XALKORI 200mg kapsula, tvrda

Lijek XALKORI kao monoterapija je indikovan za:

• prvu liniju terapije kod odraslih osoba sa ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC),
• terapiju odraslih osoba sa prethodno liječenim, ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC),
• terapiju odraslih osoba sa ROS1-pozitivnim, uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC),
• terapiju pedijatrijskih pacijenata (starosti ≥6 do <18 godina) s relapsnim ili refraktornim sistemskim ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitivnim anaplastičnim limfomom velikih ćelija (ALCL),
• terapiju pedijatrijskih pacijenata (starosti ≥6 do <18 godina) s rekurentnim ili refraktornim ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitivnim neresektabilnim inflamatornim miofibroblastičnim tumorom (IMT).

Terapiju lijekom XALKORI treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni antikarcinomskih ljekova.

Analiza ALK i ROS1

Precizna i validirana metoda za ALK ili ROS1-pozitivan status je neophodna za odabir pacijenata koji su pogodni za liječenje lijekom XALKORI (vidjeti dio 5.1 za informacije o analizama koje su korišćene u kliničkim studijama).

ALK-pozitivni NSCLC, ROS1-pozitivni NSCLC, ALK-pozitivni ALCL ili ALK-pozitivni IMT status treba utvrditi prije početka terapije krizotinibom. Utvrđivanje se mora vršiti u specijalizovanim laboratorijama sa dokazanim poznavanjem specifične tehnologije koja se primjenjuje (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC

Preporučeni režim doziranja lijeka krizotinib je 250 mg dva puta dnevno (500 mg dnevno) i uzima se kontinuirano.

Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT

Preporučena doza krizotiniba za pedijatrijske pacijente sa ALCL ili IMT je 280 mg/m2 oralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Preporučeni raspored početne doze krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata na osnovu površine tijela (BSA) dat je u Tabeli 1. Ako je potrebno, postignite željenu dozu kombinacijom različitih jačina kapsula krizotiniba. Pedijatrijske pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost da progutaju cijele kapsule prije propisivanja krizotiniba. Primjena krizotiniba kod pedijatrijskih pacijenata mora biti pod nadzorom odrasle osobe.

Tabela 1 daje pedijatrijsko doziranje krizotiniba za pacijente koji mogu progutati cijele kapsule.

Preosjetljivost na krizotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Procjena ALK ili ROS1 statusa

Prilikom procjene ili ALK ili ROS1 statusa pacijenta, važno je da se odabere validirana i robustna metoda kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Hepatotoksičnost

Prijavljivana je pojava lijekom izazvane hepatotoksičnosti (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom kod odraslih pacijenata) kod pacijenata koji su liječeni krizotinibom u kliničkim studijama (vidjeti dio 4.8). Analize parametara funkcije jetre koje obuhvataju ALT, AST i ukupni bilirubin potrebno je sprovoditi jednom nedjeljno tokom prva 2 mjeseca terapije, a nakon toga jednom mjesečno i kada je to klinički indikovano, osim kada se javi povećanje gradusa 2, 3 i 4 što zahtijeva učestalije praćenje. Za pacijente kod kojih dođe do povećanja vrijednosti transaminaza, vidjeti dio 4.2.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Teška, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest pluća/pneumonitis mogu se javiti kod pacijenata koji su liječeni krizotinibom. Pacijente sa pulmonarnim simptomima koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis treba pratiti. Ukoliko se sumnja na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, primjenu krizotiniba treba privremeno prekinuti. Intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis izazvan lijekom treba uzeti u obzir pri razmatranju diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa stanjima sličnim intersticijalnoj bolesti pluća kao što su: pneumonitis, radijacijski pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalni pneumonitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis, infiltracija pluća, pneumonija, edem pluća, hronična opstruktivna bolest pluća, pleuralna efuzija, aspiraciona pneumonija, bronhitis, obliterativni bronhiolitis i bronhiektazije. Druge potencijalne uzroke intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa treba isključiti, a terapiju krizotinibom treba trajno obustaviti, ukoliko se dijagnostikuje intersticijalna bolest pluća/pneumonitis povezan sa liječenjem ovim lijekom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Produženje QT intervala

U kliničkim studijama kod pacijenata koji su liječeni krizotinibom, uočeno je produženje QTc intervala (vidjeti djelove 4.8 i 5.2), koje može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je razmotriti koristi i potencijalne rizike primjene krizotiniba prije započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećom bradikardijom, sa anamnezom ili predispozicijom za produženje QTc intervala, koji istovremeno primaju antiaritmike ili druge ljekove za koje je poznato da produžavaju QT interval i kod pacijenata sa značajnim već postojećim srčanim oboljenjem i/ili poremećajima elektrolita. Krizotinib treba oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata uz periodično praćenje EKG zapisa, elektrolita i funkcije bubrega. Prilikom primjene krizotiniba, rezultate EKG-a i elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) treba uraditi neposredno prije primjene prve doze, a preporučuje se i periodično praćenje EKG zapisa i elektrolita, posebno na početku liječenja u slučaju povraćanja, dijareje, dehidratacije ili poremećaja funkcije bubrega. Elektrolite korigovati po potrebi. Ako se QTc interval produži za 60 msec ili više u odnosu na početnu vrijednost, ali ne prelazi 500 msec, treba privremeno obustaviti primjenu krizotiniba i potražiti savjet kardiologa. Ako se QTc interval produži na 500 msec ili više, mora se odmah potražiti savjet kardiologa. Za pacijente kod kojih dođe do produženja QTc intervala, vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2.

Bradikardija

Bradikardija usljed svih uzroka, zabilježena je u kliničkim ispitivanjima kod 13% odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC i u 17% pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT liječenih krizotinibom. Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija) može da se javi kod pacijenata koji primaju krizotinib. Maksimalan efekat krizotiniba na usporavanje pulsa može se ispoljiti tek nakon nekoliko nedjelja od početka liječenja. Treba izbjegavati primjenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim ljekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. beta blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala, kao što su verapamil i diltiazem, klonidin, digoksin) kada god je to moguće, zbog povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Treba redovno pratiti puls i krvni pritisak. Nije potrebno prilagođavanje doze u slučajevima asimptomatske bradikardije. Za liječenje pacijenata kod kojih se razvije simptomatska bradikardija, pogledati Prilagođavanje doze i Neželjena dejstva (vidjeti djelove 4.2 i 4.8)

Insuficijencija srca

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba, kao i tokom postmarketinške primjene kod odraslih pacijenata, prijavljeni su slučajevi teške i životno ugrožavajuće insuficijencije srca, kao i slučajevi insuficijencije srca sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Pacijente sa ili bez postojećeg srčanog oboljenja koji su na terapiji krizotinibom, potrebno je pratiti radi uočavanja znakova i simptoma insuficijencije srca (dispnea, edemi, ubrzani porast tjelesne mase usljed retencije tečnosti). U slučaju pojave ovih simptoma, treba razmotriti izostavljanje doze, smanjenje doze ili prestanak uzimanja krizotiniba.

Neutropenija i leukopenija

U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom kod odraslih pacijenata ili sa ALK ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om, neutropenija gradusa 3 ili 4 je veoma često prijavljivana (12%). U kliničkim studijama sa krizotinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT, vrlo često je prijavljivana neutropenija gradusa 3 ili 4 (68%). Leukopenija gradusa 3 ili 4 je često prijavljena (3%) kod pacijenata sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC i vrlo često (24%) kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT-om (vidjeti dio 4.8). Manje od 0,5% odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC ispoljilo je febrilnu neutropeniju u kliničkim studijama sa krizotinibom. Kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT-om, febrilna neutropenija je obično prijavljena kod jednog pacijenta (2,4%). Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu leukocitarnu formulu, treba pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize ukoliko se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice ili infekcije (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

U kliničkim studijama sa krizotinibom, prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. Tokom postmarketinške primjene krizotiniba, zabilježeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Krizotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa rizikom od pojave gastrointestinalne perforacije (npr. divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena primjena ljekova sa poznatim rizikom za pojavu gastrointestinalnih perforacija).

Primjenu krizotiniba treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija. Pacijente treba informisati o prvim znacima gastrointestinalne perforacije i savjetovati ih da se u slučaju njihove pojave hitno jave ljekaru.

Dejstvo na bubrege

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba uočen je porast vrijednosti kreatinina u krvi i smanjen klirens kreatinina. Insuficijencija bubrega i akutna insuficijencija bubrega su prijavljene kod pacijenata koji su liječeni krizotinibom u kliničkim studijama, kao i poslije stavljanja lijeka u promet. Slučajevi sa smrtnim ishodom, slučajevi koji zahtijevaju hemodijalizu i slučajevi hiperkalijemije gradusa 4 su takođe uočeni kod odraslih pacijenata. Preporučuje se praćenje funkcije bubrega kod pacijenata na početku i tokom terapije krizotinibom, uz poseban oprez kod pacijenata koji imaju faktore rizika ili prethodnu anamnezu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Ukoliko pacijenti imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, potrebno je prilagoditi dozu krizotiniba (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Uticaj na čulo vida

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba kod odraslih pacijenata sa ili ALK ili ROS1-pozitivnim NSCLC (N=1722) prijavljeni su poremećaji vidnog polja gradusa 4 praćeni gubitkom vida kod 4 (0,2%) pacijenta. Optička atrofija i poremećaji optičkog nerva su prijavljeni kao potencijalni uzročnici gubitka vida.

U kliničkim studijama sa krizotinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK pozitivnim ALCL ili ALK pozitivnim IMT, poremećaji vida su se javili kod 25 od 41 (61%) pedijatrijskog pacijenta (vidjeti dio 4.8).

Za pedijatrijske pacijente sa ALCL ili IMT, osnovni oftalmološki pregled treba obaviti prije početka terapije krizotinibom. Kontrolni oftalmološki pregled, uključujući pregled mrežnjače, preporučuje se u roku od 1 mjeseca od početka primjene krizotiniba, svaka 3 mjeseca nakon toga, te nakon bilo kakvih novih simptoma povezanih sa vidom. Zdravstveni radnici trebaju obavijestiti pacijente i njegovatelje o simptomima očne toksičnosti i potencijalnom riziku od gubitka vida. Za poremećaje vida gradusa 2, simptome treba pratiti i prijaviti očnom specijalisti uz razmatranje smanjenja doze. Krizotinib treba obustaviti do procjene za bilo koji očni poremećaj gradusa 3 ili 4, a krizotinib treba trajno prekinuti kod ozbiljnog gubitka vida gradusa 3 ili 4 osim ako se ne utvrdi drugi uzrok (vidjeti dio 4.2, Tabela 6).

Kod svakog pacijenta sa novodijagnostikovanim teškim gubitkom vida (najbolja korigovana vidna oštrina manja od 6/60 na jednom ili na oba oka) potrebno je prekinuti terapiju krizotinibom (vidjeti dio 4.2). Treba izvršiti oftalmološku procjenu koja se sastoji od određivanja najbolje korigovane vidne oštrine, fotografisanja mrežnjače, određivanja vidnih polja, optičke koherentne tomografije (OCT) i drugih odgovarajućih pregleda kod novodijagnostikovanog gubitka vida i za druge simptome povezane sa vidom kao što je klinički opravdano (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8 ). Nema dovoljno informacija da bi se dala procjena rizika od nastavka terapije krizotinibom kod pacijenata koji razviju simptome povezane sa vidom ili gubitak vida. Prilikom donošenja odluke o nastavku terapije krizotinibom treba uzeti u obzir potencijalnu korist u odnosu na rizike za pacijenta.

Preporučuje se oftalmološka procjena ukoliko poremećaj vida duže traje ili se pogoršava (vidjeti dio 4.8).

Fotoosjetljivost

Prijavljena je fotoosjetljivost kod pacijenata liječenih ljekom Xalkori (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu dok uzimaju lijek Xalkori i da dok borave na otvorenom, preduzmu zaštitne mjere (npr. koriste zaštitnu odjeću i/ili sredstva za zaštitu od sunca).

Interakcije sa drugim ljekovima

Istovremenu primjenu krizotiniba sa snažnim CYP3A4 inhibitorima ili sa snažnim ili umjerenim CYP3A4 induktorima treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Istovremenu primjenu krizotiniba sa CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Treba izbjegavati primjenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim ljekovima koji izazivaju bradikardiju, ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval i/ili sa antiaritmicima (vidjeti dio 4.4 Produženje QT intervala, Bradikardija i dio 4.5).

Interakcija lijeka sa hranom

Grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbjegavati tokom liječenja krizotinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Histologija neadenokarcinomskog tipa

Ograničene informacije su dostupne o pacijentima sa ALK i ROS1 pozitivnim NSCLC sa histologijom neadenokarcinomskog tipa, uključujući karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) (vidjeti dio 5.1).

Dijetetski natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli od 200 mg ili 250 mg, što znači da je suštinski bez natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Gastrointestinalna toksičnost

Krizotinib može izazvati ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT-om. Kod pedijatrijskih pacijenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT-om, povraćanje i dijareja su se javili u 95% odnosno 85%.

Preporučuje se upotreba antiemetika prije i tokom terapije krizotinibom kako bi se spriječila mučnina i povraćanje. Preporučuju se standardni antiemetički i antidijaroični ljekovi za kontrolu gastrointestinalne toksičnosti. Ako pedijatrijski pacijenti razviju mučninu gradusa 3 koja traje 3 dana ili dijareju ili povraćanje gradusa 3 ili 4 uprkos maksimalnoj medicinskoj terapiji, preporučuje se obustavljanje terapije krizotinibom dok se ne povuče, a zatim nastavak primjene krizotiniba u sljedećoj nižoj dozi. Preporučuju se potporna njega kao što je hidratacija, dodatak elektrolita i nutritivna podrška prema kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetičke interakcije

Ljekovi koji mogu povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi

Istovremena primjena krizotiniba i snažnih CYP3A inhibitora može dovesti do povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze od 150 mg krizotiniba u prisustvu ketokonazola (200 mg dva puta dnevno), snažnog CYP3A inhibitora, dovela je do povećanja sistemske izloženosti krizotinibu, gdje su površina ispod krive zavisnosti koncentracije lijeka u plazmi od vremena koje teži od nule do beskonačno (PIKinf) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) krizotiniba bile približno 3,2 puta, odnosno 1,4 puta veće od onih koje su zabilježene kada je krizotinib primjenjivan sam.

Istovremena primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg jednom dnevno) sa ponovljenim dozama itrakonazola (200 mg jednom dnevno), snažnog CYP3A inhibitora, rezultirala je povećanjima vrijednosti PIKtau i Cmax krizotiniba u stanju ravnoteže, koje su bile približno 1,6 puta odnosno 1,3 puta veće od vrijednosti zabilježenih kada se krizotinib primjenjivao samostalno.

Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora (uključujući, ali se ne ograničavajući na atazanavir, ritonavir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin i eritromicin), osim u slučaju da potencijalna korist za pacijenta nadmašuje rizik, pri čemu pacijente treba pažljivo pratiti radi moguće pojave neželjenih dejstava povezanih sa primjenom krizotiniba (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke simulacije zasnovane na fiziologiji (engl. physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) predviđaju 17%-tno povećanje PIK krizotiniba u stanju ravnoteže nakon liječenja umjerenim inhibitorima CYP3A, diltiazemom ili verapamilom. Zbog toga se preporučuje oprez u slučaju istovremene primjene krizotiniba sa umjerenim CYP3A inhibitorima.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta isto tako mogu dovesti do povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi i potrebno ih je izbegavati (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Ljekovi koji mogu smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi

Istovremena primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg dva puta dnevno) sa ponovljenim dozama rifampicina (600 mg jednom dnevno), snažnim CYP3A4 induktorom, dovela je do smanjenja PIKtau i Cmax krizotiniba u stanju ravnoteže za 84% odnosno za 79%, u poređenju sa vrijednostima kada je krizotinib primijenjen sam. Istovremenu primjenu snažnih CYP3A induktora, uključujući (ali ne samo) karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i kantarion, treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Dejstvo umjerenih induktora, uključujući između ostalog efavirenz ili rifabutin, nije jasno utvrđeno, stoga njihovu primjenu sa krizotinibom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena sa ljekovima koji povećavaju pH želuca

Rastvorljivost krizotiniba u vodi zavisi od vrijednosti pH, pri čemu niska (kisela) pH vrijednost dovodi do veće rastvorljivosti. Primjena pojedinačne doze od 250 mg krizotiniba nakon liječenja esomeprazolom od 40 mg jednom dnevno tokom 5 dana dovela je do smanjenja od približno 10% u ukupnoj izloženosti krizotinibu (PIKinf), a nije bilo promjene u maksimalnoj izloženosti (Cmax); obim ove promjene u ukupnoj izloženosti nije bio klinički značajan. Iz tog razloga nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod istovremene primjene krizotiniba sa ljekovima koji povećavaju pH želuca (kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 blokatori ili antacidi).

Ljekovi čije se koncentracije u plazmi mogu promijeniti pod dejstvom krizotiniba

Nakon 28 dana primjene krizotiniba u dozi od 250 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa karcinomom, PIKinf oralno primijenjenog midazolama bila je 3,7 puta veća u odnosu na vrijednost kada je midazolam primijenjen u monoterapiji, što ukazuje na to da je krizotinib umjereni inhibitor CYP3A. Iz tog razloga potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu krizotiniba i CYP3A supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući ali se ne ograničavajući na alfentanil, cisaprid, ciklosporin, ergot derivate, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena primjena neophodna, treba je sprovesti uz intenzivan klinički nadzor.

In vitro ispitivanja su ukazala da je krizotinib inhibitor enzima CYP2B6. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu preko CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz).

In vitro ispitivanja humanih hepatocita ukazala su na to da krizotinib može indukovati enzime koje regulišu pregnan-X-receptor (PXR) i konstitutivni androstan receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije uočena indukcija in vivo kada je krizotinib primijenjen istovremeno sa CYP3A probnim supstratom midazolamom. Potreban je oprez prilikom primjene krizotiniba u kombinaciji sa ljekovima koji se najvećim dijelom metabolišu preko ovih enzima. Potrebno je napomenuti da efikasnost oralnih kontraceptiva pri istovremenoj primjeni sa krizotinibom može biti smanjena.

In vitro ispitivanja su pokazala da je krizotinib slab inhibitor uridin difosfat glukuronozil transferaze (UGT)1A1 i UGT2B7. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu prvenstveno preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ili UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).

Na osnovu in vitro ispitivanja, očekuje se da krizotinib inhibira crijevne P-gp. Iz tog razloga primjena krizotiniba sa ljekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može povećati njihovo terapijsko dejstvo, kao i neželjene reakcije. Preporučuje se intenzivan klinički nadzor kada se krizotinib primjenjuje istovremeno sa ovim ljekovima.

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga, krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi istovremeno primijenjenih ljekova koji su OCT1 i OCT2 supstrati (npr. metformin, prokainamid).

Farmakodinamske interakcije

U kliničkim studijama, produženje QT intervala zabilježeno je prilikom primjene krizotiniba. Iz tog razloga se mora sa oprezom razmotriti istovremena primjena krizotiniba sa ljekovima za koje je poznato da produžuju QT interval ili ljekovima koji mogu izazvati torsades de pointes (npr. antiaritmici klase IA [hinidin, dizopiramid] ili klase III [npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotici itd.). Praćenje QT intervala je neophodno u slučaju istovremene primjene ovih ljekova (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Bradikardija je zabilježena tokom kliničkih studija; zbog rizika od pojave izražene bradikardije, krizotinib treba oprezno primjenjivati u kombinaciji sa drugim ljekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala, kao što su verapamil i diltiazem, beta blokatori, klonidin, guanfacin, digoksin, meflohin, antagonisti holinesteraze, pilokarpin) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću tokom terapije lijekom XALKORI.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Potrebno je primjenjivati adekvatne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Lijek XALKORI može uzrokovati oštećenja fetusa ako se primjenjuje u trudnoći. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne postoje podaci o primjeni krizotiniba kod trudnica. Ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje majke zahtijeva liječenje. Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok su na terapiji krizotinibom ili liječeni muškarci čije su partnerke trudne, moraju biti informisani o potencijalnoj opasnosti po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se krizotinib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majkama se savjetuje da izbjegavaju dojenje tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbjednosti, plodnost muškaraca i žena može biti ugrožena tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene prije započinjanja liječenja treba da zatraže savjet kada je riječ o očuvanju plodnosti.

Lijek XALKORI ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, jer se kod pacijenata mogu javiti simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija), poremećaji vida ili zamor tokom terapije lijekom XALKORI (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC

Podaci opisani u daljem tekstu se odnose na 1669 pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su učestvovali u 2 randomizovane studije faze 3 (Studije 1007 i 1014), u 2 studije sa po jednom grupom (Studije 1001 i 1005) i kod 53 pacijenta sa ROS-1 pozitivnim NSCLC koji su učestvovali u studiji sa jednom grupom, Studija 1001, sa ukupno 1722 pacijenta (vidjeti dio 5.1). Ti pacijenti su kontinuirano primali početnu dozu od 250 mg, uzimanu oralno dva puta dnevno. U Studiji 1014, medijana trajanja liječenja je bila 47 nedjelja za pacijente u grupi koja je primala krziotinib (N=171); medijana trajanja liječenja je bila 23 nedjelje kod grupe koja je prebačena sa hemioterapije na terapiju krizotinibom (N=109). U Studiji 1007, medijana trajanja liječenja je bila 48 nedjelja za grupu pacijenata koji su liječeni krizotinibom (N=172). Kod ALK-pozitivnih pacijenata u Studijama 1001 (N=154) i 1005 (N=1063), medijana trajanja liječenja je iznosila 57 odnosno 45 nedjelja. Kod ROS1-pozitivnih pacijenata u Studiji 1001 (N=53), medijana trajanja liječenja iznosila je 101 nedjelju.

Najozbiljnije neželjene reakcije kod 1722 pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC su hepatotoksičnost, intersticijalna bolest pluća/pneumonitis, neutropenija i produženje QT intervala (vidjeti dio 4.4). Najčešće neželjene reakcije (≥ 25%) kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC bile su poremećaj vida, mučnina, dijareja, povraćanje, edem, konstipacija, povećanje vrijednosti transaminaza, zamor, smanjenje apetita, vrtoglavica i neuropatija.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% učestalost bilo kog uzroka) koje su povezane sa prekidom primjene lijeka bile su neutropenija (11%), povećanje vrijednosti transaminaza (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%). Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% učestalost bilo kog uzroka) koje su povezane sa smanjenjem doze bile su povećanje vrijednosti transaminaza (4%) i neutropenija (3%). Neželjene reakcije bilo kog uzroka koje su povezane sa trajnim obustavljanjem primjene lijeka, javile su se kod 302 (18%) pacijenta od kojih najčešće (≥ 1%) su bile intersticijalna bolest pluća (1%) i povećanje vrijednosti transaminaza (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 7 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod 1722 pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su primali krizotinib u 2 randomizovane studije faze 3 (1007 i 1014) i 2 studije sa po jednom grupom (1001 i 1005) (vidjeti dio 5.1).

Neželjene reakcije navedene u Tabeli 7 prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti, definisanih prema sljedećoj konvenciji: veoma često (1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1000 do <1/100), rijetko (1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Terapija predoziranja ovim lijekom sastoji se od primjene opštih suportivnih mjera.

Ne postoji antidot za lijek XALKORI.

Farmakoterapijska grupa: ostali antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01ED01

Mehanizam dejstva

Krizotinib je selektivni niskomolekularni inhibitor ALK receptora tirozin kinaze (RTK) i njegovih onkogenih varijanti (npr. ALK fuzije i pojedine ALK mutacije). Krizotinib je pored toga i inhibitor receptora faktora rasta hepatocita (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) i Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTK. U biohemijskim testovima krizotinib pokazuje inhibiciju kinazne aktivnosti ALK, ROS1, i c-Met koja je zavisna od koncentracije, dok u testovima na ćelijama inhibira fosforilaciju i modulira kinaza-zavisne fenotipe. Krizotinib pokazuje snažnu i selektivnu inhibitornu aktivnost na rast i indukuje apoptozu ćelijskih linija tumora u kojima je prisutna ALK fuzija (uključujući echinoderm microtubule-associated protein-like 4 [EML4]-ALK i nukleofozmin [NPM]-ALK), ROS1 fuzija ili amplifikacija ALK ili MET genskih lokusa. Krizotinib pokazuje efikasnost protiv tumora, uključujući i izraženu citoreduktivnu antitumorsku aktivnost kod miševa sa tumorskim ksenograftima koji eksprimiraju proteine ALK fuzije. Antitumorska efikasnost krizotiniba je dozno zavisna i u korelaciji je sa farmakodinamskom inhibicijom fosforilacije proteina ALK fuzije (uključujući EML4-ALK i NPM-ALK) u tumorima in vivo. Krizotinib je takođe pokazao antitumorsku aktivnost kod miševa u ksenografskim studijama, gdje su tumori generisani pomoću NIH-3T3 ćelijskih linija koje su napravljene da se pokažu ključne ROS1 fuzije koje su identifikovane u tumorima kod ljudi. Antitumorska efikasnost krizotiniba je dozno zavisna i u korelaciji je sa inhibicijom ROS1 fosforilacije in vivo. In vitro studije u 2 ćelijske linije izvedene iz ALCL (SU-DHL-1 i Karpas-299, obje sadrže NPM-ALK) pokazale su da je krizotinib bio u stanju indukovati apoptozu, a u ćelijama Karpas-299, krizotinib je inhibirao proliferaciju i ALK posredovano signalizovanje pri kliničkim dozama. In vivo podaci dobijeni na modelu Karpas-299 pokazali su potpunu regresiju tumora pri dozi od 100 mg/kg jednom dnevno.

Kliničke studije

Prethodno neliječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC – randomizovana Studija 1014 faze III

Efikasnost i bezbjednost krizotiniba za liječenje pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC sa metastazama koji prethodono nijesu primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest dokazana je u globalnoj, randomizovanoj otvorenoj Studiji 1014.

Cjelokupna analizirana populacija je uključivala 343 pacijenta sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji je prije randomizacije dijagnostikovan fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH): 172 pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala krizotinib, a 171 pacijent je randomizovan u grupu koja je primala hemioterapiju (pemetreksed+karboplatin ili cisplatin, do 6 ciklusa terapije). Demografske karakteristike ukupne populacije u studiji bile su: 62% žene, medijana starosti 53 godine, početni Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans status 0 ili 1 (95%), 51% bijelci i 46% Azijati, 4% aktivni pušači, 32% bivši pušači i 64% nikada nijesu bili pušači. U smislu karakteristika bolesti, 98% pacijenata imalo je metastatsku bolest, dok su kod 92% pacijenata tumori po histološkom tipu klasifikovani kao adenokarcinomi, a 27% pacijenata je imalo metastaze na mozgu.

Pacijenti su po odluci istraživača mogli da nastave započeto liječenje nakon RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – kriterijumi za procjenu odgovora kod solidnih tumora) definisane progresije bolesti, ukoliko je uočena klinička korist za pacijenta. Šezdeset pet od 89 (73%) pacijenata koji su liječeni krizotinibom, i 11 od 132 (8,3%) pacijenata koji su liječeni hemioterapijom, nastavili su liječenje najmanje 3 nedjelje poslije objektivne progresije bolesti. Pacijenti koji su randomizovani u grupi koja prima hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja prima krizotinib nakon RECIST definisane progresije bolesti koja je potvrđena nezavisnim radiološkim pregledom (Independent Radiology Review – IRR). Sto četrdeset četiri (84%) pacijenta u grupi koja je primala hemioterapiju je naknadno primilo terapiju krizotinibom.

Nezavisnim radiološkim pregledom (IRR) je potvrđeno da je krizotinib značajno produžio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS), što je primarni cilj studije, u poređenju sa hemioterapijom. Korist krizotiniba u pogledu PFS-a je bila konzistentna kroz studijske podgrupe u odnosu na osnovne karakteristike: godine, pol, rasa, pušački status, vrijeme od postavljanja dijagnoze, ECOG performans status, prisustvo metastaza na mozgu. Postojalo je numeričko poboljšanje u ukupnom preživljavanju (OS) kod pacijenata liječenih krizotinibom, mada to poboljšanje nije bilo statistički značajno. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1014 faze III navedeni su u Tabeli 9, Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje je prikazana na Slici 1 odnosno Slici 2.

Tabela 9. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1014 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC*

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; IRR = nezavisni radiološki pregled; N/n = broj pacijenata; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje

*Preživljavanje bez progresije bolesti, stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora zasnivaju se na podacima zaključno sa datumom 30. novembar 2013; ukupno preživljavanje se zasniva na podacima zaključno sa datumom 30. novembar 2016, kao datumom posljednje posjete posljednjeg pacijenta i zasniva se na medijani tokom perioda praćenja od približno 46 mjeseci.

a Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 6,9 mjeseci (95% CI: 6,8; 8,3) sa pemetreksedom/cisplatinom (HR=0,49; p<0,0001 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom/cisplatinom) i 7,0 mjeseci (95% CI: 5,9; 8,3) sa pemetreksedom/karboplatinom (HR=0,45; p<0,0001 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom/karboplatinom).

b Na osnovu Cox-ove stratifikovane analize proporcionalnog rizika.

c Na osnovu stratifikovanog Log-rank testa (jednostrani).

d Ažurirano na osnovu konačne analize ukupnog preživljavanja. Analiza ukupnog preživljavanja nije prilagođena potencijalnom uticaju ometajućih efekata usljed ukrštenog prelaska (crossover) iz jedne u drugu terapijsku grupu (144 [84%] pacijenta u hemoterapijskoj grupi, kasnije je liječeno krizotinibom).

e Stopa objektivnog odgovora je bila 47% (95% CI: 37%; 58%) sa pemetreksedom/cisplatinom (p<0,0001 u poređenju sa krizotinibom) i 44% (95% CI: 32%; 55%) sa pemetreksedom/karboplatinom (p<0,0001 u poređenju sa krizotinibom).

f Na osnovu stratifikovanog Cochran-Mantel-Haenszel testa (dvostrani).

g Procijenjeno Kaplan-Meier metodom.

Slika 1. Kaplan-Meier krive za preživljavanje bez progresije bolesti (na osnovu IRR procjene) prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji 1014 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p = p-vrijednost

Slika 2. Kaplan-Meier krive za ukupno preživljavanje prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji 1014 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p = p-vrijednost

Kod pacijenata sa prethodno liječenim metastazama na mozgu na početku ispitivanja, medijana intrakranijalne progresije bolesti (IC-TTP) je iznosila 15,7 mjeseci kod grupe koja prima krizotinib (N=39) i 12,5 mjeseci kod grupe koja prima hemioterapiju (N=40) (HR=0,45 [95% CI: 0,19; 1,07]; jednostrana p-vrijednost=0,0315). Kod pacijenata bez metastaza na mozgu na početku ispitivanja, medijana intrakranijalne TTP nije dostignuta u grupi koja je primala krizotinib (N=132) kao ni u grupi koja je primala hemioterapiju (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33; 1,45]; jednostrana p-vrijednost=0,1617).

Simptomi koje su prijavljivali pacijenti i opšti kvalitet života (engl. quality of life, QOL) su prikupljeni preko EORTC QLQ-C30 upitnika i modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). Ukupno 166 pacijenata u grupi koja je primala krizotinib i 163 pacijenta u grupi koja je primala hemioterapiju je popunilo EORTC QLQ-C30 i LC13 upitnike na početku ispitivanja i još najmanje jednom poslije prve posjete. Značajno veće poboljšanje opšteg kvaliteta života zapaženo je u grupi koja je primala krizotinib u poređenju sa grupom koja je primala hemioterapiju (ukupna razlika u promjeni u odnosu na početne vrijednosti 13,8; p-vrijednost <0,0001).

Vrijeme do pogoršanja bolesti (engl. time to deterioration, TTD) je bilo unaprijed određeno kao prvo povećanje ≥10 bodova u odnosu na početne vrijednosti za simptome: bol u grudima, kašalj ili dispnea, kao što je procijenjeno EORTC QLQ-LC13 upitnikom.

Krizotinib je imao povoljan efekat na simptome tako što je značajno produžio vrijeme do pogoršanja bolesti u poređenju sa hemioterapijom (medijana 2,1 mjeseca odnosno 0,5 mjeseci; HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77; Hochberg prilagođena logrank dvostrana p-vrijednost=0,0005).

Prethodno liječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC - randomizovana Studija 1007 faze III

Efikasnost i bezbjednost krizotiniba u liječenju ALK-pozitivnih NSCLC pacijenata sa metastazama koji su prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest su dokazani u globalnoj, randomizovanoj, otvorenoj Studiji 1007.

Cjelokupna analizirana populacija je uključivala 347 pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji je prije randomizacije dijagnostikovan fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). Sto sedamdeset tri (173) pacijenta su randomizovana u grupi koja je primala krizotinib, a 174 pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala hemioterapiju (pemetreksed ili docetaksel). Demografske karakteristike ukupne populacije u studiji bile su: 56% žene, medijana starosti 50 godina, početni ECOG performans status 0 (39%) ili 1 (52%), 52% bijelci i 45% Azijati, 4% aktivni pušači, 33% bivši pušači i 63% nikada nijesu bili pušači, 93% pacijenata imalo je metastatsku bolest, dok su kod 93% pacijenata tumori po histološkom tipu klasifikovani kao adenokarcinomi.

Pacijenti su po odluci istraživača mogli da nastave započeto liječenje nakon RECIST definisane progresije bolesti, ukoliko je uočena klinička korist za pacijenta. Pedeset osam (58) od 84 (69%) pacijenata na terapiji krizotinibom i 17 od 119 (14%) pacijenata na hemioterapiji nastavilo je liječenje još najmanje 3 nedjelje nakon objektivne progresije bolesti. Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja prima hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja prima krizotinib nakon RECIST definisane progresije bolesti koja je potvrđena nezavisnim radiološkim pregledom (IRR).

Procjenom IRR utvrđeno je da je krizotinib značajno produžio PFS, što je primarni cilj studije, u poređenju sa hemioterapijom. Korist krizotiniba u pogledu PFS održavala se u svim podgrupama pacijenata prema osnovnim karakteristikama, kao što su uzrast, pol, rasa, pušački status, vrijeme od postavljanja dijagnoze, ECOG performans status, prisustvo metastaza na mozgu i prethodna terapija inhibitorima EGFR tirozin kinaze.

Podaci o efikasnosti iz Studije 1007 faze III navedeni su u Tabeli 10, a Kaplan-Meier kriva za PFS i OS prikazana je na Slici 3 odnosno Slici 4.

Tabela 10. Podaci o efikasnosti iz randomizovane Studije 1007 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno liječenim ALK-pozitivnim NSCLC

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; IRR = nezavisni radiološki pregled; N/n = broj pacijenata; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje

*Preživljavanje bez progresije bolesti, stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora su zasnovani na podacima zaključno sa datumom 30. mart 2012; ukupno preživljavanje je zasnovano na podacima zaključno sa datumom 31. avgust 2015.

aMedijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 4,2 mjeseca (95% CI: 2,8; 5,7) sa pemetreksedom (HR=0,59; p-vrijednost = 0,0004 za krizotinib u poređenju sa pemetreksedom) i 2,6 mjeseci (95% CI: 1,6; 4,0) sa docetakselom (HR=0,30; p-vrijednost <0,0001 za krizotinib u poređenju sa docetakselom).

b Na osnovu Cox-ove stratifikovane analize proporcionalnog rizika.

cNa osnovu stratifikovanog Log-rank testa (jednostranog).

d Ažurirano na osnovu finalne analize ukupnog preživljavanja. Finalana analiza ukupnog preživljavanja nije prilagođena potencijalnom uticaju ometajućih efekata usljed ukrštenog prelaska (crossover) iz jedne u drugu terapijsku grupu (154 [89%] pacijenata je primalo naknadnu terapiju krizotinibom).

e Procijenjeno Kaplan-Meier metodom.

fStopa objektivnog odgovora je bila 29% (95% CI: 21; 39) sa pemetreksedom (p-vrijednost <0,0001 u poređenju sa krizotinibom) i 7% (95% CI: 2; 16) sa docetakselom (p-vrijednost <0,0001 u poređenju sa krizotinibom).

g Na osnovu stratifikovanog Cochran-Mantel-Haenszel testa (dvostranog).

Slika 3. Kaplan-Meier krive za preživljavanje bez progresije bolesti (na osnovu IRR procjene) prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji 1007 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno liječenim ALK-pozitivnim NSCLC

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p = p-vrijednost

Slika 4. Kaplan-Meier krive za ukupno preživljavanje prema terapijskoj grupi u randomizovanoj Studiji 1007 faze III (cjelokupna analizirana populacija) kod pacijenata sa prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata; p = p-vrijednost

Pedeset dva (52) pacijenta koja su primala krizotinib i 57 pacijenata koji su primali hemioterapiju, sa prethodno liječenim ili neliječenim asimptomatskim metastazama na mozgu, uključeno je u randomizovanu Studiju 1007 faze III. Intrakranijalna stopa kontrole bolesti poslije 12 nedjelja bila je 65% za pacijente liječene krizotinibom, odnosno 46% za pacijente liječene hemioterapijom.

Za prikupljanje simptoma koje su prijaviljivali pacijenti i procjenu kvaliteta života globalno, koristio se EORTC QLQ-C30 i modul za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13) na početku ispitivanja (1 dan ciklusa 1) i prvog dana svakog sljedećeg ciklusa liječenja. Ukupno 162 pacijenta u grupi liječenoj krizotinibom i 151 pacijent u grupi liječenoj hemioterapijom popunili su EORTC QLQ-C30 i LC-13 upitnike na početku ispitivanja i najmanje još jednom prilikom posjete nakon početka ispitivanja.

Krizotinib je prouzrokovao poboljšanje simptoma tako što je znatno produžio vrijeme do pogoršanja bolesti (medijana vremena 4,5 mjeseci u odnosu na 1,4 mjeseca) odnosno simptoma koje su prijavili pacijenti: bol u grudima, dispnea ili kašalj, u poređenju sa hemioterapijom (odnos rizika 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; Hochberg prilagođena log-rank p-vrijednost <0,0001).

Krizotinib je pokazao značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa hemioterapijom kod alopecije (ciklusi 2 do 15; p-vrijednost <0,05), kašlja (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001), dispnee (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001), hemoptiza (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,05), bola u ruci ili ramenu (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001), bola u grudima (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,0001) i bola u drugim djelovima tijela (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,05). Krizotinib je doveo do znatno manjeg pogoršanja u odnosu na početnu vrijednost kod periferne neuropatije (ciklusi 6 do 20; p-vrijednost <0,05), disfagije (ciklusi 5 do 11; p-vrijednost <0,05) i bola u ustima (ciklusi 2 do 20; p-vrijednost <0,05) u poređenju sa hemioterapijom.

Krizotinib je doveo do sveukupno boljeg kvaliteta života sa značajno većim poboljšanjem u odnosu na početne vrijednosti u grupi liječenoj krizotinibom u poređenju sa hemioterapijom (ciklusi 2 do 20; p–vrijednost <0,05).

Ispitivanja sa po jednom grupom kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC

Primjena krizotinib monoterapije u liječenju ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC ispitivana je u dva multicentrična, multinacionalna ispitivanja sa po jednom grupom (Studije 1001 i 1005). Od pacijenata koji su učestvovali u ovim studijama, dolje opisani pacijenti su prethodno primili sistemsku terapiju za lokalno uznapredovalo ili metastatsko oboljenje. Primarni parametar praćenja ishoda za efikasnost u obije studije bio je stopa objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR) prema kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST).

Sto četrdeset devet (149) pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC je bilo uključeno u Studiju 1001 u trenutku zaključenja podataka za analizu preživljavanja bez progresije bolesti i analizu stope objektivnog odgovora, uključujući 125 prethodno liječenih pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su: 50% žene, medijana starosti 51 godina, početni ECOG performans status 0 (32%) ili 1 (55%), 61% bijelci i 30% Azijati, manje od 1% su bili aktivni pušači, 27% bivši pušači, 72% nikada nijesu bili pušači, 94% pacijenata imalo je metastatsku bolest i 98% tumora je histološki klasifikovano kao adenokarcinom. Medijana trajanja terapije iznosila je 42 nedjelje.

Ukupno 934 pacijenta sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC liječeno je krizotinibom u Studiji 1005 u vrijeme zaključenja podataka za analizu preživljavanja bez progresije bolesti i analizu stope objektivnog odgovora. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne populacije studije bile su: 57% žene, medijana starosti 53 godine, početni ECOG performans status 0/1 (82%) ili 2/3 (18%), 52% bijelci i 44% Azijati, 4% aktivni pušači, 30% bivši pušači i 66% nikada nijesu bili pušači, 92% pacijenata imalo je metastatsku bolest i 94% tumora je histološki klasifikovano kao adenokarcinom. Medijana trajanja liječenja za ove pacijente bila je 23 nedjelje. Pacijenti su mogli da nastave započeto liječenje nakon RECIST definisane progresije bolesti po odluci istraživača. Sedamdeset sedam od 106 pacijenata (73%) nastavilo je liječenje krizotinibom još najmanje 3 nedjelje nakon objektivne progresije bolesti.

Podaci o efikasnosti iz Studije 1001 i 1005 su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC iz Studija 1001 i 1005

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; N/n = broj pacijenata; PFS = preživljavanje bez progresije.

a Podaci zaključno sa datumom od 1. juna 2011. (Studija 1001) i 15. februara 2012 (Studija 1005).

b Odgovor tri pacijenta nije bilo moguće procijeniti u Studiji 1001 i odgovor 42 pacijenta nije bilo moguće procijeniti u Studiji 1005.

c Procijenjeno pomoću Kaplan-Meier metode.

d PFS podaci iz Studije 1005 uključivali su 807 pacijenata u analizi bezbjednosnih podataka, utvrđenih FISH testom (datum zaključenja 15. februar 2012.).

e Podaci zaključno sa datumom od 30. novembra 2013.

ROS1- pozitivni uznapredovali NSCLC

Primjena krizotinib monoterapije u liječenju ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC ispitivana je u multicentričnoj, multinacionalnoj Studiji 1001 sa jednom grupom. Ukupno 53 ROS1-pozitivnih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC su bili uključeni u studiju u trenutku zaključenja podataka, od toga 46 ROS1-pozitivna pacijenta sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno bili liječeni, kao i ograničen broj pacijenata (N=7) koji prethodno nijesu imali sistemsko liječenje. Primarni cilj studije je efikasnost mjerena stopom objektivnog odgovora (ORR) prema RECIST kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora.. Sekundarni ciljevi studije su uključivali vrijeme do odgovora tumora (TTR), trajanje odgovora (DoR), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Pacijenti su primali krizotinib oralno, 250 mg dva puta dnevno.

Demografske karakteristike bile su: 57% žene, medijana starosti 55 godina, početni ECOG performans status 0 ili 1 (98%) ili 2 (2%), 57% bijelci i 40% Azijati, 25% bivši pušači, 75% nikada nijesu bili pušači. Karakteristike bolesti bile su: 94% pacijenata imalo je metastatsku bolest, 96% tumora je histološki klasifikovano kao adenokarcinom, 13% pacijenata prethodno nije imalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest.

Prije uključenja pacijenata u Studiju 1001, pacijenti su morali da imaju dijagnostikovan ROS1-pozitivan uznapredovali NSCLC. Kod većine pacijenata ROS1-pozitivan uznapredovali NSCLC je dijagnostikovan fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). Medijana trajanja terapije je iznosila 22,4 mjeseca (95% CI: 15,0, 35,9). Za stopu objektivnog odgovora (ORR) od 72% (95% CI: 58%, 83%) postignuto je 6 potpunih odgovora i 32 parcijalna odgovora. Medijana trajanja odgovora (DoR) je iznosila 24,7 mjeseci (95% CI: 15,2, 45,3). Postignut je 50% objektivnog odgovora tumora tokom prvih 8 nedjelja liječenja. Medijana za preživljavanje bez progresije (PFS) je iznosila 19,3 mjeseci (95% CI: 15,2, 39,1) u periodu zaključenja podataka. Medijana za ukupno preživljavanje (OS) u periodu zaključenja podataka je iznosila 51,4 mjeseca (95% CI: 29,3, nije dostignuto).

Rezultati efikasnosti kod ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC pacijenata iz Studije 1001 su predstavljeni u Tabeli 12.

Tabela 12. Rezultati efikasnosti kod ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC iz Studije 1001

Histologija neadenokarcinomskog tipa

Dvadeset jedan pacijent sa prethodno neliječenim i 12 pacijenata sa prethodno liječenim uznapredovalim ALK-pozitivnim NSCLC koji je po histologiji neadenokarcinomskog tipa uključeni su u randomizovane Studije 1014 odnosno 1007, faze III. Podgrupe u navedenim studijama su bile premale za donošenje pouzdanih zaključaka. Važno je napomenuti da pacijenti sa histologijom karcinoma skvamoznih ćelija nijesu bili uključeni u randomizovanu Studiju 1007, odnosno nijesu bili uključeni u Studiju 1014, zbog pemetreksata koji je korišćen kao poredbeni lijek.

Informacije su dostupne samo za 45 pacijenata sa prethodno liječenim neadenkarcinomskim NSCLC (uključujući 22 pacijenta sa karcinomom skvamoznih ćelija) čiji je odgovor mogao da se procijeni u Studiji 1005. Parcijalni odgovori su registrovani kod 20 od 45 pacijenata sa neadenokarcinomskim NSCLC, uz ORR od 44%, i 9 od 22 pacijenta sa karcinomom skvamoznih ćelija NSCLC uz ORR od 41%, što je u oba slučaja manje nego ORR vrijednosti koje su prijavljene u Studiji 1005 (54%) za sve pacijente.

Ponovno liječenje krizotinibom

Nijesu dostupni podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod ponovnog liječenja krizotinibom kod pacijenata koji su dobili krizotinib u prethodnim linijama liječenja.

Stariji pacijenti

Od 171 ALK-pozitivnih NSCLC pacijenta liječenih krizotinibom u randomizovanoj Studiji 1014 faze III, dvadeset dva (13%) pacijenta je imalo 65 ili više godina, i od 109 ALK-pozitivnih pacijenata koji su liječeni krizotinibom, a prešli su iz grupe koja je liječena hemioterapijom, 26 (24%) pacijenata je imalo 65 ili više godina. Od 172 ALK-pozitivna pacijenta liječenih krizotinibom u randomizovanoj Studiji 1007 faze III, dvadeset sedam (16%) je imalo 65 ili više godina. Od 154 i od 1063 ALK-pozitivna NSCLC pacijenta u studijama 1001 i 1005 koje su sa po jednom grupom, 22 (14%) odnosno 173 (16%) pacijenata je imalo 65 ili više godina. Kod ALK-pozitivnih NSCLC pacijenata učestalost neželjenih reakcija obično je bila slična kod pacijenata mlađih od 65 godina i kod pacijenata od 65 ili više godina, uz izuzetak edema i konstipacije, koje su bile prijavljivane sa većom učestalošću (≥15% razlike) u Studiji 1014 kod pacijenata koji su imali 65 ili više godina i koji su liječeni krizotinibom. Nijedan pacijent u grupi koja je primala krizotinib u randomizovanim Studijama 1007 i 1014 faze III, i u grupi u Studiji 1005, nije imao više od 85 godina. Od 154 pacijenta u Studiji 1001 sa jednom grupom, samo je jedan ALK-pozitivan pacijent imao više od 85 godina (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Od 53 ROS1-pozitivna pacijenta u Studiji 1001 sa jednom grupom, petnaest (28%) pacijenata je imalo 65 ili više godina. Nije bilo ROS1-pozitivnih pacijenata starijih od 85 godina u Studiji 1001.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost krizotiniba utvrđene su kod pedijatrijskih pacijenata s relapsom ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim ALCL u uzrastu od 3 do <18 godina ili s neresektabilnim, rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim IMT od 2 do <18 godina (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Nema podataka o bezbjednosti ili efikasnosti terapije krizotinibom kod ALK-pozitivnih ALCL pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine ili ALK-pozitivnih IMT pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine. Pedijatrijske pacijente treba procijeniti na njihovu sposobnost da progutaju cijele kapsule prije propisivanja krizotiniba. Pedijatrijski pacijenti (uzrast od ≥6 do <18 godina) koji mogu progutati cijele kapsule krizotiniba mogu se liječiti krizotinibom.

Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ALCL (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)

Upotreba jednog lijeka krizotiniba u liječenju pedijatrijskih pacijenata sa relapsom ili refraktornim sistemskim ALK-pozitivnim ALCL ispitana je u Studiji 0912 (n=22). Svi uključeni pacijenti primali su prethodnu sistemsku terapiju za svoju bolest: 14 je imalo 1 prethodnu liniju sistemske terapije, 6 je imalo 2 prethodne linije sistemske terapije, a 2 su imale više od 2 prethodne linije sistemske terapije. Od 22 pacijenta uključena u Studiju 0912, 2 pacijenta su prethodno imala transplantaciju koštane srži. Trenutno nijesu dostupni klinički podaci o pedijatrijskim pacijentima koji su podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) nakon terapije krizotinibom. Pacijenti sa primarnim ili metastatskim tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) isključeni su iz studije. 22 pacijenta uključena u Studiju 0912 primala su početnu dozu krizotiniba od 280 mg/m2 (16 pacijenata) ili 165 mg/m2 (6 pacijenata) dva puta dnevno. Krajnje tačke efikasnosti iz Studije 0912 uključivale su ORR, TTR i DoR po nezavisnom pregledu. Medijana vremena praćenja bila je 5,5 mjeseci.

Demografske karakteristike su bile 23% žena; medijana starosti 11 godina; 50% bijelci i 9% Azijati. Osnovni status performansi mjeren Lansky Play Score (pacijenti ≤16 godina) ili Karnofsky Performance Score (pacijenti >16 godina) bio je 100 (50% pacijenata) ili 90 (27% pacijenata). Uključivanje pacijenata prema starosti je bilo 4 pacijenta od 3 do <6 godina, 11 pacijenata od 6 do <12 godina i 7 pacijenata od 12 do <18 godina. Nijedan pacijent mlađi od 3 godine nije bio uključen u studiju.

Podaci o efikasnosti procijenjeni nezavisnim pregledom dati su u Tabeli 13.

Tabela 13. Rezultati sistemske ALK-pozitivne ALCL efikasnosti iz Studije 0912

Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim IMT (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)

Upotreba jednog lijeka krizotiniba u liječenju pedijatrijskih pacijenata sa neoperabilnim, rekurentnim ili refraktornim ALK-pozitivnim IMT ispitana je u Studiji 0912 (n=14). Većina uključenih pacijenata (12 od 14) je imala operaciju (8 pacijenata) ili prethodnu sistemsku terapiju (7 pacijenata: 5 je imalo 1 prethodnu liniju sistemske terapije, 1 je imao 2 prethodne linije sistemske terapije, a 1 je imao više od 2 prethodne linije sistemske terapije) za njihovu bolest. Pacijenti s primarnim ili metastatskim tumorima CNS-a bili su isključeni iz studije. 14 pacijenata uključenih u Studiju 0912 primalo je početnu dozu krizotiniba od 280 mg/m2 (12 pacijenata), 165 mg/m2 (1 pacijent) ili 100 mg/m2 (1 pacijent) dva puta dnevno. Krajnje tačke efikasnosti za Studiju 0912 uključivale su ORR, TTR i DoR po nezavisnom pregledu. Medijana vremena praćenja bila je 17,6 mjeseci.

Demografske karakteristike su bile 64% žena; medijana starosti 6,5 godina; 71% bijelci. Osnovni status performansi izmjeren Lansky Play Score (pacijenti ≤16 godina) ili Karnofsky Performance Score (pacijenti >16 godina) bio je 100 (71% pacijenata) ili 90 (14% pacijenata) ili 80 (14% pacijenata). Uključivanje pacijenata prema starosti je bilo 4 pacijenta od 2 do <6 godina, 8 pacijenata od 6 do <12 godina i 2 pacijenta od 12 do <18 godina. Nijedan pacijent mlađi od 2 godine nije bio uključen u studiju.

Podaci o efikasnosti procijenjeni nezavisnim pregledom dati su u Tabeli 14.

Tabela 14. ALK-pozitivni rezultati IMT efikasnosti iz Studije 0912

Pedijatrijski pacijenti sa ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja lijeka XALKORI u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod NSCLC (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon primjene jedne oralne doze natašte, krizotinib se resorbuje sa medijanom vremena do dostizanja najviših koncentracija od 4 do 6 sati. Uz doziranje dva puta dnevno, stanje ravnoteže se dostiže u roku od 15 dana. Utvrđeno je da je apsolutna bioraspoloživost krizotiniba 43% nakon primjene jedne oralne doze od 250 mg.

Obrok sa visokim sadržajem masti smanjio je PIKinf i Cmax krizotiniba za približno 14% kada je zdravim dobrovoljcima data jedna doza od 250 mg. Krizotinib se može uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Geometrijska sredina volumena distribucije (Vss) krizotiniba iznosi 1772 litara nakon intravenske primjene doze od 50 mg, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju iz plazme u tkiva.

Vezivanje krizotiniba za humane proteine plazme in vitro je 91% i nezavisno je od koncentracije lijeka. In vitro ispitivanja ukazuju na to da je krizotinib supstrat za P-glikoprotein (P-gp).

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazala su da su CYP3A4/5 najvažniji enzimi uključeni u metabolički klirens krizotiniba. Primarni metabolički putevi kod ljudi su oksidacija piperidinskog prstena u krizotinib laktam i O-dealkilacija, sa daljom konjugacijom O-dealkilovanih metabolita u fazi 2.

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazala su da je krizotinib vremenski zavisan inhibitor CYP2B6 i CYP3A (vidjeti dio 4.5). In vitro ispitivanja su ukazala na malu vjerovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i ljekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6, usljed krizotinibom posredovane inhibicije.

In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib slab inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 (vidjeti dio 4.5). Međutim, in vitro ispitivanja su ukazala na malu vjerovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i ljekova koji su supstrati za UGT1A4, UGT1A6 ili UGT1A9, usljed krizotinibom posredovane inhibicije.

In vitro ispitivanja na humanim hepatocitima ukazala su na malu vjerovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i ljekova koji su supstrati za CYP1A2, usljed krizotinibom posredovane indukcije.

Eliminacija

Prividno poluvrijeme eliminacije krizotiniba u plazmi nakon pojedinačne doze kod pacijenata iznosi 42 sata.

Nakon primjene jedne doze radioobilježenog krizotiniba od 250 mg kod zdravih ispitanika, 63% primijenjene doze nađeno je u fecesu i 22% u urinu. Nepromijenjeni krizotinib predstavljao je približno 53% primijenjene doze u fecesu i 2,3% u urinu.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su supstrati transportera

Krizotinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp) u in vitro uslovima. Iz tog razloga krizotinib može povećati koncentracije istovremeno primijenjenih ljekova u plazmi koji su supstrati P-gp (vidjeti odjeljak 4.5).

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga krizotinib može povećati koncentracije istovremeno primijenjenih ljekova u plazmi koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (vidjeti dio 4.5).

In vitro, krizotinib nije inhibirao humane hepatične transportne proteine preuzimanja kao što su organski anjonski transportni polipeptidi (OATP)1B1 ili OATP1B3 ili renalne transportne proteine preuzimanja kao što su transporteri organskih anjona (OAT)1 ili OAT3 pri klinički značajnim koncentracijama. Iz tog razloga se kliničke interakcije usljed inhibitornog dejstva krizotiniba na hepatičko ili renalno preuzimanje ljekova koji su supstrati ovih transportera smatraju malo vjerovatnim.

Efekti na druge transportne proteine

Krizotinib nije inhibitor BSEP pri klinički značajnim koncentracijama u in vitro uslovima.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Krizotinib se intenzivno metaboliše u jetri. Pacijenti sa blagim (ili vrijednost AST viša u odnosu na ULN i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN ili bilo koja vrijednost AST i ukupni bilirubin viši u odnosu na ULN, ali 1,5 put u odnosu na ULN), umjerenim (bilo koja vrijednost AST i ukupni bilirubin 1,5 put viši u odnosu na ULN, ali 3 puta u odnosu na ULN) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost AST i ukupni bilirubin 3 puta viši u odnosu na ULN) ili sa normalnom funkcijom jetre (vrijednost AST i ukupni bilirubin ≤ u odnosu na ULN), koji su bili uparena kontrola za blago ili umjereno oštećenje funkcije jetre, bili su uključeni u otvorenu, nerandomizovanu kliničku studiju (Studija 1012) na osnovu NCI klasifikacije.

Nakon primjene 250 mg krizotiniba dva puta dnevno, sistemska izloženost krizotinibu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=10) bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (N=8), a srednji geometrijski odnos površine ispod krive koncentracija u plazmi – vrijeme, kao dnevna izloženost u stanju ravnoteže (PIKdnevno) je 91,1% i za Cmax je 91,2%. Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.

Nakon primjene 200 mg krizotiniba dva puta dnevno, sistemska izloženost krizotinibu kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (N=8) bila je veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (N=9) pri istom doziranju, a srednji geometrijski odnos PIKdnevno je 150% i za Cmax je 144%. Međutim, sistemska izloženost krizotinibu kod pacijenta sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre pri doziranju 200 mg dva puta dnevno bila je uporediva sa sistemskom izloženošću krizotinibu kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre pri doziranju 250 mg dva puta dnevno, a srednji geometrijski odnos PIKdnevno je 114% i za Cmax je 109%.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (N=6) koji primaju krizotinib u dozi od 250 mg jednom dnevno, parametri sistemske izloženosti krizotinibu PIKdnevno i Cmax bili su oko 64,7% i 72,6% u odnosu na iste parametre kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, a koji primaju krizotinib u dozi od 250 mg dva puta dnevno.

Prilagođavanje doze krizotiniba se preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenati sa blagim (60 ml/min ≤ klirens kreatinina [CLcr] < 90 ml/min) i umjerenim (30 ml/min ≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega su bili uključeni u Studije 1001 i 1005. Funkcija bubrega je procjenjivana mjerenjem početne vrijednosti klirensa kreatinina pri najnižim izmjerenim koncentracijama krizotiniba u stanju ravnoteže (Ctrough, ss). U Studiji 1001, prilagođena geometrijska sredina najniže ravnotežne koncentracije (Ctrough, ss) krizotiniba u plazmi pacijenata sa blagim (N=35) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije bubrega bila je 5,1% odnosno 11% viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U Studiji 1005, prilagođena geometrijska sredina najniže ravnotežne koncentracije (Ctrough, ss) krizotiniba u plazmi u grupama sa blagim (N=191) i umjerenim (N=65) oštećenjem funkcije bubrega bila je 9,1% odnosno 15% viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, populaciona farmakokinetička analiza podataka iz Studija 1001, 1005 i 1007 pokazala je da klirens kreatinina nije imao klinički značajan efekat na farmakokinetiku krizotiniba. Usljed malog povećanja izloženosti krizotinibu (5-15%), ne preporučuje se prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nakon pojedinačne doze od 250 mg kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koje ne zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, PIKinf i Cmax krizotiniba su bile povećane za 79% odnosno 34% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Prilagođavanje doze krizotiniba se preporučuje kada se krizotinib primjenjuje kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega koje ne zahtijeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija za pacijente sa karcinomom

Pri režimu doziranja od 280 mg/m2 dva puta dnevno (približno 2 puta od preporučene doze za odrasle), uočena koncentracija krizotiniba pred dozom (Ctrough) u stanju dinamičke ravnoteže je slična bez obzira na kvartile tjelesne težine. Uočeni srednji Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata pri dozi od 280 mg/m2 dva puta dnevno je 482 ng/ml, dok je opaženi srednji Ctrough u stanju ravnoteže kod odraslih pacijenata sa karcinomom pri dozi od 250 mg dva puta dnevno u različitim kliničkim studijama u rasponu od 263 do 316 ng/ml.

Starosna dob

Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i 1007, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku krizotiniba (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Tjelesna masa i pol

Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i 1007, tjelesna masa i pol nijesu imali klinički značajne efekte na farmakokinetiku krizotiniba.

Etnička pripadnost

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i 1007, očekivana vrijednost PIKss u stanju ravnoteže (95% CI) bila je za 23% - 37% viša kod pacijenata azijskog porijekla (N=523) nego kod pacijenata koji ne pripadaju azijskoj rasi (N=691).

U studijama kod pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC (N=1669) sljedeće neželjene reakcije su prijavljivane sa apsolutnom razlikom ≥10% kod pacijenata azijskog porijekla (N=753) nego kod pacijenata koji ne pripadaju azijskoj rasi (N=916): povećanje vrijednosti transaminaza, smanjenje apetita, neutropenija i leukopenija. Nijedna neželjena reakcija nije prijavljena sa apsolutnom razlikom od ≥15%.

Gerijatrijska populacija

Podaci dostupni u ovoj podgrupi pacijenata su ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Na osnovu farmakokinetičke analize podataka iz Studija 1001, 1005 i 1007, starosna dob ne utiče na farmakokinetiku krizotiniba.

Elektrofiziologija srca

Potencijal krizotiniba za produženje QT intervala je procjenjivan kod ili ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC pacijenata koji su primali 250 mg krizotiniba dva puta dnevno. Serijski trostruki EKG zapisi su prikupljeni nakon primjene jedne doze i u stanju ravnoteže, kako bi se ocijenilo dejstvo krizotiniba na dužinu QT intervala. Kod 34 od 1619 pacijenata (2,1%) sa najmanje jednom EKG procjenom poslije prve posjete, nađen je QTcF ≥ 500 msec, dok je 79 od 1585 pacijenata (5,0%) sa početnom i najmanje još jednom EKG procjenom poslije prve posjete, imalo povećanje u odnosu na početnu vrijednost QTcF ≥ 60 msec u automatskoj mašinsko očitavanoj procjeni EKG zapisa (vidjeti dio 4.4).

Dodatno ispitivanje EKG je sprovedeno slijepim, ručnim mjerenjem EKG-a kod 52 ALK-pozitivna NSCLC pacijenta koji su primali 250 mg krizotiniba dva puta dnevno. Jedanaest (21%) pacijenata je imalo povećanje ≥30 do <60 msec u odnosu na početne vrijednosti QTcF intervala, a kod jednog (2%) pacijenta povećanje je iznosilo ≥60 msec u odnosu na početne vrijednosti QTcF intervala. Nijedan pacijent nije imao maksimalnu vrijednost QTcF ≥480 msec. Analiza centralne tendencije je pokazala da su sve gornje granice 90% CI za srednju vrijednost promjene, koja je dobijena metodom najmanjih kvadrata, u odnosu na početne vrijednosti QTcF intervala u svim vremenskim tačkama prvog dana 2. ciklusa bile <20 msec. Farmakokinetička/farmakodinamska analiza ukazala je da postoji korelacija između koncentracije krizotiniba u plazmi i QTc. Dodatno, smanjenje srčane frekvence je dovedeno u vezu sa povećanom koncentracijom krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.4), sa maksimalnom srednjom vrijednosti smanjenja od 17,8 otkucaja u minuti poslije 8 sati prvog dana 2. ciklusa.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u trajanju do 3 mjeseca, dejstva na primarne ciljne organe odnosila su se na gastrointestinalni sistem (povraćanje, promjene fecesa, kongestija), hematopoetski (hipocelularnost kostne srži), kardiovaskularni (kombinovani blokator jonskih kanala, usporen rad srca i pad krvnog pritiska, povećani LVEDP, QRS i PR intervali i smanjena kontraktilnost miokarda) ili reproduktivni sistem (testikularna degeneracija pahitenskih spermatocita, nekroza pojedinačnih ćelija folikula jajnika). Doze bez štetnog efekta (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) za ove nalaze bile su ili ispod terapijskog nivoa ili do 2,6 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a. Drugi nalazi su obuhvatali dejstvo na jetru (povećanje vrijednosti transaminaza jetre) i funkciju retine, kao i potencijal za fosfolipidozu više organa bez povezanih toksičnosti.

Krizotinib nije pokazao mutageno dejstvo u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Amesov test). Krizotinib je bio aneugen u in vitro analizi mikronukleusa u ćelijama jajnika kineskog hrčka i u in vitro analizi humanih hromozomskih aberacija limfocita. Mala povećanja strukturnih hromozomskih aberacija pri citotoksičnim koncentracijama registrovana su u humanim limfocitima. NOAEL vrijednost za aneugenost bila je približno 1,8 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na PIK.

Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovedena sa krizotinibom.

Nijesu sprovedena specifična ispitivanja krizotiniba na životinjama kako bi se procijenilo dejstvo na plodnost; međutim, smatra se da krizotinib ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod ljudi, na osnovu nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima. Nalazi u reproduktivnom traktu mužjaka obuhvatali su testikularnu degeneraciju pahitenskih spermatocita kod pacova kojima je davano ≥50 mg/kg/dnevno u trajanju od 28 dana (približno 1,1 puta više od kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a). Nalazi u reproduktivnom traktu ženki obuhvatali su nekrozu pojedinačnih ćelija folikula jajnika kod ženki pacova kojima je davano 500 mg/kg/dnevno u trajanju od 3 dana.

Nije se pokazalo da je krizotinib teratogen kod skotnih ženki pacova ili kunića. Gubitak ploda nakon implantacije je povećan pri dozama ≥50 mg/kg/dnevno (približno 0,4 puta više u odnosu na PIK pri preporučenoj dozi za ljude) kod pacova, i smanjena tjelesna masa fetusa smatrana je neželjenim dejstvom pri dozama od 200 mg/kg/dnevno kod pacova, odnosno 60 mg/kg/dnevno kod kunića (približno 1,2 puta više od kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a).

Usporeno formiranje dugih kostiju koje rastu primijećeno je kod polno nezrelih pacova pri dozama od 150 mg/kg/dnevno nakon doziranja jednom dnevno u trajanju od 28 dana (približno 3,3 puta više od kliničke izloženosti kod ljudi zasnovane na vrijednosti PIK-a). Druge toksičnosti od potencijalnog značaja za pedijatrijske pacijente nijesu procjenjivane kod mladunaca životinja.

Rezultati in vitro ispitivanja fototoksičnosti pokazali su da krizotinib može imati fototoksični potencijal.

Sadržaj kapsule

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Celuloza, mikrokristalna

Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Magnezijum stearat

Omotač kapsule

Želatin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Mastilo za štampu

Šelak

Propilen glikol

Kalijum hidroksid

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

Četiri (4) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

XALKORI je antikarcinomski lijek koji sadrži aktivnu supstancu krizotinib. Primjenjuje se kod odraslih osoba za liječenje određenog tipa raka pluća koji se naziva nesitnoćelijski karcinom pluća, a koga karakteriše specifično preuređenje gena ili defekt koji može obuhvatati ALK gen (ALK - anaplastična limfomska kinaza) ili ROS1 gen.

Lijek XALKORI Vam može biti propisan kao početna terapija ukoliko je Vaša bolest rak pluća u uznapredovaloj fazi.

Lijek XALKORI Vam može biti propisan ukoliko je Vaša bolest u uznapredovaloj fazi ili prethodne terapije nijesu pomogle da se bolest zaustavi.

Lijek XALKORI može usporiti ili zaustaviti razvoj raka pluća, a to može doprinijeti smanjenju tumora.

Lijek XALKORI se koristi za liječenje djece i adolescenata (uzrasta od ≥6 do <18 godina) s tipom tumora koji se naziva anaplastični limfom velikih ćelija (engl. anaplastic large cell lymphoma, ALCL) ili tipom tumora koji se naziva inflamatorni miofibroblastični tumor (engl. inflammatory myofibroblastic

tumour, IMT) koji se manifestuje specifičnim preuređivanjem ili defektom u genu zvanom anaplastična limfomska kinaza (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK).

Lijek XALKORI se može propisati djeci i adolescentima za liječenje ALCL ako prethodna terapija nije pomogla da se bolest zaustavi.

Lijek XALKORI se može propisati djeci i adolescentima za liječenje IMT ako operacija nije pomogla da se bolest zaustavi.

Ovaj lijek smijete primiti samo pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju karcinoma. Ukoliko imate bilo kakva pitanja o tome kako lijek XALKORI djeluje ili zbog čega Vam je ovaj lijek propisan, obratite se Vašem ljekaru.

Lijek XALKORI ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na krizotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek XALKORI:

• Ukoliko imate umjereno ili teško oboljenje jetre.
• Ukoliko ste bilo kada imali neke druge probleme sa plućima. Problemi sa plućima se mogu pogoršati u toku terapije lijekom XALKORI, jer primjena ovog lijeka može izazvati zapaljenje pluća. Simptomi mogu biti slični simptomima raka pluća. Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se pojave novi ili Vam se pogoršaju postojeći simptomi, uključujući otežano disanje, nedostatak daha, kašalj sa ili bez sluzi ili groznica.
• Ukoliko Vam je na osnovu nalaza na elektrokardiogramu (EKG) rečeno da imate nepravilnost u električnoj aktivnosti srca poznatoj kao produženje QT intervala.
• Ukoliko imate usporen srčani ritam.
• Ukoliko ste bilo kada imali tegobe sa želucem ili crijevima kao što su perforacije (pojava malih otvora u zidu crijeva), ako imate stanja koja izazivaju zapaljenje unutar trbušne duplje (divertikulitis) ili ako imate metastaze (širenje tumora) u trbušnoj duplji.
• Ukoliko imate poremećaj vida (vidite bljeskove svjetlosti, imate zamućen vid ili vidite dvostruko).
• Ukoliko imate teško oboljenje bubrega.
• Ukoliko ste trenutno na terapiji bilo kojim od ljekova navedenih u odjeljku „Primjena drugih ljekova”.

Ako se neko od gore navedenih stanja odnosi na Vas, recite svom ljekaru.

Odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko nakon uzimanja lijeka XALKORI:

• Osjetite jake bolove u želucu ili trbuhu, groznicu, jezu, nedostatak daha, ubrzan srčani ritam, djelimični ili potpuni gubitak vida (u jednom ili oba oka) ili promjenu učestalosti pražnjenja crijeva.

Većina dostupnih informacija dobijena je od odraslih pacijenata sa jednim specifičnim histološkim tipom ALK-pozitivnog ili ROS1-pozitivnog nesitnoćelijskog karcinoma pluća (adenokarcinom), dok su ograničene informacije dostupne za druge histološke tipove.

Djeca i adolescenti

Indikacija za nesitnoćelijski karcinom pluća ne obuhvata djecu i adolescente. Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 6 godina sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT. Djecu i adolescente treba procijeniti na njihovu sposobnost da progutaju netaknute kapsule prije propisivanja lijeka XALKORI. Lijek XALKORI treba davati djeci i adolescentima pod nadzorom odrasle osobe.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući biljne ljekove i ljekove koji su dostupni bez ljekarskog recepta.

Naročito sljedeći ljekovi mogu povećati rizik od neželjenih dejstava lijeka XALKORI:

• Klaritromicin, telitromicin, eritromicin, antibiotici koji se primjenjuju za liječenje bakterijskih infekcija.
• Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, koji se primjenjuju u liječenju gljivičnih infekcija.
• Atazanavir, ritonavir, kobicistat, koji se primjenjuju u liječenju HIV infekcija/AIDS.

Sljedeći ljekovi mogu smanjiti efikasnost lijeka XALKORI:

• Feniton, karbamazepin ili fenobarbital, koji se primjenjuju u liječenju epileptičnih napada ili grčeva.
• Rifabutin, rifampicin, koji se primjenjuju u liječenju tuberkuloze.
• Kantarion (Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije.

Lijek XALKORI može pojačati neželjena dejstva povezana sa sljedećim ljekovima:

• Alfentanil i drugi opioidni analgetici kratkog dejstva kao što je fentanil (ljekovi protiv bolova koji se primjenjuju u hirurškim procedurama).
• Hinidin, digoksin, dizopiramid, amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, verapamil, diltiazem, koji se primjenjuju u liječenju srčanih problema.
• Ljekovi za liječenje visokog krvnog pritiska koji se nazivaju beta blokatori, kao što su atenolol, propranolol, labetalol.
• Pimozid, koji se primjenjuje u liječenju mentalnih bolesti.
• Metformin, koji se primjenjuje u liječenju šećerne bolesti.
• Prokainamid, koji se primjenjuje u liječenju srčanih aritmija.
• Cisaprid, koji se primjenjuje u liječenju stomačnih tegoba.
• Ciklosporin, sirolimus i takrolimus koji se primjenjuju kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija.
• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin), koji se primjenjuju u liječenju migrene.
• Dabigatran, antikoagulans koji se primjenjuje za usporavanje stvaranja krvnih ugrušaka.
• Kolhicin, koji se primjenjuje u liječenju gihta.
• Pravastatin, koji se primjenjuje za snižavanje nivoa holesterola.
• Klonidin, guanfacin, koji se primjenjuju u liječenju hipertenzije.
• Meflohin, koji se primjenjuje u sprječavanju malarije.
• Pilokarpin, koji se primjenjuje u liječenju glaukoma (teškog oboljenja oka).
• Antagonisti holinesteraze, koji se primjenjuju za oporavak mišićne funkcije.
• Antipsihotici, koji se primjenjuju u liječenju mentalnih bolesti.
• Moksifloksacin, koji se primjenjuje u liječenju bakterijskih infekcija.
• Metadon, koji se primjenjuje u liječenju bola i u liječenju zavisnosti od opioida.
• Bupropion, koji se primjenjuje u liječenju depresije i odvikavanju od pušenja.
• Efavirenz, raltegravir, koji se primjenjuju u liječenju HIV infekcije.
• Irinotekan, lijek koji se primjenjuje u hemioterapiji za liječenje raka debelog crijeva i rektuma.
• Morfin, koji se primjenjuje u liječenju akutnog bola i bola usljed karcinoma.
• Nalokson, koji se primjenjuje u liječenju zavisnosti od opioidnih ljekova i apstinencijalnog sindroma.

Primjenu ovih ljekova treba izbjegavati tokom terapije lijekom XALKORI.

Oralni kontraceptivi

Primjena lijeka XALKORI istovremeno sa oralnim kontraceptivima može dovesti do njihove neefikasnosti.

Uzimanje lijeka XALKORI sa hranom ili pićem

Lijek XALKORI možete uzimati sa hranom ili bez nje. Međutim, izbegavajte da pijete sok od grejpfruta ili jedete grejpfrut dok ste na terapiji lijekom XALKORI, pošto grejpfrut može izmijeniti količinu lijeka XALKORI u Vašem organizmu.

Zaštita od sunca

Izbjegavajte dugotrajno izlaganje suncu. Lijek XALKORI može učiniti vašu kožu osjetljivom na sunce (fotoosjetljivost) i možete lakše izgorjeti. Treba da nosite zaštitnu odjeću i/ili koristite sredstva za zaštitu od sunca koji prekrivaju vašu kožu kako bi je zaštitili od opekotina od sunca ako morate biti na suncu tokom terapije lijekom XALKORI.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, možete zatrudnjeti ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Preporučuje se da žene izbjegavaju trudnoću i da muškarci izbjegavaju da ostvare potomstvo dok su na terapiji lijekom XALKORI jer ovaj lijek može da naškodi plodu. Ukoliko postoji bilo kakva mogućnost da žena koja prima ovaj lijek ili partnerka muškarca koji je na terapiji ovim lijekom može da zatrudni, neophodno je koristiti adekvatnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje još 90 dana nakon završetka terapije, jer primjena oralnih kontraceptiva može biti neefikasna tokom terapije lijekom XALKORI.

Nemojte dojiti tokom terapije lijekom XALKORI, jer ovaj lijek može da naškodi odojčetu.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek .

Uticaj lijeka Xalkori na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Obratite posebnu pažnju prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, jer se tokom terapije lijekom XALKORI mogu javiti poremećaji vida, vrtoglavica i zamor.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka XALKORI

Lijek XALKLORI sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli od 200 mg ili 250 mg, što znači da je suštinski bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Preporučena doza za odrasle sa NSCLC je jedna kapsula od 250 mg dva puta dnevno (ukupno 500 mg) i uzima se oralno.
• Preporučena doza za djecu i adolescente sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT je 280 mg/m2 oralno dva puta dnevno. Preporučenu dozu će izračunati ljekar djeteta i zavisi od površine tjelesne površine djetea (eng. body surface area, BSA). Maksimalna dnevna doza kod djece i adolescenata ne smije prelaziti 1000 mg. Lijek XALKORI treba davati pod nadzorom odrasle osobe.
• Uzimajte preporučenu dozu jednom ujutro i jednom uveče.
• Uzimajte kapsule približno u isto vrijeme svakog dana.
• Možete uzimati kapsule sa ili bez hrane, uvijek izbjegavajući grejpfrut.
• Progutajte kapsulu cijelu i nemojte ih mrviti, rastvarati ili otvarati.

Ukoliko je neophodno, Vaš ljekar može odlučiti da smanji dozu koju treba uzimati oralno. Vaš ljekar može odlučiti da trajno prekine Vaše liječenje lijekom XALKORI ako se pokaže da ne podnosite dnevnu dozu lijeka XALKORI.

Ako ste uzeli više lijeka XALKORI nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli više kapsula nego što je preporučeno, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta. Može Vam biti neophodna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek XALKORI

Šta treba da učinite ukoliko zaboravite da uzmete kapsulu zavisi od toga koliko je vremena preostalo do Vaše sljedeće doze.

• Ukoliko je Vaša sljedeća doza za 6 ili više sati, uzmite propuštenu kapsulu čim se sjetite.

Potom uzmite sljedeću kapsulu u uobičajeno vrijeme.

• Ukoliko je Vaša sljedeća doza za manje od 6 sati, preskočite uzimanje propuštene kapsule.

Potom uzmite sljedeću kapsulu u uobičajeno vrijeme.

Obavijestite Vašeg ljekara o propuštenoj dozi prilikom naredne posjete.

Ne uzimajte duplu dozu (dvije kapsule istovremeno) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko povratite poslije uzimanja lijeka XALKORI, nemojte uzimati dodatnu dozu, već uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek XALKORI

Važno je da uzimate lijek XALKORI svakodnevno onoliko dugo koliko Vam je propisano. Ukoliko niste u mogućnosti da uzimate lijek onako kako Vam je ljekar propisao, ili ako Vam se čini da Vam terapija više nije neophodna, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek XALKORI može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko osjetite bilo koja neželjena dejstva, razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. To obuhvata i moguća neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

Iako sve neželjene reakcije identifkovane kod odraslih sa NSCLC nijesu uočene kod djece i adolescenata sa ALCL ili IMT, ista neželjena dejstva za odrasle pacijente sa karcinomom pluća treba uzeti u obzir za djecu i adolescente sa ALCL ili IMT.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ukoliko osjetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava (vidjeti i dio 2 „Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek XALKORI”):

• Slabost (insuficijencija) jetre

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko osjećate zamor koji je izraženiji nego inače, ukoliko primijetite žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu ili smeđu (boje čaja) prebojenost urina (mokraće), ukoliko imate mučninu, povraćate, ukoliko Vam je smanjen apetit, osjećate bol u desnoj strani stomaka, ukoliko osjećate svrab ili ukoliko dobijate modrice lakše nego inače. Vaš ljekar može uraditi analize krvi kako bi provjerio funkciju jetre i odlučiti da smanji dozu lijeka XALKORI ili da obustavi terapiju ako rezultati odstupaju od normalnih.

• Zapaljenje pluća

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko osjetite otežano disanje, naročito ako je povezano sa kašljem ili groznicom.

• Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (uključujući neutrofile)

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko osjetite groznicu ili infekciju. Vaš ljekar može uraditi analize krvi i odlučiti da smanji dozu lijeka XALKORI ako rezultati odstupaju od normalnih.

• Ošamućenost, nesvjestica ili nelagodnost u grudnom košu

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko osjetite ove simptome, jer bi oni mogli biti znaci promjena u električnoj aktivnosti srca (što se vidi na elektrokardiogramu) ili izmijenjenog srčanog ritma. Vaš ljekar može uraditi elektrokardiogram kako bi provjerio da li postoje srčani problemi tokom liječenja lijekom XALKORI.

• Djelimičan ili potpuni gubitak vida u jednom ili oba oka

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko osjetite nove probleme sa vidom, bilo kakav gubitak vida ili bilo koju promjenu vida kao što su teškoće pri gledanju na jedno ili oba oka. Vaš ljekar može obustaviti ili trajno prekinuti liječenje lijekom XALKORI i uputiti Vas oftalmologu.

Za djecu i adolescente koji uzimaju lijek XALKORI za liječenje ALK-pozitivnog ALCL ili ALK-pozitivnog IMT: Vaš ljekar bi trebalo da Vas uputi kod oftalmologa prije početka primjene lijeka XALKORI i u roku od 1 mjeseca od početka primjene lijeka XALKORI kako bi provjerio da li postoje problemi sa vidom. Potrebno je da obavite pregled očiju svaka 3 mjeseca tokom terapije lijekom XALKORI i češće ako postoje novi problemi sa vidom.

• Teški problemi sa želucem i crijevima (gastrointestinalni) kod djece i adolescenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT

Lijek XALKORI može izazvati tešku dijareju, mučninu ili povraćanje. Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko se tokom terapije lijekom XALKORI jave problemi sa gutanjem, povraćanjem ili dijarejom. Vaš ljekar može dati ljekove prema potrebi za sprječavanje ili liječenje dijareje, mučnine i povraćanja. Vaš ljekar može preporučiti da pijete više tečnosti ili može propisati dodatke elektrolita ili druge vrste nutritivne podrške ako se razviju teški simptomi.

Ostala neželjena dejstva lijeka XALKORI kod odraslih sa NSCLC mogu obuhvatati sljedeće:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Poremećaji vida (vidite bljeskove svjetlosti, imate zamućen vid, osjetljivost na svjetlost, plutajuće čestice (floater) u staklastom tijelu ili vidite dvostruko, što se često javlja ubrzo nakon započinjanja terapije lijekom XALKORI)
• Stomačni problemi, koji uključuju povraćanje, proliv, mučninu
• Edem (nakupljanje tečnosti u tkivima što dovodi do oticanja šaka i stopala)
• Zatvor
• Izmijenjeni rezultati testova funkcije jetre
• Smanjen apetit
• Zamor
• Vrtoglavica
• Neuropatija (osjećaj utrnulosti ili bockanja u zglobovima i ekstremitetima)
• Promjena čula ukusa
• Bol u trbuhu
• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• Kožni osip
• Usporen srčani ritam.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Otežano varenje
• Povećane vrijednosti kreatinina (ukazuje da bubrezi ne rade pravilno)
• Povećane vrijednosti enzima alkalna fosfataza u krvi (ukazuje na izmjene u radu organa ili na povredu, naročito jetre, pankreasa (gušterače), kostiju, štitaste žlijezde ili žučne kese)
• Hipofosfatemija (nizak nivo fosfata u krvi što može dovesti do zbunjenosti ili mišićne slabosti)
• Zatvorene ,,kesice” unutar bubrega ispunjene tečnošću (kompleksne bubrežne ciste)
• Nesvjestica (sinkopa)
• Zapaljenje jednjaka
• Smanjena koncentracija testosterona, muškog polnog hormona
• Srčana slabost (insuficijencija srca).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Otvor (perforacija) u zidu želuca ili crijeva.
• Osjetljivost na sunčevu svjetlost (fotoosjetljivost).
• Povećane vrijednosti u analizama krvi kojima se provjerava oštećenje mišića (visoke vrijednosti kreatinin fosfokinaze).

Ostala neželjena dejstva lijeka XALKORI kod djece i adolescenata sa ALK-pozitivnim ALCL ili ALK-pozitivnim IMT mogu uključivati:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Izmijenjeni rezultati testova funkcije jetre

• Poremećaji vida (vidite bljeskove svjetlosti, imate zamućen vid, osjetljivost na svjetlost, plutajuće čestice (floater) u staklastom tijelu ili vidite dvostruko, što se često javlja ubrzo nakon započinjanja terapije lijekom XALKORI

• Bol u trbuhu

• Povećane vrijednosti kreatinina (ukazuje da bubrezi ne rade pravilno)

• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

• Nizak broj trombocita u krvnim testovima (može povećati rizik od krvarenja i modrica)

• Zamor

• Smanjen apetit

• Zatvor

• Edem (nakupljanje tečnosti u tkivima što dovodi do oticanja šaka i stopala)

• Povećane vrijednosti enzima alkalna fosfataza u krvi (ukazuje na izmjene u radu organa ili na povredu, naročito jetre, pankreasa (gušterače), kostiju, štitaste žlijezde ili žučne kese)

• Neuropatija (osjećaj utrnulosti ili bockanja u zglobovima i ekstremitetima)

• Vrtoglavica

• Otežano varenje

• Promjena čula ukusa

• Hipofosfatemija (nizak nivo fosfata u krvi što može dovesti do zbunjenosti ili mišićne slabosti).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Kožni osip

• Zapaljenje jednjaka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece!

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na foliji blistera i kutiji nakon oznake „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti pakovanje koje je oštećeno ili se vidi da je prethodno otvarano.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek XALKORI

- Aktivna supstanca je krizotinib.

XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg krizotiniba.

XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 250 mg krizotiniba.

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni; natrijum skrob glikolat (tip A); magnezijum stearat.

Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Mastilo za štampu: šelak; propilen glikol; kalijum hidroksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172).

(vidjeti i dio 2 „Lijek XALKORI sadrži natrijum“).

Kako izgleda lijek XALKORI i sadržaj pakovanja

XALKORI, 200 mg, kapsula, tvrda:

Dvodijelne, tvrde neprozirne želatinske kapsule, bijelog tijela i ružičaste kape, sa odštampanom oznakom ”Pfizer” na kapici i ,,CRZ 200” na tijelu.

XALKORI, 250 mg, kapsula, tvrda:

Dvodijelne, tvrde neprozirne želatinske kapsule, ružičastog tijela i ružičaste kape, sa odštampanom oznakom ”Pfizer” na kapici i ,,CRZ 250” na tijelu.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Xalkori, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 60 kapsula, tvrdih: 2030/25/2415 - 3683 od 20.06.2025. godine

Xalkori, kapsula, tvrda, 250 mg, blister, 60 kapsula, tvrdih: 2030/25/2416 - 3684 od 20.06.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine