VOYDEYA 100mg film tableta

Lijek Voydeya je indikovan kao dodatak za ravulizumab ili ekulizumab za liječenje odraslih pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom (PNH) koji imaju rezidualnu hemolitičku anemiju (pogledajte dio 5.1).

Terapiju mora da pokrene zdravstveni radnik sa iskustvom u liječenju pacijenata sa hematološkim poremećajima.

Doziranje

Preporučena početna doza je 150 mg tri puta dnevno oralnim putem, na oko 8 sati (± 2 sata). Doza se može povećati na 200 mg tri puta dnevno nakon najmanje 4 nedjelje terapije u zavisnosti od kliničkog odgovora.

Propuštene doze

U slučaju propuštene doze pacijente treba uputiti da uzmu dozu čim se sjete, osim u slučajevima kada je to gotovo u vrijeme za uzimanje sljedeće doze. U tom slučaju, pacijenti treba da preskoče propuštenu dozu i uzmu lijek prema rasporedu za sljedeću dozu. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju 2 ili više doza istovremeno.

Prekid terapije

Zbog mogućnosti povišenih nivoa alanin aminotransferaze (ALT) nakon prekida terapije (pogledajte dio 4.4), ako se terapija prekine, doza se mora postepeno smanjivati u periodu od 6 dana do potpunog prestanka na sljedeći način:

• Režim od 100 mg: 100 mg dva puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 100 mg jednom dnevno u periodu od 3 dana.
• Režim od 150 mg: 100 mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 50 mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana.
• Režim od 200 mg: 100 mg tri puta dnevno u periodu od 3 dana, zatim 100 mg dva puta dnevno u periodu od 3 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Međutim, iskustvo s danikopanom kod pacijenata starosti ≥ 65 godina je ograničeno (pogledajte dio 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m2) ili umjerenom (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2) insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), preporučena početna doza je 100 mg tri puta dnevno oralnim putem, na oko 8 sati (± 2 sata). Doza se može povećati na 150 mg tri puta dnevno nakon najmanje 4 nedjelje terapije u zavisnosti od kliničkog odgovora (pogledajte djelove 4.4 i 5.2).

Insuficijencija jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom (Child-Pugh klasa A) ili umjerenom (Child-Pugh klasa B) insuficijencijom jetre (pogledajte dio 5.2). Studije nijesu obavljene kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C). Stoga se danikopan ne preporučuje kod ove populacije pacijenata (pogledajte dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Voydeya još nijesu utvrđene kod djece mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Oralna primjena.

Tablete treba uzimati s hranom (obrokom ili užinom) (pogledajte dio 5.2).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti s neizliječenom infekcijom Neisseria meningitidis na početku terapije (pogledajte dio 4.4).
• Pacijenti koji trenutno nijesu vakcinisani protiv Neisseria meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedjelje nakon vakcinacije (pogledajte dio 4.4).

Opšte

Danikopan se ne smije davati kao monoterapija zato što efikasnost nije utvrđena. Smije se prepisivati isključivo kao dodatak ravulizumabu ili ekulizumabu.

Ozbiljne infekcije

Meningokokne infekcije

Pacijenti koji primaju terapiju inhibitorima komplementa mogu da imaju povećanu osjetljivost na meningokokne infekcije (Neisseria meningitidis). Pacijenti moraju da prime važeće vakcine protiv meningokoknih infekcija u skladu s trenutnim nacionalnim smjernicama za upotrebu vakcinacije prije nego što prime prvu dozu danikopana.

Pacijenti koji započnu terapiju manje od 2 nedjelje nakon što prime vakcinu protiv meningokoknih infekcija moraju da primaju terapiju uz odgovarajuće profilaktičke antibiotike do 2 nedjelje nakon vakcinacije. Pacijenti moraju da budu vakcinisani protiv serogrupa A, C, Y, i W135 radi sprječavanja uobičajeno patogenih meningokoknih serogrupa. Vakcinacija protiv serogrupe B se takođe preporučuje u slučajevima kada je dostupna. Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih sredstava.

Kod svih pacijenata koji se liječe danikopanom treba pratiti rane znakove meningokokne infekcije i sepse i potrebno je odmah izvršiti procjenu u slučaju sumnje na infekciju i liječiti pacijente odgovarajućim antibioticima. Pacijente treba informisati o ovim znacima i simptomima i preduzeti korake da odmah zatraže pomoć ljekara.

Ostale ozbiljne infekcije

Danikopan treba oprezno davati pacijentima s aktivnim sistemskim infekcijama. Danikopan selektivno blokira aktivaciju alternativne putanje komplementa i zato pacijenti mogu imati povećanu osjetljivost na ozbiljne infekcije (osim Neisseria meningitidis). Prije započinjanja terapije danikopanom kao dodatkom osnovnoj terapiji ravulizumabom ili ekulizumabom u obije grupe, preporučuje se da pacijenti započnu imunizaciju u skladu sa trenutnim smjernicama za imunizaciju.

Ozbiljna insuficijencija bubrega

Kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom bubrega kod kojih dolazi do povećanja doze do 150 mg tri puta dnevno treba pratiti da li ima neželjenih događaja tokom terapije danikopanom zbog veće izloženosti koja se očekuje kod ovih pacijenata.

Mala tjelesna masa

Kod pacijenata težine < 60 kg treba pratiti da li ima neželjenih događaja tokom terapije danikopanom zbog veće izloženosti koja se očekuje kod ovih pacijenata.

Povišeni enzimi jetre

Povišeni nivoi alanin aminotransferaze (ALT) su uočeni u kliničkim ispitivanjima (pogledajte dio 4.8). Preporučuje se obavljanje testova enzima jetre prije početka terapije. Nakon pokretanja terapije se preporučuje rutinsko hemijsko laboratorijsko praćenje u skladu s upravljanjem PNH.

Privremeni ili trajni prekid terapije treba razmotriti ako su povišeni nivoi klinički značajni ili ako pacijenti postanu simptomatski. Danikopan se ne preporučuje kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledajte dio 4.2).

Prekid terapije

Na dozama većim od 200 mg tri puta dnevno, došlo je do povećanja nivoa ALT nakon prekida terapije bez postepenog smanjivanja doze kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.9). Po prekidu terapije, dozu treba postepeno smanjivati u periodu od 6 dana (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom

Laktoza

Ovaj lijek sadrži monohidrat laktoze. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, totalne deficijencije laktaze ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, te se može reći da je u suštini bez natrijuma.

Uticaj danikopana na druge ljekove

P-gp supstrati

Koadministracija jedne oralne doze od 180 mg feksofenadina, supstrata P-gp, sa dozama danikopana od 150 mg tri puta dnevno, dovela je do povećanja Cmax AUC0-inf feksofenadina za 1,42, odnosno 1,62 puta. Rezultati ukazuju na to da je danikopan blagi inhibitor P-gp. Može biti potreban oprez pri koadministraciji ljekova koji su poznati supstrati P-gp (kao što su dabigatran, digoksin, edoksaban, feksofenadin, takrolimus).

BCRP supstrati

Koadministracija jedne oralne doze od 20 mg rosuvastatina, supstrata BCRP, sa dozama danikopana od 200 mg tri puta dnevno, dovela je do povećanja Cmax AUC0-inf rosuvastatina za 3,29, odnosno 2,25 puta. Rezultat ukazuje na to da je danikopan inhibitor BCRP. Može biti potreban oprez pri koadministraciji ljekova koji su poznati supstrati BCRP (kao što su rosuvastatin i sulfasalazin).

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju danikopana na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale potencijalna dejstva na plodnost i reproduktivni učinak kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni danikopana kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti na terapijski relevantnim dozama (pogledati dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Voydeya tokom trudnoće.

Dojenje

Dostupni podaci o farmakodinamici/toksikologiji kod životinja pokazali su da se danikopan/metaboliti izlučuju u mlijeko (pogledati dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Voydeya se ne smije koristiti tokom dojenja i dojenje se ne smije započeti do 3 dana nakon prekida terapije.

Voydeya nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su pireksija (28,1%), glavobolja (25%), povišeni enzimi jetre (11,5%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 sadrži neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima s danikopanom. Neželjene reakcije su navedene po klasi sistema organa i poželjnom terminu primjenom MedDRA konvencije učestalosti kao veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10) i povremene (≥ 1/1 000 do < 1/100). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

a Povišeni enzimi jetre uključuju poželjne termine povišene alanin aminotransferaze, povišen nivo aspartat aminotransferaze, abnormalnu funkciju jetre, povišen nivo enzima jetre i povišen nivo transaminaza.

Opis izabranih neželjenih reakcija

Povišenje enzima jetre

Tokom perioda randomizovane kontrolisane studije ALXN2040-PNH-301 od 12 nedjelja laboratorijske abnormalnosti povezane sa povišenim nivoima ALT uočene su kod 14,0% pacijenata koji su primali danikopan. Kod pacijenata koji su liječeni danikopanom povišeni nivoi ALT > 3 × gornje granice normale (ULN) i ≤ 5 × ULN javili su se kod 8,8% pacijenata, a > 5 × ULN i ≤ 10 × ULN kod 5,3% pacijenata. Svi pacijenti su bili asimptomatski, a sva povišenja su bila prolazna. Do nekih povišenja je došlo u kontekstu hemolize.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Zdravi dobrovoljci su uzimali pojedinačne doze do 1200 mg i višestruke doze do 800 mg dva puta dnevno. Do povišenja nivoa ALT je došlo nakon prestanka terapije bez postepenog smanjivanja doze kod 2 ispitanika koji su primali 500 mg i 800 mg dva puta dnevno u periodu od 14 dana. Svi abnormalni nalazi nivoa ALT su bili prolazni, bez dokaza abnormalnosti u funkciji jetre i spontano su se povukli.

U slučaju predoziranja, može doći do povišenja nivoa aminotransferaze i drugih parametara jetre. Preporučuju se opšte suportivne mjere. Nije poznato da li se danikopan može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori komplementa

ATC kod: L04AJ09

Mehanizam dejstva

Danikopan se reverzibilno vezuje za faktor komplementa D (FD) i djeluje kao selektivni inhibitor funkcije FD. Inhibiranjem FD, danikopan selektivno blokira aktivaciju alternativne putanje (AP) komplementa, što dovodi do prevencije proizvodnje višestrukih efektora, koji uključuju C3 fragmente, nakon aktivacije AP. Druge 2 putanje komplementa (klasična i lektin) ostaju aktivne. Inhibitorno dejstvo danikopana na aktivaciju AP inhibira taloženje fragmenata C3 na PNH crvenim krvnim zrncima; takvo taloženje je glavni uzrok EVH koji može postati klinički značajan kod male podgrupe pacijenata sa PNH na inhibitoru C5. Održavanje inhibicije C5 kontroliše patofiziološke posljedice aktivacije terminalnog komplementa postojeće PNH koje su opasne po život.

Farmakodinamska dejstva

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa PNH sa klinički značajnim EVH koji su liječeni ravulizumabom ili ekulizumabom, danikopan je pokazao očekivanu inhibiciju aktivnosti AP, smanjenje nivoa Bb u plazmi (razdijeljeni proizvod faktora komplementa B od FD), kao i smanjeno taloženje fragmenta C3 na cirkulišućim crvenim krvnim zrncima PNH.

Elektrofiziologija srca

Pojedinačne oralne doze danikopana primijenjene u dozama od 400 mg, 800 mg ili 1200 mg nijesu produžile QTc interval. Nije bilo kategoričkih upozorenja u vezi s intervalima elektrokardiograma ili abnormalnostima talasnog oblika.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost danikopana kod odraslih pacijenata sa PNH koji imaju klinički značajan EVH procijenjene su u višeregionalnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze 3 (ALXN2040-PNH-301). U studiju je bilo uključeno 86 pacijenata sa PNH koji su bili liječeni stabilnom dozom ravulizumaba ili ekulizumaba najmanje prethodnih 6 mjeseci i koji su imali anemiju (hemoglobin [Hgb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) sa apsolutnim brojem retikulocita ≥ 120 × 109/l, sa transfuzionom potporom ili bez nje.

Danikopan je davan u skladu sa preporučenim doziranjem koje je opisano u dijelu 4.2 (150 mg tri puta dnevno do najviše 200 mg tri puta dnevno u zavisnosti od kliničkog odgovora).

Kod pacijenata je procjenjivana istorija vakcinacije i morali su da budu vakcinisani protiv meningokokne infekcije prije ili u vrijeme početka liječenja danikopanom ako status vakcinacije u roku od 3 godine nije mogao da se potvrdi.

Pacijenti su randomizirani na danikopan ili placebo tri puta dnevno u odnosu 2:1 tokom 12 nedjelja kao dodatak osnovnoj terapiji ravulizumabom ili ekulizumabom u obije grupe. Nakon 12. nedjelje, svi pacijenti su dobili danikopan kao dodatak osnovnoj terapiji ravulizumabom ili ekulizumabom do 24. nedjelje. Na kraju perioda terapije (24. nedjelja), pacijentima je ponuđeno da uđu u period dugoročnog produžetka studije (LTE) i nastavili su da primaju danikopan sa osnovnom terapijom ravulizumabom ili ekulizumabom.

Demografske ili početne karakteristike su generalno bile izbalansirane između terapijskih grupa. Medicinska istorija PNH bila je slična između terapijske grupe i kontrolne grupe koja je primala placebo. Srednji uzrast na početku bio je 52,8 godina, a većina pacijenata su bile žene (62,8%). Srednje početne vrijednosti nivoa hemoglobina su bile 7,75 g/dl [4,81 mmol/l], a srednji broj retikulocita je bio 239,40 × 109/l. U roku od 24 nedjelje prije prve doze, 76 pacijenata (88,4%) imalo je transfuziju pRBC/pune krvi, a prosječan broj instanci transfuzije bio je 2,6. Srednja vrijednost nivoa LDH bila je 298,13 U/l, a srednji rezultati na skali FACIT-umor (rezultat za umor prema Upitniku za funkcionalnu procjenu terapije za hroničnu bolest [engl. Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy, FACIT]) bili su 33,24. U studiju je uključen 51 pacijent (59,3%) na ravulizumabu i 35 pacijenata (40,7%) na ekulizumabu.

Primarni parametar praćenja bio je promjena u nivou Hgb od početne vrijednosti do 12. nedjelje. Sekundarni parametri praćenja bili su udio pacijenata sa povećanjem Hgb od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u 12. nedjelji u odsustvu transfuzija, udio pacijenata sa izbjegavanjem transfuzije do 12. nedjelje, promjena u odnosu na početnu vrijednost rezultata na skali Funkcionalna procjena terapije za hroničnu bolest (FACIT) za umor u 12. nedjelji i promjena u odnosnu na početnu vrijednost u apsolutnom broju retikulocita u 12. nedjelji. Smatralo se da je izbjegavanje postignuto samo kod pacijenata koji nijesu primili transfuziju i nijesu ispunili uslove za transfuziju određene protokolom od početne posjete do 1. perioda terapije od 12 nedjelja.

Primarni dokazi za analizu efikasnosti zasnovani su na unaprijed određenoj analizi koja je obavljena kada su prva 63 randomizovana ispitanika stigla do kraja (bilo da su završili ili prekinuli) 1. period terapije od 12 nedjelja. Danikopan kao dodatak ravulizumabu ili ekulizumabu bio je superiorniji u odnosu na placebo kao dodatak ravulizumabu ili ekulizumabu za primarni parametar praćenja i doveo je do statistički značajnog povećanja nivoa Hgb od početne posjete do 12. nedjelje. Srednja LS prosječna u HgB promjena od početne vrijednosti bila je 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] u grupi koja je primala danikopan u odnosu na 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] u grupi koja je primala placebo. Razlika terapijske grupe bila je 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95% CI: 1,69 [1,05], 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan je takođe postigao statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za sva 4 sekundarna parametra praćenja: udio pacijenata sa povećanjem Hgb od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u nedostatku transfuzije (59,5% u odnosu na 0%, terapijska razlika: 46,9 [95% CI: 29,2, 64,7]; p < 0,0001), udio pacijenata s izbjegavanjem transfuzije (83,3% u odnosu na 38,1%, terapijska razlika: 41,7 [95% CI: 22,7, 60,8]; p = 0,0004), promjena u rezultatu na skali FACIT-Umor (7,97 u odnosu na 1,85, terapijska razlika: 6,12 [95% CI: 2,33, 9,91), p = 0,0021] i promjena u apsolutnom broju retikulocita (-83,8 u odnosu na 3,5, terapijska razlika: -87,2 [95% CI: -117,7; -56,7]; p < 0,0001).

Dodatni rezultati u 12. nedjelji zasnovani na svim randomizovanim pacijentima (N = 86) su u skladu s rezultatima primarne analize efikasnosti (N = 63). Danikopan kao dodatak ravulizumabu ili ekulizumabu bio je superiorniji u odnosu na placebo kao dodatak ravulizumabu ili ekulizumabu za primarni parametar praćenja i doveo je do statistički značajnog povećanja nivoa Hgb od početne posjete do 12. nedjelje (pogledajte Tabelu 2 i Sliku 1). Danikopan je takođe postigao statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom za sva 4 sekundarna parametra praćenja (pogledajte Tabelu 2).

Tokom perioda terapije 1. perioda od 12 nedjelja, 14 od 57 (24,6%) pacijenata u grupi koja je primala danikopan kao dodatak dobija dozu povećanu sa 150 mg na 200 mg tri puta dnevno. Četiri pacijenta (2 randomizovana na danikopan i 2 na placebo) prekinula su terapiju tokom 1. perioda terapije. Nije bilo prekida terapije zbog hemolize.

Tabela 2: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja u 12. nedjelji (svi randomizovani pacijenti)

* Na osnovu modela mješovitog dejstva za ponovljena mjerenja.

** Razlike u stopama i povezani s 95% CI se izračunavaju primjenom Miettinen-Nurminen metode korekcije faktora stratifikacije.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; FACIT = Funkcionalna procjena terapije za hroničnu bolest

Slika 1: Srednja promjena nivoa hemoglobina od početne vrijednosti do 12. nedjelje (svi randomizovani pacijenti)

900430161739

Rezultati su u 24. nedjelji bili u skladu s rezultatima iz 12. nedjelje i podržavaju održavanje dejstva. Od 55 pacijenata sa PNH koji su primali danikopan u periodu od 24 nedjelje, LS srednja promjena Hgb od početne posjete do 24. nedjelje bila je 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95% CI: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]), 69,1% je održalo izbjegavanje transfuzije do 24. nedjelje, a 41,8% je imalo povećanje Hgb od ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] u nedostatku transfuzije u 24. nedjelji. Ovi pacijenti su takođe imali konzistentno poboljšanje rezultata na skali FACIT-umor koje se održavalo tokom 24 nedjelje, srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost bila je 6,19 (95% CI: 4,10, 8,29).

U LTE je ušlo ukupno 80 pacijenata, pri čemu su svi pacijenti primali danikopan. Rezultati efikasnosti do 72. nedelje su u skladu sa onima u 12. i 24. nedjelji. Kod pacijenata koji su primali danikopan tokom 72 nedjelje (N = 38), srednja promjena Hgb od početne do 72 nedjelje bila je 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da dostavi rezultate studija lijeka Voydeya za jednu ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju PNH (informacije o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata pogledajte u dijelu 4.2.).

Apsorpcija

Danikopan se brzo apsorbuje nakon oralnog doziranja, sa srednjim vremenom do maksimalne uočene koncentracije oko 3 sata nakon doziranja. U opsegu doza od 200 mg do 800 mg, povećanje vrijednosti Cmax bilo je manje od proporcionalnog dozi, vjerovatno zbog apsorpcije ograničene rastvorljivosti. Kada je danikopan davan s obrokom s visokim sadržajem masti, vrijednosti AUC i Cmax su bile više oko 25%, odnosno 93%, u odnosu na stanje natašte. Medijana Tmax je bila uporediva kada je danikopan primijenjen nakon obroka ili natašte nakon oko 3,0, odnosno 2,5 sata (vidjeti dio 4.2).

Danikopan je visokopermeabilan i supstrat P-gp in vitro, ali s niskim odnosom efluksa. Ne čini se da na oralnu izloženost danikopanu djeluje efluks P-gp u gastrointestinalnom traktu. Danikopan nije supstrat BCRP, OATP1B1 ili OATP1B3.

Distribucija

Danikopan se veoma vezuje za proteine humane plazme (91,5% do 94,3%) i uglavnom se distribuira u plazmi sa odnosom srednje vrijednosti AUC0-∞ pune krvi i plazme od 0,545. Činilo se da koncentracije plazme u danikopanu opadaju na dvofazni način nakon Tmax. Procijenjeni oralni prividni volumen distribucije za osobu od 75 kg kada se koristi model PK populacije bio je 168 l za Vc/F i 234 l za Vp/F (ukupno 402 l), što ukazuje na umjerenu distribuciju danikopana u periferno tkivo.

Biotransformacija

Danikopan se u velikoj mjeri metaboliše (96%) nakon oralnog doziranja putanjama oksidacije, redukcije i hidrolize, pri čemu je hidroliza amida identifikovana kao glavna putanja eliminacije. Metabolizam

CYP-posredovanih mehanizama je minimalnan.

Eliminacija

Nakon oralne primjene, glavni put eliminacije je putem fecesa (oko 69% primijenjene doze u poređenju sa oko 25% primijenjene doze koja se eliminiše putem urina). U analizi farmakokinetike (PK) populacije kod pacijenata sa PNH koji imaju klinički značajan EVH, t½ ima procijenjenu srednju vrijednost od 7,91 sati.

Posebne populacije

Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici danikopana na osnovu pola, starosti ili rase na osnovu procjene PK populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon oralne primjene danikopana od 200 mg kod osoba sa teškom insuficijencijom bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), stepen izloženosti danikopanu (AUC) se povećao za oko 50% u poređenju s ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Lučenje kroz bubrege nije glavna putanja za izbacivanje danikopana iz tijela, čak ni kod ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (pogledajte dio 4.2).

Insuficijencija jetre

Nije uočena značajna razlika u izloženosti danikopanu kod ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Studije nijesu obavljene kod pacijenata s ozbiljnom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U studiji toksičnosti na pacovima od 6 mjeseci (vrste koje nijesu farmakološki osjetljive na danikopan), uočena je hipertrofija jetre, štitne žlijezde i nadbubrežne žlijezde na dozama od 1000 mg/kg/dnevno (~26 puta iznad izloženosti ljudi na dozi od 200 mg tri puta dnevno na osnovu AUC).

U studiji toksičnosti obavljenoj na psima u periodu od 9 mjeseci, doza od 150 mg/kg/dnevno nije tolerisana. Dejstva na ciljni organ su uočena na jetri u skladu sa hepatobilijarnom holestazom i uključivala su hipertrofiju/hiperplaziju žučnih kanala i akumulaciju pigmenta u Kupferovim ćelijama i hepatocitima u skladu sa žučnim pigmentom. Povećanja u AST, ALT, ALP, GGT i TBIL su bila u korelaciji s histološkim nalazima u jetri. Hipertrofija/hiperplazija žučnog kanala je uočena kod mužjaka pri dozama većim od ili jednakim 75 mg/kg/dnevno (~5 puta više od izloženosti ljudi pri dozi od 200 mg tri puta dnevno na osnovu AUC). Međutim, nalazi na dozi od 75 mg/kg/dnevno bili su manje ozbiljnosti i veličine i nijesu imali korelativne kliničke patološke nalaze.

Genotoksičnost/kancerogenost

Danikopan nije bio genotoksičan na Ejmsovom testu reverzne mutacije bakterija, in vitro mikronukleus testu na limfocitima periferne humane krvi, ili na in vivo mikronukleus testu kod pacova.

Danikopan nije bio kancerogen u studiji kancerogenosti od 6 mjeseci kod TgRasH2 miševa i u studiji kancerogenosti pacova od 2 godine. Međutim, u studiji na pacovima veća incidenca neoplazmi epitela endometrijuma pri najvišoj dozi od 500 mg/kg/dnevno u poređenju sa kontrolnim životinjama je uočena, iako soj pacova može da ima veliku osnovnu incidencu karcinoma endometrijuma. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Reproduktivna/razvojna toksičnost

U studiji plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod zečeva uočeno je smanjenje reproduktivnih performansi mužjaka i ženki pri dozi od 500 mg/kg/dnevno, što je doza povezana sa lošom podnošljivošću. Smatralo se da je NOAEL za reproduktivnu toksičnost za mužjake i ženke 250 mg/kg/dnevno (7,2 - i 8,8 puta više od izloženosti kod ljudi).

U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja kod zečeva, kod mužjaka F1, uočeno je smanjenje (19, 20 i 18%) koncentracije spermatozoida u cauda epididymidis u odnosu na kontrole u svim grupama doziranja (50, 125, odnosno 250 mg/kg/dnevno), što je statistički značajno samo u grupama koje primaju male i srednje doze. Ovo nije uticalo na reproduktivnu sposobnost generacije F1.

Nije bilo dejstva na rani razvoj embriona i fetusa kod zečeva do srednje sistemske izloženosti majke ~20 puta iznad izloženosti kod ljudi ili tokom postnatalnog razvoja. Kod pacova nije bilo dejstva na embrio-fetalni razvoj sve do izloženosti majke ~ 30 puta iznad izloženosti ljudi na dozi od 200 mg tri puta dnevno.

Izlučivanje u mlijeko

Danikopan se izlučivao u mlijeko zečica u laktaciji nakon oralne primjene od 4. do 10. dana laktacije, sa koncentracijom u mlijeku od 5, odnosno 3,5 puta većom u poređenju sa koncentracijama u plazmi majke na dozi od 50, odnosno 250 mg/kg/dnevno.

Jezgro tablete

Laktoza monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Natrijum laurilsulfat

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, hidrofobni, koloidni

Hipromeloza acetat sukcinat

Film obloga

Polivinil alkohol

Titanijum dioksid (E171)

Macrogol 4000

Talk

Nije primjenljivo.

30 mjeseci u bočici od polietilena visoke gustine (HDPE)

Nakon prvog otvaranja bočice: 48 dana

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

HDPE bočice sadrže 90 film tableta s desikantom i sigurnosnim zatvaračem. Svako pakovanje sadrži 180 film tableta.

Dostupne su sljedeće veličine pakovanja:

• Pakovanje koje sadrži 1 bočicu sa 90 film tableta, jačine 50 mg i 1 bočicu sa 90 film tableta, jačine 100 mg.
• Pakovanje koje sadrži 2 bočice sa po 90 film tableta, jačine 100 mg.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek Voydeya

Lijek Voydeya sadrži aktivnu supstancu danikopan. Danikopan blokira protein koji se zove faktor D koji je element odbrambenog sistema tijela koji se zove „sistem komplemenata”. Blokiranjem faktora D, danikopan sprječava da sistem komplementa nalaže imunskom sistemu tijela da uništava crvena krvna zrnca (hemoliza).

Čemu je namijenjen lijek Voydeya

Voydeya se koristi za liječenje odraslih pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom (PNH) koji se liječe drugom vrstom lijeka za PNH koja se zove inhibitor C5 (ravulizumab ili ekulizumab) i koji imaju rezidualnu hemolitičku anemiju (mali broj crvenih krvnih zrnaca zbog toga što ih uništava imunski sistem tijela). Voydeya se daje uz ravulizumab ili ekulizumab.

Lijek Voydeya ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na danikopan ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6).
• Ako nijeste vakcinisani protiv meningokokne infekcije.
• Ako imate meningokoknu infekciju.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja ovog lijeka.

Ozbiljne infekcije

Prije nego što počnete da koristite lijek Voydeya, obavijestite svog ljekara ako imate neke infekcije.

Meningokokne infekcije

Pošto lijek cilja sistem komplemenata koji je dio odbrambenog sistema tijela od infekcija, upotreba ovog lijeka može da poveća rizik od meningokokne infekcije koju izaziva Neisseria meningitidis. To su ozbiljne infekcije koje utiču na moždane opne koje mogu izazvati upalu mozga (encefalitis) i mogu se raširiti putem krvi i u cijelom tijelu (sepsa).

Konsultujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete ovaj lijek kako biste bili sigurni da ćete primiti važeću vakcinu protiv bakterije Neisseria meningitidis najmanje 2 nedjelje prije početka terapije. Ako ne možete da se vakcinišete 2 nedjelje prije početka terapije, Vaš ljekar će Vam prepisati antibiotike kako biste smanjili rizik od infekcije do 2 nedjelje nakon što primite vakcinu. Ako ste primili ove vakcine u prošlosti, možda će ipak biti potrebno da primite dodatne vakcinacije (buster) prije početka terapije lijekom Voydeya. Takođe treba da znate da vakcinacija možda neće uvijek spriječiti ovu vrstu infekcije.

U nastavku su simptomi meningokokne infekcije. Ako se javi bilo koji od ovih simptoma, odmah obavijestite svog ljekara:

• glavobolja sa mučninom ili povraćanjem
• glavobolja i povišena tjelesna temperatura
• glavobolja sa ukočenim vratom ili leđima
• povišena tjelesna temperatura
• povišena tjelesna temperatura i osip
• zbunjenost
• bolovi u mišićima u kombinaciji sa simptomima sličnim gripu
• oči osjetljive na svjetlost

Liječenje meningokokne infekcije tokom putovanja

Ako putujete u udaljenu regiju gdje ne možete da kontaktirate sa svojim ljekarom ili u kojoj privremeno nećete moći da se liječite, Vaš ljekar može da, kao preventivnu mjeru, prepiše antibiotik za suzbijanje infekcije bakterijom Neisseria meningitidis, koji treba da nosite sa sobom. Ako se javi bilo koji od simptoma koji su opisani iznad, trebalo bi da uzmete antibiotike prema prepisanoj dozi. Imajte na umu da u svakom slučaju treba da se što prije obratite ljekaru, čak i ako se osjećate bolje nakon uzimanja antibiotika.

Ostale ozbiljne infekcije

Prema preporukama države u kojoj živite, Vaš ljekar može smatrati da su Vam potrebne dodatne mjere za sprječavanje ostalih infekcija.

Problemi sa bubrezima

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako imate ozbiljne probleme s bubrezima. Vaš ljekar može da revidira Vašu dozu i da Vas prati tokom terapije lijekom Voydeya zbog viših nivoa danikopana u krvi.

Mala tjelesna masa

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako imate malu tjelesnu masu, manju od 60 kg, Vaš ljekar može da Vas prati tokom terapije lijekom Voydeya zbog viših nivoa danikopana u krvi.

Analize krvi

Lijek može povećati količinu nekih enzima jetre u krvi. Vaš ljekar će obaviti neke analize krvi kako bi provjerio Vašu jetru prije početka terapije. Lijek Voydeya se ne preporučuje kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 18 godina zato što nijesu dostupni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod te starosne grupe.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove.

Naročito bi trebalo da obavijestite svog ljekara ako uzimate neki od sljedećih ljekova, kako bi ljekar mogao da odluči da li je potrebna promjena Vaše terapije:

• dabigatran i edoksaban, ljekovi koji se koriste za sprječavanje krvnih ugrušaka
• digoksin, lijek za liječenje srčanih aritmija
• feksofenadin, lijek za liječenje simptoma alergije
• takrolimus, lijek za potiskivanje aktivnosti imunološkog sistema
• rosuvastatin, lijek za sniženje nivoa holesterola u krvi
• sulfasalazin, lijek koji se koristi za liječenje inflamatorne bolesti crijeva ili reumatoidnog artritisa

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što primijenite ovaj lijek.

Dejstva lijeka na nerođeno dijete nijesu poznata. Kao mjera opreza, ne smijete primati lijek Voydeya ako ste trudni.

Lijek se može izlučiti u humano mlijeko. Nemojte da koristite lijek Voydeya tokom dojenja. Dojenje nemojte započinjati do 3 dana nakon što prestanete da uzimate lijek Voydeya.

Uticaj lijeka Voydeya na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Voydeya nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Voydeya

Voydeya sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, te se može reći da je u suštini bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba uzeti

Preporučena početna doza lijeka Voydeya je 150 mg tri puta dnevno oralnim putem, na oko 8 sati (plus ili minus 2 sata). Vaš ljekar može da odluči da poveća dozu na 200 mg tri puta dnevno u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

Ako imate ozbiljnu bolest bubrega, preporučena početna doza lijeka Voydeya je 100 mg tri puta dnevno oralnim putem, na oko 8 sati (plus ili minus 2 sata). Vaš ljekar može da odluči da poveća dozu na 150 mg tri puta dnevno u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

U zavisnosti od prepisane doze broj tableta po dozi je kao što slijedi:

• 100 mg: jedna tableta od 100 mg
• 150 mg: jedna tableta od 50 mg i jedna tableta od 100 mg
• 200 mg: dvije tablete od 100 mg.

Uzimanje ovog lijeka

Tablete treba da uzimate uz hranu (obrok ili užinu).

Ako ste dobili lijek Voydeya u blister-pakovanju, slijedite ova uputstva za vađenje tableta iz pakovanja:

• Gurnite kroz crni polukrug.
• Okrenite karticu i skinite sloj dok ne vidite foliju.
• Gurnite plastični blister da biste izvadili tablete.

900430179073

Ako ste uzeli više lijeka Voydeya nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Voydeya nego što bi trebalo, odmah se obratite svom ljekaru. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka kako biste mogli jednostavno da objasnite šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Voydeya

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je što je moguće ranije. Ako je uskoro vrijeme za uzimanje sljedeće doze, preskočite propuštenu dozu. Zatim sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Voydeya

Nemojte da prestajete sa uzimanjem lijeka Voydeya, osim ako ljekar to ne zatraži od Vas. Ako prestanete da uzimate ovaj lijek, simptomi rezidualne hemolitičke anemije mogu se vratiti. Ako morate da prestanete da uzimate ovaj lijek, Vaš ljekar će postepeno smanjivati Vašu dozu.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Voydeya može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Ako se javi bilo koji od simptoma meningokokne infekcije (vidjeti dio 2 – Upozorenje na meningokokne infekcije), odmah obavijestite svog ljekara:

• glavobolja sa mučninom ili povraćanjem
• glavobolja i povišena tjelesna temperatura
• glavobolja sa ukočenim vratom ili leđima
• povišena tjelesna temperatura
• povišena tjelesna temperatura i osip
• zbunjenost
• bolovi u mišićima u kombinaciji sa simptomima sličnim gripu
• oči osjetljive na svjetlost

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• groznica ili povišena tjelesna temperatura (pireksija)
• glavobolja
• analize krvi koje pokazuju povišen nivo enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• bol u rukama i nogama (bol u ekstremitetima)
• povraćanje
• visok krvni pritisak

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici ili kutiji (EXP). Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Nakon prvog otvaranja bočice, iskoristite lijek u periodu do 48 dana.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Voydeya

Aktivna supstanca je danikopan. Svaka film tableta sadrži 50 mg ili 100 mg danikopana.

Pomoćne supstance su:

• Jezgro tablete: laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; natrijum laurilsulfat; magnezijum stearat; silicijum dioksid, hidrofobn,i koloidni; hipromeloza acetat sukcinat.
• Film obloga: polivinil alkohol; titanijum dioksid (E171); Macrogol 4000; talk.

Pogledajte dio 2 Voydeya sadrži laktozu monohidrat i natrijum.

Kako izgleda lijek Voydeya i sadržaj pakovanja

Lijek Voydeya, 50 mg, film tableta su bijele do bjeličaste, okrugle, film tablete, prečnika oko 8 mm, sa utisnutim „DCN” iznad „50” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Lijek Voydeya, 100 mg film, tableta su bijele do bjeličaste, okrugle, film tablete, prečnika oko 10,3 mm, sa utisnutim „DCN” iznad „100” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani .

HDPE bočice sadrže 90 film tableta s desikantom i sigurnosnim zatvaračem. Svako pakovanje sadrži 180 film tableta.

Dostupne su sljedeće veličine pakovanja:

• Pakovanje koje sadrži 1 bočicu sa 90 film tableta, jačine 50 mg i 1 bočicu sa 90 film tableta, jačine 100 mg;
• Pakovanje koje sadrži 2 bočice sa po 90 film tableta, jačine 100 mg.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76

81 000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Alexion Pharma International Operations Limited, College Business and Technology Park, Blanchardstown Road North, Dublin 15, D15 R925, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Voydeya, film tableta, 50mg i 100mg, bočica, plastična, 180 (1x90 od 50mg i 1x90 od 100mg) film tableta: 2030/25/1846 – 8894 od 17.04. 2025. godine

Voydeya, film tableta, 100mg, bočica, plastična, 180 (2x90) film tableta:

2030/25/1847 – 8893 od 17.04. 2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine