VINORELSIN® 10mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

• Nemikrocelularni karcinom pluća (nesitnoćelijski karcinom)
• Karcinom dojke sa metastazama (3. i 4. stadijum), kada se terapija koja uključuje
• Antracikline i taksane pokazala neuspješnom ili neadekvatnom.

Interakcije specifične za sve citostatike

Imajući u vidu rizik nastanka tromboze kod pacijenata koji boluju od neoplazmi, neophodna je primjena antikoagulanasa. Velika interindividualna razlika u procesima koagulacije u okviru ovih oboljenja, uz dodatnu opasnost potencijalne interakcije između oralnih antikoagulanasa i antineoplastičkih agenasa, zahtijeva češću kontrolu INR.

Kontraindikovana je istovremena primjena sljedećih lijekova

Vakcina protiv žute groznice: postoji rizik pojave generalizovanog virusnog oboljenja sa letalnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.3)

Ne preporučuje se istovremena primjena sljedećih lijekova

Vakcine sa živim atenuiranim virusima: postoji rizik pojave generalizovanog oboljenja sa mogućim letalnim posljedicama. Taj rizik povećan je usljed poremećaja imunološkog statusa uzrokovanog prisutnim malignim oboljenjem.Ukoliko je raspoloživa, preporučuje se primjena inaktivirane vakcine.

Fenitoin: postoji rizik pogoršanja konvulzija usljed smanjene apsorpcije feniitoina u digestivnom sistemu zbog primjene citotoksičnog lijeka ili rizik od povećane toksičnosti ili gubitka delotvornosti citotoksičnog lijeka zbog povećanog hepatičkog metabolizma fenitoina.

Istovremenu primjenu sljedećih lijekova treba uzeti u razmatranje

Ciklosporin, takrolimus: pojava progresivne imunosupresije sa povećanim rizikom razvoja limfoproliferativnih oboljenja.

Interakcije specifične za vinka-alkaloide

Ne preporučuje se istovremena primjena sljedećih lijekova

Itrakonazol: istovremena primjena sa itrakonazolom dovodi do ispoljavanja povećanih neurotoksičnih efekata antineoplkastičkog lijeka, usljed njegovog smanjenog hepatičkog katabolizma

Istovremenu primjenu sljedećih lijekova treba uzeti u razmatranje

Mitomicin C: istovremena primjena sa mitomicinom C dovodi do povećanja pulmonalne toksičnosti mitomicina. Povećan je rtizik od razvoja bronhospazma i dispneje, a u rijetkim slučajevima prijavljen je i razvoj intersticijskog pneumonitisa.

Interakcije specifične za vinorelbin

Primjena vinorelbina u kombinaciji sa lijekovima koji su toksični za kostnu srž povećava mogućnost razvoja mijelosupupresije.

CYP3A4 je glavni enzim uključen u metabolizam vinorelbina, i zbog toga kombinacija sa lijekovima koji indukuju (kao što je fenitoin, fenobarbiton, rifampicin, karbamazepin,Hypericum perforatum) ili inhibiraju

(kao što je itrakonazol, ketokonazol, HIVproteasa inhibitore, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon), ovaj izo-enzim može da utiče na koncentraciju vinorelbina (vidjeti odjeljak 4.4).

Vinorelbin je supstrat za P-glikoprotein, pa istovremena primjena sa drugim lijekovima koji inhibiraju ili indukuju isti transportni protein može uticati na koncentraciju vinorelbina.

Kombinacija vinorelbin-cisplatin (uobičajena kombinacija) ne utiče na farmakološke parametre vinorelbina. Ipak, veća učestalost granulocitopenije je prijavljena kod pacijenata na terapiji vinorelbinom i cisplatinom, u odnosu na pacijente koji su u terapiji imali samo vinorelbin.

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom dobu treba da primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom liječenja i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja vinorelbinom.

Trudnoća

Vinorelbin može izazvati ozbiljna oštećenja ploda ukoliko se koristi u trudnoći. (vidjeti odjeljak 5.3), pa je zbog toga primjena vinorelbina za vrijeme trudnoće kontraindikovana.

Ukoliko je primjena lijeka neophodna za vrijeme trudnoće, potrebno je posavjetovati se sa ljekarom o štetnim posljedicama takvog tretmana po dijete.

Ako u toku terapije dođe do trudnoće, trudnici treba predložiti genetsko ispitivanje.

Dojenje

Nije poznato da li se vinorelbin izlučuje u mlijeko, jer prilikom ispitivanja na životinjama nije ispitivano da li dolazi do izlučivanja vinorelbina u mlijeko.

Kako se ne može isključiti rizik po odojče, neophodno je prekinuti dojenje prije početka terapije vinorelbinom.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji vinorelbinom savjetuje se da ne ostvaruju očinstvo tokom liječenja i do 6 mjeseci ( a najmanje 3 mjeseca) nakon završetka terapije. Prije početka terapije muškarce treba takođe posavjetovati o mogućnosti konzervisanja sperme, jer može doći do ireverzibilnog infertiliteta nakon terapije vinorebinom.

Nijesu vršena ispitivanja da bi se ustanovio uticaj Vinorelsina® na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. Međutim, neželjena dejstva navedena u tački 4.8. Neželjena dejstva treba uzeti u obzir.

Predoziranje može da dovede do teške depresije kostne srži sa groznicom i infekcijom. Prijavljeni su slučajevi i paralitičkog ileusa. U liječenju predoziranja preporučuje se simptomatska terapije koja uključuje transfuziju krvi i antibiotike širokog spektra.

Kako ne postoji specifičan antidot koij se može primijeniti pri predoziranju vinorelbinom, primjenjuje se simptomatska terapija koja uključuje i sljedeće:

• stalnu kontrolu vitalnih znakova i pažljiv nadzor pacijenata
• dnevnu kontrolu krvane slike da bi se na vrijeme uočila potreba za transfuzijom krvi, faktora rasta i da bi se na vrijeme uočila potreba za intenzivnom njegom da bi se smanjio rizik infekcije
• preduzimaju se mjere da se smanji mogućnost razvoja paralitičkog ileusa
• kontrola sistema cirkulacije i funkcije jetre
• u slučaju komplikacija koje su posljedica infekcije u terapiju se uključuju i antibiotici širokog spektra

Farmakoterapijska grupa: Citostatski lijekovi (vinka alkaloidi)

ATC: L01CA04

Vinorelbin je antineoplastički agens iz familije Vinka alkaloida. Na molekularnom nivou, deluje protiv dinamičkog ekvilibrijuma tubulina u mikrotubulama ćelije. Inhibira polimerizaciju tubulina i vezuje se preferencijalno za mitotičke mikrotubule, djelujući jedino na aksonalne mikrotubule u visokim koncentracijama. Spiralizacija tubulina izazvana Vinorelsinom manje je važna od one koju izaziva vinkristin. Vinorelsin inhibira mitozu u fazi G2-M ćelijskog ciklusa, izazivajući apoptozu bilo za vrijeme interfaze ili sljedeće stepenice mitoze.

Bezbjednost i efikasnost vinorelbina kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.

Klinički podaci iz dvije single arm Phase II studije u kojoj je korišten vinorelbin intravenski kod 33 i 46 pacijenata sa rekurentnim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom, sarkome mekih tkiva , Ewing sarkoma, liposarkoma, sinovijalnih sarkoma, fibrosarkoma, karcinoma CNS, osteosarkioma, neuroblastom u dozi od 30 do 33,75mg/m2 D1 and D8 svake 3 nedjelje ili jednom nedjeljno tokom 6 nedjelja svakih 8 nedjelja, nijesu pokazali značajne kliničke aktivnosti. Profil toksičnosti je sličan kao kod odraslih ( vidi 4.2).

Poslije intravenske primjene u ljudi, koncentracije Vinorelsina u plazmi karakterišu se trieksponencijalnom eliminacionom krivuljom. Poluvrijeme terminalne faze lijeka u plazmi iznosi oko 40 sati. Klirens u krvi je visok, i u prosjeku je bio 0,72l/h/kg (interval:0,32-1,26 l/h/kg), dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže bio velik, u prosjeku 21,2 l/kg, pokazujući znake široke raspodjele u tkiva. Vezivanje za proteine plazme je slabo i iznosi oko 13.5%;, ali je vezivanje za ćelije krvi, posebno trombocite jako, 78% čvrsto se vezuje za trombocite. Za limfocite se vezuje 4,8%

Studijama biopsije ustanovljeno je da Vinorelsin značajno prodire u tkivo pluća, pri čemu odnos koncentracija Vinorelsina u tkivu i plazmi premašuje 300. Vinorelbin nije pronađen u CNS-u.

Vinorelbin se uglanom metaboliše preko CYP3A4 i glavni metabolit je 4-O-deacetilvinorelbin.

Renalna ekskrecija je niska (< 20% doze) .Vinorelsin® se izlučuje uglavnom preko digestivnog trakta, jer je bilijarni put ekskrecije glavni put za eliminaciju metabolita, kao i izvornog vinorelbina. Uticaj smanjene funkcije bubrega na dispoziciju vinorelbina nije utvrđen, ali zbog niske renalne ekskrecije nije potrebna smanjenje doze.

Kod pacijenata sa metastazama na jetri promjene u klirensu vinorelbina se javljaju samo kada je obuhvaćeno više 75% jetre. Kod 6 pacijenata sa blago izmijenjenom funkcijom jetre (bilirubin <2 x ULN i aminotransferaze <5 x ULN) liječenih sa najviše do 25mg/m² i kod 8 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 2 x ULN i aminotransferaze > 5 x ULN) liječenih sa 20mg/m², totalni klirens u ove dvije grupe pacijenata je bio sličan klirensu pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Ovi podaci, ipak, možda ne mogu biti reprezentativni za pacijente sa smanjenim kapacitetom elimincije jetre, pa se zbog toga preporučuje oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre , kao i stalna provjera hematoloških parametara. ( vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).

Studija sa vinorelbinom koja uključuje starije pacijente, starije od 70 godina, je pokazala da godine starosti nijesu imale uticaja na farmakokinetiku. Ipak, kod starijih treba biti oprezan kod povećanja doze vinorelbina.

Dokazana je jaka povezanost izmežu izloženosti krvi i smanjenja leukocita ili polinuklearnih leukocita.

Podaci dobijeni u pretkliničkim ispitivanjima , bazirani na konvencionalnim ispitivanjima toksičnosti posle ponovljene primjene leka, ne ukazuju na poseban rizik pri primjeni vinorelbina kod ljudi.

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su da vinorelbin izaziva aneuploidiju i poliploidiju. Ekstrapolacijom tih rezultata, pretpostavlja se da bi vinorelbin mogao da ispolji mutagena dejstva kod ljudi (putem indukcije aneuploidije i poliploidije).

Predkliničkim ispitivanjima je ustanovljeno da vinorelbin poseduje teratogene i letalne efekte na embrion i fetus.

Kod pasa, kojima su date maksimalne tolerantne doze vinorelbina, nijesu ustanovljeni hemodinamski efekti, osim samo nekih neznatnijih, u odnosu na poremećaje repolarizacije zajedničke i za druge Vinka alkaloide. Nisu ustanovljeni kardiovaskularni efekti kod primata tretiranih ponovljenim dozama vinorelbina tokom 39-nedjeljnog perioda.

Prečišćena voda za injekcije.

Vinorelbin 10 mg/ml ne treba razblaživati sa alkalnim rastvorima (postoji rizik od precipitacije).

LIJEK SE NE SMIJE ZAMRZAVATI.

Lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima, osim onih navedenih u odeljku 6.6. Upute za upotrebu/rukovanje lijekom.

3 godine

Čuvati u frižideru na 2-8oC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Način čuvanja lijeka poslije razblaživanja: lijek se poslije razblaživanja koristi odmah ili, na odgovornost korisnika, u roku od 24 sata pri čuvanju na temperaturi 2-8oC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah.

Ukoliko se ne koristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja zavise od korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C, ukoliko se razblaživanje vrši u kontrolisanim i aseptičnim uslovima.

Bezbojno staklo tip I Ph Eur i brombutil gumeni zatvarač, tip I Ph Eur

Kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu sa 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju

Kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Obučeno osoblje, opremljeno zaštitnom opremom za oči, rukavicama za jednokratnu upotrebu, maskom za lice i keceljom za jednokratnu upotrebu, treba da vrši pripremu za davanje Vinorelsin® 10 mg/ml.

Moguće curenje treba odmah očistiti (ukloniti). Kontakt sa očima treba strogo izbegavati. U slučaju kontakta sa lijekom, oči moraju odmah da bubu obilno isprane sa izotoničnim rastvorom natrijum hlorida.

Po završetku pripreme i davanja preparata, sve eksponirane površine moraju se očistiti, a osoblje treba da opere ruke i lice.

Nema inkompatibilnosti između sadržaja i pakovanja kada je u pitanju vinorelbin i staklena bočica, PVC vrećica, acetil vinil vrećica ili infuzioni set na bazi PVC tuba.

Preporučuje se primjena Vinorelsin® -a 10 mg/ml u bolusu tokom 5-10 minuta poslije razblaženja sa 20-50 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida ili sa 5%-tnim rastvorom glukoze, ili kao kratkotrajna infuzija (20-30 minuta) poslije razblaženja sa 125 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida ili sa 5% glukozom.

Poslije primjene, venu treba obilno isprati sa najmanje 250 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida.

Vinorelsin® mora biti dat strogo intravenski: veoma je važno da kanila bude pozicionirana adekvatno u veni prije početka infuzije Vinorelsin® -a. U slučaju ekstravazacije rastvora u okolno tkivo u toku davanja, može da dođe do pojave teškog lokalnog nadražaja. U tom slučaju, primjenu lijeka treba odmah prekinuti i venu isprati izotoničnim rastvorom natrijum hlorida, dok preostalu dozu treba dati u drugu venu.

Sve neupotrijebljene količine lijeka, kao i otpatke, treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost poslije razređivanja u preporučenim rastvorima za infuziju dokazana je do 24 sata na 2°C-8oC. Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah upotrijebiti. Ukoliko pak ne, vrijeme čuvanja i uslovi čuvanja prije upotrebe preparata spadaju u domen odgovornosti korisnika, ali ne smiju preći 24 sata, kod čuvanja na 2-8oC.