WINREVAIR 60mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Lijek Winrevair je, u kombinaciji sa drugim terapijama za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH), indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa PAH funkcionalne klase II i III prema kriterijumima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), za poboljšanje tolerancije napora (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Winrevair treba da započne i kontroliše samo ljekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i liječenju PAH.

Doziranje

Lijek Winrevair se primjenjuje jednom u 3 nedjelje kao pojedinačna subkutana injekcija, prema tjelesnoj masi pacijenta.

Preporučena početna doza

Prije primjene prve doze potrebno je odrediti vrijednosti hemoglobina (Hgb) i broj trombocita (vidjeti dio 4.4). Početak liječenja je kontraindikovan ako je broj trombocita konzistentno < 50 x 109/l (vidjeti dio 4.3).

Liječenje se započinje pojedinačnom dozom od 0,3 mg/kg (vidjeti tabelu 1).

Tabela 1: Zapremina injekcije za dozu od 0,3 mg/kg

*Koncentracija rekonstituisanog rastvora je 50 mg/ml (vidjeti dio 6.6)

Preporučena ciljna doza

Tri nedjelje nakon primjene pojedinačne početne doze od 0,3 mg/kg, doza bi trebalo da se poveća do preporučene ciljne doze od 0,7 mg/kg nakon provjere prihvatljive vrijednosti Hgb i broja trombocita (vidjeti dio 4.2 „Prilagođavanja doze zbog povećane vrijednosti hemoglobina ili smanjenog broja trombocita“). Liječenje treba nastaviti dozom od 0,7 mg/kg svake 3 nedjelje ukoliko prilagođavanje doze nije potrebno.

Tabela 2: Zapremina injekcije za dozu od 0,7 mg/kg

*Koncentracija rekonstituisanog rastvora je 50 mg/ml (vidjeti dio 6.6).

Prilagođavanja doze zbog povećane vrijednosti hemoglobina ili smanjenog broja trombocita

Vrijednost hemoglobina (Hgb) i broj trombocita treba pratiti tokom prvih 5 doza ili duže ako su vrijednosti nestabilne. Nakon toga treba provjeravati vrijednosti hemoglobina (Hgb) i broj trombocita na svakih 3 do 6 mjeseci i ako je potrebno prilagoditi dozu (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Liječenje treba odložiti za 3 nedjelje (tj. treba odložiti primjenu jedne doze) ako se desi nešto od sljedećeg:

• vrijednost hemoglobina (Hgb) se poveća za > 1,24 mmol/l (2 g/dl) u odnosu na prethodnu dozu i nalazi se iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN)
• vrijednost hemoglobina (Hgb) se poveća za > 2,48 mmol/l (4 g/dl) u odnosu na početnu vrijednost
• vrijednost hemoglobina (Hgb) se poveća za > 1,24 mmol/l (2 g/dl) iznad GGN
• broj trombocita se smanji na < 50 x 109/l.

Vrijednost hemoglobina (Hgb) i broj trombocita treba ponovo odrediti prije ponovnog započinjanja liječenja.

Za odlaganja liječenja koja traju > 9 nedjelja, liječenje treba ponovo započeti sa dozom od 0,3 mg/kg, a doza bi trebalo da se poveća na 0,7 mg/kg nakon provjere prihvatljive vrijednosti hemoglobina i broja trombocita.

Za odlaganja liječenja koje traju > 9 nedjelja zbog broja trombocita koji je konzistentno < 50 x 109/l, ljekar treba da ponovo procijeni odnos koristi i rizika za pacijenta prije ponovnog započinjanja liječenja.

Propuštena doza

Ukoliko je propuštena doza lijeka, treba je primijeniti što je prije moguće. Ako se propuštena doza ne može primijeniti u roku od 3 dana od planiranog datuma, podesite raspored tako da održava intervale primjene doze od 3 nedjelje.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata starosti ≥ 65 godina nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Sotatercept nije ispitivan kod pacijenata sa PAH koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa od A do C). Sotatercept nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Winrevair kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvijek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Lijek Winrevair je samo za jednokratnu upotrebu.

Treba ga rekonstituisati prije upotrebe. Rekonstituisan lijek je bistar do opalescentan i bezbojan do blago braonkasto-žut rastvor.

Lijek Winrevair treba dati kao subkutanu injekciju u abdomen (najmanje 5 cm od pupka), nadlakticu ili gornji dio butine. Ne bi trebalo da se ubrizgava u mjesta na kojima postoje ožiljci, osjetljivost na dodir ili modrice. Isto mjesto ubrizgavanja ne bi trebalo koristiti za dvije uzastopne injekcije.

Lijek Winrevair, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, namijenjen je za upotrebu u skladu sa uputstvom zdravstvenog radnika. Pacijenti i njegovatelji mogu da primijene lijek kada se to smatra odgovarajućim i kada prođu obuku sa zdravstvenim radnikom za rekonstituisanje, pripremu, mjerenje i ubrizgavanje lijeka Winrevair, praška i rastvarača za rastvor za injekciju. Zdravstveni radnik bi trebalo tokom naredne posjete, neposredno nakon obuke, da potvrdi da pacijent ili njegovatelj mogu pravilno da obave ove korake. Zdravstveni radnik bi takođe trebalo da razmotri ponovnu provjeru tehnike primjene pacijenta ili njegovatelja ako je doza prilagođena, ako pacijent zahtijeva drugačiji komplet, ako se kod pacijenta javi eritrocitoza (vidjeti dio 4.4), ili u bilo kom trenutku po nahođenju zdravstvenog radnika.

Za detaljna uputstva za pravilnu pripremu i primjenu lijeka Winrevair vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti čiji je broj trombocita konzistentno < 50 x 109/l prije početka liječenja.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Eritrocitoza

Primijećeno je povećanje vrijednosti hemoglobina kod pacijenata tokom liječenja sotaterceptom. Teška eritrocitoza može povećati rizik od tromboembolijskih događaja i sindroma hiperviskoznosti. Potreban je oprez kod pacijenata sa eritrocitozom koji imaju povećan rizik od tromboembolijskih događaja. Vrijednost hemoglobina treba pratiti prije primjene svake doze tokom prvih 5 doza ili duže ako su vrijednosti nestabilne, a svakih 3 do 6 mjeseci nakon toga da bi se utvrdilo da li su potrebna prilagođavanja doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Ako se kod pacijenta javi eritrocitoza, zdravstveni radnik bi trebalo da razmotri ponovnu procjenu tehnike primjene pacijenta ili njegovatelja.

Teška trombocitopenija

Smanjeni broj trombocita primijećen je kod nekih pacijenata koji primaju sotatercept, uključujući tešku trombocitopeniju (broj trombocita < 50 x 109/l). Trombocitopenija je češće prijavljivana kod pacijenata koji takođe primaju infuziju prostaciklina (21,5%) u poređenju sa pacijentima koji ne primaju infuziju prostaciklina (3,1%) (vidjeti dio 4.8). Teška trombocitopenija može povećati rizik od krvarenja. Broj trombocita treba pratiti prije primjene svake doze tokom prvih 5 doza ili duže ako su vrijednosti nestabilne, a svakih 3 do 6 mjeseci nakon toga da bi se utvrdilo da li su potrebna prilagođavanja doze (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljno krvarenje

U kliničkim studijama primijećeni su događaji ozbiljnog krvarenja (uključujući gastrointestinalno, intrakranijalno krvarenje) kod 4,3% pacijenata tokom liječenja sotaterceptom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa događajima ozbiljnog krvarenja su češće bili na pratećoj terapiji prostaciklinom i/ili antitromboticima, imali nizak broj trombocita ili imali 65 godina ili više. Pacijente treba informisati o svim znacima i simptomima gubitka krvi. Ljekar treba da procijeni i liječi događaje krvarenja na odgovarajući način. Sotatercept ne smije da se primijeni ako se kod pacijenta javi događaj ozbiljnog krvarenja.

Ograničenje kliničkih podataka

Kliničke studije nijesu uključivale učesnike sa PAH-om povezanim sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), hipertenzijom portalne vene, šistosomijazom ili vensko-okluzivnom bolešću pluća (eng. pulmonary veno occlusive disease, PVOD).

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 miligrama) po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ovaj lijek sadrži 0,20 miligrama polisorbata 80 u jednom ml rekonstituisanog rastvora. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.

Nijesu sprovedene studije kojima se ispituju interakcije.

Žene u reproduktivnom periodu

Testiranje na trudnoću se preporučuje ženama u reproduktivnom periodu prije početka liječenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze ako je liječenje prekinuto (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Na osnovu nalaza kod životinja, sotatercept može negativno uticati na žensku i mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi sotatercepta kod trudnica. Studije kod životinja pokazale su reproduktivnu toksičnost (povećanje gubitaka fetusa poslije oplodnje, smanjenje tjelesne mase fetusa i kašnjenje u osifikaciji) (vidjeti dio 5.3).

Lijek Winrevair se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se sotatercept/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti.

Dojenje treba prekinuti tokom liječenja i još 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze.

Sotatercept nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja (24,5%), epistaksa (22,1%), telangiektazija (16,6%), dijareja (15,3%), vrtoglavica (14,7%), osip (12,3%) i trombocitopenija (10,4%).

Najčešće prijavljene ozbiljne neželjene reakcije bile su trombocitopenija (< 1%) i epistaksa (< 1%).

Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida liječenja bile su epistaksa i telangiektazija.

Tabelirani prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost sotatercepta procijenjena je u pivotalnoj, placebom kontrolisanoj studiji STELLAR u kojoj su 163 pacijenta sa PAH liječena sotaterceptom (vidjeti dio 5.1). Medijana trajanja liječenja sotaterceptom bila je 313 dana.

Neželjene reakcije prijavljene za sotatercept navedene su u tabeli u nastavku prema MedDRA klasi sistema organa i po učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000) i veoma rijetko (< 1/10.000).

Tabela 3: Neželjene reakcije

1 Videti opis odabranih neželjenih reakcija

2 Uključuje „trombocitopeniju“ i „smanjen broj trombocita“

3 Uključuje „hipertenziju“, „povišen dijastolni krvni pritisak“ i „povišen krvni pritisak“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Povećana vrijednost hemoglobina

U studiji STELLAR su zabilježene neželjene reakcije povećane vrijednosti hemoglobina („povećane vrijednosti hemoglobina“ i „policitemija“) kod 8,6% pacijenata koji primaju sotatercept. Na osnovu laboratorijskih podataka, umjereni porasti vrijednosti hemoglobina (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) iznad GGN) javili su se kod 15,3% pacijenata koji su primali sotatercept. Povećanja vrijednosti hemoglobina zbrinjavala su se prilagođavanjima doza (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Trombocitopenija

Trombocitopenija („trombocitopenija“ i „smanjeni broj trombocita“) zabilježena je kod 10,4% pacijenata koji su primala sotatercept. Ozbiljno smanjenje broja trombocita < 50 x 109/l javilo se kod 2,5% pacijenata koji su uzimali sotatercept. Trombocitopenija je češće prijavljena kod pacijenata koji takođe primaju infuziju prostaciklina (21,5%) u poređenju sa pacijentima koji ne primaju infuziju prostaciklina (3,1%). Trombocitopenija se zbrinjavala prilagođavanjem doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Telangiektazija

Telangiektazija je primijećena kod 16,6% pacijenata koji uzimaju sotatercept. Srednje vrijeme do pojave simptoma je bilo 18,6 nedjelja. Prekidi liječenja zbog telangiektazije bili su 1% u grupi koja je dobijala sotatercept.

Povišen krvni pritisak

Povišen krvni pritisak zabilježen je kod 4,3% pacijenata koji primaju sotatercept. Kod pacijenata koji primaju sotatercept, srednji sistolni krvni pritisak je povećan sa početne vrijednosti za 2,2 mmHg, a dijastolni krvni pritisak povećan za 4,9 mmHg u 24. nedjelji.

Stariji pacijenti

Sa izuzetkom događaja krvarenja (kolektivna grupa neželjenih događaja od kliničkog interesa), nije bilo razlika u bezbjednosti između podgrupa starosti < 65 godina i starosti ≥ 65 godina. Krvarenje se češće javljalo u starijoj podgrupi koja je primala sotatercept (52% naspram 31,9% kod pacijenata starosti < 65 godina); međutim, nije bilo zapaženog disbalansa između starosnih kategorija za bilo koju specifičnu pojavu krvarenja. Ozbiljno krvarenje se javilo kod 3,6% pacijenata starosti < 65 i kod 8,0% pacijenata starosti ≥ 65 koji su primali sotatercept.

Dugoročni podaci o bezbjednosti lijeka

Dugoročni podaci o bezbjednosti lijeka dostupni su iz objedinjenih kliničkih studija faze 2 i faze 3 (n = 431). Medijana trajanja izloženosti bila je 657 dana. Bezbjednosni profil je uopšteno bio sličan onom koji je primijećen u pivotalnoj STELLAR studiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U studiji faze 1 sa zdravim dobrovoljcima,, kod jednog učesnika koji je dobijao dozu od 1 mg/kg sotatercepta zabilježen je porast vrijednosti hemoglobina povezan sa simptomatskom hipertenzijom, što se poboljšalo flebotomijom.

U slučaju predoziranja kod pacijenta sa PAH, treba pažljivo pratiti povećanje vrijednosti hemoglobina i krvnog pritiska, a po potrebi treba omogućiti i dodatnu njegu (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Sotatercept nije dijalizabilan tokom hemodijalize.

Farmakoterapijska grupa: antihipertenzivi, antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju.

ATC kod: C02KX06

Mehanizam dejstva

Sotatercept je inhibitor signalizacije aktivina sa visokom selektivnošću za aktivin A, dimerni glikoprotein koji pripada superfamiliji liganda transformišućeg faktora rasta β (engl. transforming growth factor-β, TGF-β). Aktivin A se vezuje za receptor aktivina tipa IIA (ActRIIA) i tako reguliše ključnu signalizaciju za upalu, proliferaciju ćelija, apoptozu i homeostazu tkiva.

Nivoi aktivina A su povećani kod pacijenata koji imaju PAH. Vezivanje aktivina za ActRIIA promoviše proliferativnu signalizaciju, dolazi do smanjenja anti-proliferativne signalizacije putem receptora tipa II koštanog morfogenetskog proteina (engl. bone morphogenetic protein receptor type II, BMPRII). Neuravnotežena signalizacija putem ActRIIA-BMPRII, koja je u osnovi PAH-a, dovodi do hiperproliferacije vaskularnih ćelija, što uzrokuje patološko preoblikovanje zida plućne arterije, sužavanja lumena arterije i povećanje plućnog vaskularnog otpora, i dovodi do povećanja plućnog arterijskog pritiska i disfunkcije desne komore.

Sotatercept se sastoji od rekombinantnog homodimerskog fuzionog proteina koji sadrži aktivinski receptor tipa IIA-Fc (ActRIIA-Fc), koji djeluje kao zamka za ligande koja prikuplja višak aktivina A i drugih liganada za ActRIIA kako bi se inhibiralo signaliziranje putem aktivina. Kao rezultat toga, sotatercept ponovo uspostavlja ravnotežu između pro-proliferativne (posredovanu ActRIIA/Smad2/3) i anti-proliferativne (posredovanu BMPRII/Smad1/5/8) signalizacije radi modulacije vaskularne proliferacije.

Farmakodinamski efekti

Klinička studija faze 2 (PULSAR) procijenila je plućnu vaskularnu rezistenciju (engl. pulmonary vascular resistance, PVR) kod pacijenata koji imaju PAH nakon 24 nedjelje liječenja sotaterceptom. Smanjenje PVR u odnosu na početnu vrijednost bilo je znatno veće u grupama koje su primale sotatercept u dozi od 0,7 mg/kg i 0,3 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Srednja vrijednost razlike od početka ispitivanja prilagođena za placebo i izračunata metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean, LS) iznosila je -269,4 dyn*sec/cm5 (95% CI: -365,8, -173,0) za grupu koja je primala sotatercept u dozi od 0,7 mg/kg i -151,1 dyn*sec/cm5 (95% CI: -249,6, -52,6) za grupu koja je primala sotatercept u dozi od 0,3 mg/kg.

U modelima PAH kod pacova, analog sotatercepta je smanjio ekspresiju proinflamatornih markera u zidu plućne arterije, smanjio privlačenje leukocita, inhibirao proliferaciju endotelnih i ćelija glatkih mišića i pospiješio je apoptozu u oboljeloj vaskulaturi. Ove ćelijske promjene bile su povezane sa tanjim zidovima krvnih sudova, reverzijom preoblikovanja arterija i desne komore i poboljšanom hemodinamikom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost sotatercepta je procijenjena kod odraslih pacijenata koji imaju PAH u pivotalnoj STELLAR studiji. STELLAR je bila dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, multicentrična klinička studija sa paralelnim grupama u kojoj su 323 pacijenta sa PAH (funkcionalne klase II ili III grupe 1 prema klasifikaciji SZO) randomizovani u odnosu 1:1 za primanje sotatercepta (početna doza od 0,3 mg/kg povećana do ciljne doze od 0,7 mg/kg) (n=163) ili placeba (n=160) primijenjenih subkutano jednom na svake 3 nedjelje. Pacijenti su nastavili sa terapijom tokom dugoročnog, dvostruko slijepog perioda liječenja dok svi pacijenti nijesu završili 24. nedjelju ispitivanja.

Učesnici ove studije bili su odrasli pacijenti sa medijanom starosti od 48,0 godina (opseg: od 18 do 82 godine), od čega je 16,7% bilo starosti ≥ 65 godina. Medijana tjelesne mase je bila 68,2 kg (opseg: od 38,0 do 141,3 kg); 89,2% učesnika su bili bijele rase, a 79,3% nije bilo hispanoameričkog ili latinoameričkog porekla; a 79,3% su bile žene. Najčešće etiologije PAH bile su idiopatska PAH (58,5%), nasljedna PAH (18,3%) i PAH povezana sa bolestima vezivnog tkiva (14,9%), PAH povezana sa jednostavnim urođenim srčanim oboljenjem sa popravljenim sistemskim plućnim šantovima (5%), ili PAH izazvana lijekom ili toksinom (3,4%). Srednja vrijednost vremena od dijagnoze PAH do skrininga iznosila je 8,76 godina.

Većina učesnika primala je ili trostruku (61,3%) ili dvostruku (34,7%) osnovnu terapiju za PAH, a više od jedne trećine (39,9%) primalo je infuzije prostaciklina. Udio učesnika sa bolešću funkcionalne klase II prema SZO bio je 48,6%, dok je njih 51,4% imalo bolest funkcionalne klase III prema SZO. Studija STELLAR isključila je pacijente kojima je dijagnostikovana PAH povezana sa HIV, PAH povezana sa hipertenzijom portalne vene, PAH povezan sa šistozomijazom i vensko-okluzivnom bolešću pluća (PVOD).

Primarna mera ishoda efikasnosti bila je promjena u posmatranom rastojanju koje se pješačenjem prelazi za 6 minuta (engl. 6-Minute Walk Distance, 6MWD) u 24. nedjelji u odnosu na onu na početku ispitivanja. U grupi koja je primala sotatercept kao terapiju, medijana promjene u vrijednosti 6MWD prilagođene za placebo u 24. nedjelji u odnosu na onu na početku ispitivanja bila je 40,8 metara (95% CI: 27,5, 54,1; p < 0,001). Medijana promjene u vrijednosti za 6MWD prilagođene za placebo u 24. nedjelji takođe je procijenjena u podgrupama. Efekat liječenja je bio dosljedan u različitim podgrupama, uključujući pol, grupu sa dijagnozom PAH, osnovnu terapiju na početku ispitivanja, terapiju infuzijom prostaciklinom na početku ispitivanja, funkcionalne klase prema SZO i početnom PVR.

Sekundarne mjere ishoda uključivale su multikomponentno poboljšanje (engl. multicomponent improvement, MCI), poboljšanja PVR, vrijednosti N-terminalnog fragmenta prohormona moždanog natriuretskog peptida (engl. N-terminal probrain natriuremic peptide, NT-proBNP), funkcionalne klase prema SZO i vremena do smrtnog ishoda ili prve pojave događaja kliničkog pogoršanja.

MCI je bio unaprijed definisana mjera ishoda mjerena udjelom pacijenata koji postižu sva tri od sljedećih kriterijuma u 24. nedjelji u odnosu na početak ispitivanja: poboljšanje u vrijednosti 6MWD (povećanje ≥ 30 m), poboljšanje u vrijednosti NT-proBNP (smanjenje NT-proBNP ≥ 30% ili održavanje/postizanje nivoa NT-proBNP < 300 ng/l) i poboljšanje u funkcionalnoj klasi prema SZO ili održavanje funkcionalne klase II prema SZO.

Progresija bolesti mjerena je vremenom do smrtnog ishoda ili prve pojave događaja kliničkog pogoršanja. Događaji kliničkog pogoršanja uključivali su stavljanje na listu za transplantaciju pluća i/ili srca zbog pogoršanja stanja, potrebu da se pokrene terapija oporavka odobrenom osnovnom terapijom za PAH ili potrebu da se poveća doza infuzionog prostaciklina za ≥ 10%, potrebu za atrijalnom septostomijom, hospitalizaciju zbog pogoršanja PAH (≥ 24 sata) ili pogoršanje PAH (pogoršana funkcionalna klasa prema SZO i smanjenje vrijednosti 6MWD ≥ 15%, pri čemu se oba događaja odvijaju istovremeno ili u različito vrijeme). Događaji kliničkog pogoršanja i smrtni ishod su zabilježeni dok posljednji pacijent nije završio posjetu u 24. nedjelji (podaci do završnog datuma prikupljanja podataka; medijana trajanja izloženosti 33,6 nedjelja).

U 24. nedjelji, 38,9% pacijenata liječenih sotaterceptom pokazalo je poboljšanje MCI u odnosu na 10,1% u grupi koja je primala placebo (p < 0,001). Medijana razlike u liječenju u odnosu na PVR između grupe koja je primala sotatercept i grupe koja je primala placebo bila je -234,6 dyn*sec/cm5 (95% CI: -288,4, -180,8; p < 0,001). Medijana razlike u liječenju u odnosu na NT-proBNP između grupe koja je primala sotatercept i grupe koja je primala placebo bila je -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5, -309,6; p < 0,001). Poboljšanje funkcionalne klase prema SZO u odnosu na početak ispitivanja javilo se kod 29% pacijenata koji su primali sotatercept u odnosu na 13,8% onih koji su primali sa placebo (p < 0,001).

Liječenje sotaterceptom dovelo je do smanjenja od 82% (HR 0,182, 95% CI: 0,075, 0,441; p<0,001) slučajeva sa smrtnim ishodom ili događaja kliničkog pogoršanja u odnosu na grupu koja je primala placebo (vidjeti tabelu 4). Efekat liječenja sotaterceptom u odnosu na terapiju placebom počeo je da se ispoljava do 10. nedjelje i nastavio se tokom trajanja studije.

Tabela 4: Slučajevi sa smrtnim ishodom ili događaji kliničkog pogoršanja

Imunogenost

U 24. nedjelji studije STELLAR, antitijela na lijek otkrivena su kod 44/163 (27%) pacijenata koji primaju sotatercept. Među ova 44 pacijenta, 12 je bilo pozitivno na neutrališuća antitijela na sotatercept. Nijesu primijećeni dokazi o uticaju antitijela na lijek na farmakokinetiku, efikasnost niti bezbjednost.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata studija u kojima se ispituje lijek Winrevair za jednu ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za podatke o upotrebi kod pedijatrijske populacije).

Kod primjene doze od 0,7 mg/kg svake 3 nedjelje kod pacijenata sa PAH geometrijska srednja vrijednost (% koeficijenta varijacije [engl. % coefficient of variation, CV%]) PIK u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 171,3 μg×d/ml (34,2%), a vršne koncentracije (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže 9,7 μg/ml (30%). PIK i Cmax sotatercepta povećavaju se proporcionalno dozi. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 15 nedjelja liječenja. Odnos akumulacije PIK sotatercepta iznosio je približno 2,2.

Apsorpcija

Formulacija za subkutanu primjenu ima apsolutnu bioraspoloživost od približno 66% na osnovu populacijske farmakokinetičke analize. Maksimalna koncentracija sotatercepta postiže se uz medijanu vremena do vršne koncentracije lijeka (Tmax) od približno 7 dana (raspon: 2 do 8 dana) nakon višestruke primjene svake 4 nedjelje.

Distribucija

Centralni volumen distribucije (CV%) sotatercepta je približno 3,6 l (24,7%). Periferni volumen distribucije (CV%) je približno 1,7 l (73,3%).

Biotransformacija

Sotatercept je katabolizovan opštim procesima degradacije proteina.

Eliminacija

Klirens sotatercepta iznosi približno 0,18 l/dan. Geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (CV%) je približno 21 dan (33,8%).

Specifične populacije

Starost, pol, i etničko porijeklo

Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici sotartecepta u odnosu na starost (18 do 81 godine), pol ili etničko porijeklo (82,9% bijele rase, 3,1% crne rase, 7,1% azijatske rase i 6,9% drugih rasa).

Tjelesna masa

Klirens i centralni volumen distribucije sotatercepta se povećavaju sa povećanjem tjelesne mase. Preporučeni režim doziranja zasnovan na tjelesnoj masi dovodi do dosljednog izlaganja sotaterceptu.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika sotatercepta je mogla da se uporedi između pacijenata koji imaju PAH sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR u rasponu od 30 do 89 ml/min/1,73 m2) i onih sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Pored toga, farmakokinetika sotatercepta može da se uporedi između pacijenata koji nemaju PAH, a u posljednjem su stadijuma bubrežnog oboljenja i pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Sotatercept se ne može ukloniti hemodijalizom. Sotatercept nije ispitivan kod pacijenata koji imaju PAH sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

Sotatercept nije ispitivan kod pacijenata koji imaju PAH i oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa A do C). Ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na metabolisanje sotatercepta jer se sotatercept metaboliše putem ćelijskog katabolizma.

Nijesu sprovedene studije kancerogenosti niti mutagenosti za sotatercept.

Toksičnost ponovljenih doza

Kod pacova i majmuna, najduže studije subkutane toksičnosti bile su u trajanju od 3 mjeseca, odnosno 9 mjeseci. Kod pacova, nepovoljni nalazi su uključivali degeneraciju sjemevoda/testisa, kongestiju/nekrozu nadbubrežne žlijezde i membranoproliferativni glomerulonefritis i tubulointersticijalni nefritis u bubrezima. Promjene bubrega nijesu bile reverzibilne posle 1-mjesečnog perioda oporavka. Kod majmuna, nepovoljne promjene uključivale su povećani matriks intersticijuma na kortikomedularnom spoju, smanjenu veličinu kapilara glomerula, glomerulonefritis i tubulointersticijalni nefritis u bubregu. Promjene bubrega kod majmuna su se djelimično povukle poslije 3-mjesečnog perioda oporavka. Na nivou izloženosti na kojoj nije uočen nepovoljni efekat (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) kod pacova i majmuna, izloženost sotaterceptu bila je ≤ 2 puta veća od kliničke izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude. Drugi nalazi koji su zabilježeni kod majmuna pri graničnim vrijednostima kliničke izloženosti uključivali su inflamatorne infiltracije jetre, limfoidnu depleciju u slezini i inflamatorne infiltrate u horoidnom pleksusu.

Reproduktivna toksičnost

U studiji plodnosti kod ženki, trajanje ciklusa ovulacije je povećano, stope trudnoće su smanjene, povećan gubitak embriona i fetusa prije oplodnje i poslije oplodnje i smanjenje broja živorođenog okota. Na nivou NOAEL za mjere ishoda za plodnost kod ženki, izloženost sotaterceptu je bila 2 puta veća od kliničkog PIK kod primjene maksimalne preporučene doze za ljude.

Kod mužjaka je bilo ireverzibilnih histoloških promjena u sjemevodima, testisima i epidimidima. Histomorfološke promjene u testisima pacova povezane su sa smanjenim indeksom plodnosti što se povuklo tokom 13-nedjeljnog perioda bez primjene terapije. NOAEL za histološke promjene testisa nije utvrđen i NOAEL za funkcionalne promjene u plodnosti mužjaka odgovara sistemskoj izloženosti koja je 2 puta veća od kliničke izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude.

U studijama embriofetalne razvojne toksičnost, efekti kod pacova i zečeva uključivali su smanjenje broja živih fetusa i tjelesnih masa fetusa, kašnjenje u osifikaciji i povećanje resorpcija i gubitaka poslije oplodnje. Samo kod pacova je bilo i skeletnih varijacija (povećan broj prekobrojnih rebara i promjena u broju torakalnih ili lumbalnih pršljenova). Pri NOAEL kod pacova i zečeva, izloženost sotaterceptu bila je 2 puta, odnosno 0,4 puta veća od kliničkog nivoa izloženosti koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude.

U studiji prije natalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, nijesu primijećeni neželjeni efekti sotatercepta u prvoj generaciji (F1) mladunčadi od ženki doziranih tokom gestacije pri procijenjenim nivoima izloženosti do 2 puta većim od one koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude. Kod F1 mladunčadi od ženki koje su dobijale dozu tokom laktacije, smanjuje se tjelesna masa mladih u korelaciji sa kašnjenjem seksualnog sazrijevanja. NOAEL za efekte na rast i sazrijevanje kod mladunčadi odgovara sistemskoj izloženosti od 0,6 puta kliničkog nivoa izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom za ljude.

Prašak

Limunska kiselina monohidrat (E330)

Natrijum citrat (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Saharoza

Rastvarač

Voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

3 godine

Nakon rekonstitucije

Dokazana je biohemijska i biofizička stabilnost pripremljenog lijeka tokom 4 sata na temperaturi od 30°C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah ili najkasnije 4 sata od rekonstitucije.

Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primjene lijeka su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3.

Lijek Winrevair, 45 mg, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Staklena bočica (staklo tipa I) zapremine 2 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume sa premazom od polimera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa svijetlozelenim polipropilenskim flip-off poklopcem, koja sadrži 45 mg sotatercepta.

Napunjeni injekcioni špric (uložak od stakla tipa I zatvoren čepom od bromobutilne gume) sa 1 ml rastvarača.

Lijek Winrevair, 60 mg, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Staklena bočica (staklo tipa I) zapremine 2 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume sa premazom od polimera i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa tamnocrvenim polipropilenskim flip-off poklopcem, koja sadrži 60 mg sotatercepta.

Napunjeni injekcioni špric (uložak od stakla tipa I zatvoren čepom od bromobutilne gume ) sa 1,3 ml rastvarača.

Winrevair, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju dostupni su u sljedećim veličinama pakovanja:

• Kompleti koji sadrže 1 bočicu sa 45 mg praška, 1 napunjeni injekcioni špric sa 1,0 ml rastvarača, 1 špric za doziranje sa podiocima od 0,1 ml, 1 adapter za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 4 alkoholna tupfera.
• Kompleti koji sadrže 2 bočice sa 45 mg praška, 2 napunjena injekciona šprica sa 1,0 ml rastvarača, 1 špric za doziranje sa podiocima od 0,1 ml, 2 adaptera za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 8 alkoholnih tupfera.
• Kompleti koji sadrže 1 bočicu sa 60 mg praška, 1 napunjeni injekcioni špric sa 1,3 ml rastvarača, 1 špric za doziranje sa podiocima od 0,1 ml, 1 adapter za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 4 alkoholna tupfera.
• Kompleti koji sadrže 2 bočice sa 60 mg praška, 2 napunjena injekciona šprica sa 1,3 ml rastvarača, 1 špric za doziranje sa podiocima od 0,1 ml, 2 adaptera za bočicu (13 mm), 1 iglu za injekciju i 8 alkoholnih tupfera.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Izbor odgovarajućeg kompleta

Ako tjelesna masa pacijenta zahtijeva upotrebu dvije bočice od 45 mg ili dvije bočice od 60 mg, umjesto dva kompleta sa 1 bočicom treba koristiti komplet koji sadrži 2 bočice da bi se eliminisala potreba za primjenu više injekcija (vidjeti dio 6.5).

Uputstvo za rekonstituciju i primjenu

Winrevair prašak i rastvarač za rastvor za injekciju treba rekonstituisati prije upotrebe i primijeniti kao pojedinačnu injekciju prema tjelesnoj masi pacijenta (vidjeti dio 4.2).

Detaljna uputstva za pripremu i primjenu lijeka korak po korak vidjeti u zasebnoj brošuri „Uputstvo za

upotrebu“, priloženoj u kompletu. U nastavku je dat sažet pregled uputstava za rekonstituciju i primjenu.

Rekonstitucija

• Izvadite komplet iz frižidera i sačekajte 15 minuta da napunjen(i) injekcioni špric(evi) i lijek dostignu sobnu temperaturu prije pripreme.
• Pogledajte naljepnicu na bočici da biste bili sigurni da rok upotrebe lijeka nije istekao. Prašak treba da bude bijeli, do gotovo bijeli, i može izgledati kao cijeli ili izlomljen kolač.
• Skinite poklopac sa bočice koja sadrži prašak i obrišite gumeni čep alkoholnim tupferom.
• Pričvrstite adapter za bočicu na bočicu.
• Vizuelno pregledajte napunjeni injekcioni špric da biste utvrdili da li ima oštećenja ili curenja i sterilnu vodu koja se nalazi unutra kako biste se uvjerili da nema vidljivih čestica.
• Odlomite zatvarač sa napunjenog injekcionog šprica i pričvrstite špric na adapter za bočicu.
• Ubrizgajte svu sterilnu vodu iz pričvršćenog šprica u bočicu sa praškom:
• Napunjeni injekcioni špric priložen uz bočicu od 45 mg sadrži 1,0 ml vode za injekcije.
• Napunjeni injekcioni špric priložen uz bočicu od 60 mg sadrži 1,3 ml vode za injekcije.

Nakon rekonstitucije, bočica od 45 mg može da obezbijedi samo dozu od 0,9 ml lijeka, a bočica od 60 mg može da obezbijedi samo dozu od 1,2 ml lijeka. Konačna koncentracija lijeka nakon rekonstitucije je 50 mg/ml.

• Nježno okrećite bočicu da biste rekonstituisali lijek. Nemojte tresti niti snažno miješati lijek.
• Ostavite bočicu da odstoji do 3 minuta da bi mjehurići nestali.
• Vizuelno pregledajte rekonstituisani rastvor. Kada se pravilno izmiješa, rekonstituisani rastvor treba da bude bistar do opalescentan, bezbojan do blago braonkasto-žute boje i ne smije da sadrži grudvice niti prašak.
• Odvijte špric sa adaptera za bočicu i bacite ispražnjeni špric u kontejner za oštre predmete.
• Ako vam je propisan komplet sa 2 bočice, ponovite korake iz ovog dijela da biste pripremili drugu bočicu.
• Koristite rekonstituisani rastvor što je prije moguće, a najkasnije u roku od 4 sata nakon rekonstitucije.

Priprema šprica za doziranje

• Prije nego što pripremite špric za doziranje, vizuelno pregledajte rekonstituisani rastvor. Rekonstituisan rastvor treba da bude bistar do opalescentan, bezbojan do blago braonkasto-žute boje i ne smije da sadrži grudvice niti prašak.
• Obrišite adapter za bočicu alkoholnim tupferom.
• Izvadite špric za doziranje iz pakovanja i pričvrstite špric na adapter za bočicu.
• Okrenite špric i bočicu naopako i izvucite odgovarajuću zapreminu za injekciju, na osnovu tjelesne mase pacijenta.
• Ako doza zahtijeva upotrebu dvije bočice, izvucite cijeli sadržaj iz prve bočice i polako prenesite cijeli sadržaj u drugu bočicu da biste obezbijedili tačnost doze.
• Okrenite špric i bočicu naopako i izvucite odgovarajuću količinu lijeka.
• Ako je potrebno, gurnite klip da biste uklonili višak lijeka ili vazduha iz šprica.
• Skinite špric sa adaptera za bočicu i pričvrstite iglu.

Primjena

Lijek Winrevair se primjenjuje kao jedna subkutana (SC) injekcija.

• Izaberite mjesto za injekciju na stomaku (najmanje 5 cm od pupka), gornjem dijelu butine ili nadlaktici i obrišite ga alkoholnim tupferom. Za svaku injekciju izaberite novo mjesto bez ožiljaka, osjetljivosti na dodir ili modrica.
• Za primjenu od strane pacijenta ili njegovatelja, obučite ih da ubrizgavaju samo u stomak ili gornji dio butine (vidjeti dio u brošuri „Uputstvo za upotrebu“).
• Ubrizgajte injekciju subkutano.
• Bacite ispražnjeni špric u kontejner za oštre predmete. Nemojte ponovo koristiti špric.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Vidjeti dio 4.4 za uputstvo o sledljivosti bioloških ljekova.