrtvookoćenih mladunaca, prijevremenih okota (uz odgovarajuće smanjenje okotne tjelesne mase) i mortaliteta mladunčadi u odnosu na životinje u kontrolnoj grupi; ovi nalazi zavisili su od doze. Osim toga, kod dvoje mladunčadi izložene ipilimumabu in utero utvrđene su spoljašnje ili visceralne razvojne anomalije urogenitalnog sistema. Jedna ženka je imala jednostranu agenezu lijevog bubrega i uretera, a jedan mužjak neperforiranu mokraćnu cijev i s tim povezanu opstrukciju mokraće i subkutani edem skrotuma. Nije jasna povezanost tih anomalija s liječenjem.

Ispitivanja kojima bi se procijenile mutagenost i kancerogenost ipilimumaba nijesu sprovedena. Ispitivanja uticaja na plodnost nijesu sprovedena.

6. FARMACEUTSKI PODACI

- Trometamin hidrohlorid (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol hidrohlorid)

- natrijum hlorid

- manitol (E421)

- dietilentriaminopentasirćetna kiselina

- polisorbat 80

- natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

- hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

- voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon otvaranja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba primjeniti infuzijom ili razblažiti i primjeniti infuzijom odmah nakon otvaranja. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost nerazblaženog ili razblaženog koncentrata (između 1 i 4 mg/ml) u toku 24 časa na temperaturi do 25°C i na temperaturi od 2°C do 8 °C. Ukoliko se odmah ne primjeni, rastvor za infuziju (nerazblažen ili razblažen) može se čuvati do 24 časa u frižideru (2 °C do 8 °C) ili na sobnoj temperaturi (20 °C do 25 °C).

Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja ili razblaženja lijeka pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I sa sivim butil gumenim čepom i svijetloplavim flip-off aluminijumskim zatvaračem.

Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija. U kartonskoj kutiji se nalazi 1 bočica sa lijekom i uputstvo za lijek.

Pripremu treba da izvrši obučeno osoblje u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu asepse.

Izračunavanje doze:

Monoterapija ipilimumabom ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom:

Propisana doza za pacijenta izražena je u mg/kg. Na osnovu ove propisane doze, izračunajte ukupnu dozu koju treba dati pacijentu. Možda će biti potrebno više bočica koncentrata YERVOY za davanje ukupne doze pacijentu.

Jedna bočica sa 10 ml koncentrata YERVOY sadrži 50 mg ipilimumabaa.
Ukupna doza ipilimumaba u mg = tjelesna masa pacijenta u kg × propisana doza u mg/kg.
Zapremina koncentrata lijeka YERVOY za pripremu doze (ml) = ukupna doza u mg, podijeljena sa 5 (jačina koncentrata lijeka YERVOY je 5 mg/ml).

Priprema infuzije:

Tokom pripreme infuzije obezbijedite aseptične uslove za rukovanje lijekom.

Lijek YERVOY se može koristiti za intravensku primjenu:

bez razblaživanja, nakon prenosa u posudu za infuziju pomoću odgovarajućeg sterilnog šprica

ili

nakon razblaživanja prvobitne zapremine koncentrata do 5 puta (do 4 dijela razblaživača na 1 dio koncentrata). Konačna koncentracija treba da se kreće od 1 do 4 mg/ml. Da biste razblažili koncentrat lijeka YERVOY, možete koristiti:
rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju; ili
50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za injekciju

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

YERVOY 5mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

YERVOY 5mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica staklena sa 10ml koncentrata za rastvor za infuziju u kartonskoj kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek YERVOY i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek YERVOY

3. Kako se upotrebljava lijek YERVOY

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek YERVOY

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta