XOLAIR 150mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Alergijska astma

Xolair je indikovan kod odraslih pacijenata, adolescenata i djece (6-12 godina).

Liječenje lijekom Xolair može se uzeti u obzir samo za pacijente sa potvrđenom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2).

Odrasli i adolescenti (starosti 12 godina i stariji)

Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom astme koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro preosjetljivost na perenijalni aeroalergen i kod kojih je smanjena plućna funkcija (FEV1 < 80%), kao i kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili buđenja u toku noći i kod kojih su zabilježene višestruke egzacerbacije teške astme uprkos primjeni visokih dnevnih doza inhalacionih kortikosteroida uz dodatnu primjenu dugodjelujućih inhalacionih beta-2 agonista.

Djeca (6 do < 12 godina starosti)

Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom alergijske astme koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro preosjetljivosti na perenijalni aeroalergen i kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili buđenja u toku noći i kod kojih su zabilježene višestruke egzacerbacije teške astme uprkos primjeni visokih dnevnih doza inhalacionih kortikosterioda uz dodatnu primjenu dugodelujućih inhalacionih beta-2 agonista.

Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

Lijek Xolair je indikovan kao dodatna terapija intranazalnim kortikosteroidima (INK) za liječenje odraslih pacijenata (18 godina i iznad) sa teškim HRS sa NP kod kojih terapija sa INK ne dovodi do adekvatne kontrole bolesti.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Xolair je indikovan kao dodatna terapija za liječenje hronične spontane urtikarije kod odraslih i adolescenata (starosti 12 godina i stariji) sa neodgovarajućim odgovorom na liječenje antagonistima H1 histaminskih receptora.

Terapiju može da propiše samo ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i terapiji teške perzistentne astme, hroničnog rinosinuzitisa sa nazalnim polipima (HRS sa NP) ili hronične spontane urtikarije.

Doziranje

Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

Doziranje za alergijsku astmu ili HRS sa NP prati iste principe doziranja. Odgovarajuća doza i učestalost primjene omalizumaba za ova stanja zavisi od početnih koncentracija IgE (i.j/ml) izmjerenih prije započinjanja terapije i tjelesne mase (kg) pacijenta. Prije započinjanja liječenja pacijentima se moraju, nekim od komercijalnih testova za određivanje ukupnog IgE u serumu, ustanoviti individualne koncentracije IgE. Shodno dobijenim rezultatima, doze se mogu kretati od 75 do 600 mg omalizumaba, u vidu 1-4 injekcije koje bi bile potrebne pri svakoj aplikaciji.

Mala je vjerovatnoća da pacijenti sa alergijskom astmom sa koncentracijom IgE u krvi nižom 76 i.j./ml mogu imati korist od terapije (vidjeti dio 5.1). Nadležni ljekar kod odraslih pacijenata i adolescenata sa IgE ispod 76 i.j./ml i djece (6 do < 12 godina starosti) sa IgE ispod 200 i.j./ml, prije uvođenja lijeka u terapiju, mora potvrditi postojanje in vitro pojačane reaktivnosti (RAST) na perenijalni aeroalergen.

Vidjeti Tabelu 1 za preračunavanje doze i Tabele 2 i 3 za šemu određivanja doze.

Pacijentima kod kojih se početne koncentracije IgE u krvi ili tjelesna masa u kilogramima nalaze van granica doziranja navedenih u tabelama ne bi trebalo davati omalizumab.

Maksimalna preporučena doza omalizumaba je 600 mg svake 2 nedjelje.

Tabela 1. Preračunavanje doze prema broju napunjenih injekcionih špriceva/penova*, broju injekcija** i ukupnoj zapremini rastvora pri svakoj aplikaciji

*Lijek Xolair 300 mg napunjeni injekcioni špric i sve jačine lijeka Xolair napunjenog injekcionog pena nisu namijenjene za primjenu kod pacijenata uzrasta <12 godina.

Napomena: Lijek Xolair u jačini 300 mg nije registrovan u Crnoj Gori.

**Ova tabela prikazuje najmanji broj injekcija za pacijente, ipak postoje i druge moguće kombinacije špriceva/penova radi postizanja željene doze.

Tabela 2. PRIMJENA LIJEKA SVAKE 4 NEDJELJE. Doze omalizumaba (mg/doza) date subkutano svake 4 nedjelje

*Tjelesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za HRS sa NP

Tabela 3. PRIMJENA LIJEKA SVAKE 2 NEDJELJE. Doze omalizumaba (mg/doza) date subkutano svake 2 nedjelje

*Tjelesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za HRS sa NP

Dužina liječenja, procjena efikasnosti i prilagođavanje doza

Alergijska astma

Lijek Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala da je potrebno najmanje 12-16 nedjelja da bi se pokazao efekat terapije. U toku 16. nedjelje nakon početka terapije lijekom Xolair nadlježni ljekar bi trebalo da procijeni efikasnost terapije prije nastavka aplikacije injekcija. Odluka da li da se nastavi sa terapijom poslije 16 nedjelja ili prilikom neke od sljedećih posjeta je zasnovana na tome da li postoji značajno poboljšanje kontrole svih simptoma astme (vidjeti dio 5.1; opšta ocjena ljekara o efikasnosti terapije).

Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

U kliničkom ispitivanju sa HRS sa NP, izmjene u skoru za nazalne polipe (NPS) i skoru sa nazalnu kongestiju (NKS) su zapažene u 4. nedjelji. Potrebu za nastavkom terapije treba periodično iznova procijeniti na osnovu težine oboljenja pacijenta i stepena kontrole simptoma.

Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

Prekid liječenja obično rezultuje povratkom na povišene koncentracije slobodnog IgE i povezanih simptoma. Koncentracije ukupnog IgE povišene su tokom liječenja i na tom nivou se održavaju i godinu dana poslije prekida liječenja. Iz tog razloga, ponovljeno određivanje koncentracija IgE za vrijeme primjene terapije ne može se koristiti kao parametar za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja koje je trajalo manje od godinu dana, mora biti zasnovano na koncentracijama IgE u serumu pri inicijalnom određivanju doze. Ukupne koncentracije IgE u serumu se mogu ponovo utvrditi radi određivanja doze ako je liječenje bilo prekinuto 1 godinu ili duže.

Doze se moraju prilagoditi pri značajnoj promjeni tjelesne mase pacijenta (vidjeti tabele 2 i 3).

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Preporučena doza je 300 mg subkutanom injekcijom svake četiri nedjelje. Svaka doza od 300 mg se daje ili kao jedna subkutana injekcija od 300 mg ili kao dvije subkutane injekcije od 150 mg.

Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da periodično ponovo procijene potrebu za nastavkom terapije.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja sa dugotrajnim liječenjem u ovoj indikaciji su opisana u dijelu 5.1.

Posebne populacije

Odrasli (starosti 65 godina i stariji)

Postoje ograničeni podaci o upotrebi omalizumaba kod pacijenata starijih od 65 godina, ali nema dokaza da je kod starijih pacijenata neophodno drugačije doziranje u odnosu na mlađe odrasle pacijente.

Oštećenje jetre i bubrega

Ne postoje studije o efektu oštećene funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku omalizumaba. Pri kliničkim dozama, retikuloendotelni sistem () kontroliše klirens omalizumaba i zbog toga je malo vjerovatno da će biti promijenjen usljed oštećenja bubrega i jetre. Iako se ne preporučuje posebno podešavanje doze za ove pacijente, omalizumab bi trebalo oprezno primjenjivati (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod alergijske astme, bezbjednost i efikasnost omalizumaba nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 6 godina. Nema dostupnih podataka.

Kod HRS sa NP, bezbjednost i efikasnost omalizumaba nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nijesu dostupni podaci.

Kod hronične spontane urtikarije, bezbjednost i efikasnost omalizumaba nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 12 godina. Nijesu dostupni podaci.

Način primjene

Samo za subkutanu primjenu. Omalizumab se ne smije primjenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.

Lijek Xolair 300 mg napunjeni injekcioni špric i sve jačine lijeka Xolair napunjenog injekcionog pena nijesu namijenjeni za primjenu kod djece uzrasta <12 godina. Lijek Xolair 75 mg napunjeni injekcioni špric i lijek Xolair 150 mg napunjeni injekcioni špric se mogu primjenjivati kod djece uzrasta 6 do 11 godina sa alergijskom astmom.

Ako je za postizanje potrebne doze neophodno više od jedne injekcije, one se moraju dati na dva ili više injekcionih mjesta (Tabela 1).

Pacijenti koji nemaju anafilaksu u anamnezi mogu sami sebi davati lijek Xolair ili im ga mogu dati oni koji se brinu o pacijentu, od 4. doze pa nadalje, ako ljekar utvrdi da je to prihvatljivo (vidjeti dio 4.4). Pacijenti ili oni koji se brinu o pacijentima moraju biti podučeni o dobroj tehnici davanja injekcija i prepoznavanju ranih znakova i simptoma ozbiljne alergijske reakcije.

Pacijentima ili onima koji se brinu o pacijentima treba da se naglasi da ubrizgaju cjelokupnu količinu lijeka Xolair prema instrukcijama za primjenu datim u Uputstvu za lijek.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sljedljivost

Radi poboljšanja sljedljivosti bioloških medicinskih proizvoda, ime lijeka i broj serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.

Opšte

Omalizumab nije indikovan u terapiji akutnog napada astme, akutnog bronhospazma ili status astmatikusa.

Omalizumab nije ispitivan kod pacijenata sa hiperimunoglobulin E sindromom, alergijskim oblikom bronhopulmonalne aspergiloze ili za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskim dermatitisom ili alergijskim rinitisom. Omalizumab nije indikovan za terapiju ovih stanja.

Omalizumab nije ispitivan kod pacijenata sa autoimunim bolestima, stanjima posredovanim imunim kompleksima ili sa već postojećim oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2.). Zbog toga se kod ovih pacijenata omalizumab mora oprezno primjenjivati.

Nakon započinjanja terapije omalizumabom, nije preporučljiv nagli prekid terapije sistemskim kortikosteroidima ili inhalacionim kortikosteroidima kod alergijske astme i HRS sa NP. Smanjenje doze kotrikosteroida treba sprovoditi pod ljekarskim nadzorom i može zahtijevati postepeno smanjivanje.

Poremećaji imunog sistema

Alergijske reakcije tipa I

Primjenom omalizumaba mogu se javiti sistemske ili lokalne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksu i anafilaktički šok, čak i poslije dužeg perioda primjene terapije. Ipak, u većini slučajeva, ove reakcije javljale su se unutar 2 sata od prve injekcije i narednih injekcija omalizumaba, ali neke reakcije su se javile i poslije 2 sata od primjene injekcije, i čak nakon 24 sata od primjene lijeka. Većina anafilaktičkih reakcija se javlja u toku primjene prve 3 doze omalizumaba. Zbog toga, prve 3 doze lijeka Xolair se moraju dati od strane ili pod nadzorom zdravstvenog radnika. Anafilaksa u anamnezi koja nije povezana sa omalizumabom može da bude faktor rizika za anafilaksu nakon primjene omalizumaba. Zbog toga pacijentima koji u anamnezi imaju anafilaksu, omalizumab mora dati zdravstveni radnik koji treba uvijek da ima ljekove za liječenje anafilaktičkih reakcija dostupne za neposrednu primjenu poslije primjene omalizumaba. Ako se javi anafilaktička ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjena omalizumaba mora odmah da se prekine i započne odgovarajuća terapija. Pacijente treba obavijestiti da su ovakve reakcije moguće, i da je neophodno tražiti sprovođenje trenutnih medicinskih mjera ako se jave alergijske reakcije.

Antitijela na omalizumab su se javila kod malog broja pacijenata u kliničkim studijama (vidjeti dio 4.8.). Nije dobro razjašnjen klinički značaj antitijela na omalizumab.

Serumska bolest

Serumska bolest i reakcije slične serumskoj bolesti, koje predstavljaju odloženu alergijsku reakciju tipa III, uočene su kod pacijenata koji su na terapiji humanim monoklonskim antitijelima, uključujući omalizumab.

Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje i taloženje imunih kompleksa usljed stvaranja antitijela na omalizumab. Početak se obično javljao nakon 1 do 5 dana od aplikacije prve ili ponovljenih injekcija, kao i poslije dugotrajne terapije. Simptomi koji ukazuju na serumsku bolest su artritis/artralgija, osip (urtikarija ili drugi oblici), groznica i limfadenopatija. Antihistaminici i kortikosteroidi mogu da budu korisni za prevenciju ili liječenje ovih poremećaja i pacijente bi trebalo posavjetovati da prijave bilo kakav sumnjivi simptom.

Churg-Strauss-ov sindrom i hipereozinofilni sindrom

Kod pacijenata sa teškim oblicima alergijske astme rijetko se može javiti hipereozinofilni sindrom ili alergijski eozinofilni granulomatozni vaskulitis (Churg-Strauss-ov sindrom). Oba poremećaja liječe se obično davanjem sistemske kortikosteroidne terapije.

U rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji dobijaju ljekove protiv astme, uključujući omalizumab, može se razviti sistemska eozinofilija i vaskulitis. Njihovo javljanje obično je vezano za smanjenje doza oralnih kortikosteroida.

Ljekari bi trebalo da budu upozoreni da se kod ovih pacijenta mogu javiti izražena eozinofilija, vaskulitis sa osipom, pogoršanje plućne simptomatologije, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčani poremećaji i/ili neuropatije.

Prekid primjene omalizumaba treba razmotriti kod svih ozbiljnih slučajeva gore pomenutih poremećaja imunog sistema.

Parazitske infekcije (helmintoze)

IgE može biti uključen u imunološki odgovor koji prati pojedine parazitske infekcije. Kod pacijenata kod kojih je postojao hronični visoki rizik za razvoj parazitskih infekcija, u placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa alergijom pokazano je blago povećanje učestalosti infekcije sa omalizumabom, mada se klinički tok, težina i reagovanje na terapiju, nisu mijenjali. Učestalost parazitske infekcije u ukupnom kliničkom istraživanju, u kome nije planirano da se detektuju takve infekcije, iznosila je manje od 1 na 1000 pacijenata. Međutim, neophodan je oprez kod pacijenata sa većim rizikom za dobijanje parazitskih infekcija, prvenstveno onih koji putuju u endemična područja sa parazitskim infekcijama. Ako pacijenti ne reaguju na propisanu terapiju antihelminticima, treba razmotriti prekid terapije omalizumabom.

Osobe osjetljive na lateks (napunjeni injekcioni špric)

Poklopac igle napunjenog injekcionog šprica, koji se može ukloniti, sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Prirodni gumeni lateks još uvijek nije otkriven u poklopcu koji se može ukloniti. Ipak, primjena Xolair rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod pacijenata osjetljivih na lateks nije ispitivana, pa postoji potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.

S obzirom da IgE može da učestvuje u imunološkom odgovoru na neke infekcije helmintima, omalizumab može indirektno da smanji efikasnost lijeka koji se koristi za terapiju infekcije helmintima ili drugih parazitskih infekcija (vidjeti dio 4.4).

U metabolizmu omalizumaba ne učestvuju enzimi citohroma P450, nijesu uključeni mehanizmi aktivnog transporta, niti se lijek vezuje za proteine. Stoga je mali potencijal za razvoj interakcija sa drugim ljekovima. Nijesu izvođene studije o interakcijama omalizumaba sa drugim ljekovima ili vakcinama. Ne postoji nijedan farmakološki razlog koji bi ukazao da se mogu očekivati interakcije između omalizumaba i uobičajeno propisivanih ljekova za liječenje alergijske astme, HRS sa NP ili hronične spontane urtikarije.

Alergijska astma

Tokom kliničkih studija, omalizumab je često primjenjivan zajedno sa inhalacionim i oralnim kortikosteroidima, inhalacionim, kratko- i dugodjelujućim beta-agonistima, modifikatorima leukotriena, teofilinom i oralnim antihistaminicima. Nema indikacija da je bezbjednost omalizumaba promijenjena upotrebom uobičajene terapije za liječenje astme. Dostupni su ograničeni podaci o upotrebi omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkim ispitivanjima gdje je omalizumab primjenjivan istovremeno sa imunoterapijom, nije utvrđena razlika u efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na to kada se omalizumab primjenjuje sam.

Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

U kliničkim ispitivanjima omalizumab je primijenjen u kombinaciji sa intranazalnim sprejem mometazona prema protokolu. Drugi istovremeno korišćeni lijekovi su uključivali druge intranazalne kortikosteroide, bronhodilatatore, antihistaminike, antagoniste leukotrijenskih receptora, adrenergike/simpatomimetike i lokalne nazalne anestetike. Nije bilo naznaka da je bezbjednost omalizumaba izmenjena istovremenom primjenom uobičajeno primijenjenih ljekova.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

U kliničkim ispitivanjima HSU, omalizumab se primjenjivao zajedno sa antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nije bilo dokaza da je bezbjednost omalizumaba bila promijenjena kada se koristio sa tim ljekovima u odnosu na njegov poznati bezbjednosni profil kod alergijske astme. Štaviše, populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala nikakvo relevantno dejstvo H2 antihistaminika i antagonista leukotrijenskih receptora na farmakokinetiku omalizumaba (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja HSU uključivala su neke pacijente starosti od 12 do 17 godina koji su uzimali omalizumab zajedno sa antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nijesu sprovedena ispitivanja kod djece mlađe od 12 godina.

Trudnoća

Osrednja količina podataka o trudnicama (između 300-1000 trudnoća) na osnovu registra trudnoća i postmarketinškog spontanog prijavljivanja, ukazuje da nema malformativne ili feto/neonatalne toksičnosti. Prospektivna studija registra trudnoća (EXPECT) sa 250 trudnica sa astmom izloženih omalizumabu je pokazala sličnu prevalencu za opsežne kongenitalne anomalije (8,1% vs. 8,9%) između EXPECT-a i odgovarajućih pacijenata u pogledu bolesti (umjerena i teška astma). Metodološka limitacija studije, uključujući malu veličinu uzorka i ne-randomizovani dizajn, mogu da utiču na interpretaciju podataka.

Omalizumab prolazi kroz placentu. Ipak, studije na životinjama nisu pokazale ni direktne niti indirektne štetne efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kod nečovjekolikih primata omalizumab je bio povezan sa padom broja trombocita koji je bio u direktnoj vezi sa životnom dobi, a mlađe životinje ispoljile su znatno veću osjetljivost (vidjeti dio 5.3).

Ako je klinički opravdano, primjena omalizumaba se može razmotriti tokom trudnoće.

Dojenje

Imunoglobulini G (IgG) su prisutni u majčinom mlijeku i stoga se očekuje da će omalizumab biti prisutan i u majčinom mlijeku. Dostupni podaci kod nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

EXPECT studija, sa 154 odojčeta koji su bili izloženi omalizumabu tokom trudnoće i tokom dojenja nije ukazala na neželjene efekte kod dojenog odojčeta. Metodološka limitacija studije, uključujući malu veličinu uzorka i ne-randomizovani dizajn, mogu da utiču na interpretaciju podataka.

Oralno primijenjeni, proteini imunoglobulina G podliježu intestinalnoj proteolizi i imaju slabu bioraspoloživost. Nijesu očekivani efekti na dojeno novorođenče /odojče. Posljedično, ako je klinički opravdano, primjena omalizumaba se može razmotriti tokom dojenja.

Fertilnost

Nema podataka o uticaju omalizumaba na fertilnost kod ljudi. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima fertilnosti, kod nečovjekolikih primata, uključujući studije parenja, nije zabilježen poremećaj fertilnosti kod ženki i mužjaka poslije ponovljenog doziranja sa lijekom omalizumab do 75 mg/kg. Štaviše, nisu zabilježeni genotoksični efekti u posebnoj nekliničkoj studiji genotoksičnosti.

Omalizumab nema ili ima neznatan uticaj na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

Sažetak bezbjednosnog profila

Tokom kliničkih studija kod odraslih pacijenata i adolescenata starosti 12 godina i starijih sa alergijskom astmom, najčešći prijavljeni neželjeni efekti bili su glavobolja i reakcije na mjestu primjene, uključujući bol na mjestu primjene, otok, crvenilo, i svrab. U kliničkim studijama kod djece starosti 6 do < 12 godina, najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su glavobolja, pireksija i bol u gornjem dijelu stomaka. Većina reakcija su bile blage ili umjerene po težini. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata starosti ≥18 godina sa HRS sa NP, najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile glavobolja, vrtoglavica, artralgija, bol u gornjem dijelu trbuha i reakcija na mjestu primjene injekcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti, zabilježene u kliničkim ispitivanjima na cijeloj populaciji sa alergijskom astmom i HRS sa NP tretiranoj lijekom Xolair. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj težini. Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000) i veoma rijetko (<1/10,000). Reakcije koje su zabilježene u post-marketinškom iskustvu su navedene kao nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 4. Neželjene reakcije kod alergijske astme i HRS sa NP

*: Veoma često kod djece starosti 6 do < 12 godina

**: Kod djece starosti 6 do < 12 godina

#: Često u ispitivanjima sa nazalnim polipima

†: Nepoznato u ispitivanjima sa alergijskom astmom

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost i podnošljivost omalizumaba ispitivane su sa dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg svake četiri nedjelje kod 975 pacijenata sa HSU, od kojih je 242 primalo placebo. Ukupno je 733 pacijenata bilo liječeno omalizumabom do 12 nedjelja, a 490 pacijenata do 24 nedjelje. Od njih, 412 pacijenata je bilo liječeno do 12 nedjelja, a 333 pacijenata je bilo liječeno do 24 nedjelje dozom od 300 mg.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Posebna tabela (Tabela 5) navodi neželjene reakcije za indikaciju HSU koje su bile rezultat razlika u dozama i među liječenim populacijama (sa značajno različitim faktorima rizika, komorbiditetima, istovremeno primjenjivanim ljekovima i starosti [npr. ispitivanja astme su uključivala djecu starosti od 612 godina]).

Tabela 5 navodi neželjene reakcije (događaje koji se javljaju kod ≥1% pacijenata u bilo kojoj terapijskoj grupi i ≥2% češće u bilo kojoj terapijskoj grupi koja je primala omalizumab u odnosu na placebo (nakon medicinske revizije) zabilježene sa 300 mg u tri objedinjena ispitivanja faze III. Navedene neželjene reakcije podijeljene su u dvije grupe: one uočene u 12-nedjeljnom i one uočene u 24-nedjeljnom periodu liječenja.

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji organskih sistema po MedDRA. U okviru svakog organskog sistema neželjene reakcije su navedene po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasnivaju se na sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Maksimalna tolerisana doza lijeka Xolair nije određena. Jednokratna intravenska doza do 4000 mg data je pacijentima bez dokazane dozno zavisne toksičnosti. Najviša kumulativna doza od 44000 mg data pacijentima u toku perioda od 20 nedjelja nije dovela do bilo kakvih akutnih neželjenih efekata.

Kada se sumnja na predoziranje, pacijent se mora pratiti na bilo koje neuobičajene znake ili simptome. Liječenje mora biti adekvatno inicirano i vođeno.

Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi za sistemsku primjenu u opstruktivnim plućnim bolestima

ATC kod: R03DX05

Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

Mehanizam djelovanja

Omalizumab je rekombinantno, humanizovano monoklonsko antitijelo porijeklom iz DNK koje se selektivno vezuje za humani imunoglobulin E (IgE) i sprječava vezivanje IgE za FcεRI (receptor sa velikim afinitetom za IgE) na bazofilima i mastocitima, dovodeći tako do smanjenja vrijednosti slobodnog IgE koji je glavni okidač alergijske kaskade. Antitijelo je IgG1 kapa sa humanom osnovom, dok je regija koja određuje komplementarnost i vezuje se za IgE dobijena iz mišjeg matičnog antitijela.

Kod liječenja subjekata sa atopijom sa omalizumabom došlo je do značajne nishodne regulacije FcεRI receptora na bazofilima. Terapija omalizumabom inhibira inflamaciju posredovanu IgE-om, što je dokazano redukovanim eozinofilima u krvi i tkivu i smanjenjem medijatora inflamacije, uključujući IL-4, IL-5 i IL-13 od urođenih, adaptivnih i ne-imunoloških ćelija.

Farmakodinamski efekti

Alergijska astma

U in vitro uslovima kod subjekata koji su tretirani omalizumabom došlo je do smanjenja količine histamina oslobođenog iz bazofila, poslije stimulacije sa alergenom za oko 90% u poređenju sa vrijednostima prije primjene lijeka.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa alergijskom astmom, vrijednosti serumskog slobodnog IgE koje su dozno-zavisne, su snižene u toku jednog sata od prve doze i održavaju se i između davanja doza. Poslije jedne godine od prekida primjene omalizumaba, vrijednosti IgE su se vratile na vrijednosti prije liječenja bez zabilježenog skoka u nivou IgE poslije potpune eliminacije lijeka.

Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HRS sa NP, terapija omalizumabom je dovela do smanjenja serumskog IgE (približno 95%) i povećanja ukupnog nivoa IgE u serumu, na sličan opseg koji je zapažen kod pacijenata sa alergijskom astmom. Ukupni nivo IgE u serumu se povećao zbog formiranja kompleksa omalizumab-IgE koji imaju sporiju stopu eliminacije u poređenju sa slobodnim IgE.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Mehanizam dejstva

Omalizumab je rekombinantno, humanizovano monoklonsko antitijelo porijeklom iz DNK koje se selektivno vezuje za humani imunoglobulin E (IgE) i smanjuje vrijednosti slobodnog IgE. Antitijelo je IgG1 kapa sa humanom osnovom, dok je regija koja određuje komplementarnost i vezuje se za IgE dobijena iz mišjeg matičnog antitijela. Posljedično tome, dolazi do nishodne regulacije IgE receptora (FcεRI) na ćelijama. Nije potpuno jasno kako to rezultuje poboljšanjem simptoma HSU.

Farmakodinamski efekti

U kliničkim studijama kod pacijenata sa HSU najveća supresija slobodnog IgE-a bila je uočena 3 dana nakon prve subkutane doze. Nakon ponovnog doziranja jednom u svake 4 nedjelje vrijednosti slobodnog IgE u serumu prije doze su ostale stabilne između 12 i 24 nedjelje liječenja. Nakon prekida primjene omalizumaba, vrijednosti slobodnog IgE su se povećale prema vrijednostima prije liječenja tokom 16-nedjeljnog perioda praćenja bez terapije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Alergijska astma

Odrasli i adolescenti ≥ 12 godina starosti

Efikasnost i bezbjednost primjene omalizumaba prikazana je u dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je trajala 28 nedjelja i uključila 419 pacijenata sa teškom alergijskom astmom (studija 1) starosti od 12 do 79 godina, sa redukovanom plućnom funkcijom (FEV1, očekivano 40%-80%) i slabom kontrolom simptoma astme uprkos primjeni visokih doza inhalacionih kortikosteroida i dugo-djelujućih beta2-agonista. Izabrani pacijenti su imali učestale egzacerbacije astme koje su zahtijevale primjenu sistemskih kortikosteroida, ili su morali da budu hospitalizovani, ili su bili primljeni na urgentni tretman zbog teške egzacerbacije astme u toku prethodnih godinu dana uprkos kontinuiranoj primjeni visokih doza inhalacionih kortikosteroida i dugo-djelujućih beta2-agonista. Subkutani omalizumab ili placebo uvedeni su kao dopunska terapija uz >1,000 mikrograma beklometazon-dipropionata (ili analognog preparata) i dugo-djelujućeg beta2-agonista. Dozvoljena je bila i terapija održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i modifikatorima leukotriena (zastupljena kod 22%, 27% i 35% ispitanika).

Ciljni parametar za procjenu efikasnosti terapije bila je učestalost egzacerbacija astmatičnih napada koja je zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida. Omalizumab je smanjio učestalost egzacerbacija astme za 19% (p=0,153). Dalja procjena pokazala je da je omalizumab statistički značajno (p<0,05) umanjio teške egzacerbacije (kod pacijenata kod kojih je plućna funkcija bila redukovana ispod 60% od normalne i koji su primali sistemske kortikosteroide) i smanjena je potreba za hitnim posjetama ljekaru (učestalim hospitalizacijama, boravcima u jedinicama intenzivne njege ili vanrednim posjetama ljekaru), i dobra efikasnost tretmana po procjeni ljekara je dovela do poboljšanja života pacijenata (AQL), simptoma astme i funkcije pluća.

Analiza po podgrupama pokazala je da kod ispitanika sa početnim koncentracijama IgE ≥ 76 i.j./ml vjerovatno postoji klinički značajna korist od omalizumaba. U studiji 1 omalizumab je smanjio učestalost egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Dodatno, još pacijenata je imalo klinički značajan odgovor kod populacije sa IgE≥76 i.j./ml u sprovođenju programa tretmana teške astme sa omalizumabom. Tabela 6 prikazuje rezultate kod učesnika u studiji 1.

Tabela 6. Rezultati studije 1

* značajno poboljšanje ili potpuna kontrola simptoma

** p-vrijednost za ukupnu raspodjelu efikasnosti

U studiji 2 procijenjena je efikasnost i bezbjednost primjene omalizumaba u populaciji od 312 pacijenata sa teškom alergijskom astmom koji odgovaraju populaciji iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju, primjenom omalizumaba kod 61% pacijenata ostvareno je klinički značajno smanjenje učestalosti egzacerbacija astme u poređenju samo sa primjenom uobičajenih ljekova protiv astme.

Sprovedene su i 4 dodatne, obimne, placebom kontrolisane studije u kojima je procjenjivana efikasnost i bezbjednost omalizumaba koji je primjenjivan u periodu od 28 do 52 nedjelje, i koje su uključile 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) sa dugotrajnom perzistentnom astmom. Većina pacijenata nije adekvatno kontrolisana, ali su istovremeno primali niže doze uobičajenih ljekova za terapiju astme nego pacijenti u studijama 1 i 2. U ispitivanjima 3-5 ciljni parametar je bio egzacerbacija bolesti, dok je studija 6 primarno procjenjivala uštedu inhalacionih kortikosteroida.

U studijama 3, 4 i 5 kod pacijenata koji su primali omalizumab zabilježeno je smanjenje učestalosti egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) u poređenju sa placebom.

U studiji 6, kod pacijenata sa veoma teškim oblikom alergijske astme, primjenom omalizumaba bilo je moguće smanjiti uobičajenu dozu flutikazona na ≤ 500 mikrograma/dan bez nepovoljnog efekta na kontrolu astme (60,3%) u poređenju sa placebo grupom (45,8%, p<0,05).

Ukupan kvalitet života procjenjivan je Juniperovim upitnikom (Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire). U svih šest studija dokazano je statistički značajno poboljšanje kvaliteta života od početka studije kod pacijenata koji su primali omalizumab u odnosu na grupu koja je primala placebo.

Opšta ocjena ljekara o efikasnosti terapije:

Opšta procjena ljekara izvedena u pet od navedenih studija bila je jasna mjera u postupcima ljekara za kontrolu astme. Ljekari su uzimali u obzir vrijednosti PEF (peak expiratory flow), simptome u toku dana i noći, upotrijebljene ljekove, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet studija zabilježen je značajno veći broj pacijenata koji su tretirani omalizumabom i kod kojih je postignuto ili značajno poboljšanje ili potpuna kontrola astme u poređenju sa placebo pacijentima.

Djeca 6 do < 12 godina starosti

Osnovni podaci o efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba u grupi starosti 6 do < 12 godina potiču iz jedne randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane, multicentrične studije (studija 7).

Studija 7 je placebo kontrolisana studija koja uključuje specifičnu podgrupu (N=235) pacijenata kao što je definisano u sadašnjoj indikaciji, koja je na terapiji visokim dozama inhalacionih kortikosteroida (≥500 mikrograma/dan ekvivalenta flutikazona), uz dodatnu primjenu dugo-djelujućih beta agonista.

Klinički značajna egzacerbacija je definisana kao pogoršanje simptoma astme, po kliničkoj procjeni istraživača, koja zahtijeva dupliranje početnih doza inhalacionih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana i/ili upotrijebljenih sistemskih (oralnih ili intravenskih) kortikosteroida tokom najmanje 3 dana terapije.

U specifičnoj podgrupi pacijenata na visokim dozama inhalacionih kortikosteroida, grupa sa omalizumabom je imala statistički značajno nižu stopu klinički značajne egzacerbacije astme u odnosu na grupu sa placebom. U 24. nedjelji, razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 34% (odnos stopa 0,662, p=0,047) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo. U drugom dvostruko-slijepom 28-nedjeljnom terapijskom periodu, razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 63% (odnos stopa 0,37, p<0,001) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo.

Tokom 52–nedjeljnog dvostruko-slijepog terapijskog perioda (uključujući 24-nedjeljnu fazu fiksne doze sterioda i 28-nedjeljnu fazu podešavanja doze sterioda) razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 50% (odnos stopa 0,504, p<0,001) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na egzacerbacije.

Grupa na omalizumabu je pokazala veće smanjenje upotrebe beta-agonista u odnosu na placebo grupu, na kraju 52-nedjeljnog terapijskog perioda, mada razlika između terapijskih grupa nije statistički značajna. Za globalnu procjenu efektivnosti terapije na kraju 52-nedjeljnog dvostruko-slijepog terapijskog perioda u podgrupi teških pacijenata sa visokim dozama inhalacionih kortikosterioda i dugo-djelujućim beta-agonistima, proporcija pacijenata rangiranih kao ''odlična'' efikasnost terapije bila je viša, a proporcija pacijenata rangiranih kao ''umjerena'' i ''slaba'' efikasnost terapije bila je niža u grupi sa omalizumabom u odnosu na placebo grupu; razlika između grupa je statistički značajna (p<0,001), dok nije bilo razlika u subjektivnoj ocjeni kvaliteta života između grupe pacijenata sa omalizumabom i placebom.

Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)

Bezbjednost i efikasnost omalizumaba je procijenjena u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa HRS sa NP (Tabela 8). Pacijenti su subkutano primali omalizumab ili placebo svake 2 ili 4 nedjelje (vidjeti dio 4.2). Svi pacijenti su primali osnovnu terapiju intranazalnim mometazonom tokom ispitivanja. Prethodna sinonazalna operacija ili prethodna primjena sistemskih kortikosterioda nijesu bile potrebne za uključivanje u studiju. Pacijenti su primali omalizumab ili placebo tokom 24 nedjelje sa 4-nedjeljnim periodom praćenja. Demografske i početne karakteristike, uključujući alergijske komorbiditete, su opisane u tabeli 7.

Tabela 7Demografski podaci i početne karakteristike ispitivanja sa nazalnim polipima

SD = standardna devijacija; SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma (engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE = imunoglobulin E; IU = internacionalne jedinice. Kod NPS-a, NCS-a i SNOT-22, viši rezultati ukazuju na veću težinu bolesti.

Ko-primarni parametri su bili skorovi bilateralnih nazalnih polipa (NPS, engl. Nasal polyps score) i prosječni dnevni skor za nazalnu kongestiju (NCS, engl. Nasal congestion score) u 24. nedjelji. U oba ispitivanja sa nazalnim polipima 1 i 2, pacijenti koji su primali omalizumab su imali statistički značajno veća poboljšanja NPS-a i prosječnog nedjeljnog NCS-a u 24. nedjelji u odnosu na početak, u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Rezultati ispitivanja nazalnih polipa 1 i 2 su prikazani u tabeli 8.

Tabela 8Promjena u kliničkim skorovima u 24. nedjelji u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanju nazalnih polipa 1, ispitivanju nazalnih polipa 2 i objedinjenim podacima

LS= metoda najmanjih kvadrata (engl. Least-square); CI = interval pouzdanosti; TNSS = ukupni skor za nazalne simptome (engl. Total nasal symptom score); SNOT-22 = upitnik za procjenu 22 sinonazalna simptoma (engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = test prepoznavanja mirisa prema Univerzitetu u Pensilvaniji (engl. University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna važna razlika (engl. Minimal important difference).

-127000462280Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu polipozu od početka00Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu polipozu od početkaSlika 1Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu kongestiju od početka i srednja vrijednost promjene skora za nazalne polipe od početka praćenja, prema grupi na terapiji u ispitivanju 1 i ispitivanju 2 nazalnih polipa

44784622777242Nedjelja00Nedjelja14887712753388Nedjelja00Nedjelja4855845121285Studija 2 / Placebo (N=65)Studija 2 / Omalizumab (N=62)00Studija 2 / Placebo (N=65)Studija 2 / Omalizumab (N=62)30321251910715-1,0000-1,0030321252264410-1,2500-1,2528714701537335-0,7500-0,7529019501175385-0,5000-0,502934970813435-0,2500-0,251390652245360-1,2500-1,25920751894205-1,0000-1,0050801543685-0,7500-0,7550801181735-0,5000-0,505715800735-0,2500-0,2539408102626360800836614102626360400431489652607310Početak00Početak105791025628608008721360256286040042006602562860Početak00Početak519176026073102400242264410257556024002448869602607310200020196596025565102000204582160259461016001616675102562860160016423926026200101200121337310255651012001249504602258060Primarna analiza efikasnosti00Primarna analiza efikasnosti20294602277110Primarna analiza efikasnosti00Primarna analiza efikasnosti43281602258060Sekundarna analiza efikasnosti00Sekundarna analiza efikasnosti13944602277110Sekundarna analiza efikasnosti00Sekundarna analiza efikasnosti2729230308610Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu kongestiju od početka00Srednja vrijednost promjene skora za nazalnu kongestiju od početka30327604483100,00000,00927104165600,00000,003026410863600,25000,25105410800100,25000,253566160124460Studija 1 / Placebo (N=66)Studija 1 / Omalizumab (N=72)00Studija 1 / Placebo (N=66)Studija 1 / Omalizumab (N=72)1908810124460Studija 2 / Placebo (N=65)Studija 2 / Omalizumab (N=62)00Studija 2 / Placebo (N=65)Studija 2 / Omalizumab (N=62)664210130810Studija 1 / Placebo (N=66)Studija 1 / Omalizumab (N=72)00Studija 1 / Placebo (N=66)Studija 1 / Omalizumab (N=72)

U prethodno određenoj objedinjenoj analizi terapije za akutno ublažavanje simptoma (sistemski kortikosteroidi tokom ≥3 uzastopna dana ili nazalna polipektomija) tokom 24-nedjeljnog perioda terapije, dio pacijenata kojima je bila potrebna terapija za akutno ublažavanje simptoma bio je niži kod onih koji su primali omalizumab u poređenju sa onima koji su primali placebo (2,3% u odnosu na 6,2%). Razmjera mogućnosti uzimanja terapije za akutno ublažavanje simptoma kod pacijenata koji su primali omalizumab u poređenju sa onima koji su primali placebo bila je 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). Nije bilo prijavljenih sinonazalnih operacija ni u jednom ispitivanju.

Dugoročni podaci o efikasnosti i bezbjednosti omalizumaba kod pacijenata sa HRS sa NP koji su učestvovali u studijama nazalnih polipa 1 i 2 su procijenjeni u otvorenoj ekstenziji studije. Podaci o efikasnosti iz ove studije pokazuju da je klinički benefit postignut u 24. nedjelji, održavan do 52. nedjelje. Podaci o bezbjednosti su bili sveukupno usaglašeni sa poznatim bezbjednosnim profilom omalizumaba.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Efikasnost i bezbjednost omalizumaba su bile pokazane u dvije randomizovane, placebom kontrolisane studije faze III (studija 1 i 2) kod pacijenata sa HSU koji su i dalje imali simptome iako su liječeni H1 antihistaminikom u odobrenoj dozi. Treća studija (studija 3) primarno je ocjenjivala bezbjednost omalizumaba kod pacijenata sa HSU koji su i dalje imali simptome iako su liječeni H1 antihistaminicima u dozi koja je bila do četiri puta veća od odobrene doze i H2 antihistaminikom i/ili terapijom antagonistom leukotrijenskih receptora. U te tri studije bilo je uključeno 975 pacijenata starosti od 12 do 75 godina (prosječna starost 42,3 godine; 39 pacijenata 1217 godina, 54 pacijenata ≥65 godina; 259 muškaraca i 716 žena). Svi pacijenti su morali imati neodgovarajuću kontrolu simptoma, procijenjenu nedjeljnim rezultatom za aktivnost urtikarije (UAS7, engl. weekly urticaria activity score, raspon 0-42) od ≥16, i nedjeljnim rezultatom za težinu svraba (koji je komponenta UAS7; raspon 021) od ≥8 tokom 7 dana prije randomizacije, upkos tome što su uzimali antihistaminik najmanje 2 nedjelje prije toga.

U studijama 1 i 2 pacijenti su imali srednji nedjeljni rezultat za težinu svraba između 13,7 i 14,5 na početku i srednji UAS7 rezultat od 29,5 odnosno 31,7. Pacijenti u studiji bezbjednosti 3 su imali srednji nedjeljni rezultat za težinu svraba od 13,8 i srednji UAS7 rezultat od 31,2 na početku. U sve tri studije pacijenti su prijavili primanje prosječno 4 do 6 ljekova (uključujući H1 antihistaminike) za simptome HSU prije uključivanja u ispitivanje. Pacijenti su primali omalizumab u dozi od 75 mg, 150 mg ili 300 mg ili placebo subkutanom injekcijom svake 4 nedjelje tokom 24 nedjelje u studiji 1 i tokom 12 nedjelja u studiji 2, a 300 mg ili placebo subkutanom injekcijom svake 4 nedjelje tokom 24 nedjelje u studiji 3. Sve studije su imale 16-nedjeljni period naknadnog praćenja bez liječenja.

Primarni cilj studije je bila promjena od početne vrijednosti do 12. nedjelje u nedjeljnom rezultatu za težinu svraba. Omalizumab u dozi od 300 mg je smanjio nedjeljni rezultat za težinu svraba za 8,55, do 9,77 (p<0,0001) u poređenju sa smanjenjem od 3,63, do 5,14, za placebo (vidjeti Tabelu 9). Statistički značajni rezultati su bili nadalje uočeni u broju osoba sa odgovorom UAS7≤6 (u 12. nedjelji) kojih je bilo više u terapijskim grupama koje su primale 300 mg, sa rasponom od 5266% (p<0,0001) u poređenju sa 1119% za placebo grupe, a kompletan odgovor (UAS7=0) je postiglo 3444% (p<0,0001) pacijenata liječenih dozom od 300 mg u poređenju sa 5-9% pacijenata u placebo grupama. Pacijenti u terapijskoj grupi koja je primala 300 mg postigli su najviši srednji udio dana bez angioedema od 4. do 12. nedjelje, (91,096,1%; p<0,001) u poređenju sa placebo grupama (88,189,2%). Srednja promjena od početne vrijednosti do 12. nedjelje u ukupnom rezultatu dermatološkog indeksa kvaliteta života (DLQI) za terapijske grupe koje su primale 300 mg bila je veća (p<0,001) nego za placebo, sa poboljšanjem u rasponu od 9,710,3 poena u poređenju sa 5,16,1 poena za odgovarajuće placebo grupe.

Tabela 9: Promjena od početne vrijednosti do 12. nedjelje u nedjeljnom rezultatu za težinu svraba, studije 1, 2 i 3 (populacija mITT*)

*Modifikovana populacija sa namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat -mITT): je uključivala sve pacijente koji su bili randomizovani i primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

BOCF (engl. Baseline Observation Carried Forward – početno opažanje preneseno nadalje) upotrijebljen je za unos podataka koji nedostaju.

1 LS srednja vrijednost (srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata) bila je procijenjena upotrebom modela ANCOVA. Nivoi su bili početni nedjeljni rezultat za težinu svraba (<13 vs. ≥13) i početna težina (<80 kg vs. ≥80 kg).

2 p-vrijednost je izvedena iz ANCOVA t-testa.

Slika 2 pokazuje srednji nedjeljni rezultat za težinu svraba tokom vremena u studiji 1. Srednji nedjeljni rezultati za težinu svraba značajno su se smanjili, sa najvećim efektom oko 12. nedjelje koji se održao tokom 24-nedjeljnog perioda liječenja. Rezultati su bili slični u studiji 3.

U sve tri studije, srednji nedjeljni rezultat za težinu svraba povećao se postupno tokom 16nedjeljnog perioda naknadnog praćenja bez terapije, što je u skladu sa ponovnom pojavom simptoma. Srednje vrijednosti na kraju perioda praćenja su bile slične onima u placebo grupi, ali niže nego odgovarajuće srednje početne vrijednosti.

Slika 2: Srednji nedjeljni rezultat za težinu svraba tokom vremena, studija 1 (mITT populacija)

18681704254512. nedjeljaPrimarni ciljni parametar0012. nedjeljaPrimarni ciljni parametar23431550165Srednji nedjeljni rezultat za težinu svraba00Srednji nedjeljni rezultat za težinu svraba4429125160655Placebo00Placebo4429125403225Omalizumab 300 mg00Omalizumab 300 mg473075-571500\s

472503555880Nedjelja00Nedjelja

682238114272Primijenjeni omalizumab ili placebo00Primijenjeni omalizumab ili placebo

BOCF=početno opažanje preneseno nadalje; mITT=modifikovana populacija sa namjerom liječenja

Mjera postignute efikasnosti uočena u 24. nedjelji liječenja bila je uporediva sa onom uočenom u 12. nedjelji:

Za 300 mg, u studijama 1 i 3, srednje smanjenje u odnosu na početnu vrijednost nedjeljnog rezultata za težinu svraba bilo je 9,8 odnosno 8,6, udio pacijenata sa UAS7≤6 je bio 61,7% odnosno 55,6%, a udio pacijenata sa kompletnim odgovorom (UAS7=0) je bio 48,1% odnosno 42,5%, (za sve p<0,0001, u poređenju sa placebom).

Podaci iz kliničkih studija na adolescentima (starosti od 12 do 17 godina) su uključivale ukupno 39 pacijenata, od kojih je 11 primalo dozu od 300 mg. Rezultati za 300 mg dostupni su za 9 pacijenata nakon 12 nedjelja i za 6 pacijenata nakon 24 nedjelje i pokazuju sličan odnos odgovora na liječenje omalizumabom u poređenju sa odraslom populacijom. Srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost u nedjeljnom rezultatu za težinu svraba je pokazala smanjenje od 8,25 nakon 12 nedjelja i od 8,95 nakon 24 nedjelje. Broj osoba sa odgovorom je bio: 33% nakon 12 nedjelja i 67% nakon 24 nedjelje za UAS7=0, i 56% nakon 12 nedjelja i 67% nakon 24 nedjelje za UAS7≤6.

U 48nedjeljnoj studiji, 206 pacijenata starosti između 12 i 75 godina su uključeni u 24nedjeljni otvoreni period terapije sa 300 mg omalizumaba svake 4 nedjelje. Pacijenti koji su reagovali na terapiju u ovom otvorenom periodu su potom bili randomizovani da prime 300 mg omalizumaba (81 pacijent) ili placebo (53 pacijenta) svake 4 nedjelje za dodatnih 24 nedjelje.

Od pacijenata koji su ostali na terapiji omalizumabom tokom 48 nedjelja, 21% je imalo kliničko pogoršanje (UAS7 skor 12 za najmanje 2 uzastopne postrandomizacione nedjelje između 24. i 48. nedjelje), nasuprot 60,4% liječenih placebom u 48 nedjelji (razlika ˗39,4%, p<0,0001, 95% CI: 54,5%, 22,5%).

Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je kod odraslih pacijenata i adolescenata sa alergijskom astmom, kao i kod odraslih pacijenata kao i kod odraslih pacijenata sa HRS sa NP, i adolescenata sa hroničnom spontanom urtikarijom. Opšte farmakokinetičke karakteristike omalizumaba su slične u ovim populacijama pacijenata.

Resorpcija

Poslije subkutane primjene, omalizumab se resorbuje i prosječna apsolutna biološka raspoloživost je 62%. Poslije jednokratne potkožne doze resorpcija omalizumaba, kod odraslih pacijenata i adolescenata sa astmom ili HSU, resorpcija omalizumaba je spora, maksimum koncentracije u serumu se postiže nakon 6-8 dana. Kod pacijenata sa astmom, poslije višestrukog doziranja omalizumaba, (površine ispod krive: koncentracije u serumu-vrijeme) od dana 0 do 14-og dana u stanju ravnoteže su bile oko 6 puta veće nego nakon prve doze.

Pri dozama većim od 0,5 mg/kg farmakokinetika omalizumaba je linearna. Nakon doza od 75 mg, 150 mg ili 300 mg primijenjenih svake 4 nedjelje kod pacijenata sa HSU, minimalne koncentracije omalizumaba u serumu su se povećavale proporcionalno sa nivoom doze.

Primjena lijeka Xolair koji se proizvodi u liofilizovanom obliku ili kao rastvor dovodi do sličnih profila koncentracije/vrijeme omalizumaba u serumu.

Raspodjela

In vitro, omalizumab sa IgE formira komplekse ograničene veličine. Kompleksi koji se talože ili oni mase veće od 1 milion Daltona, nisu posmatrani u in vitro ili in vivo ispitivanjima. Na osnovu populacione farmakokinetike, raspodjela omalizumaba je bila slična kod pacijenata sa alergijskom astmom i kod pacijenata sa HSU. Zabilježeni volumen distribucije kod pacijenata sa astmom poslije subkutane primjene lijeka je 78 ± 32 ml/kg.

Eliminacija

Klirens omalizumaba uključuje i klirens IgG, kao i klirens putem specifičnog vezivanja i formiranje kompleksa sa IgE kao ciljnim ligandom. Eliminacija IgG putem jetre podrazumijeva razgradnju u retikuloendotelnom sistemu i endotelnim ćelijama. Intaktni IgG takođe se izlučuje i preko žuči. Kod pacijenata sa astmom, poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma je prosječno 26 dana sa očiglednim prosječnim klirensom 2,4 ± 1,1 ml/kg/dan. Povećanje tjelesne mase za dva puta dovelo je do udvostručavanja vrijednosti zabilježenog klirensa. Kod HSU pacijenata, na osnovu simulacije populacione farmakokinetike, poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma u stanju ravnoteže je prosječno 24 dana, sa očiglednim prosječnim klirensom 3,0 ml/kg/dan kod pacijenta od 80 kg težine.

Karakteristike u specifičnim grupama pacijenata

Životna dob, rasa/etnička pripadnost, pol, indeks tjelesne mase

Pacijenti sa alergijskom astmom i hroničnim rinosinuzitisom sa nazalnim polipima (HRS sa NP) Populaciona farmakokinetika omalizumaba je ispitivana radi procjene uticaja demografskih karakteristika. Analizom ovih ograničenih podataka utvrđeno je da podešavanje doze nije potrebno bez obzira na životnu dob (6-76 godina kod pacijenata sa alergijskom astmom; 18 do 75 godina kod pacijenata sa HRS sa NP), rasu, etničku pripadnost, pol ili indeks tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa HSU

Efekti demografskih karakteristika i drugih faktora na izloženost omalizumabu procjenjivani su na osnovu populacione farmakokinetike. Dodatno, mješoviti efekti su procjenjivani analizom odnosa između koncentracija omalizumaba i kliničkih odgovora. Ove analize sugerišu da nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HSU u odnosu na godine (12-75 godina), rasu, etničku pripadnost, pol, tjelesnu težinu, indeks tjelesne mase, početnu vrijednost IgE, anti-FcεRI antitijela ili istovremenu upotrebu H2 antihistaminika ili antagonista leukotrijenskih receptora.

Poremećaji funkcije jetre i bubrega

Nema farmakokinetičkih i farmakodinamskih podataka kod pacijenata sa astmom ili HSU sa poremećajem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2 i 4.4 ).

Bezbjednost primjene omalizumaba ispitivana je kod cinomolgus majmuna, s obzirom da se omalizumab sa sličnim afinitetom vezuje za IgE i kod cinomolgus majmuna i kod ljudi. Antitijela na omalizumab su pronađena kod nekih majmuna koji su primali ponovljene subkutane i intravenske injekcije. Ipak nije ustanovljena toksičnost kao što su: bolesti povezane sa imunim kompleksima ili komplement zavisne citotoksičnosti. Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru uslovljenim degranulacijom mast-ćelija kod cinomolgus majmuna.

Hronična primjena omalizumaba u dozama do 250 mg/kg (najmanje 14 puta od najviše preporučene kliničke doze u mg/kg prema preporučenoj tabeli doziranja) bila je dobro tolerisana kod nečovjekolikih primata (i kod starijih i kod mlađih životinja), sa izuzetkom pojave pada broja trombocita koji je bio zavisan od primijenjene doze i starosti majmuna, sa povećanom osjetljivošću kod mlađih životinja. Koncentracija u serumu koja je dovela do pada broja trombocita za 50% od osnovnih vrijednosti kod odraslih cinomolgus majmuna je bila 4-20 puta veća od predviđene kliničke maksimalne koncentracije u serumu. Dodatno, na mjestu primjene kod cinomolgus majmuna su zapažena akutna krvarenja i inflamacija.

Nijesu sprovedene osnovne studije o karcinogenosti omalizumaba.

U reproduktivnim studijama kod cinomolgus majmuna potvrđeno je da subkutane doze do 75 mg/kg nedjeljno (najmanje 8 puta najviše preporučene kliničke doze u mg/kg tokom 4-nedjeljnog perioda) nijesu izazvale toksičnost po majku, embriotoksičnost ili teratogenost kada su date u toku organogeneze i nijesu izazvale neželjena dejstva na fetalni ili neonatalni razvoj kada je lijek priman u kasnoj gestaciji, tokom porođaja ili u postporođajnom periodu.

Omalizumab se izlučuje u mlijeko za dojenje kod ženki cinomolgus majmuna. Koncentracija omalizumaba u mlijeku iznosi 0,15% od vrijednosti koncentracije u serumu majke.

arginin hidrohlorid

histidin hidrohlorid monohidrat

histidin

polisorbat 20

voda za injekcije

Omalizumab ne treba miješati sa drugim ljekovima.

18 mjeseci.

Lijek se može čuvati na temperaturi od 25°C ukupno 48 sati.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC.

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni pen od 1ml (staklo tip I) sa pričvršćenom iglom od 27G (nerđajući čelik), (tip I) klipnim čepom i zaštitom za iglu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lijek.

Napunjeni injekcioni pen namijenjen je za pojedinačnu individualnu upotrebu. Napunjeni injekcioni pen je potrebno iznijeti iz frižidera 30 minuta prije primjene, kako bi dostigao sobnu temperaturu.

Instrukcije za odlaganje

Iskorišćeni pen je potrebno odmah odložiti u kontejner za oštre predmete.

Odlaganje i uništavanje neupotrijebljenog lijeka i pakovnog materijala vrši se u skladu sa važećim propisima.

Lijek Xolair sadrži aktivnu supstancu omalizumab. Omalizumab je vještački protein koji je sličan prirodnim proteinima koji se proizvode u organizmu. Pripada grupi ljekova koji se nazivaju monoklonska antitijela.

Xolair se koristi u terapiji:

• alergijske astme
• hroničnog rinosinuzitisa (zapaljenja nosa i sinusa) sa nosnim polipima
• hronične spontane urtikarije (HSU) (koprivnjače)

Alergijska astma

Ovaj lijek se koristi za sprečavanje pogoršanja astme kontrolom simptoma teške alergijske astme kod odraslih, adolescenata i djece (uzrasta od 6 ili više godina) koji već primaju terapiju za astmu, čiji simptomi se ne mogu dobro kontrolisati inhalacijom (udisanjem) visokih doza kortikosteroida ili inhalacijom (udisanjem) beta 2-agonista.

Hronični rinosinuzitis sa nosnim polipima

Ovaj lijek se koristi za liječenje hroničnog rinosinuzitisa sa nosnim polipima kod odraslih (starosti 18 godina i starijih) koji već primaju intranazalne kortikosteroide (kortikosteroidni nosni sprej), ali čiji simptomi nijesu dobro kontrolisani ovim ljekovima. Nosni polipi su male izrasline na sluznici nosa. Lijek Xolair pomaže u smanjenju veličine polipa i ublažava simptome kao što su začepljenost nosa, gubitak čula mirisa, sekret u zadnjem dijelu grla i curenje nosa.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Ovaj lijek se koristi za liječenje hronične spontane urtikarije kod odraslih i adolescenata (starosti od 12 godina i starijih) koji već primaju antihistaminike, ali čiji simptomi hronične spontane urtikarije nijesu dobro kontrolisani tim ljekovima.

Lijek Xolair djeluje tako što blokira imunoglobulin E (IgE), koji se stvara u organizmu. IgE doprinosi vrsti zapaljenja koje igra ključnu ulogu u pojavi alergijske astme, hroničnog rinosinuzitisa sa nosnim polipima i hronične spontane urtikarije.

Lijek Xolair ne smijete koristiti:

• Ako ste preosjetljivi na omalizumab ili neku od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).

Ako mislite da ste preosjetljivi (alergični) na bilo koji sastojak lijeka, razgovarajte sa Vašim ljekarom, jer ne bi trebalo da primjenjujete lijek Xolair.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primijenite lijek Xolair:

• ukoliko imate problema u funkcionisanju bubrega ili jetre,
• ako imate poremećaj u kome Vaš imuni sistem napada dijelove sopstvenog tijela (autoimuna bolest),
• ako putujete u oblasti gdje su česte infekcije parazitima, lijek Xolair može da oslabi Vašu otpornost prema tim infekcijama.
• ako ste imali ranije tešku alergijsku reakciju (anafilaksu), na primjer zbog primjene nekog lijeka, ujeda insekta ili hrane.

Lijek Xolair ne liječi akutne simptome astme, kao što je iznenadni napad astme. Stoga se lijek Xolair ne smije primjenjivati za liječenje takvih simptoma.

Ne koristite lijek Xolair da biste spriječili ili liječili neke druge tipove alergija kao što su: iznenadne alergijske reakcije, sindrom hiperimunoglobulinemije E (nasljedni imunološki poremećaj), aspergiloze (bolest pluća izazvana gljivicama), alergija na hranu, ekcem ili groznica, jer Xolair nije ispitivan u ovim stanjima.

Potražite znakove alergijske reakcije i drugih ozbiljnih neželjenih dejstava

Lijek Xolair može potencijalno da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Morate potražiti znakove ovih stanja za vrijeme primjene lijeka Xolair. Odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koje znakove koji ukazuju na tešku alergijsku reakciju ili drugo ozbiljno neželjeno dejstvo. Ovi znaci su navedeni u dijelu ’’Ozbiljna neželjena dejstva’’ u dijelu 4.

Važno je da Vas ljekar poduči kako da prepoznate rane znake teške alergijske reakcije, i kako da se ponašate ako se te reakcije pojave, prije nego što sami sebi date lijek Xolair ili prije nego što Vam lice koje nije zdravstveni radnik da injekciju lijeka Xolair (vidjeti dio 3’’Kako se upotrebljava lijek Xolair’’). Većina teških alergijskih reakcija se javlja tokom prve 3 doze lijeka Xolair.

Djeca i adolescenti

Alergijska astma

Lijek Xolair ne treba koristiti kod djece mlađe od 6 godina. Njegova primjena kod djece mlađe od 6 godina nije bila ispitivana.

Hronični rinosinuzitis sa nosnim polipima

Lijek Xolair se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Njegova primjena kod pacijenata mlađih od 18 godina nije bila ispitivana.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Lijek Xolair se ne preporučuje kod djece mlađe od 12 godina. Njegova primjena kod djece mlađe od 12 godina nije bila ispitivana.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzimali ili je moguće da uzmete neke druge ljekove.

Ovo je posebno važno ako uzimate:

• ljekove protiv parazitskih bolesti, jer Xolair može smanjiti njihovu efikasnost,
• kortikosteroide za inhalaciju (udisanje) i druge ljekove koji se propisuju kod alergijske astme.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, pitajte Vašeg ljekara za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Ljekar će Vas upoznati sa svim prednostima i potencijalnim rizicima vezanim za primjenu ovog lijeka u trudnoći.

Ako zatrudnite tokom primanja lijeka Xolair, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Lijek Xolair može da prođe u majčino mlijeko. Ako dojite ili planirate da dojite, pitajte Vašeg ljekara za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Uticaj lijeka Xolair na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da će Xolair uticati na upravljanje motornim vozilima ili na rad na mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Kako se primjenjuje lijek Xolair

Lijek Xolair se primjenjuje kao injekcija koja se daje potkožno (poznata kao subkutana injekcija).

Ubrizgavanje lijeka Xolair

• Vi i Vaš ljekar ćete da odlučite da li treba sami sebi da ubrizgavate lijek Xolair. Prve 3 doze lijeka uvijek daje ili njihovo davanje nadzire zdravstveni radnik (vidjeti dio 2).
• Važno je da budete adekvatno podučeni o tome kako se lijek ubrizgava prije nego što ga ubrizgate sami sebi.
• Osoba koja se brine o pacijentu (npr. roditelj) takođe Vam može dati injekciju lijeka Xolair nakon adekvatnog podučavanja.

Za detaljna uputstva o tome kako se ubrizgava lijek Xolair, vidjeti ''Uputstva za upotrebu Xolair u napunjenom injekcionom penu'' na kraju ovog Uputstva za pacijenta.

Podučavanje u vezi prepoznavanja ozbiljnih neželjenih alergijskih reakcija

Takođe je važno da sebi ne ubrizgavate lijek Xolair dok nijeste podučeni od strane Vašeg ljekara ili medicinske sestre u vezi toga:

• kako da prepoznate rane znakove ili simptome ozbiljnih neželjenih reakcija.
• šta da radite ako se simptomi pojave.

Za više informacija o ranim znacima i simptomima ozbiljnih alergijskih reakcija, vidjeti dio 4.

Koliko lijeka Xolair primijeniti

Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nosnim polipima

Vaš ljekar će da odluči koliko lijeka Xolair Vam je potrebno i koliko često će vam biti potreban. To zavisi od mase Vašeg tijela i rezultata krvi koji će biti urađeni prije započinjanja terapije radi mjerenja nivoa IgE u Vašoj krvi.

Biće Vam potrebne 1-3 injekcije. Injekcije će Vam biti potrebne ili svake 2 nedjelje ili svake 4 nedjelje.

Nastavite sa uzimanjem ljekova koje primate zbog alergijske astme i/ili nosnih polipa tokom terapije lijekom Xolair. Nemojte prekidati njihovo uzimanje bez konsultacije sa svojim ljekarom.

Može se desiti da ne osjetite odmah poboljšanje poslije započinjanja terapije lijekom Xolair. Kod pacijenata sa nosnim polipima efekti se vide 4 nedjelje nakon početka liječenja. Kod pacijenata sa alergijskom astmom obično je potrebno 12 do 16 nedjelja da bi se ispoljio puni efekat lijeka.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Biće Vam potrebne dvije injekcije od 150 mg ili jedna od injekcija od 300 mg svake četiri nedjelje.

Napomena: Lijek Xolair u jačini 300 mg nije registrovan u Crnoj Gori.

Tokom liječenja lijekom Xolair nastavite da uzimate lijek za hroničnu spontanu urtikariju koji ste i do tada koristili. Nemojte prestati koristiti niti jedan lijek bez dogovora sa svojim ljekarom.

Primjena kod djece i adolescenata

Alergijska astma

Xolair se može primijeniti kod djece i adolescenata od 6 godina i starijih, koji već primaju lijek za liječenje astme, ali čiji simptomi astme nijesu dobro kontrolisani ljekovima kao što su visoke doze inhalacionih steroida i inhalacionih beta-agonista. Vaš doktor će odrediti koliko lijeka je potrebno Vašem djetetu i koliko često treba da se daje. Ovo zavisi od težine djeteta i rezultata ispitivanja krvi koji se obavljaju na početku liječenja u cilju mjerenja količine IgE u krvi djeteta.

Od djece (uzrasta 6 do 11 godina) se ne očekuje da će sama sebi davati lijek Xolair. Ipak, ako njihov doktor to smatra prikladnim, osoba koja se brine o njima može da im da injekciju lijeka Xolair nakon adekvatnog podučavanja.

Lijek Xolair napunjeni injekcioni penovi nijesu namijenjeni za primjenu kod djece uzrasta ispod 12 godina. Lijek Xolair 75 mg napunjen injekcioni špric i lijek Xolair 150 mg napunjen injekcioni špric se mogu primijenjivati kod djece uzrasta 6-11 godina sa alergijskom astmom.

Hronični rinosinuzitis sa nosnim polipima

Lijek Xolair ne treba koristiti kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Hronična spontana urtikarija (HSU)

Lijek Xolair se može primjenjivati kod adolescenata starosti od 12 i starijih koji već primaju antihistaminike, ali čiji simptomi hronične spontane urtikarije nijesu dobro kontrolisani tim ljekovima. Doza za adolescente starosti 12 godina i starijih je ista kao i za odrasle.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xolair

Ako propustite kontrolu kod ljekara, što prije kontaktitrajte Vašeg ljekara ili bolnicu da biste je ponovo zakazali.

Ako ste zaboravili da sebi date dozu lijeka Xolair, odmah ubrizgajte sebi dozu čim se sjetite. Onda razgovarajte sa Vašim ljekarom da biste potvrdili kada da sebi ubrizgate sljedeću dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Xolair

Nemojte da prestanete sa terapijom lijekom Xolair, osim ako Vam to Vaš ljekar ne kaže. Prekid ili prestanak uzimanja lijeka Xolair može izazvati ponovno javljanje simptoma alergijske astme ili hronične spontane urtikarije.

Međutim, ako se liječite zbog hronične spontane urtikarije, ljekar Vam može povremeno prekinuti lječenje lijekom Xolair kako bi se mogli procijeniti Vaši simptomi. Slijedite uputstva svog ljekara.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskom osoblju.

Kao i svi ljekovi i lijek Xolair može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neželjena dejstva izazvana lijekom Xolair su obično blagog do umjerenog intenziteta, ali povremeno mogu biti ozbiljna.

Ozbiljna neželjena dejstva:

Odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koje znakove sljedećih neželjenih dejstava:

Rijetka (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 pacijenata)

• Teške alergijske reakcije (uključujući anafilaksu). Simptomi mogu uključivati osip, svrab ili koprivnjaču na koži, otok lica, usana, jezika, larinksa (grkljana), dušnika ili drugih dijelova tijela, ubrzan rad srca, vrtoglavicu ili blagu ošamućenost, konfuziju, nedostatak daha, otežano ili čujno disanje, plavu prebojenost kože ili usana, kolaps i gubitak svijesti. Ako u istoriji bolesti imate teške alergijske reakcije (anafilaksu) koje nijesu povezane sa lijekom Xolair možda ste pod većim rizikom za nastanak teške alergijske reakcije nakon primjene lijeka Xolair.
• Sistemski lupus eritematozus (SLE). Simptomi mogu uključivati bol u mišićima, bol u zglobovima i oticanje, osip, groznica, gubitak tjelesne težine i premor.

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podatatka)

• Churg-Strauss-ov sindrom ili hipereozinofilni sindrom. Simptomi mogu uključivati jedno ili više od sljedećeg: otok, bol i osip oko krvnih i limfnih sudova, visok nivo specifičnog tipa bijelih krvnih ćelija (označenih kao eozinofilija), pogoršanje problema sa disanjem, curenje iz nosa, problemi sa srcem, bol, utrnulost, osjećaj mravinjanja u rukama i nogama.
• Smanjenje broja krvnih pločica sa simptomima kao što su krvarenje ili pojava modrica koje se javljaju lakše nego što je to uobičajeno.
• Serumska bolest. Simptomi mogu uključivati jedno ili više od sljedećeg: bol u zglobovima sa ili bez oticanja ili ukočenosti, osip, groznica, otečeni limfni čvorovi, bol u mišićima.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• groznica (kod djece)

Česta (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 pacijenata):

• reakcije na mjestu primjene uključujući bol, otok, svrab i crvenilo kože
• bol u gornjem dijelu stomaka
• glavobolja (veoma često kod djece)
• infekcije gornjih dijelova disajnih puteva, kao što je upala ždrijela i česte prehlade
• osjećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis, sinusne glavobolje)
• bol u zglobovima (artralgija)
• osjećaj vrtoglavice

Povremena (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 pacijenata)

• pospanost i osjećaj umora
• trnjenja i ukočenost šaka i stopala
• gubitak svijesti, pad krvnog pritiska prilikom sjedenja ili stajanja (posturalna hipotenzija), crvenilo
• gušobolja, kašalj i smetnje pri disanju
• mučnina, proliv, poremećaj varenja
• svrab, koprivnjača, osip, preosjetljivost kože pri izlaganju suncu
• dobijanje na težini
• simptomi slični gripu
• otok ruku

Rijetka (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 pacijenata)

• infekcije parazitima

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podatatka)

• bol u mišićima i otok zglobova
• gubitak kose

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Kutija koja sadrži napunjen injekcioni pen može da se čuva tokom ukupnog perioda od 48h na sobnoj temperaturi (25°C) prije primjene lijeka.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Čuvati u frižideru, na temperaturi od 2ºC do 8ºC. Ne zamrzavati.

Nemojte koristiti lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili da ima vidljive znake oštećenja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Xolair

• Aktivna supstanca je omalizumab.

Jedan napunjeni injekcioni pen od 1 ml sadrži 150 mg omalizumaba.

• Pomoćne supstance su: arginin hidrohlorid; histidin hidrohlorid monohidrat; histidin; polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Xolair i sadržaj pakovanja

Xolair rastvor za injekciju je bistar do blago opalescentan, bezbojan do svijetlo žućkasto-braon rastvor

u napunjenom injekcionom penu.

Unutrašnje pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni pen od 1ml (staklo tip I) sa pričvršćenom iglom od 27G (nerđajući čelik), (tip I) klipnim čepom i zaštitom za iglu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni pen i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Novartis Pharma Stein AG,

Schaffhausserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuernberg, Bavaria, 90429, Njemačka

Novartis Farmaceutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona, Španija

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10, Nuremberg 90443, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/6300 - 3118 od 04.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine

UPUTSTVO ZA UPOTREBU LIJEKA XOLAIR NAPUNJENI INJEKCIONI PEN

Ovo uputstvo za upotrebu lijeka sadrži informacije o tome kako primijeniti lijek Xolair.

Ako Vaš ljekar odluči da Vi ili osoba koja se brine o Vama možete da primijenite injekcije lijeka Xolair kod kuće, ljekar ili medicinska sestra moraju da obuče Vas ili osobu koja se brine o Vama kako da pripremite i primijenite lijek Xolair napunjen injekcioni pen prije nego što ga upotrijebite prvi put.

Lijek Xolair napunjeni injekcioni pen je namijenjen za primjenu kod djece uzrasta 12 godina i iznad.

Pročitajte i budite sigurni da ste razumjeli ovo uputstvo za upotrebu prije primjene lijeka Xolair napunjen injekcioni pen. Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako imate bilo koja pitanja.

17037053681095Štitnik iglePrekrivena igla iznutra0Štitnik iglePrekrivena igla iznutra12179303642995Poklopac00Poklopac20561302595245Zeleni indikator0Zeleni indikator12846052366645Kontrolni prozorčić0Kontrolni prozorčić15703551337945Naljepnica sa nazivom lijeka, jačinom i rokom upotrebe00Naljepnica sa nazivom lijeka, jačinom i rokom upotrebe32369141122043Xolair®omalizumabinjection0Xolair®omalizumabinjection2743201071880Xolair®omalizumabinjection0Xolair®omalizumabinjection3198814728663xx mg00xx mg198439681037xx mg00xx mg2970530156845Nakon primjene0Nakon primjene209550170815Prije primjene00Prije primjene

Važne informacije koje treba da znate prije upotrebe lijeka Xolair

• Lijek Xolair je samo za subkutanu primjenu (ubrizgajte direktno u potkožno masno tkivo).
• Nemojte upotrebljavati napunjen injekcioni pen ako je zaštitna naljepnica na spoljašnjoj kutiji oštećena.
• Nemojte upotrebljavati ako Vam je napunjen injekcioni pen ispao nakon uklanjanja poklopca.
• Nemojte primjenjivati ako je napunjen injekcioni pen čuvan izvan frižidera više od ukupno 48h. Uklonite ga (vidite Korak 13) i primijenite novi napunjen injekcioni pen.
• Nemojte dirati ili gurati štitnik igle jer možete da se povrijedite. Dodirivanje ili guranje štitnika igle može dovesti do povrede ubodom igle.
• Ne pokušavajte da ponovo koristite ili rastavite napunjeni injekcioni pen.
• Ne pokušavajte da ponovo pričvrstite poklopac nakon što ste ga skinuli.

Način čuvanja lijeka Xolair

• Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Kutija koja sadrži napunjen injekcioni pen može da se čuva tokom ukupnog perioda od 48h na sobnoj temperaturi (25°C) prije primjene lijeka.
• Nemojte zamrzavati.
• Čuvati napunjen injekcioni pen u originalnom pakovanju dok ne bude spreman za primjenu radi zaštite od svjetlosti.
• Čuvati napunjen injekcioni pen van vidokruga i domašaja djece.

TABELA ZA DOZIRANJE

Xolair napunjen injekcioni pen je dostupan u 3 različite dozne jačine, od čega su jačine 75 mg/0,5 ml i 150 mg/ml registrovane u Crnoj Gori (jedan napunjen injekcioni pen u jednoj kutiji). Ove instrukcije se koriste za sve 3 dozne jačine.

U zavisnosti od doze koju Vam je propisao Vaš ljekar, možda ćete morati da odaberete jedan ili više napunjenih injekcionih penova, i sve ih primijenite da biste postigli Vašu punu dozu. Tabela za doziranje prikazuje kombinaciju napunjenih injekcionih penova koji su potrebni da biste postigli Vašu punu dozu.

Kontaktirajte Vašeg ljekara ako imate pitanja u vezi sa Tabelom za doziranje.

Priprema za primjenu lijeka Xolair

Primjena lijeka Xolair

Nakon primjene