VUMERITY 231mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lijek Vumerity je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populacijama za koje je utvrđena efikasnost).

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 231 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 462 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Privremeno smanjenje doze na 231 mg dvaput na dan može smanjiti ispoljavanje naleta crvenila i gastrointestinalne neželjene reakcije. U roku od mjesec dana potrebno je nastaviti s preporučenom dozom od 462 mg dvaput na dan.

Ako pacijent propusti dozu, ne smije da uzme dvostruku dozu. Pacijent smije da uzme propuštenu dozu samo ako će razmak između doza biti 4 sata. U suprotnom, pacijent treba da sačeka vrijeme kada prema rasporedu uzima sljedeću dozu.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu podataka iz nekontrolisanih ispitivanja, bezbjednosni profil diroksimel fumarata kod pacijenata uzrasta ≥55 godina čini se sličnim onom kod pacijenata mlađih od 55 godina. U kliničkim ispitivanjima sa diroksimel fumaratom, izloženost pacijenata uzrasta od 65 i više godina bila je ograničena i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata uzrasta od 65 i više godina kako bi se utvrdilo da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Na osnovu mehanizma dejstva aktivne supstance, nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Dugoročna bezbjednost diroksimel fumarata nije ispitivana kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Diroksimel fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Vumerity kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do manje od 18 godina još nijesu utvrđene.

Nema relevantne primjene lijeka Vumerity kod djece mlađe od 10 godina za indikaciju relapsno-remitentne multiple skleroze.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Kapsule treba progutati cijele i u neoštećenom stanju. Kapsule se ne smiju drobiti ili žvakati, a sadržaj se ne smije posipati po hrani jer acidorezistentna opna kapsule sprječava iritirajuće dejstvo na crijeva.

Lijek Vumerity se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka Vumerity sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila ili gastrointestinalne neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu diroksimel fumarat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili druge estre fumarne kiseline (vidjeti dio 4.5).

Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Pri peroralnoj primjeni, diroksimel fumarat i dimetil fumarat se metabolišu u monometil fumarat (vidjeti dio 5.2). Očekuje se da su rizici povezani sa diroksimel fumaratom slični onima koji su zabilježeni kod dimetil fumarata, iako nijesu svi rizici navedeni u nastavku primijećeni specifično kod diroksimel fumarata.

Krvne/laboratorijske analize

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom primijećene su promjene u laboratorijskim analizama bubrega (vidjeti dio 4.8). Nijesu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, urea u krvi i analiza urina) prije početka liječenja lijekom Vumerity, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, zatim svakih 6 do 12 mjeseci, i onda kada je klinički indikovano.

Liječenje dimetil fumaratom može za posljedicu da ima oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišenje enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povišenje nivoa ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu da nastupe odmah, nakon nekoliko nedjelja ili nakon dužeg vremena. Nestanak neželjenih reakcija primijećen je nakon prekida terapije. Prije početka liječenja i tokom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i nivoa ukupnog bilirubina, kako je klinički indikovano.

Pacijenti liječeni diroksimel fumaratom mogu da razviju limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja neophodno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući broj limfocita. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba uraditi detaljnu procjenu mogućih uzroka prije početka liječenja.

Lijek Vumerity nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim niskim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri liječenju takvih pacijenata. Liječenje ne smije da se započne kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5 x 109/l).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući broj limfocita, mora se raditi na svaka 3 mjeseca.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:

• Liječenje je potrebno prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l) koja traje duže od 6 mjeseci.
• Kod pacijenata sa trajnim umjerenim smanjenjima apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l duže od 6 mjeseci potrebno je ponovo procijeniti odnos koristi i rizika liječenja.
• Kod pacijenata sa brojem limfocita nižim od vrijednosti DGN-a definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji bi mogli dodatno da povećaju pojedinačni rizik od PML-a (vidjeti dio o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku alternativnih opcija za liječenje, odluku o tome da li ponovo započeti liječenje lijekom Vumerity nakon prekida terapije treba zasnovati na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetnom rezonancom (MR)

Prije početka liječenja treba da bude dostupan početni MR nalaz (obično urađen tokom prethodna 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljim pregledima MR-om treba uzeti u obzir u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om može se smatrati dijelom pojačanog praćenja kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je zabilježen kod pacijenata koji se liječe dimetil fumaratom (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju izaziva virus John Cunningham vurus (JCV), a može biti smrtonosna ili dovesti do teškog invaliditeta.

Do pojave PML-a došlo je uz dimetil fumarat i druge ljekove koji sadrže fumarate u prisustvu limfopenije (broj limfocita manji od donje granice normalnih vrijednosti [DGN]). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija uz primjenu dimetil fumarata povećava rizik od PML-a, ali rizik se ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su sljedeći:

• trajanje terapije lijekom Vumerity. Slučajevi PML-a pojavili su se nakon približno 1 do 5 godina liječenja dimetil fumaratom, iako tačna povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata.
• značajno smanjenje broja T ćelija CD4+ i posebno CD8+ koje su važne za imunološku odbranu (vidjeti dio 4.8)
• prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije (vidjeti u nastavku).

Ljekari moraju da procijene stanje pacijenata da bi utvrdili da li simptomi upućuju na neurološki poremećaj i, ako upućuju, jesu li ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Vumerity i uraditi odgovarajuće dijagnostičke analize, uključujući utvrđivanje prisustva DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (polymerase chain reaction, PCR). Simptomi PML-a mogu da budu slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se u roku od nekoliko dana do nedjelja, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, poremećaje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji, što dovodi do smetenosti i promjene karaktera. Ljekari moraju da obrate posebnu pažnju na simptome koji upućuju na PML, a koje pacijent možda neće sam primijetiti. Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

PML se može pojaviti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji se liječe dimetil fumaratom ili lijekom Vumerity. Potrebno je imati na umu i to da negativan test na anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om.

Ako se kod pacijenata razvije PML, potrebno je trajno prekinuti liječenje lijekom Vumerity.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Nijesu sprovedena ispitivanja kako bi se utvrdila efikasnost i bezbjednost diroksimel fumarata prilikom prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti. Prethodna imunosupresivna terapija može da doprinese razvoju PML-a.

Slučajevi PML-a su zabilježeni kod pacijenata koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koji je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

Uz to, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih sa dimetil fumaratom došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na Vumerity, treba uzeti u obzir poluživot i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki efekat uz istovremeno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučljivo je uraditi kompletnu krvnu sliku prije početka liječenja i redovno tokom liječenja (vidjeti Krvne/laboratorijske analize u tekstu iznad).

Teško oštećenje funkcije bubrega

Dugoročna bezbjednost diroksimel fumarata nije ispitivana kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je pri razmatranju liječenja takvih pacijenata potrebno primjenjivati oprez (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije jetre

Diroksimel fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga je pri razmatranju liječenja takvih pacijenata potrebno primjenjivati oprez (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Teško aktivno gastrointestinalno oboljenje

Diroksimel fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim aktivnim gastrointestinalnim oboljenjem. Stoga je pri razmatranju liječenja takvih pacijenata potrebno primjenjivati oprez.

Nalet crvenila

U ključnim kliničkim ispitivanjima dimetil fumarata, 3 od ukupno 2560 pacijenata liječenih dimetil fumaratom imali su ozbiljne simptome naleta crvenila koje su vjerovatno bile reakcije preosjetljivosti ili anafilaktične reakcije. Te neželjene reakcije nijesu bile opasne po život, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Ljekari koji propisuju lijek i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija naleta crvenila povezanih sa lijekom Vumerity (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Podaci iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima upućuju na to da je nalet crvenila povezan sa dimetil fumaratom najvjerovatnije posredovan prostaglandinima. Kratkotrajno liječenje dozom od 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentne opne može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja na zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i težina naleta crvenila tokom perioda doziranja.

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetil fumarata. Simptomi mogu da uključuju dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetil fumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom liječenja, te mogu biti ozbiljne i opasne po život. Pacijentima se mora savjetovati da prestanu sa uzimanjem lijeka Vumerity i da potraže hitnu medicinsku pomoć ako osjete znakove ili simptome anafilakse. Ne smije se ponovo početi sa liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze 3 sa dimetil fumaratom, incidenca infekcija (60% u odnosu na 58%) i ozbiljnih infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom ili onih koji su dobijali placebo.

Diroksimel fumarat pokazuje imunomodulatorna svojstva (vidjeti dio 5.1).

Pacijentima koji uzimaju lijek Vumerity treba savjetovati da obavijeste ljekara o simptomima infekcije. Ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, potrebno je razmotriti prijevremeni prekid liječenja i ponovo procijeniti odnos koristi i rizika prije nastavka terapije. Pacijenti sa ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje sve dok infekcija ne bude izliječena.

Nije primijećena povećana incidenca ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom sa brojem limfocita < 0,8 × 109/l ili < 0,5 × 109/l (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se terapija lijekom Vumerity nastavi uz prisutnu umjerenu do tešku produženu limfopeniju, ne može se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti dio o PML-u).

Herpes zoster infekcije

Tokom primjene diroksimel fumarata i dimetil fumarata zabilježeni su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva povezana sa dimetil fumaratom nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju nervnog sistema, meningoencefalitis izazvan herpes zosterom te meningomijelitis izazvan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom liječenja. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje. Kod pacijenata sa ozbiljnim infekcijama potrebno je razmotriti prijevremeni prekid liječenja dok se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja

Liječenje treba započeti postepeno kako bi se smanjila učestalost naleta crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Fankonijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fankonijevog sindroma povezani sa primjenom lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fankonijevog sindroma i prekid liječenja lijekom Vumerity važni su za sprječavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su proteinurija, glikozurija (uz normalne nivoe šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povišenim nivoom alkalne fosfataze u serumu i stres prelomima.

Važno je imati na umu da se Fankonijev sindrom može pojaviti i bez povišenih nivoa kreatinina ili smanjene brzine glomerulske filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fankonijev sindrom i uraditi odgovarajuće analize.

Tokom liječenja potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu drugih estara fumarne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

Lijek Vumerity se ne smije primjenjivati istovremeno sa dimetil fumaratom.

Potencijalni rizici interakcija nijesu utvrđeni u in vitro i/ili in vivo ispitivanjima inhibicije transportera, in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a ili ispitivanjima vezanja diroksimel fumarata i njegovih glavnih metabolita, aktivnog metabolita monometil fumarata (MMF) i neaktivnog metabolita 2-hidroksietil sukcinimida (HES) na proteine.

Iako nijesu sprovedena ispitivanja sa diroksimel fumaratom, in vitro ispitivanja indukcije CYP-a nijesu pokazala interakciju dimetil fumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju, istovremena primjena dimetil fumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivom (norgestimat i etinil estradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ne očekuje se uticaj diroksimel fumarata na izloženost tim kontraceptivima.

Diroksimel fumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tokom istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima MS-a, istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički relevantnim porastom infekcije.

Tokom terapije lijekom Vumerity može se razmotriti istovremena vakcinacija neživim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinacije. U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetil fumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno najmanje 6 mjeseci (n = 38) ili nepegilovani interferon najmanje 3 mjeseca (n = 33) razvili su uporediv imunološki odgovor (definisan kao povećanje titra poslije vakcinacije za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije vakcinacije) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugovanog 23-valentne polisaharidne pneumokokne vakcine (antigen nezavisan od T-ćelija) varirao u obje terapijske grupe.

Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitijela za ≥ 4 puta na te tri vakcine postigao je manji broj pacijenata u obje terapijske grupe. Zabilježen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih oslabljenih vakcina kod pacijenata koji uzimaju lijek Vumerity. Žive vakcine mogu da predstavljaju povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se davati pacijentima, osim u izuzetnim slučajevima kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako se ne vakciniše.

Dokazi dobijeni ispitivanjem na zdravim dobrovoljcima upućuju na to da je nalet crvenila povezan sa dimetil fumaratom najvjerovatnije posredovan prostaglandinima. U dva ispitivanja sa dimetil fumaratom koja su sprovedena na zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentne opne 30 minuta prije dimetil fumarata, tokom 4 dana odnosno 4 nedjelje doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetil fumarata.

Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom MS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa terapijom acetilsalicilnom kiselinom prije nego što se ona primijeni istovremeno sa lijekom Vumerity. Dugotrajna (> 4 nedjelje) neprekidna primjena acetilsalicilne kiseline nije ispitana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim ljekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili litijum) može da poveća mogućnost bubrežnih neželjenih reakcija (npr. proteinurije, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju Vumerity (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Studije o interakcijama ljekova izvođene su samo sa odraslim osobama.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni diroksimel fumarata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se korišćenje lijeka Vumerity tokom trudnoće niti kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.5). Lijek Vumerity se smije primjenjivati tokom trudnoće samo ako je to jasno potrebno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se diroksimel fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Vumerity, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticajima lijeka Vumerity na plodnost kod ljudi. Podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama sa diroksimel fumaratom nijesu pokazala štetan uticaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Lijek Vumerity ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Pri peroralnoj primjeni, diroksimel fumarat i dimetil fumarat se brzo metabolišu u monometil fumarat, prije nego što dospiju u sistemsku cirkulaciju, pa su neželjene reakcije oba lijeka nakon metabolisanja slične.

Najčešće neželjene reakcije na dimetil fumarat bile su naleti crvenila (35%) i gastrointestinalni događaji (tj. proliv 14%, mučnina 12%, bol u abdomenu 10%, bol u gornjem dijelu abdomena 10%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida liječenja kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom bile su naleti crvenila (3%) i gastrointestinalni događaji (4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su češće zabilježene kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u dva ključna placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3 i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tabeli 1.

Neželjene reakcije su prikazane kao MedDRA preporučeni pojmovi prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Incidenca neželjenih reakcija prikazana je prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1.000), vrlo rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije

1Za više informacija vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“

2Limfopenija je u nekontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa diroksimel fumaratom prijavljena s učestalošću „vrlo često“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nalet crvenila

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetil fumarata, incidenca naleta crvenila (34% u odnosu na 5%) i naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je veća kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan nego kod onih koji su primali placebo. Naleti crvenila obično su opisani kao naleti vrućine ili crvenila, ali mogu da uključuju i druge promjene (npr. toplotu, crvenilo, svrab i osjećaj žarenja). Događaji naleta crvenila obično se pojave rano u toku liječenja (uglavnom u prvom mjesecu), a kod pacijenata kod kojih se pojave, ti događaji se mogu nastaviti ponavljati na mahove tokom liječenja dimetil fumaratom. Kod većine takvih pacijenata, događaji naleta crvenila bili su blage ili umjerene težine. Sveukupno 3% pacijenata liječenih dimetil fumaratom prekinulo je liječenje zbog naleta crvenila. Incidenca ozbiljnih naleta crvenila, koji se mogu okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, zabilježena je kod manje od 1% pacijenata liječenih dimetil fumaratom (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

U dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 sa diroksimel fumaratom (vidjeti dio 5.1), naleti crvenila i naleti vrućine zabilježeni su kod 32,8% odnosno 1,6% pacijenata liječenih diroksimel fumaratom, kao i kod 40,6% odnosno 0,8% pacijenata liječenih dimetil fumaratom. Nije bilo ozbiljnih događaja naleta vrućine/crvenila ili prekida liječenja zbog naleta vrućine/crvenila.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Incidenca gastrointestinalnih događaja bila je veća kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom nego kod onih koji su primali placebo (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu abdomena [10% u odnosu na 6%], bol u abdomenu [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]). Gastrointestinalni događaji obično se pojave rano u toku liječenja (uglavnom u prvom mjesecu), a kod pacijenata kod kojih se pojave, ti događaji se mogu nastaviti ponavljati na mahove tokom liječenja dimetil fumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se pojavili, ti gastrointestinalni događaji su bili blage ili umjerene težine. Četiri procenta (4%) pacijenata liječenih dimetil fumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja. Incidenca ozbiljnih gastrointestinalnih događaja, uključujući gastroenteritis i gastritis, zabilježena je kod 1% pacijenata liječenih dimetil fumaratom (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalne neželjene reakcije prijavljene u kliničkom ispitivanju sa diroksimel fumaratom i dimetil fumaratom opisane su u dijelu 5.1.

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz ispitivanja dimetil fumarata kontrolisanih placebom, većina pacijenata sa povišenim jetrenim transaminazama imala je nivoe < 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Veća incidenca povišenih jetrenih transaminaza kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Povišenje nivoa alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo, kao i kod 6% i 2% pacijenata liječenih dimetil fumaratom.

Do prekida liječenja zbog povišenih nivoa jetrenih transaminaza došlo je kod < 1% pacijenata, i to slično kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom i onih koji su primali placebo. Povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremena povišenja ukupnog bilirubina > 2 puta GGN, što ukazuje na oštećenje funkcije jetre izazvano lijekom, nijesu zabilježena tokom ispitivanja kontrolisanih placebom, ali su prijavljena uz primjenu dimetil fumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a povukla su se sa prestankom liječenja.

Limfopenija

U otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju faze 3 sa diroksimel fumaratom, liječenje je prekinuto kod pacijenata sa potvrđenim brojem limfocita < 0,5 × 109/l u trajanju ≥ 4 nedjelje.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetil fumarata, većina pacijenata (> 98%) imala je normalne vrijednosti limfocita prije početka liječenja. Pri liječenju dimetil fumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj limfocita smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost broja limfocita i medijan ostali su u granicama normale. Vrijednosti broja limfocita <0,5 × 109/l primijećene su kod <1% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% pacijenata liječenih dimetil fumaratom. Broj limfocita <0,2 × 109/l primijećen je kod 1 pacijenta liječenog dimetil fumaratom i kod nijednog pacijenta koji je dobijao placebo.

U kliničkim ispitivanjima (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata liječenih dimetil fumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao <0,91 × 109/l). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 × 109/l do < 0,91 × 109/l) zabilježena je kod 28% pacijenata, umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod 2% pacijenata.

U grupi sa teškom limfopenijom, uz nastavak terapije, broj limfocita je u većini slučajeva ostao < 0,5 × 109/l.

Osim toga, u prospektivnom nekontrolisanom ispitivanju sprovedenom nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji liječenja dimetil fumaratom (n = 185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj ćelija od ≥ 0,2 × 109/l do < 0,4 × 109/l) ili jako (< 0,2 × 109/l) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 × 109/l i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 × 109/l.

U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), praćeni su do povratka broja

limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Uz primjenu dimetil fumarata zabilježeni su slučajevi infekcije JCV-om koja je izazvala PML (vidjeti

dio 4.4). PML može da bude smrtonosan ili da izazove težak invaliditet. U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetil fumarat razvio je PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće <0,5 × 109/l tokom 3,5 godine) sa smrtnim ishodom. Do pojave PML-a došlo je i nakon stavljanja lijeka u promet u prisustvu umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/l do

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podgrupe T ćelija određene u vrijeme dijagnoze PML-a, broj T ćelija CD8+ bio je smanjen na <0,1 × 109/l, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (od <0,05 do 0,5 × 109/l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (od <0,5 x 109/l do

Shodno tome, odnos ćelija CD4+/CD8+ kod tih pacijenata je bio povećan.

Čini se da uz primjenu dimetil fumarata, a takođe i diroksimel fumarata, dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a, ali PML se razvio i kod pacijenata sa blagom limfopenijom koji su liječeni dimetil fumaratom. Osim toga, većina slučajeva PML-a nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je kod pacijenata uzrasta > 50 godina.

Uz primjenu dimetil fumarata prijavljeni su slučajevi infekcija herpes zosterom. U dugotrajnom produžetku kliničkog ispitivanja u kojem je dimetil fumaratom liječeno 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom, kod 5% pacijenata došlo je do jedne ili više pojava infekcije herpes zosterom koje su većinom bile blage do umjerene težine. Kod većine ispitanika, uključujući i one kod kojih je infekcija herpes zosterom bila ozbiljna, broj limfocita bio je iznad DGN-a. Kod većine pacijenata s istovremenim brojem limfocita nižim od DGN-a, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, u većini slučajeva infekcija herpes zosterom nije bila ozbiljna i primjenom terapije se povukla. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa infekcijom herpes zosterom iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Međutim, u vrijeme prijave limfopenije, većina pacijenata je imala umjerenu (≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) ili tešku (<0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) limfopeniju (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske abnormalnosti

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetil fumarata, izmjereni ketoni u urinu (1+ ili više) bili su viši kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom (45%) nego kod onih koji su primali placebo (10%). U kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene nepovoljne kliničke posljedice.

Nivoi 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u odnosu na placebo (medijan procentnog smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 25% odnosno 15%), a nivoi paratireoidnog hormona (PTH) povećali su se kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom u odnosu na placebo (medijan procentnog povećanja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabilježeno je tokom prva 2 mjeseca terapije dimetil fumaratom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost lijeka Vumerity kod pedijatrijskih pacijenata još nije ustanovljena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi opisani u zabilježenim slučajevima predoziranja bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih reakcija na lijek. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju diroksimel fumarata i nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje pomoćnog simptomatskog liječenja kako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX09

Mehanizam djelovanja

Mehanizam kojim diroksimel fumarat terapijski djeluje na MS nije u potpunosti razjašnjen. Diroksimel fumarat djeluje putem glavnog aktivnog metabolita, monometil fumarata. Pretklinička ispitivanja pokazuju da su farmakodinamski odgovori koje izaziva monometilfumarat barem djelimično posredovani aktivacijom transkripcijskog puta Nrf2, nuklearnom faktoru (derivat eritroida 2)-sličan faktor 2 (engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2). Pokazalo se da dimetil fumarat kod pacijenata podstiče ekspresiju antioksidacionih gena zavisnih od Nrf2.

Farmakodinamski efekti

Uticaji na imuni sistem

U kliničkim ispitivanjima dimetil fumarat je pokazao protivupalna i imunomodulatorna svojstva. Dimetil fumarat i monometil fumarat (aktivni metabolit diroksimel fumarata i dimetil fumarata) značajno smanjuju aktivaciju imunih ćelija i posljedično otpuštanje proupalnih citokina kao odgovor na upalni stimulus i osim toga, utiču na fenotipove limfocita putem smanjenja proizvodnje proupalnih citokina (TH1, TH17) i sklonosti prema protivupalnoj produkciji (TH2).

U ispitivanjima faze 3 sprovedenim kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), pri liječenju dimetil fumaratom srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato.

U ovim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 ćelija/mm3), praćeni su u pogledu povratka broja limfocita na DGN.

Slika 1. prikazuje udio pacijenata za koje je procijenjeno da su dostigli DGN na osnovu Kaplan-Meierove metode bez produžene teške limfopenije. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao posljednja vrijednost ABL-a tokom liječenja prije ukidanja dimetil fumarata. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom, umjerenom ili teškom limfopenijom pri RBL-u, kod kojih se broj limfocita oporavio do DGN-a (ABL ≥ 0,9 ×109/l) u 12. nedjelji i 24. nedjelji, prikazan je u tabelama 1., 2. i 3., uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata kod kojih se broj limfocita oporavio do DGN-a ≥ 910 ćelija/mm3 u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)

––

Tabela 2: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će dostići DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Tabela 3: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će dostići DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 800 i ≥ 500 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Tabela 4: Kaplan-Meierova metoda; Udio pacijenata procijenjenih da će dostići DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 500 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pri peroralnoj primjeni, diroksimel fumarat i dimetil fumarat brzo se metabolišu esterazama u jednaki aktivni metabolit, monometilfumarat, i to prije nego što dospiju u sistemsku cirkulaciju. Dokazana je farmakokinetička uporedivost diroksimel fumarata i dimetil fumarata u analizi izloženosti monometil fumaratu (vidjeti dio 5.2), stoga se očekuje da su njihovi profili efikasnosti slični.

Klinička ispitivanja sa dimetil fumaratom

Sprovedena su dva 2-godišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa RRMS-om (DEFINE sa 1234 pacijenata i CONFIRM sa 1417 pacijenata). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS-a nijesu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (vidjeti tabelu u nastavku) i bezbjednost dokazane su rezultatima u rasponu od 0 do 5 bodova (uključujući navedene) na proširenoj skali za ocjenjivanje invaliditeta (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) kod pacijenata koji su imali barem 1 relaps tokom godine prije randomizacije ili im je tokom 6 nedjelja prije randomizacije urađena magnetna rezonanca (MR) mozga koja je pokazala barem jednu gadolinij-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo je slijepo za ocjenjivača (tj. ljekar/ispitivač koji procjenjuje odgovor na liječenje u ispitivanju ne zna koju supstancu uzima ispitanik) i uključivalo je referentni lijek glatiramer acetat za poređenje.

U ispitivanju DEFINE, vrijednosti medijana karakteristika pacijenata na početku ispitivanja bile su sljedeće: uzrast 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je >3,5 EDSS bodova, 28% imalo je ≥2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% prethodno je liječeno drugom odobrenom terapijom za MS. U MR kohorti, 36% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 1,4).

U ispitivanju CONFIRM, vrijednosti medijana karakteristika pacijenata na početku ispitivanja bile su sljedeće: uzrast 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina, EDSS bodovi 2,5. Osim toga, 17% pacijenata imalo je >3,5 EDSS bodova, 32% imalo je ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% prethodno je liječeno drugom odobrenom terapijom za MS.

U MR kohorti, 45% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti liječeni dimetil fumaratom imali su klinički i statistički značajno smanjenje u mjeri primarnog ishoda u ispitivanju DEFINE, udio pacijenata sa relapsom nakon 2 godine, i mjeri primarnog ishoda u ispitivanju CONFIRM, godišnja stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) nakon 2 godine.

ARR za glatiramer acetat i placebo iznosio je 0,286 odnosno 0,401 u ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013).

aSve analize kliničkih ishoda odnose se na populaciju planiranu za liječenje; bMR analiza odnosi se na MR kohortu

*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001; #nije statistički značajno

IP- interval pouzdanosti

U otvoreni nekontrolisani 8-godišnji produžetak ispitivanja (ENDORSE) bilo je uključeno 1736 odgovarajućih pacijenata sa RRMS-om iz glavnih ispitivanja (DEFINE i CONFIRM). Primarni cilj ispitivanja bio je da se utvrdi dugoročna bezbjednost dimetil fumarata kod pacijenata sa RRMS-om. Od 1736 pacijenata, približno polovina pacijenata (909, 52%) liječena je 6 godina ili duže. U sva 3 ispitivanja, 501 pacijent kontinuirano je liječen dimetil fumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan, a 249 pacijenata koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM primali placebo, primali su u ispitivanju ENDORSE 240 mg dvaput na dan. Pacijenti koji su terapiju primali kontinuirano dvaput na dan, liječeni su do 12 godina.

Tokom ispitivanja ENDORSE, više od polovine svih pacijenata liječenih dimetil fumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata koji su kontinuirano liječeni dvaput na dan u sva 3 ispitivanja, prilagođen ARR iznosio je 0,187 (95% IP: 0,156; 0,224) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% IP: 0,119; 0,167) u ispitivanju ENDORSE. Kod pacijenata koji su prethodno primali placebo, prilagođen ARR smanjio se sa 0,330 (95% IP: 0,266; 0,408) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% IP: 0,116; 0,190) u ispitivanju ENDORSE.

U ispitivanju ENDORSE većina pacijenata (>75%) nije imala potvrđenu progresiju invaliditeta (mjereno kao 6-mjesečna neprekidna progresija invaliditeta). Objedinjeni rezultati sva tri ispitivanja pokazali su kod pacijenata liječenih dimetil fumaratom dosljedne i niže stope potvrđene progresije invaliditeta, uz neznatni porast srednjih vrijednosti u rezultatima EDSS u ispitivanju ENDORSE. Procjene MR snimaka (do 6. godine), uključujući 752 pacijenta koji su prethodno bili uključeni u MR kohortu u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, pokazale su da većina pacijenata (približno 90%) nije imala Gd-pozitivne lezije. Nakon 6 godina, srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija i novih T1 lezija prilagođena za godišnji nivo, ostala je niska.

Efikasnost kod pacijenata sa visokoaktivnom bolešću:

U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan uticaj liječenja na pojavu relapsa u podgrupi pacijenata sa visokoaktivnom bolešću, dok uticaj na vrijeme do 3-mjesečne kontinuirane progresije invaliditeta nije jasno utvrđen. Zbog strukture ispitivanja, visokoaktivna bolest definisana je kao što slijedi:

• Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i sa jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR snimcima mozga (n = 42 u ispitivanju DEFINE; n = 51 u ispitivanju CONFIRM) ili
• Pacijenti koji nijesu imali odgovor na potpun i odgovarajući ciklus liječenja (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, imali su najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili najmanje 1 Gd-pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n = 177 u ispitivanju DEFINE; n = 141 u ispitivanju CONFIRM).

Klinička ispitivanja sa lijekom Vumerity

Gastrointestinalna podnošljivost diroksimel fumarata procijenjena je u randomizovanom, multicentričnom ispitivanju faze 3 (EVOLVE-MS-2) kod 504 odraslih pacijenata sa RRMS-om. Ispitivanje je obuhvatalo 5-nedjeljni period dvostruko slijepog liječenja dvije grupe. Pacijenti su nakon 1-nedjeljne titracije randomizovani (1:1) u grupu koja je primala diroksimel fumarat u dozi od 462 mg dvaput na dan (n = 253) ili onu koja je primala dimetil fumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan (n = 251). Medijani karakteristika pacijenata na početku ispitivanja bili su sljedeći: uzrast 44 godina, trajanje bolesti 6,0 godina, EDSS bodovi 2,5. U ovom ispitivanju, gastrointestinalna podnošljivost je ispitana primjenom skale individualnih gastrointestinalnih simptoma i uticaja (engl. Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS) koja je procijenila incidenciju, intenzitet, pojavu, trajanje i funkcionalni uticaj pet pojedinačnih gastrointestinalnih simptoma: mučnine, povraćanja, boli u gornjem dijelu abdomena, boli u donjem dijelu abdomena i proliva.

Gastrointestinalne neželjene reakcije su primijećene kod 34,8% pacijenata liječenih diroksimel fumaratom i kod 49,0% pacijenata liječenih dimetil fumaratom. Do prekida liječenja došlo je kod ukupno 1,6% i 6,0% pacijenata liječenih diroksimel fumaratom odnosno dimetil fumaratom. Prekidi zbog gastrointestinalne podnošljivosti zabilježeni su kod 0,8% i 4,8% pacijenata liječenih diroksimel fumaratom odnosno dimetil fumaratom. Gastrointestinalne neželjene reakcije nastale tokom liječenja ≥ 5% za diroksimel fumarat i dimetil fumarat bile su: proliv (15,4% i 22,3%), mučnina (14,6% i 20,7%), bol u gornjem dijelu abdomena (6,7% i 15,5%), bol u abdomenu (6,3% i 9,6%), bol u donjem dijelu abdomena (5,9% i 6,8%) i povraćanje (3,6% i 8,8%).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost lijeka Vumerity kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja lijeka Vumerity u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju MS-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni)

Peroralno primijenjeni diroksimel fumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se prvenstveno u svoj aktivni metabolit, monometilfumarat, i glavni neaktivni metabolit HES. Diroksimel fumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon peroralne primjene. Prema tome, sve farmakokinetičke analize povezane sa diroksimel fumaratom, sprovedene su sa koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci dobijeni su iz 10 kliničkih ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima, 2 ispitivanja s pacijentima sa MS-om i analiza populacione farmakokinetike. Farmakokinetička procjena pokazala je da je nakon peroralne primjene 462 mg diroksimel fumarata i 240 mg dimetil fumarata kod odraslih izloženost monometilfumaratu bioekvivalentna, stoga se očekuje da je profil ukupne efikasnosti i bezbjednosti diroksimel fumarata sličan profilu dimetil fumarata.

Resorpcija

Medijan Tmax monometil fumarata iznosi 2,5 do 3 sata. U ispitivanom rasponu doza (od 49 mg do 980 mg), vršna koncentracija u plazmi (Cmax) i ukupna izloženost (AUC) povećavali su se srazmjerno dozi.

Nakon primjene diroksimel fumarata u dozi od 462 mg dvaput na dan kod pacijenata sa MS-om u ispitivanju EVOLVE-MS-1, srednja vrijednost Cmax monometilfumarata iznosila je 2,11 mg/l. Srednja vrijednost AUClast nakon jutarnje doze iznosila je 4,15 mg.h/l. Procijenjeno je da kod pacijenata sa MS-om dnevna srednja vrijednost AUC-a (AUCss) monometil fumarata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 8,32 mg.h/l.

Istovremena primjena diroksimel fumarata i visokokaloričnog obroka sa velikim udjelom masti nije uticala na AUC monometil fumarata, ali je u poređenju sa primjenom na prazan stomak rezultirala smanjenjem vrijednosti Cmax od približno 44%. Kod primjene s obrocima koji sadrže mali i umjeren udio masti, vrijednost Cmax smanjila se približno 12% odnosno 25%.

Hrana nema klinički značajan uticaj na izloženost monometilfumaratu. Stoga se lijek Vumerity može uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Nakon primjene diroksimel fumarata kod zdravih ispitanika, prividni volumen distribucije (Vd) monometilfumarata iznosio je između 72 l i 83 l. Vezivanje monometilfumarata na proteine u ljudskoj plazmi bilo je manje od 25% i nije zavisilo od koncentracije.

Biotransformacija

Diroksimel fumarat kod ljudi, prije nego što dođe u sistemski krvotok, opsežno metabolišu esteraze koje su prisutne svuda u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Metabolizmom diroksimel fumarata pomoću esteraza prvenstveno nastaju monometilfumarat, aktivan metabolit, i HES, neaktivan metabolit.

Monometilfumarat se dalje metaboliše esterazama, nakon čega slijedi ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Fumarna i limunska kiselina, kao i glukoza, su rezultujući metaboliti monometilfumarata u plazmi.

Eliminacija

Monometilfumarat se uglavnom eliminiše kao ugljenik-dioksid u izdahnutom vazduhu, a samo se u tragovima nađe u urinu. Terminalni poluživot (t1/2) monometilfumarata iznosi približno 1 sat, a uz primjenu višestrukih doza diroksimel fumarata nije došlo do akumulacije i izloženosti monometilfumaratu u plazmi.

U ispitivanju sa dimetil fumaratom, utvrđeno je da je glavni put eliminacije izdisanje CO2, čime se eliminiše približno 60% doze. Eliminacija putem bubrega i fecesa sekundarni su putevi eliminacije i čine 15,5% odnosno 0,9% doze.

HES se eliminiše iz plazme uz terminalni poluživot t1/2 od 10,7 sati do 14,8 sati. HES se uglavnom izlučuje putem urina.

Linearnost

Pri jednokratnim i višekratnim dozama, izloženost monometilfumaratu u ispitivanom rasponu doza od 49 mg do 980 mg povećava se približno srazmjerno dozi.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Tjelesna masa je glavna kovarijata pri izloženosti monometilfumaratu koja povećava vrijednosti Cmax i AUC kod ispitanika manje tjelesne mase nakon primjene diroksimel fumarata. U kliničkim ispitivanjima nije ustanovljen uticaj na procjenjivane mjere bezbjednosti i efikasnosti. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase.

Pol i uzrast nijesu imali statistički značajan uticaj na Cmax i AUC diroksimel fumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil monometilfumarata nakon primjene diroksimel fumarata nije ispitivan. Farmakokinetički parametri monometilfumarata nakon primjene diroksimel fumarata u korelaciji su sa tjelesnom masom. Stoga se očekuje da će kod pedijatrijskih pacijenata manje tjelesne mase jednaka doza dovesti do veće izloženosti nego kod odraslih. Farmakokinetički profil dimetil fumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj dvaput na dan procijenjen je u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n = 21).

Farmakokinetika dimetil fumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom koja je prethodno primijećena kod odraslih pacijenata.

Rasa i etnička pripadnost

Rasa i etnička pripadnost ne utiču na farmakokinetički profil monometil fumarata ili HES-a nakon primjene diroksimel fumarata.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju u kojem se ispitivao uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetički profil diroksimel fumarata, ispitanici sa blagim (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 cm3), umjerenim (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 cm3) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 cm3) nijesu imali klinički relevantne promjene u izloženosti MMF-u. Međutim, izloženost HES-u povećala se 1,3, 1,8 i 2,7 puta uz blago, umjereno odnosno teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Nijesu dostupni podaci o dugoročnoj bezbjednosti diroksimel fumarata kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se diroksimel fumarat i monometilfumarat metabolišu esterazama, bez učešća sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod osoba sa oštećenjem jetre nije bila sprovedena (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Toksikologija

Bubrežna toksičnost kod pacova i majmuna uključivala je degeneraciju tubula/nekrozu sa regeneracijom, tubularnu hipertrofiju i/ili intersticijalnu fibrozu, povećanu težinu bubrega i promjene u parametrima kliničke patologije (volumen urina, specifična težina i biomarkeri oštećenja bubrežne funkcije). U ispitivanjima hronične toksičnosti nalazi funkcije bubrega pokazivali su neželjene reakcije pri izloženosti monometil fumaratu koja je bila jednaka AUC-u diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Gastrointestinalna toksičnost kod miševa i pacova obuhvatala je hiperplaziju sluznice i hiperkeratozu u nežlezdanom dijelu želuca (predželudac) i duodenumu. Kod majmuna su slabu gastrointestinalnu podnošljivost karakterisale emeza/povraćanje zavisno od doze, iritacija želuca, hemoragija i upala, a takođe i proliv. Do nje je došlo pri izloženosti monometilfumaratu najmanje 2 puta većoj od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Upala srca i nekroza utvrđeni su kod tri mužjaka pacova u 91-dnevnom ispitivanju toksičnosti pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila 4 puta veća od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude. Takvi nalazi na srcu zabilježeni su i u drugim ispitivanjima toksičnosti kod pacova, uključujući neliječene kontrole, ali nijesu zabilježeni kod majmuna. Takve upale srca stoga vjerovatnije predstavljaju egzacerbaciju uobičajenih osnovnih lezija kod pacova, bez značaja za kliničku primjenu.

Djelimično reverzibilna fizealna displazija proksimalnog i distalnog femura i proksimalne tibije primijećena je kod majmuna u 91-dnevnom ispitivanju toksičnosti pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila 15 puta veća od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude. Koštana toksičnost može biti povezana sa predpubertetskom starošću majmuna, jer je razvoj kostiju bio narušen i kod juvenilnih pacova (vidjeti u nastavku), ali uticaj nije primijećen pri nižim dozama u hroničnom ispitivanju kod majmuna ili kod polno zrelih odraslih pacova. Nalazi na kostima imaju ograničen značaj za odrasle pacijente kod primjene terapijske doze.

U leglu divljeg tipa miševa rasH2 primijećena je toksičnost testisa koja je uključivala minimalnu degeneraciju germinalnog epitela, povećanu incidencu gigantskih spermatida, neznatno smanjenje broja spermatida u tubularnom epitelu i smanjenje težine testisa. Ti nalazi su dobijeni pri izloženosti monometil fumaratu koja je bila 15 puta veća od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude, što upućuje na ograničen značaj za primjenu terapijske doze kod ljudi.

Genotoksičnost

In vitro i in vivo ispitivanja sa diroksimel fumaratom nijesu pružila dokaz o klinički značajnom genotoksičnom potencijalu.

Kancerogeneza

Diroksimel fumarat je testiran u transgeničnom testu kod transgeničnih rasH2 miševa i 2-godišnjem testu kod pacova. Diroksimel fumarat nije bio kancerogen kod transgeničnih miševa i ženki pacova, ali je povećao incidencu adenoma Lajdigovih ćelija testisa pri dozi od 150 mg/kg na dan kod mužjaka pacova (izloženost monometil fumaratu bila je približno 2 puta viša od AUC-a pri MRHD). Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik kod ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Diroksimel fumarat nije oštetio plodnost kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila približno 7 puta veća od AUC-a diroksimel fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Kod peroralne primjene diroksimel fumarata kod pacova u periodu organogeneze pri dozama od 40, 100 i 400 mg/kg na dan primijećene su smanjena tjelesna masa fetusa i varijacije fetalne osifikacije skeleta pri maternalno toksičnim dozama diroksimel fumarata od 400 mg/kg na dan. Nivo izloženosti pri kojoj nijesu primijećeni štetni uticaji (NOAEL) bio je približno 2 puta veći od AUC-a monometilfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimel fumarata kod ljudi.

Kod peroralne primjene diroksimel fumarata kod zečeva tokom čitave organogeneze pri dozama od 50, 150 i 350 mg/kg na dan primijećen je porast malformacija skeleta (anomalija trupa pršljena, teški poremećaj položaja grudne kosti i anomalija pršljena udružena s anomalijom rebra) pri dozama ≥ 150 mg/kg na dan. Pri dozi od 350 mg/kg na dan, došlo je takođe do porasta varijacija skeleta, abortusa, većih postimplantacionih gubitaka i smanjenja održivosti fetusa, moguće povezanih sa maternalnom toksičnošću. Nivo izloženosti pri kojoj nijesu primijećeni štetni uticaji (NOAEL) bio je približno 2 puta veći od AUC-a monometilfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimel fumarata kod ljudi. Značaj skeletnih malformacija za ljude za sada nije poznat.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod skotnih ženki pacova kod kojih je primjenjivan diroksimel fumarat u oralnim dozama od 40, 100 ili 400 mg/kg na dan tokom gestacije, u vrijeme okota i u periodu laktacije primijećene su smanjena tjelesna masa/dobijanje na masi i konzumacija hrane kod majki povezane s manjom masom mladunčadi na okotu i tjelesnom masom/dobijanjem na masi. Nivo izloženosti pri kojem nijesu primijećeni štetni uticaji (NOAEL) bio je približno 3 puta veći od AUC-a monometil fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimel fumarata kod ljudi.

Toksičnost kod mladih životinja

U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, diroksimel fumarat je primjenjivan peroralno od 25. do 63. postnatalnog dana, što kod ljudi približno odgovara starosti od 2. do 3. godine pa do puberteta. Osim toksičnih uticaja na ciljne organe u bubrezima i nežlezdanom želucu, primijećeni su štetni uticaji na kosti, uključujući smanjenu veličinu, masu i gustinu femura i promjene geometrije kosti. Moguće je da su uticaji na kosti povezani sa smanjenom tjelesnom masom, ali ne može se isključiti ni direktan uticaj. Nivo izloženosti pri kojem nijesu primijećeni štetni uticaji (NOAEL) bio je približno 1,4 puta veći od AUC-a monometil fumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimel fumarata za odrasle pacijente.

Nalazi na kostima imaju ograničen značaj za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente

nije poznat.

Sadržaj kapsule

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) tip A

Krospovidon tip A

Celuloza, mikrokristalna

Silicijum dioksid, koloidni bezvodni

Trietil citrat

Talk

Magnezijum stearat

Omotač kapsule

Hipromeloza

Titanijum dioksid (E171)

Kalijum hlorid

Karaginan

Označavanje na kapsuli (crno mastilo)

Šelak

Kalijum hidroksid

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvajte na temperaturi ispod 25 °C.

Čuvajte u originalnoj bočici radi zaštite od vlage.

HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i sredstvom za sušenje od silikagela.

Pakovanje od 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih u 1 bočici.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa nacionalnim propisima.

Lijek Vumerity sadrži aktivnu supstancu diroksimel fumarat.

Lijek Vumerity se koristi za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod odraslih pacijenata.

Multipla skleroza je dugotrajno stanje kod kojeg je imuni sistem (prirodni odbrambeni sistem tijela) poremećen pa napada djelove sopstvenog centralnog nervnog sistema (mozak, kičmenu moždinu i vidni živac oka), izazivajući upalu koja oštećuje nerve i izolacionu opnu oko njih. Relapsno-remitentnu multiplu sklerozu karakterišu ponavljani napadi (relapsi) na nervni sistem. Simptomi variraju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamućen vid ili dvostruku sliku). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati nakon što relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako djeluje lijek Vumerity

Smatra se da lijek djeluje pojačavanjem aktivnosti proteina pod nazivom „Nrf2“ koji reguliše određene gene za proizvodnju antioksidanasa koji učestvuju u zaštiti ćelija od oštećenja. To pomaže u kontroli aktivnosti imunog sistema i smanjuje oštećenja mozga i kičmene moždine.

Lijek Vumerity ne smijete koristiti:

-ako ste alergični na diroksimel fumarat, slične supstance (zvane fumarati ili estri

fumarne kiseline) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

-ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna

leukoencefalopatija (PML) ili ako vam je potvrđena PML.

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek Vumerity može da utiče na broj bijelih krvnih ćelija, na bubrege i jetru. Prije nego što počnete da uzimate lijek Vumerity, ljekar će vam uraditi analize krvi kako bi se utvrdio broj bijelih krvnih ćelija i provjeriće da li vam bubrezi i jetra rade ispravno. Ljekar će povremeno raditi ove analize tokom liječenja. Ako vam se tokom liječenja smanji broj bijelih krvnih ćelija, ljekar može da razmotri dodatne analize ili prekid liječenja.

Ako mislite da vam se MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite nove simptome, odmah se obratite svom ljekaru jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može da izazove teški invaliditet ili smrt. Pročitajte informacije pod naslovom „PML i manji broj limfocita“ u dijelu 4 ovog uputstva.

Obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Vumerity ako imate:

-ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća)

-tešku bolest bubrega

-tešku bolest jetre

-bolest želuca ili crijeva.

Naleti crvenila (na licu i tijelu) česta su neželjena reakcija. Ozbiljni naleti crvenila s dodatnim simptomima mogu biti znak teške alergijske reakcije i primijećeni su kod malog broja pacijenata – pogledajte pod naslovom „Teške alergijske reakcije“ u dijelu 4 ovog uputstva. Ako vam naleti crvenila stvaraju probleme, obratite se ljekaru jer vam on možda može dati lijek kojim ćete to liječiti.

Lijek Vumerity može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju poznatu kao reakcija preosjetljivosti. Morate poznavati sve važne znakove i simptome na koje treba da pazite dok uzimate lijek Vumerity. Pročitajte informacije pod naslovom „Teške alergijske reakcije“ u dijelu 4 ovog uputstva.

Tokom liječenja lijekom Vumerity može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima nastupile su i ozbiljne komplikacije. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavijestite ljekara. Ti simptomi su navedeni u dijelu 4 ovog uputstva.

Rijedak ali ozbiljan poremećaj bubrega (Fankonijev sindrom) zabilježen je uz primjenu lijeka koji sadrži slične aktivne supstance (dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline). Ako primijetite da mokrite više nego što je uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tečnosti nego inače ili ako osjećate slabost u mišićima, ako dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se ljekaru što prije kako bi se to dodatno ispitalo.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nemojte davati djeci i adolescentima jer su iskustva sa primjenom lijeka Vumerity ograničena i nije poznata njegova bezbjednost i efikasnost u toj populaciji.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste do nedavno uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove.

Naročito:

-ljekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate)

-ljekove koji utiču na imuni sistem uključujući hemoterapiju, imunosupresive ili druge

ljekove za liječenje MS-a

-ljekove koji utiču na bubrege, uključujući i neke antibiotike (kao što su aminoglikozidi koji

se koriste za liječenje infekcija), „tablete za mokrenje“ (diuretici), određene tablete protiv

bolova (kao što je ibuprofen i slični protivupalni ljekovi i ljekovi koji se izdaju bez recepta) i

ljekove koji sadrže litijum

-uzimanje lijeka Vumerity uz neke vrste vakcina (žive vakcine) može dovesti do toga da

dobijete infekciju, stoga te vakcine treba izbjegavati. Ljekar će vas savjetovati da li smijete da

primite neke druge vrste vakcina (nežive vakcine).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću posavjetujte se sa vašim ljekarom ili farmaceutom prije primjene ovog lijeka.

Trudnoća

Ne uzimajte lijek Vumerity ako ste trudni, osim ako ste o tome razgovarali sa svojim ljekarom. To je zbog toga što lijek Vumerity može da naškodi Vašem nerođenom djetetu. Ako možete da zatrudnite, morate da koristite pouzdanu kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se diroksimetil fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ljekar će Vam pomoći odlučiti da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete da koristite lijek Vumerity. To uključuje razmatranje koristi dojenja za vaše dijete i koristi liječenja za vas.

Uticaj lijeka Vumerity na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lijek Vumerity uticati na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Početna doza

Preporučena početna doza je 231 mg (jedna kapsula) dvaput na dan. Ovu početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte dozu održavanja.

Doza održavanja

Preporučena doza održavanja je 462 mg (dvije kapsule) dvaput na dan. Lijek Vumerity se primjenjuje oralno.

Progutajte svaku kapsulu cijelu sa vodom. Sadržaj kapsule ne smijete drobiti ili žvakati ili posipati po hrani jer to može da poveća neke neželjene reakcije.

Lijek Vumerity možete uzimati uz obrok ili na prazan stomak. Ako imate neželjene reakcije, kao što su naleti crvenila ili problemi sa želucem, uzimanje lijeka s hranom može da smanji takve simptome.

Ako ste uzeli više lijeka Vumerity nego što je trebalo

Javite se odmah svom ljekaru ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete imati neželjene reakcije slične onima opisanim ispod u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Vumerity

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako ima još najmanje 4 sata do uzimanja sljedeće planirane doze, možete uzeti propuštenu dozu. U suprotnom, preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću planiranu dozu u uobičajeno vreme.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Vumerity može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljne neželjene reakcije

PML i manji broj limfocita

Učestalost PML-a se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznato).

Lijek Vumerity može da smanji broj limfocita (vrsta bijelih krvnih ćelija). Nizak broj bijelih krvnih ćelija može da poveća vaš rizik od infekcije, uključujući i rizik od rijetke infekcije mozga poznate kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može da izazove težak invaliditet ili smrt. PML se razvio nakon 1 do 5 godina liječenja sličnim lijekom, dimetil fumaratom, stoga ljekar treba da nastavi da prati bijele krvne ćelije tokom čitavog liječenja, a vi biste trebali paziti na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji potiskuje aktivnost imunog sistema u vašem tijelu.

Simptomi PML-a mogu da budu slični onima kod relapsa MS-a. Simptomi mogu da obuhvataju novu slabost ili pogoršanje slabosti jedne strane tijela, nespretnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, smetenost ili promjene karaktera ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje traju duže od nekoliko dana.

Zato ako smatrate da vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primijetite nove simptome tokom liječenja lijekom Vumerity, vrlo je važno da se što prije obratite ljekaru. Razgovarajte i sa partnerom ili njegovateljem i obavijestite ga o svom liječenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih sami nijeste svjesni.

→ Ako vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, odmah se javite svom ljekaru.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznato).

Nalet crvenila je vrlo često neželjeno dejstvo. Međutim, ako imate nalet crvenila praćen crvenim osipom ili koprivnjačom i jave se bilo koji od sljedećih simptoma:

-oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem)

-piskanje, otežano disanje ili nedostatak daha (dispneja, hipoksija)

-vrtoglavica ili gubitak svijesti (hipotenzija)

onda to može biti teška alergijska reakcija (anafilaksa).

→ Prestanite da uzimate lijek Vumerity i odmah se javite ljekaru.

Ostale neželjene reakcije

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• crvenilo lica ili tijela, osjećaj toplote, vrućine, žarenja ili svraba (nalet crvenila)
• mekane stolice (proliv)
• osečaj mučnine (mučnina)
• bolovi u želucu ili grčevi u želucu

Neželjena dejstva koja se mogu pokazati u analizama krvi ili urina

• dok uzimate lijek Vumerity, vrlo često u analizama urina se pojavljuju supstance zvane ketoni koje se prirodno stvaraju u tijelu.
• nizak nivo bijelih krvnih ćelija (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje nivoa bijelih krvnih ćelija može da znači da vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća), razgovarajte odmah sa svojim ljekarom.

Razgovarajte sa svojim ljekarom o tome kako da liječite ova neželjena dejstva. Ljekar vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ako vam ljekar ne kaže da je smanjite.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• upala sluznice crijeva (gastroenteritis)
• mučnina (povraćanje)
• problemi sa varenjem (dispepsija)
• upala sluznice želuca (gastritis)
• poremećaji sistema za varenje (gastrointestinalni poremećaji)
• osjećaj žarenja
• nalet vrućine, osjećaj toplote
• svrab kože (pruritus)
• osip
• ružičaste ili crvene fleke na koži (eritem)
• gubitak kose (alopecija)

Neželjena dejstva koja se mogu pokazati u analizama krvi ili urina

• proteini (albumin) u urinu (proteinurija)
• povišen nivo jetrenih enzima (ALT, AST) u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• alergijske reakcije (preosjetljivost)
• pad broja trombocita

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• oštećenje jetre izazvano lijekom i povišenje nivoa jetrenih enzima izmjerenih analizom krvi (ALT ili AST u kombinaciji sa bilirubinom)
• herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osjećaj pečenja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, te drugim simptomima kao što su groznica i slabost u ranim stadijumima infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrab ili crvene fleke praćene jakom boli
• curenje nosa (rinoreja)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvajte na temperaturi ispod 25 °C.

Čuvajte u originalnoj bočici radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Vumerity

Aktivna supstanca je diroksimel fumarat.

Jedna kapsula sadrži 231 mg diroksimel fumarata.

Pomoćne supstance su: sadržaj kapsule: metakrilna kiselina-etil akrilat, kopolimer 1:1, tip A; krospovidon tip A; celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; trietil citrat; talk; magnezijum stearat; omotač kapsule: hipromeloza; titanijum dioksid (E171); kalijum hlorid; karaginan; označavanje na kapsuli: gvožđe (III) oksid, crni (E172), šelak, kalijum hidroksid.

Kako izgleda lijek Vumerity i sadržaj pakovanja

Vumerity 231 mg tvrde gastrorezistentne kapsule su bijele boje, s oznakom „DRF 231 mg“ utisnutom crnim mastilom.

Pakovanje od 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih u 1 bočici.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Alkermes Pharma Ireland Limited

Monksland, Athlone, Co. Westmeath

Irska

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13, Badhoevedorp, 1171LP

Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/262-2564 od 23.01.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2023. godine