XIGDUO 850mg + 5mg film tableta

Lijek Xigduo je indikovan kod odraslih pacijenata za terapiju dijabetes melitusa tipa 2 kao dopuna pravilnoj ishrani i vježbama:

• kod pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana najvećom podnošljivom dozom samog metformina
• u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa kod pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana metforminom i ovim ljekovima
• kod pacijenata koji se već liječe kombinacijom dapagliflozina i metformina u vidu zasebnih tableta.

Za rezultate studije koji se odnose na kombinacije terapija, dejstva na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i proučavane populacije, pogledati djelove 4.4, 4.5. i 5.1.

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 90 ml/min)

Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno. Svaka tableta sadrži fiksnu dozu dapagliflozina i metformina (pogledati dio 2).

Za pacijente kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana monoterapijom metforminom ili metforminom u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa

Pacijenti kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana monoterapijom metforminom ili metforminom u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa treba da primaju ukupnu dnevnu dozu lijeka Xigduo ekvivalentnu dozi dapagliflozina od 10 mg, pored ukupne dnevne doze metformina ili najsličnije terapijski prikladne doze koju pacijent već uzima. Kada se Xigduo koristi u kombinaciji sa insulinom ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti niža doza insulina ili sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (pogledati djelove 4.5. i 4.8).

Za pacijente koji su do sada uzimali zasebne tablete dapagliflozina i metformina

Pacijenti koji prelaze sa zasebnih tableta dapagliflozina (ukupna dnevna doza od 10 mg) i metformina na lijek Xigduo treba da primaju istu dnevnu dozu dapagliflozina i metformina koju već uzimaju ili najsličniju terapijski prikladnu dozu metformina.

Specijalne populacije

Insuficijencija bubrega

GFR treba odrediti prije početka liječenja ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3–6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba podeliti u 2–3 dnevne doze. Prije početka razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata s vrijednostima GFR manjim od 60 ml/min, treba provjeriti faktore koji mogu povećati rizik od laktatne acidoze (pogledati dio 4.4).

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Xigduo, potrebno je zasebno primijeniti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije.

Xigduo je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:

-preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;

- bilo koju vrstu akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza);

- dijabetesnu pretkomu;

- teško oštećenje funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) (pogledati djelove 4.2, 4.4. i 5.2);

- akutna stanja koja mogu uticati na funkciju bubrega, kao što su:

- dehidratacija,

- teška infekcija,

- šok;

- akutno ili hronično oboljenje koje može izazvati hipoksiju tkiva, kao što je:

- srčana ili respiratorna insuficijencija,

- nedavni infarkt miokarda,

- šok;

- insuficijencija jetre (pogledati djelove 4.2, 4.4. i 5.2);

- akutno trovanje alkoholom, tj. alkoholizam (pogledati dio 4.5).

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija koja najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kod kardiorespiratornog oboljenja ili sepse. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teški proliv ili povraćanje, povišena temperatura ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti upotrebu lijeka Xigduo i preporučuje se obraćanje zdravstvenom radniku.

Pri započinjanju primjene ljekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi [NSAIL]) kod pacijenata koji se liječe metforminom potreban je oprez. Drugi faktori rizika za nastanak laktatne acidoze jesu prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje koje se dovodi u vezu sa hipoksijom, kao i istovremena primjena ljekova koji mogu prouzrokovati laktatnu acidozu (pogledati djelove 4.3. i 4.5).

Pacijenti odnosno njegovatelji moraju da budu upoznati sa rizicima od nastanka laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakteriše acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje nastupa koma. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da prestane da uzima lijek Xigduo i da odmah potraži ljekarsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižene pH vrijednosti krvi (< 7,35), povišene nivoe laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećanu anjonsku prazninu i odnos laktati/piruvati.

Funkcija bubrega

Efikasnost dapagliflozina u snižavanju glukoze zavisi od funkcije bubrega, a smanjena kod pacijenata koji imaju i brzinu glomerularne filtracije (GFR) < 45ml/min, najvjerovatnije odsutna kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (videti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).

Metformin se izlučuje putem bubrega, a umjerena do teška insuficijencija bubrega povećava rizik od nastanka laktatne acidoze (pogledati dio 4.4).

Funkciju bubrega treba procijeniti:

• Prije početka liječenja i redovno nakon toga (pogledati dio 4.2).
• Metformin je kontraindikovan kod pacijenata s vrijednostima GFR manjim od 30 ml/min i njegovu primjenu treba privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (pogledati dio 4.3).

Kod starijih osoba je smanjena bubrežna funkcija učestala i asimptomatska pojava. Potreban je poseban oprez u okolnostima kada može doći do oštećenja bubrežne funkcije, na primjer kada se uvodi liječenje antihipertenzivima ili diureticima ili kada se započinje s primjenom NSAIL ljekova.

Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine tečnosti i/ili hipotenzije

Zbog svog mehanizma dejstva, dapagliflozin povećava diurezu, što može dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska zabilježenog u kliničkim studijama (pogledati dio 5.1). Ono može biti izraženije kod pacijenata sa visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Treba postupati oprezno kod pacijenata za koje pad krvnog pritiska izazvan dapagliflozinom može predstavljati rizik, kao što su pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi ili stariji pacijenti.

U slučaju interkurentnih stanja koja mogu da dovedu do smanjenja zapremine tečnosti (npr. gastrointestinalno oboljenje), preporučuje se pažljivo praćenje statusa zapremine (npr. fizikalni pregled, mjerenja krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući i hematokrit i elektrolite). Kod pacijenata kod kojih se javi smanjenje zapremine tečnosti, preporučuje se privremeni prekid terapije ovim lijekom dok se zapremina ne koriguje (vidjeti dio 4.8).

Dijabetesna ketoacidoza

Rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom ili one u kojima je život bio ugrožen, zabilježeni su kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 – SGLT2), uključujući i dapagliflozin. U određenom broju slučajeva prezentacija stanja bila je atipična sa samo umjereno povišenim vrijednostima glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato da li je vjerovatnoća pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.

U slučaju nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bol u stomaku, prekomjerna žeđ, otežano disanje, zbunjenost, neuobičajen umor ili pospanost, treba razmotriti rizik od dijabetesne ketoacidoze. Kod pacijenata odmah treba utvrditi da li se radi o ketoacidozi ukoliko se jave ti simptomi, bez obzira na nivo glukoze u krvi.

Kod pacijenata kod kojih se postavi dijagnoza DKA, ili se sumnja na ovo oboljenje, treba odmah prekinuti terapiju dapagliflozinom.

Kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutne ozbiljne bolesti treba prekinuti terapiju. Kod ovih pacijenata preporučuje se praćenje nivoa ketona. Nivoe ketona je bolje mjeriti u krvi nego u urinu. Liječenje dapagliflozinom može se ponovo započeti kada se nivoi ketona normalizuju i kada se stanje pacijenta stabilizuje.

Prije uvođenja dapagliflozina treba razmotriti faktore u anamnezi pacijenta koji mogu predstavljati predispoziciju za ketoacidozu.

Pacijenti koji mogu da budu u većem riziku od DKA jesu pacijenti sa niskom rezervom funkcije beta ćelija (npr. pacijenti sa dijabetesom tipa 2 sa niskim nivoom C-peptida ili latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijenti sa stanjima koja vode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijenti za koje se smanjuju doze insulina i pacijenti sa povećanom potrebom za insulinom zbog akutnog medicinskog oboljenja, operacije ili zloupotrebe alkohola. Inhibitore SGLT2 treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata.

Ponovno uvođenje terapije inhibitorom SGLT2 ne preporučuje se kod pacijenata sa prethodnom pojavom DKA tokom terapije inhibitoroima SGLT2, osim ukoliko se ne odredi i ne riješi drugi jasni precipitirajući faktor.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xigduo kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 nijesu ustanovljene, pa lijek Xigduo ne treba koristiti za liječenje pacijenata sa ovim oboljenjem. U studijama kod dijabetes melitusa tipa 1, DKA je bilježena sa uobičajenom učestalošću.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnijeova gangrena)

Postmarketinški slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (takođe poznatog kao Furnijeova gangrena) zabilježeni su kod žena i muškaraca koji su uzimali inhibitore SGLT2 (pogledati dio 4.8). To je rijedak događaj, ali ozbiljan i potencijalno opasan po život i zahtijeva hitni hirurški zahvat i antibiotsku terapiju.

Pacijente treba uputiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih javi kombinacija simptoma bola, osjetljivosti, eritema ili otoka u genitalnoj ili perinealnoj oblasti, uz povišenu temperaturu ili slabost. Imati u vidu da urogenitalna infekcija ili perinealni apsces mogu prethoditi nekrotizirajućem fasciitisu. U slučaju sumnje na Furnijeovu gangrenu, primjenu lijeka Xigduo treba obustaviti i treba uvesti blagovremenu terapiju (uključujući i antibiotike i hirurški debridman).

Infekcije urinarnog trakta

Lučenje glukoze u urinu može biti povezano sa povišenim rizikom od infekcije urinarnog trakta, pa treba razmotriti privremeni prekid primene terapije tokom liječenja pijelonefritisa ili urosepse.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Kod stariji pacijenata može postojati veći rizik od smanjenja zapremine tečnosti i veća je vjerovatnoća da će biti liječeni diureticima.

Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća za postojanje insuficijencije bubrega, i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu da dovedu do promjena u funkcionisanju bubrega kao što su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1 (angiotensin II type 1 receptor blockers – ARB). Za starije pacijente važe iste preporuke za bubrežnu funkciju kao i za sve pacijente (pogledati djelove 4.2, 4.4, 4.8. i 5.1).

Srčana insuficijencija

Iskustvo sa primjenom dapagliflozinom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase IV je ograničeno.

Amputacije donjih udova

U tekućim dugoročnim kliničkim studijama sa drugim inhibitorom SGLT2 zabilježen je porast slučajeva amputacije donjih udova (prvenstveno prstiju na stopalima). Nije poznato da li to predstavlja dejstvo klase ljekova (engl. class effect). Kao i sve pacijente sa dijabetesom, važno je savjetovati pacijente o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Laboratorijske analize urina

Zbog njegovog mehanizma dejstva, pacijenti koji uzimaju ovaj lijek imaće pozitivne testove na glukozu u urinu.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Liječenje lijekom Xigduo treba prekinuti prije ili za vrijeme snimanja i ne treba ga ponovno započeti prije isteka najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da se funkcija bubrega preispita i da se ustanovi da je stabilna (pogledati djelove 4.2. i 4.5.).

Hirurški zahvati

Liječenje lijekom Xigduo mora se prekinuti za vrijeme hirurškog zahvata pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se ponovo smije započeti nakon najmanje 48 sati od hirurškog zahvata ili ponovnog uspostavljanja oralne ishrane, i pod uslovom da se funkcija bubrega preispita i da se ustanovi da je stabilna.

Promjena kliničkog statusa pacijenata sa prethodno regulisanim dijabetesom tipa 2

Imajući u vidu da ovaj lijek sadrži metformin, kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 kod kojih je glikemija do tada bila dobro regulisana ovim lijekom i kod kojih se razviju abnormalne vrijednosti laboratorijskih analiza ili klinička bolest (naročito neodređena i slabo izražena bolest), treba odmah potražiti znake ketoacidoze ili laktatne acidoze. Procjena treba da obuhvati određivanje vrijednosti elektrolita i ketona u serumu, glukoze u krvi i, ukoliko je indikovano, pH vrijednosti krvi i vrijednosti laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se utvrdi bilo koji oblik acidoze, primjena lijeka mora odmah biti prekinuta i moraju se uvesti odgovarajuće korektivne mjere.

Smanjenje/nedostatak vitamina B12

Metformin može smanjiti serumske vrijednosti vitamina B12.

Rizik od smanjenja vrijednosti vitamina B12 raste sa povećanjem doze metformina, dužinom liječenja, i/ili kod pacijenata sa prisutnim faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12.

U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pažljivo pratiti serumske vrijednosti vitamina B12. Periodično praćenje vrijednosti vitamina B12 može biti potrebno kod pacijenata sa prisutnim faktorima rizika za nedostatak vitamina B12.

Liječenje metforminom treba nastaviti dokle god se toleriše i ukoliko nije kontraindikovano, i uz odgovarajući korektivni tretman za nedostatak vitamina B12 u skladu sa trenutnim vodičima dobre kliničke prakse.

Istovremeno uzimanje višestrukih doza dapagliflozina i metformina kod zdravih ispitanika nema značajan uticaj na farmakokinetiku dapagliflozina i metformina.

Studije interakcije lijeka Xigduo sa drugim ljekovima nijesu sprovedene. Sljedeće tvrdnje odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama.

Dapagliflozin

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Ovaj lijek može da doprinese diuretskom dejstvu tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije (pogledati dio 4.4).

Insulin i sekretagogi insulina

Insulin i sekretagogi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Stoga može biti potrebna niža doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koriste u kombinaciji sa dapagliflozinom (pogledati djelove 4.2. i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina primarno se vrši putem konjugacije glukuronida posredovane od strane UDP glukuronoziltransferaze 1A9 (UGT1A9).

U in vitro studijama, dapagliflozin nije ni inhibirao citrohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se od ovog lijeka ne očekuje da mijenja metabolički klirens ljekova koji se istovremeno primjenjuju, a koje ovi enzimi metabolišu.

Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin

Studije interakcije obavljene na zdravim ispitanicima, uz primjenu pretežno dizajna pojedinačne doze, ukazuju na to da farmakokinetiku dapagliflozina ne mijenjaju pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibos, hidrohlorotiazid, bumetanid, valsartan, niti simvastatin.

Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove) zabilježeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (AUC) od 22%, ali nije bilo klinički značajnog dejstva na izlučivanje glukoze urinom tokom 24 sata. Ne preporučuje se podešavanje doze. Ne očekuje se klinički relevantno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitorom UGT1A9) zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali nije bilo klinički značajnog dejstva na izlučivanje glukoze urinom tokom 24 sata. Ne preporučuje se podešavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge ljekove

U studijama interakcije obavljenim na zdravim ispitanicima, uz primjenu pretežno dizajna pojedinačne doze, farmakokinetiku dapagliflozina nijesu mijenjali pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidrohlorotiazid, bumetanid, valsartan, digoksin (supstrat Pgp), niti varfarin (Svarfarin, supstrat CYP2C9), kao ni antikoagulantna dejstva varfarina koja se mjere pomoću INR. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do porasta od AUC simvastatina od 19% i porasta AUC simvastatinske kiseline od 31%. Porast izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa testom 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa 1,5-AG jer su mjerenja 1,5-AG nepouzdana u procjeni kontrole glikemije kod pacijenata koji uzimaju inhibitore SGLT2. Savjetuje se primjena alternativnih metoda za praćenje kontrole glikemije.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije sprovedene su samo na odraslima.

Metformin

Istovremena terapija se ne preporučuje

Moguća je interakcija između katjonskih supstanci koje se izlučuju putem bubrežnih tubula (npr. cimetidin) i metformina jer se međusobno nadmeću za iste bubrežne tubularne transportne sisteme. Studija sprovedena na sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazala je da cimetidin u dozi od 400 mg dvaput dnevno povećava sistemsku izloženost metforminu (AUC) za 50%, a Cmax za 81%. Stoga treba razmotriti pažljivo praćenje regulacije glikemije, prilagođavanje doze u okviru preporučenog doziranja i promjene u liječenju dijabetičara kada se istovremeno primjenjuju katjonski ljekovi koji se eliminišu bubrežnom tubularnom sekrecijom.

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, naročito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili insuficijencije jetre zbog metformina kao aktivne supstance ovog lijeka (pogledati dio 4.4). Treba izbjegavati uzimanje alkohola i ljekova koji sadrže alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Liječenje lijekom Xigduo mora biti prekinuto prije ili za vrijeme snimanja i ne treba ga ponovno započeti prije isteka najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (pogledati djelove 4.2. i 4.4.).

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza pri upotrebi lijeka

Glukokortikoidi (koji se primjenjuju sistemski i lokalno), beta-2 agonisti i diuretici sami po sebi imaju hiperglikemijsku aktivnost. O tome treba obavijestiti pacijenta, a glukozu u krvi treba češće kontrolisati, naročito na početku liječenja ovim ljekovima. Ako je potrebno, dozu ljekova za snižavanje nivoa glukoze u krvi treba prilagoditi tokom i po završetku liječenja drugim ljekovima.

Neki ljekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL ljekovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, a naročito diuretike Henleove petlje. Kada se takvi ljekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji sa metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Insulin i sekretagogi insulina

Insulin i sekretagogi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Stoga može biti potrebna niža doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koriste u kombinaciji sa metforminom (pogledati djelove 4.2. i 4.8).

Plodnost

Uticaj ovog lijeka ili dapagliflozina na plodnost kod ljudi nije proučavan. Kod muških i ženskih pacova dapagliflozin nije pokazao nikakav uticaj na plodnost ni u jednoj testiranoj dozi. Istraživanja metformina na životinjama nijesu ukazala na reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Xigduo kod trudnica. Studije na pacovima koji su liječeni dapagliflozinom pokazale su toksičnost za bubrege u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru ljudske trudnoće (pogledati dio 5.3). Stoga se primjena ovog lijeka ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Ograničeni podaci primjene metformina kod trudnica ne ukazuju na povećan rizik od urođenih deformiteta. Studije metformina sprovedene na životinjama nijesu ukazale na štetne uticaje na trudnoću, razvoj embriona i ploda, okot ili postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3).

Kada pacijentkinja planira da ostane u drugom stanju, kao i tokom trudnoće, preporučuje se da se dijabetes ne liječi ovim lijekom, već da se primjeni insulin kako bi se nivo glukoze u krvi održavao što je moguće bliže normalnoj vrijednosti, a time smanjio rizik deformiteta fetusa koji je povezan sa abnormalnim nivoima glukoze u krvi.

Dojenje

Nije poznato da li se ovaj lijek ili dapagliflozin (i/ili njegovi metaboliti) izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Postojeći podaci o farmakodinamici/toksikologiji kod životinja pokazali su da se dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, kao i da postoje farmakološki posredovana dejstva prilikom dojenja mladunaca (pogledati dio 5.3). Metformin se izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi u malim količinama. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Ovaj lijek ne smije se primjenjivati tokom dojenja.

Lijek Xigduo nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se ovaj lijek koristi u kombinaciji sa drugim ljekovima koji snižavaju nivo glukoze za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju.

Utvrđena je bioekvivalencija lijeka Xigduo sa dapagliflozinom i metforminom koji se primjenjuju istovremeno (pogledati dio 5.2). Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa Xigduo tabletama.

Dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom

Sažetak bezbjednosnog profila

U analizi pet placebom kontrolisanih studija dapagliflozina kao dodatka metforminu, rezultati koji se odnose na bezbjednost lijeka bili su slični rezultatima unaprijed određene objedinjene analize 13 placebom kontrolisanih studija dapagliflozina (pogledati pododjeljak Dapagliflozin, Sažetak bezbjednosnog profila u nastavku). Nisu primijećene dodatne neželjene reakcije u grupi koja je primala dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa neželjenim reakcijama prijavljenim kod primjene svakog od ta dva lijeka pojedinačno. U zasebnoj objedinjenoj analizi podataka o dapagliflozinu kao dodatku liječenju metforminom, 623 ispitanika liječena su dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, a 523 ispitanika su uz metformin primala placebo.

Dapagliflozin

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima koja su se bavila dijabetesom tipa 2 dapagliflozinom je liječeno više od 15.000 pacijenata.

Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti urađena je u unaprijed određenoj objedinjenoj analizi 13 kratkoročnih (trajale su najduže 24 nedjelje) placebom kontrolisanih studija sa 2.360 ispitanika liječenih dapagliflozinom od 10 mg i 2.295 liječenih placebom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primjeni dapagliflozina (DECLARE pogledati dio 5.1) 8.574 pacijenta primalo je dapagliflozin od 10 mg, a 8.569 je primalo placebo u srednjem vremenu izloženosti od 48 mjeseci. Ukupno je bilo 30.623 pacijent-godina izloženosti dapagliflozinu.

Najčešće prijavljivanje neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su genitalne infekcije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeće neželjena dejstva primijećena su u placebom kontrolisanim kliničkim studijama dapagliflozina u kombinaciji s metforminom, kliničkim studijama dapagliflozina i kliničkim studijama metformina, kao i nakon stavljanja lijeka u promet. Nijedna od njih nije povezana sa dozom. Neželjena dejstva koja se navode u nastavku klasifikovana su prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti definišu se na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).

Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije proučavano. Najefikasniji metod uklanjanja metformina i laktata je hemodijaliza.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nije pokazao nikakvu toksičnost kod zdravih ispitanika u pojedinačnim oralnim dozama do 500 mg (50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude). Ti ispitanici su imali detektabilnu glukozu u urinu u vremenskom periodu povezanom sa dozom (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), a nijesu zabilježeni dehidratacija, hipotenzija ili disbalans elektrolita, niti je bilo klinički značajnog uticaja na interval QTc. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod primjene placeba. U kliničkim studijama u kojima su doze od najviše 100 mg (10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude) davane 2 nedjelje zdravim ispitanicima i ispitanicima sa dijabetesom tipa 2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego u grupi sa placebom i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući i dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod primjene placeba, i nije bilo klinički značajnih promjena laboratorijskih parametara povezanih sa dozom, uključujući i serumske elektrolite i biomarkere bubrežne funkcije.

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u skladu sa kliničkim statusom pacijenta.

Metformin

Predoziranje visokim dozama ili propratni rizici primjene metformina mogu dovesti do nastanka laktatne acidoze. Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje koje se mora liječiti u bolnici.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje dijabetesa, kombinacije oralnih antihiperglikemika

ATC kod: A10BD15

Mehanizam dejstva

Xigduo sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa različitim, ali komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: dapagliflozin, inhibitor SGLT2 i metformin hlorid, lijek iz grupe bigvanida.

Dapagliflozin

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 receptora dapagliflozinom smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u

proksimalni bubrežni tubul sa istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma što dovodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin stoga povećava isporuku natrijuma u distalni tubul koji povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom dovodi do smanjenja preopterećenja zapremine, smanjenog krvnog pritiska, i niže predopterećenje i naknadno opterećenje, što može imati blagotvorne efekte na remodeliranje srca i sačuvati funkciju bubrega. Ostali efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje tjelesne težine. Benefiti dapagliflozina na srce i bubrege ne zavise samo od efekta snižavanja glukoze u krvi.

Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi i natašte i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze putem urina. Takvo izlučivanje glukoze (glukuretično dejstvo) zabilježeno nakon prve doze nastavlja se i tokom intervala doziranja od 24 sata i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se ovim mehanizmom izluči putem bubrega zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR. Dakle, dapagliflozin ima malu sklonost da izazove hipoglikemiju, kod pacijenata sa normalnom koncentracijom glukoze u krvi. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje nezavisno od lučenja insulina i dejstva insulina. U kliničkim ispitivanjima lijeka dapagliflozin zabilježeno je poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta ćelija).

SGLT2 se selektivno eksprimira u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze važne za prenos glukoze u periferna tkiva i više od 1400 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, najvažniji transporter u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.

Metformin

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom, pa tako snižava i bazalne i postprandijalne vrijednosti glukoze u krvi. Ne stimuliše lučenje insulina, pa tako ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može djelovati putem tri mehanizma:

-smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i glikogenolize;

-umjerenim povećavanjem osjetljivosti na insulin, čime se poboljšava unos i iskorišćavanje glukoze u perifernim tkivima u mišićima;

-usporavanjem apsorpcije glukoze u crijevima.

Metformin stimuliše sintezu glikogena unutar ćelija tako što djeluje na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Farmakodinamska dejstva

Dapagliflozin

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 nakon primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su tokom 12 nedjelja primali dozu dapagliflozina od 10 mg dnevno, u urin je izlučivano oko 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održanog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su primali dapagliflozin od 10 mg dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze putem urina, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do osmotske diureze i povećanja zapremine urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2. Povećanja zapremine urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 liječenih dapagliflozinom od 10 mg održana su do 12. nedjelje i iznosila su približno 375 ml/dan. Povećanje zapremine urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama koncentracije natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo (tokom 3–7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od -0,87 do -0,33 mg/dl).

Farmakodinamika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih ispitanika. Inhibicija reapsorpcije glukoze u bubrezima u stanju dinamičke ravnoteže i količina glukoze izlučene urinom tokom 24 sata bila je jednaka kod oba režima doziranja.

Metformin

Metformin kod ljudi ima povoljan učinak na metabolizam lipida, nezavisno od djelovanja na glikemiju. Kontrolisane srednjoročne ili dugoročne kliničke studije pokazale su da metformin u terapijskim dozama snižava nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.

U kliničkim studijama, upotreba metformina dovođena je u vezu ili sa stabilnom tjelesnom masom ili sa umjerenim gubitkom tjelesne mase.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Sastavni dio terapije dijabetes melitusa tipa 2 predstavljaju i poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Istovremena primjena dapagliflozina i metformina proučavana je na ispitanicima sa dijabetesom tipa 2 kod kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulisana samom pravilnom ishranom i vježbama, kao i na ispitanicima kod kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulisana monoterapijom metforminom ili u kombinaciji sa inhibitorom DPP-4 (sitagliptinom), sulfonilureom ili insulinom. Liječenje dapagliflozinom i metforminom u svim dozama dovelo je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose – FPG) u poređenju sa kontrolom. Klinički značajna dejstva na glikemiju održala su se u dugoročnim nastavcima studije do 104. nedjelje. Smanjenje vrijednosti HbA1c opaženo je u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema polu, dobi, rasi, trajanju bolesti i indeksu tjelesne mase (engl. body mass index – BMI) na početku ispitivanja. Osim toga, u 24. nedjelji primijećeno je klinički relevantno i statistički značajno poboljšanje srednjih promjena tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala kombinovano liječenje dapagliflozinom i metforminom u poređenju sa kontrolnom grupom. Smanjenje tjelesne mase održalo se u dugoročnim nastavcima studije do 208. nedjelje. Osim toga, primjena dapagliflozina dvaput dnevno kao dodatka liječenju metforminom pokazala se efikasnom i bezbjednom kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2. Osim toga, dvije placebo-kontrolisane studije u trajanju od 12 nedjelja sprovedene su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i hipertenzijom.

U DECLARE studiji dapagliflozin je kao dodatak standardnom liječenju smanjio stopu kardiovaskularnih i bubrežnih događaja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Kontrola glikemije

Dodatak kombinovanoj terapiji

U aktivno-kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52 nedjelje (sa periodima produžetka od 52 i 104 nedjelje), dapagliflozin u dozi od 10 mg procjenjivan je kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatkom terapiji metforminom kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početka do 52. nedjelje u poređenju sa glipizidom, na taj način pokazujući neinferiornost (Tabela 3). U 104. nedjelji korigovana srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je 0,32% za dapagliflozin, odnosno 0,14% za glipizid. U 208. nedjelji korigovana srednja promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost bila je 0,10% za dapagliflozin, odnosno 0,20% za glipizid. U 52, 104. i 208. nedjelji znatno niži procenat ispitanika u grupi liječenoj dapagliflozinom (3,5%, 4,3%, i 5,0%, tim redom) imao je bar jedan događaj hipoglikemije u poređenju sa grupom liječenom glipizidom (40,8%, 47% i 50,0%, tim redom). U 104. i 208. nedjelji procenat ispitanika koji je preostao u studiji bio je 56,2% i 39,7% u grupi liječenoj dapagliflozinom i 50,0% i 34,6% u grupi liječenoj glipizidom.

Xigduo kombinovane tablete smatraju se bioekvivalentnima istovremenoj primjeni odgovarajućih doza dapagliflozina i metformin hlorida primijenjenih zajedno u zasebnim tabletama.

Farmakokinetika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih ispitanika. Kod primjene dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno ukupna izloženost lijeku (AUCss) tokom 24 sata bila je slična kao kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno. Kao što je i očekivano, kod primjene dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno u poređenju sa dozom od 10 mg jedanput dnevno primijećeno je smanjenje maksimalnih koncentracija dapagliflozina u plazmi (Cmax), kao i povećanje najnižih koncentracija dapagliflozina u plazmi (Cmin).

Interakcija sa hranom

Primjena ovog lijeka nakon punomasnog obroka u poređenju sa primjenom lijeka natašte kod zdravih dobrovoljaca dovela je do jednakog nivoa izloženosti i dapagliflozinu i metforminu. Obrok je odgodio postizanje maksimalnih koncentracija za 1 do 2 sata i smanjio maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi za 29%, a metformina za 17%. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji nije proučavana farmakokinetika.

Sljedeće tvrdnje odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih aktivnih supstanci ovog lijeka.

Dapagliflozin

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) obično su dostizane u roku od 2 sata nakon primjene natašte. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i AUCτ dapagliflozina u stabilnom stanju nakon primjene doza dapagliflozina od 10 mg jednom dnevno iznosile su 158 ng/ml, odnosno 628 ng/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%.

Distribucija

Otprilike 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. insuficijencije jetre ili bubrega). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u stabilnom stanju iznosio je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju nivoa glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima, dok je CYP posredovan metabolizam predstavljao manji put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) dapagliflozina iz plazme iznosilo je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosio je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenom obliku. Nakon primjene [14C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je prisustvo 96% lijeka, 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15% doze izlučeno u obliku primarnog (originalnog) lijeka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, a njegova farmakokinetika se nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primijenjivanih tokom najduže 24 nedjelje.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U stabilnom stanju (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 i blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega (određeno klirensom ioheksola iz plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša (tim redom) nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze putem urina u stabilnom stanju tokom 24 časa veoma je zavisilo od funkcije bubrega i ispitanici sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega lučili su 85, 52, 18, odnosno 11 g glukoze na dan (tim redom). Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.

Insuficijencija jetre

Kod ispitanika sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A i B) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% viša, a AUC do 36% viša nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je 40% viša, a AUC 67% viša nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo na osnovu starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjene bubrežne funkcije usljed starije dobi. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pol

Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUCss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod muškaraca.

Rasa

Nije bilo klinički relevantnih razlika u sistemskoj izloženosti između crne, bijele ili žute rase.

Tjelesna masa

Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem mase. Shodno tome, pacijenti sa manjom tjelesnom masom mogu biti nešto izloženiji, a pacijenti sa većom tjelesnom masom mogu biti nešto manje izloženi. Ipak, razlike u izloženosti nijesu smatrane klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) kod djece sa dijabetesom tipa 2, uzrasta od 10 do 17 godina, bile su slične onima zapaženim kod odraslih sa dijabetesom tipa 2.

Metformin

Resorpcija

Nakon primjene oralne doze metformina, tmax se postiže za 2,5 sata. Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost tablete metformina od 500 mg ili 850 mg iznosi približno 50–60%. Nakon primjene oralne doze neresorbovani dio koji je pronađen u fecesu iznosio je 20–30%.

Nakon oralne primjene, resorpcija metformina je nepotpuna jer dolazi do zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima primjene metformina, koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postižu se tokom 24–48 sati i obično su niže od 1 μg/ml. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, maksimalne vrijednosti metformina u plazmi (Cmax) nijesu prelazile vrijednost od 5 μg/ml čak ni pri najvišim dozama.

Distribucija

Vezivanje za proteine u plazmi je zanemarljivo. Metformin se raspodjeljuje na eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi niža je nego u plazmi, a postiže se gotovo istovremeno. Eritrociti su vrlo vjerovatno sekundarni prostor raspodjele. Srednji volumen distribucije (Vd) kretao se između 63 l i 276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje u urin u neizmijenjenom obliku. Kod ljudi nijesu pronađeni njegovi metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina iznosi > 400 ml/min, što ukazuje na to da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi približno 6,5 sati.

Specijalne populacije

Insuficijencija bubrega

Kod bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega (određeno na osnovu izmjerenog klirensa kreatinina), poluvrijeme eliminacije metformina u plazmi i krvi je produženo, a bubrežni klirens smanjen u skladu sa smanjenim klirensom kreatinina, što dovodi do povišenih nivoa metformina u plazmi.

Istovremena primjena dapagliflozina i metformina

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza.

Sljedeće tvrdnje odražavaju pretkliničke podatke o bezbjednosti primjene pojedinačnih aktivnih supstanci lijeka Xigduo.

Dapagliflozin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti. U dvogodišnjim studijama kancerogenosti dapagliflozin ni u jednoj dozi nije indukovao tumore ni kod miševa ni kod pacova.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Direktna primjena dapagliflozina kod mladih pacova koji su nedavno prestali da sisaju i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće što se tiče sazrijevanja bubrega kod ljudi) i tokom laktacije povezuju se sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca.

U studiji juvenilne toksičnosti kada su doze dapagliflozina davane direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana do 90. postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula zabilježena su u slučaju svih doza; izloženosti mladunaca u najmanjim testiranim dozama bile su ≥ 15 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude. Ti nalazi se povezuju sa porastom mase bubrega i makroskopskim povećanjem bubrega koji se povezuje sa dozom, a zabilježeni su kod svih doza. Proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca nijesu se u potpunosti povukla u periodu oporavka u trajanju od otprilike mjesec dana.

U posebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su primale lijek od 6. dana gestacije do 21. postnatalnog dana, dok su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom laktacije. (Da bi se procijenila izloženost dapagliflozinu u mlijeku i kod mladunaca, sprovedena je satelitska studija.) Povećana incidenca ili težina proširenja bubrežne karlice zabilježena je kod odraslog potomstva liječenih ženki, ali samo kod najviše ispitivane doze (povezana izloženost dapagliflozinu kod majki bila je 1415 puta viša, a kod mladunaca 137 puta viša od izloženosti ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje tjelesne mase mladunaca povezano sa dozom, a zabilježena je samo kod doza ≥ 15 mg/kg/dan (što je povezano sa izloženošću mladunaca ≥ 29 puta većom od izloženosti ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze za ljude). Toksičnost za majke zabilježena je samo kod najviše ispitivane doze, a bila je ograničena na prolazna smanjenja tjelesne mase i unosa hrane pri toj dozi. Nivo na kom nijesu zabilježena neželjena dejstva (NOAEL) za razvojnu toksičnost, najniža ispitivana doza, povezan je sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od izloženosti ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze za ljude.

U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića, dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji odgovaraju glavnim periodima organogeneze svake vrste. Ni kod jedne ispitivane doze kod kunića nijesu zabilježene ni toksičnost za majku ni razvojna toksičnost; najviša ispitivana doza povezana je sa sistemskom izloženošću otprilike 1.191 put većom od one kod maksimalne preporučene doze za ljude. Kod pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženosti do 1441 put većoj od one kod maksimalne preporučene doze za ljude.

Metformin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Jezgro tablete

- hidroksipropil celuloza;

- celuloza, mikrokristalna;

- natrijum skrob glikolat, tip A;

- magnezijum stearat.

Film obloga

Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta

-OPADRY II braon boja, 85F265003 koja sadrži: polivinil alkohol; makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta

-OPADRY II žuta boja, 85F2250008 koja sadrži: polivinil alkohol; makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

PVC/PCTFE/Alu blister.

Veličine pakovanja od 56 i 60 film tableta u neperforiranim blisterima.

Pakovanje od 56 film tableta sadrži 4 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 14 film tableta.

Pakovanje od 60 tableta sadrži 6 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 10 film tableta.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

Ovaj lijek sadrži dvije različite supstance koje se nazivaju dapagliflozin i metformin. Obje pripadaju grupi ljekova koji se nazivaju oralni antidijabetici. To su ljekovi koji se uzimaju oralno, a koriste se u terapiji dijabetesa.

Xigduo se koristi za liječenje jedne vrste dijabetesa kod odraslih pacijenata (koji imaju 18 i više godina) koji se naziva dijabetes tipa 2 i koji se obično javlja u starijoj dobi. Ako bolujete od dijabetesa tipa 2, Vaš pankreas ne proizvodi dovoljno insulina ili Vaše tijelo nije sposobno da pravilno koristi insulin koji proizvodi. To dovodi do visokog nivoa šećera (glukoze) u Vašoj krvi.

• Dapagliflozin djeluje tako što uklanja prekomjerni šećer iz Vašeg organizma putem mokraće i snižava količinu šećera u krvi. Na taj način doprinosi se i sprečavanju bolesti srca.
• Metformin djeluje uglavnom tako što sprečava proizvodnju glukoze u jetri.

Za liječenje dijabetesa:

• Ovaj lijek se uzima u kombinaciji sa pravilnom ishranom i vježbama.
• Ovaj lijek se koristi ukoliko se Vaš dijabetes ne može kontrolisati drugim ljekovima koji se koriste za liječenje dijabetesa.
• Vaš ljekar može zatražiti da uzimate samo ovaj lijek ili ovaj lijek zajedno sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa. To može biti neki drugi lijek koji se uzima oralno odnosno lijek koji se primjenjuje putem injekcija, kao što je insulin ili agonist GLP-1 receptora (koji pomaže Vašem tijelu da poveća proizvodnju insulina kada je Vaš nivo šećera u krvi visok).
• Ukoliko već uzimate zasebne tablete dapagliflozina i metformina, Vaš ljekar može zatražiti da pređete na liječenje ovim lijekom. Da biste izbjegli predoziranje, nemojte nastaviti sa uzimanjem tableta dapagliflozina i metformina ako uzimate lijek Xigduo.

Važno je da nastavite da se pridržavate savjeta o pravilnoj ishrani i fizičkoj vježbi koje su Vam dali Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Lijek XIGDUO ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na dapagliflozin, metformin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6);
• ako ste ikada bili u dijabetesnoj komi;
• ukoliko imate nekontrolisan dijabetes uz, na primjer, tešku hiperglikemiju (visok nivo glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, brz gubitak tjelesne mase, laktatnu acidozu (pogledati dio „Rizik od laktatne acidoze” u nastavku) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance koje se nazivaju ketonska tijela nakupljaju u krvi i koje može dovesti do dijabetesne pretkome. Simptomi uključuju bol u želucu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili neobičan voćni miris daha;
• ukoliko imate ozbiljno smanjenje funkcije bubrega;
• ukoliko imate tešku infekciju;
• ukoliko ste izgubili mnogo vode iz organizma (dehidratacija), npr. usljed dugotrajnog ili teškog proliva, ili ukoliko ste povraćali nekoliko puta zaredom;
• ukoliko ste nedavno doživjeli srčani udar, imate srčanu insuficijenciju (slabost) ili ozbiljne probleme sa cirkulacijom ili poteškoće sa disanjem;
• ukoliko imate problema sa jetrom;
• ukoliko pijete velike količine alkohola, bilo svakodnevno ili samo povremeno (pogledati dio „Uzimanje lijeka XIGDUO sa hranom ili pićem”).

Ne uzimajte ovaj lijek ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Rizik od laktatne acidoze

Xigduo može prouzrokovati vrlo rijetko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koja se naziva laktatna acidoza, naročito ukoliko bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktatne acidoze povećan je i kod nekontrolisanog dijabetesa, ozbiljne infekcije, dugotrajnog gladovanja ili uzimanja alkohola, dehidratacije (dodatne informacije pogledati u nastavku), problema sa jetrom i svih zdravstvenih stanja kod kojih neki dio tijela ima smanjen dotok kiseonika (kao što je akutno teško srčano oboljenje).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa svojim ljekarom za dalja uputstva.

Prestanite nakratko da uzimate lijek Xigduo ukoliko imate stanje koje se može dovesti u vezu sa dehidratacijom (značajan gubitak tjelesne tečnosti), kao što je jako povraćanje, proliv, povišena temperatura, izloženost toploti ili ukoliko pijete manje tečnosti nego obično. Porazgovarajte sa svojim ljekarom za dalja uputstva.

Prestanite da uzimate lijek Xigduo i odmah se obratite ljekaru ili idite u najbližu bolnicu ukoliko osjetite neke od simptoma laktatne acidoze jer to stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktatne acidoze uključuju:

• povraćanje;
• bol u stomaku (bol u abdomenu);
• grčeve u mišićima;
• opšte loše osjećanje uz jak umor;
• otežano disanje;
• smanjenu tjelesnu temperaturu i usporen rad srca.

Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje koje se mora liječiti u bolnici.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Xigduo i tokom liječenja:

• ukoliko imate dijabetes tipa 1 – tip koji obično počinje kada ste mladi i kada Vaš organizam uopšte ne proizvodi insulin. Lijek Xigduo ne smije se primjenjivati za liječenje ove bolesti;
• ukoliko doživite brz gubitak mase, ukoliko imate osjećaj mučnine ili povraćanje, ukoliko osjetite bol u želucu, prekomjernu žeđ, brzo i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili umor, slatkast miris daha, slatkast ili metalan ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja, odmah se javite ljekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ovi simptomi mogu da budu znak dijabetesne ketoacidoze – rijetkog, ali ozbiljnog problema koji ponekad može i da ugrozi Vaš život, a koji se može javiti u okviru dijabetesa zbog povišenih nivoa ketonskih tijela u urinu ili krvi, vidljivih u rezultatima analiza. Rizik od pojave dijabetesne ketoacidoze može biti veći kada se duže vrijeme gladuje, pretjerano konzumira alkohol, u slučaju dehidratacije, iznenadnih smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog teže operacije ili ozbiljne bolesti;
• ukoliko imate problema sa bubrezima. Vaš ljekar će provjeriti funkciju bubrega;
• ukoliko imate veoma visok nivo glukoze u krvi zbog čega možete dehidrirati (gubiti previše tjelesne tečnosti). Mogući znaci dehidratacije navedeni su u dijelu 4. Obavijestite svog ljekara prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek ukoliko imate bilo koji od ovih simptoma;
• ukoliko uzimate ljekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzive) ili ste ranije patili od niskog krvnog pritiska (hipotenzija). Više informacija možete naći u dijelu „Primjena drugih ljekova”;
• ukoliko često imate infekcije urinarnog trakta. Ovaj lijek može prouzrokovati infekcije urinarnog trakta, pa će ljekar možda željeti da pomnije prati Vaše stanje. Ukoliko se razvije ozbiljna infekcija, ljekar će možda razmotriti opciju privremene promjene liječenja.

Ukoliko morate da se podvrgnete težem hirurškom zahvatu, morate da prestanete sa uzimanjem lijeka Xigduo tokom i neko vrijeme nakon zahvata. Ljekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ćete nastaviti sa liječenjem lijekom Xigduo.

Važno je da pregledate svoja stopala redovno i da se pridržavate svih drugih savjeta o njezi stopala koje ste dobili od zdravstvenog radnika.

Ukoliko se bilo šta od prethodno pomenutog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete ovaj lijek.

Odmah se obratite svom ljekaru ukoliko se kod Vas pojavi kombinacija simptoma bola, osjetljivosti, crvenila ili oticanja genitalija ili djelova između genitalija i čmara uz povišenu temperaturu ili opšti osjećaj da Vam nije dobro. Ti simptomi mogu da budu znak rijetke, ali teške infekcije ili čak i infekcije opasne po život, koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnijeova gangrena koja uništava tkivo ispod kože. Furnijeova gangrena mora se odmah liječiti.

Funkcija bubrega

Tokom liječenja lijekom Xigduo, ljekar će provjeravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba odnosno ukoliko Vam se funkcija bubrega pogorša.

Nivo glukoze u urinu

Zbog dejstva ovog lijeka, Vaš nalaz mokraće na šećer će na testovima biti pozitivan dok primate ovaj lijek.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje za djecu i adolescente mlađe od 18 godina jer nije proučavan kod tih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Ukoliko treba da dobijete injekciju koja sadrži kontrastno sredstvo na bazi joda u krvni sud, na primjer zbog rentgenskog snimanja ili skeniranja, morate da prestanete da uzimate lijek Xigduo prije ili za vrijeme primjene injekcije. Ljekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ćete nastaviti sa liječenjem lijekom Xigduo.

Recite svom ljekaru ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove. Možda će Vam biti potrebno češće ispitivanje nivoa glukoze u krvi ili funkcije bubrega, ili će ljekar morati da prilagodi dozu lijeka Xigduo. Naročito je važno spomenuti sljedeće:

• ako uzimate ljekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici);
• ukoliko uzimate druge ljekove koji snižavaju nivo šećera u krvi, kao što su insulin ili lijek sulfonilurea. Vaš ljekar će možda željeti da smanji dozu tih drugih ljekova kako bi spriječio pojavu preniskog nivoa šećera u krvi kod Vas (hipoglikemiju);
• ukoliko uzimate cimetidin, lijek koji se koristi za liječenje problema sa želucem;
• ukoliko uzimate bronhodilatatore (beta-2 agoniste), koji se koriste za liječenje astme;
• ukoliko uzimate kortikosteroide (koji se koriste za liječenje upala kod bolesti poput astme i artritisa), koji se uzimaju oralno, kao injekcija ili inhalacijom;
• ukoliko uzimate ljekove koji se koriste za bolove i upale (NSAIL ljekovi i COX-2-inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• ukoliko uzimate određene ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II).

Uzimanje lijeka XIGDUO sa hranom ili pićem

Izbjegavajte prekomjerni unos alkohola dok uzimate lijek Xigduo jer to može povećati rizik od nastanka laktatne acidoze (pogledati dio „Upozorenja i mjere opreza”).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju. Treba da prestanete da uzimate ovaj lijek ukoliko ostanete u drugom stanju jer se ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra (posljednjih šest mjeseci) trudnoće. Porazgovarajte sa svojim ljekarom o tome koji je najbolji način za kontrolu šećera u krvi dok ste u drugom stanju.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete ovaj lijek ukoliko biste željeli da dojite ili ukoliko dojite. Ovaj lijek ne treba da koristite ukoliko dojite. Metformin se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Nije poznato da li dapagliflozin prelazi u mlijeko dojilja.

Uticaj lijeka XIGDUO na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Uzimanje ovog lijeka sa drugim ljekovima koji snižavaju nivo šećera u krvi, kao što je insulin ili lijek sulfonilurea, može da dovede do preniskog nivoa šećera u krvi (hipoglikemije), što može da izazove simptome kao što su slabost, vrtoglavica, pojačano znojenje, ubrzan srčani ritam, promjene vida ili problemi sa koncentracijom i može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko osjetite ove simptome, nemojte upravljati motornim vozilima niti rukovati alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka XIGDUO

Lijek Xigduo sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može reći da je u suštini bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba uzeti

• Količina ovog lijeka koju ćete uzeti zavisi od Vašeg stanja i doza metformina odnosno pojedinačnih tableta dapagliflozina i metformina koje trenutno uzimate. Ljekar će Vam reći koju tačno jačinu ovog lijeka morate da uzmete.
• Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno.

Kako se uzima ovaj lijek

• Progutajte cijelu tabletu uz pola čaše vode.
• Uzimajte tabletu uz obrok. Na taj se način smanjuje rizik od pojave neželjenih dejstava u želucu.
• Uzimajte tabletu dvaput dnevno, jednom ujutru (uz doručak) i jednom uveče (uz večeru).

Vaš ljekar će možda propisati ovaj lijek zajedno sa drugim ljekovima za snižavanje količine šećera u Vašoj krvi. To mogu biti neki ljekovi koji se uzimaju oralno odnosno ljekovi koji se primjenjuju putem injekcija, kao što je insulin ili agonist GLP-1 receptora. Ne zaboravite da uzimate te druge ljekove tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. To će Vam pomoći da dobijete najbolje rezultate za Vaše zdravlje.

Pravilna ishrana i vježbanje

Da biste dijabetes držali pod kontrolom, i dalje se morate pridržavati propisanog režima ishrane i vježbanja, čak i dok uzimate ovaj lijek. Zbog toga je važno da se pridržavate savjeta o pravilnoj ishrani i vježbanju koje su Vam dali ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko ste na dijeti za održavanje tjelesne mase namijenjenoj pacijentima koji boluju od dijabetesa, naročito je važno da nastavite da se pridržavate dijete dok uzimate ovaj lijek.

Ako ste uzeli više lijeka XIGDUO nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta lijeka Xigduo nego što je trebalo, može doći do pojave laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze uključuju mučninu ili povraćanje, bol u želucu, grčeve u mišićima, ozbiljan umor ili otežano disanje. Ako Vam se ovo dogodi, možda će biti potrebno hitno liječenje u bolnici, imajući u vidu da laktatna acidoza može prouzrokovati komu. Odmah prestanite da uzimate ovaj lijek i odmah pozovite svog ljekara ili najbližu bolnicu (pogledati dio 2). Ponesite sa sobom pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek XIGDUO

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako se ne sjetite do vremena kada je potrebno uzeti sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uobičajenim rasporedom doziranja. Nemojte uzimati duplu dozu ovog lijeka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek XIGDUO

Nemojte prestajati da uzimate ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom. Nivo šećera u krvi može Vam se povećati bez ovog lijeka.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Xigduo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lijek Xigduo i odmah posjetite ljekara ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih ili potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Laktatna acidoza, koja se veoma rijetko javlja (može da se javi kod najviše 1 od 10000 osoba)

Xigduo može prouzrokovati vrlo rijetko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koja se naziva laktatna acidoza (pogledati dio „Upozorenja i mjere opreza”). Ukoliko se to dogodi, morate prestati da uzimate lijek Xigduo i odmah se obratite ljekaru ili idite u najbližu bolnicu jer laktatna acidoza može dovesti do kome.

Odmah pozovite svog ljekara ili najbližu bolnicu ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Dijabetesna ketoacidoza, koja se rijetko javlja (može da se javi kod najviše 1 od 1000 osoba)

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (takođe treba da pogledate dio 2 Upozorenja i mjere opreza):

– povišen nivo ketonskih tijela u mokraći ili krvi;

– nagli gubitak tjelesne mase;

– mučnina ili povraćanje;

– bol u želucu;

– prekomjerna žeđ;

– ubrzano i duboko disanje;

– zbunjenost;

– neuobičajena pospanost ili umor;

– slatkast miris daha, slatkast ili metalan ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja.

To se može javiti bez obzira na nivo glukoze u krvi. Vaš ljekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine Vaše liječenje lijekom Xigduo.

• Nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnijeova gangrena, ozbiljna infekcija mekih tkiva genitalija ili u dijelu između genitalija i čmara, koji se veoma rijetko javlja.

Prestanite da uzimate lijek Xigduo i posjetite ljekara što je prije moguće ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih ili potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Infekcija mokraćnih puteva, koja se često javlja (može da se javi kod najviše 1 od 10 osoba).

Ovo su znaci teške infekcije mokraćnih puteva:

– povišena temperatura, odnosno drhtavica;

– osjećaj pečenja pri mokrenju;

– bolovi u leđima ili slabinama.

Iako to nije česta pojava, ako vidite krv u mokraći, odmah o tome obavijestite svog ljekara.

Odmah pozovite svog ljekara ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija), koji se veoma često javlja (može da se javi kod više od 1 na 10 osoba) – kod uzimanja ovoga lijeka sa sulfonilureom ili sa drugim ljekovima koji snižavaju nivo šećera u krvi, kao što je insulin.

Ovo su znaci niskog nivoa šećera u krvi:

– drhtanje, znojenje, osjećaj velike uznemirenosti, ubrzani otkucaji srca;

– osjećaj gladi, glavobolje, promjene vida;

– promjena raspoloženja ili osjećaj zbunjenosti.

Vaš ljekar će Vam reći kako da postupate u slučaju niskog nivoa šećera i šta da radite ako se kod Vas javi bilo koji od prethodno navedenih znakova. Ukoliko imate simptome niskog nivoa šećera u krvi, uzmite tablete glukoze, užinu sa visokim sadržajem šećera ili popijte voćni sok. Ako je moguće, izmjerite nivo šećera u krvi i odmorite se.

Ostala neželjena dejstva obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučnina, povraćanje
• proliv ili bolovi u stomaku
• gubitak apetita

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• genitalna infekcija (sor) penisa ili vagine (znaci mogu da obuhvate iritaciju, svrab, neuobičajeni sekret ili miris)
• bol u leđima
• neprijatnost prilikom mokrenja, pojačano mokrenje ili češća potreba za mokrenjem
• promjene u količini holesterola ili masti u krvi (prikazano u analizama)
• povećanje broja crvenih krvnih ćelija u krvi (prikazano u analizama)
• snižen nivo kreatinina u bubrežnom klirensu (prikazano u analizama) na početku liječenja
• promjene čula ukusa
• vrtoglavica
• osip
• smanjenje ili niske vrijednosti vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati izražen umor (zamor), bolan i crven jezik (glositis), trnjenje i mravinjanje (parestezija) ili bljedilo ili žutilo kože). Vaš ljekar će možda zatražiti neke testove radi otkrivanja uzroka Vaših simptoma, zato što neki mogu biti izazvani dijabetesom ili nekim drugim nepovezanim zdravstvenim problemima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• prevelik gubitak tečnosti iz organizma (dehidratacija, znakovi mogu uključivati veoma suva ili lepljiva usta, smanjeno ili izostanak mokrenja, ubrzani otkucaji srca);
• žeđ, zatvor
• buđenje noću radi mokrenja
• suva usta
• smanjenje tjelesne mase
• povišen nivo kreatinina (prikazano u laboratorijskim analizama krvi) na početku liječenja
• povišen nivo uree (prikazano u laboratorijskim analizama krvi)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• abnormalne vrijednosti u nalazima funkcije jetre, upala jetre (hepatitis)
• crvenilo kože (eritem), svrab ili osip koji svrbi (koprivnjača)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji ili blisteru („Važi do”). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek XIGDUO

Aktivne supstance su dapagliflozin i metformin hidrohlorid.

Svaka Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta, sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiol monohidrata i 850 mg metformin hidrohlorida.

Svaka Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta, sadrži 5 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiol monohidrata i 1000 mg metformin hidrohlorida.

Pomoćne supstance su:

- jezgro tablete: hidroksipropil celuloza; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat, tip A; magnezijum stearat;

- film obloga:

Xigduo, 5 mg + 850 mg, film tableta

• OPADRY II braon boja, 85F265003 koja sadrži: polivinil alkohol; makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Xigduo, 5 mg + 1000 mg, film tableta

• OPADRY II žuta boja, 85F2250008 koja sadrži: polivinil alkohol; makrogol/polietilen glikol 3350; talk; titan dioksid; gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek XIGDUO i sadržaj pakovanja

• Xigduo, 5 mg + 850 mg, su ovalne, smeđe, bikonveksne film tablete veličine 9,5 x 20 mm. Na jednoj strani imaju oznaku „5/850”, a na drugoj „1067”.
• Xigduo, 5 mg + 1000 mg, su ovalne, žute, bikonveksne film tablete veličine 10,5 x 21,5 mm. Na jednoj strani imaju oznaku „5/1000”, a na drugoj „1069”.

Pakovanje od 56 film tableta sadrži 4 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 14 film tableta.

Pakovanje od 60 film tableta sadrži 6 PVC/PCTFE/Alu blistera sa po 10 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AstraZeneca AB

Gärtunavägen, Södertälje,

152 85, Švedska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 56 (4x14) film tableta: 2030/21/288 - 2441 od 02.03.2021. godine

Xigduo, film tableta, 5 mg + 850 mg, blister, 60 (6x10) film tableta: 2030/21/289 - 2442 od 02.03.2021. godine

Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 56 (4x14) film tableta: 2030/21/290 - 2443 od 02.03.2021. godine

Xigduo, film tableta, 5 mg + 1000 mg, blister, 60 (6x10) film tableta: 2030/21/291 - 2444 od 02.03.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine