VICTRELIS® 200mg kapsula, tvrda

Victrelis je indikovan za liječenje hronične infekcije virusom hepatitisa C (CHC) genotipa 1 u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre koji prethodno nijesu liječeni ili nijesu odgovarali na prethodnu terapiju.

Vidjeti djelove 4.4. i 5.1.

Terapiju lijekom Victrelis treba da započne i da nadzire ljekar koji ima iskustvo u liječenju hroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Victrelis mora da se primjenjuje u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom. Prije započinjanja terapije lijekom Victrelis obavezno moraju da se pročitaju Sažeci karakteristika lijeka za peginterferon alfa i ribavirin (PR).

Preporučena doza lijekaVictrelis je 800 mg, oralno, tri puta dnevno, sa hranom (uz obrok ili laganu užinu). Maksimalna dnevna doza lijeka Victrelis je 2400 mg. Uzimanje lijeka bez hrane može da dovede do neto gubitka efikasnosti zbog suboptimalne izloženosti lijeku.

Pacijenti bez ciroze koji prethodno nijesu liječeni ili koji nijesu odgovarali na prethodnu terapiju

Sljedeće preporuke za doziranje razlikuju se za neke podgrupe na osnovu rezultata ispitivanja doziranja u kliničkim studijama Faze 3 (vidjeti dio 5.1).

Tabela 1

Dužina trajanja terapije na osnovu smjernica za odgovorom vođenu terapiju (RGT – Response-Guided Therapy) kod pacijenata bez ciroze koji prethodno nijesu liječeni ili kod kojih je prethodna terapija interferonom i ribavirinom bila neuspješna

Svi pacijenti sa cirozom i null responderi (pacijenti koji nijesu imali odgovor na terapiju):

- Preporučeno trajaje terapije je 48 nedjelja: 4 nedjelje dvojne terapije: peginterferon alfa + ribavirin +

44 nedjelje trostruke terapije: peginterferon alfa + ribavirin + Victrelis. (Vidjeti Pravilo prestanka

liječenja u Tabeli 1 za sve pacijente).

- Dužina trajanja trojne terapije nakon prve 4 nedjelje dvojne terapije ne smije da bude manja od 32

nedjelje. Uzimajući u obzir povećanje rizika za pojavu neželjenih reakcija dodavanjem lijeka

Victrelis (prvenstveno anemije); u slučaju da pacijent ne podnosi terapiju, trebalo bi pokušati sa 12

nedjelja dvojne terapije tokom 12 posljednjih nedjelja umjesto korišćenja trojne terapije (vidjeti

djelove 4.8 i 5.1).

Propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka, a to se desilo manje od dva sata prije vremena za uzimanje naredne doze, propuštenu dozu ne treba nadoknađivati, već je samo preskočiti.

Ako pacijent propusti da uzme dozu, a to se desilo 2 ili više sati prije vremena za uzimanje naredne doze, pacijent treba da uzme propuštenu dozu sa hranom, a zatim nastavi sa normalnim rasporedom uzimanja lijeka.

Smanjenje doze

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Victrelis.

Ako pacijent doživi ozbiljnu neželjenu reakciju za koju je moguće da je povezana sa primjenom peginterferona alfa i/ili ribavirina, doza peginterferona alfa i/ili ribavirina treba da se smanji. Pogledati Sažetke karakteristika lijeka za peginterferon alfa i ribavirin za dodatne informacije o tome kako smanjiti dozu peginterferona alfa i/ili ribavirina i/ili prekinuti primjenu ovih ljekova. Victrelis ne smije da se primjenjuje bez peginterferona alfa i ribavirina.

Posebne grupe pacijenata

Bubrežna insuficijencija

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Victrelis kod pacijenata sa bilo kojim stepenom bubrežne insuficijencije (vidjeti dio 5.2).

Insuficijencija jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Victrelis kod pacijenata sa blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre. Victrelis nije ispitivan kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Victrelis još uvijek nijesu potvrđeni kod pacijenata ispod 18 godina starosti. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Klinička ispitivanja lijeka Victrelis nijesu uključivala dovoljan broj pacijenata iznad 65 godina starosti da bi moglo da se utvrdi da li oni ispoljavaju drugačiji odgovor na terapiju u odnosu na mlađe pacijente. Ostala klinička iskustva nijesu ustanovila razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Da bi se kapsula pripremila za gutanje potrebno je da se skine folija sa blister pakovanja i izvadi kapsula. Victrelis se uzima peroralno sa hranom (uz obrok ili laganu užinu).

Victrelis, u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom kontraindikovan je:

• Kod pacijenta koji su preosjetljivi na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka koje su navedene u dijelu 6.1.
• Kod pacijenti sa autoimunim hepatitisom.
• Ako se istovremeno primjenjuju sa ljekovima, čija je eliminacija visoko zavisna od CYP3A4/5 i kod kojih su povećane koncentracije lijeka u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili po život opasnim neželjenim reakcijama, kao što su sljedeći ljekovi: oralno primijenjeni midazolam i triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, inhibitori tirozin-kinaze, simvastatin, lovastatin, kvetiapin i derivati ergota (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin) (vidjeti dio 4.5).
• U trudnoći (vidjeti dio 4.6).

Za dodatne informacije pročitati Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa i ribavirin.

Anemija

Do 4. nedjelje terapije zabilježena je pojava anemije tokom liječenja peginterferonom alfa i ribavirinom. Dodavanje lijeka Victrelis terapiji pegnterferonom alfa i ribavirinom povezano je sa dodatnim sniženjem koncentracije hemoglobina od oko 1 g/dl do 8. nedjelje terapije u poređenju sa standardnom terapijom (vidjeti dio 4.8). U kliničkim studijama u kojima se kombinacija lijeka Victrelis, peginterferona alfa-2b i ribavirina poredila sam sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, medijana vremena od započinjanja terapije do pojave vrijednosti hemoglobina manjih od 10 g/dl je bila slična (71 dan, u opsegu od 15 do 337 dana, odnosno 71 dan u opsegu od 8 do 337 dana). Na početku terapije treba da se uradi kompletna krvna slika (sa diferencijacijom i brojanjem bijelih krvnih zrnaca), a takođe je to potrebno uraditi i u 2., 4., 8. i 12. nedjelji terapije, a treba da se pažljivo prati u drugim vremenskim tačkama, ako je to klinički potrebno. Ako je vrijednost hemoglobina < 10 g/dl (ili < 6,2 mmol/l) može biti neophodno da se započne sa liječenjem anemije (vidjeti dio 4.8).

Smanjenju doze lijeka ribavirin je data prednost kao strategiji za saniranje anemije izazvane terapijom (vidjeti dio 5.1). Pročitati Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za informacije o smanjenju doze i/ili privremenog ili trajnog prekidanja terapije ribavirinom. Ukoliko je neophodan trajan prekid terapije ribavirinom, onda mora da se prekine i terapija peginterferonom alfa i lijekom Victrelis.

U studiji u kojoj su poređeni smanjenje doze ribavirina i primjena ljekova koji stimulišu eritropoezu kod saniranja anemije izazvane terapijom, primjena ljekova koji stimulišu eritropoezu je bila povezana sa povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 5.1).

Neutropenija

Dodavanje lijeka Victrelis terapiji peginterferonom alfa-2b i ribavirinom dovelo je do povećane incidence neutropenije i neutropenije Gradusa 3-4 u poređenju sa primjenom samo peginterferona alfa-2b i ribavirina (vidjeti dio 4.8).

Učestalost teških ili po život opasnih infekcija je veća u grupi koja je primala Victrelis nego u kontrolnoj grupi. Na početku terapije treba da se uradi kompletna krvna slika (sa diferencijacijom i brojanjem bijelih krvnih zrnaca), a takođe je to potrebno uraditi i u 2., 4., 8. i 12. nedjelji terapije, i treba da se pažljiivo prati u drugim vremenskim tačkama, ako je to klinički opravdano. Smanjenje broja neutrofila može da zahtijeva smanjenje doze peginterferona alfa ili prekid terapije. Ukoliko je neophodan trajan prekid terapije peginterferonom alfa, onda mora da se prekine i terapija ribavirinom i lijekom Victrelis. Preporučuje se brza procjena i liječenje infekcija.

Kombinovana primjena sa peginterferonom alfa-2a u poređenju sa alfa-2b:

U poređenju sa primjenom lijeka Victrelis u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, kombinacija lijeka Victrelis sa peginterferonom alfa-2a i ribavirinom bila je udružena sa većom stopom neutropenije (uključujući neutropeniju gradusa 4) i većom stopom infekcija.

Treba pročitati Sažetak karakteristika lijeka za peginterferon alfa.

Preosjetljivost

Ozbiljne, akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem) su zabilježene tokom kombinovane terapije sa lijekom Victrelis, peginterferonom alfa i ribavirinom. Ukoliko se jave ovakve reakcije, treba prekinuti sa kombinovanom terapijom i odmah pokrenuti medicinsku terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8).

Ljekovi koji sadrže drospirenon

Treba biti obazriv prilikom liječenja pacijenata koji uzimaju ljekove koji sadrže drospirenon, a kod kojih su prisutna stanja koja uslovljavaju predispoziciju za pojavu hiperkalemije, ili kod pacijenata koji uzimaju diuretike koji štede kalijum. Treba uzeti u obzir davanje alternativnih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5).

Monoterapija inhibitorima HCV proteaze

Na osnovu rezultata kliničkih studija Victrelis ne smije da se koristi sam, bez kombinacije sa anti-HCV ljekovima, zbog velike vjerovatnoće od pojave povećanja rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Ne zna se kakav efekat može da ima terapija lijekom Victrelis na aktivnost naknadno primijenjenih inhibitora HCV proteaze, uključujući ponovnu terapiju lijekom Victrelis.

Primjena kod pacijenata sa udruženom infekcijom (ko-infekcijom) HIV-om

Victrelis, u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom, je procjenjivan kod ukupno 98 pacijenata (64 u kohorti sa lijekom Victrelis) sa udruženom infekcijom (ko-infekcijom) virusom humane imunodeficijencije (HIV) i virusom hepatitisa C (HCV) sa virusnim genotipom 1 koji prethodno nijesu liječeni od hronične infekcije hepatitisom C (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Za podatke o interakcijama sa antiretrovirusnim ljekovima, vidjeti dio 4.5.

Primjena kod pacijenata sa udruženom infekcijom (koinfekcijom) HBV-om

Bezbjednost i efikasnost lijeka Victrelis, samog ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom, u liječenju hroničnog hepatitisa C genotip 1, nijesu ispitivani kod pacijenata sa udruženom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV) i virusom hepatitisa C (HCV).

Upotreba kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija organa

Bezbjednost i efikasnost lijeka Victrelis, samog ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom, u liječenju hroničnog hepatitisa C genotip 1 nijesu ispitivani kod pacijenata kod kojih je urađena transplantacija jetre ili nekog drugog organa (vidjeti dio 4.5).

Upotreba kod pacijenata koji imaju HCV genotip virusa koji nije genotip 1

Bezbjednost i efikasnost lijeka Victrelis, samog ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom, u liječenju hroničnog hepatitisa C drugog genotipa osim genotipa 1, nijesu utvrđeni.

Upotreba kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija inhibitorom HCV proteaze bila neuspješna

Bezbjednost i efikasnost lijeka Victrelis, samog ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom, u liječenju hroničnog hepatitisa C genotip 1, nijesu ispitivani kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija lijekom Victrelis ili nekim drugim inhibitorom HCV proteaze bila neuspješna.

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena primjena lijeka Victrelis sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin) se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Upotreba kod pacijenata sa rijetkim nasljednim bolestima

Victrelis sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcijomglukoze i galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Proaritmijski efekti

Raspoloživi podaci (vidjeti dio 5.3) nalažu oprez kod pacijenata sa rizikom od pojave produženog QT intervala (kongenitalni sindrom dugog QT intervala, hipokalijemija).

Victrelis je snažan inhibitor CYP3A4/5. Kod ljekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A4/5 može da dođe do povećane izloženosti lijeku kada se primjenjuju zajedno sa lijekom Victrelis što može da pojača ili produži njihovo terapijsko djelovanje i neželjene reakcije (vidjeti Tabelu 2). Victrelis ne inhibira i ne indukuje ostale enzime citohroma CYP450.

Dokazano je da je boceprevir in vitro supstrat p-glikoproteina (P-gp) i rezistentnog proteina izolovanog kod raka dojke (BCPR protein – breast cancer resistant protein). Postoji mogućnost da inhibitori ovih transportera povećaju koncentraciju boceprevira, ali nijesu poznate kliničke implikacije ovih interakcija. Studija kliničke interakcije lijeka sa digoksinom pokazala je da je boceprovir in vivo umjeren inhibitor P-gp, i da povećava izloženost digoksinu za 19%. Treba očekivati povećanje koncentracije u plazmi supstrata P-gp transportera za efluks, poput digoksina ili dabigatrana (vidjeti tabelu 2).

Victrelis se djelimično metabiliše putem CYP3A4/5. Istovremena primjena lijeka Victrelis sa ljekovima koji indukuju ili inhibišu CYP3A4/5 može da poveća ili smanji izloženost lijeku Victrelis (vidjeti dio 4.4). Victrelis je, u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom, kontraindikovan za istovremenu primjenu sa ljekovima čiji je klirens visoko zavisan od CYP3A4/5 i kod kojih su povećane koncentracije u plazmi udružene sa teškim i/ili po život opasnim neželjenim reakcijama, a ti ljekovi su na primjer oralni midazolam i triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, inhibitori tirozin kinaze, simvastatin, lovastatin, kvetiapin i derivati ergota (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin) (vidjeti dio 4.3).

Boceprevir se primarno metaboliše preko aldoketo reduktaze (AKR). U ispitivanjima interakcija ljekova koja su sprovedena sa AKR inhibitorima diflunisalom i ibuprofenom, nije došlo do klinički značajnog povećanja izloženosti bocepreviru. Victrelis može da se primjenjuje istovremeno sa AKR inhibitorima.

Istovremena primjena lijeka Victrelis sa rifampicinom ili antikonvulzivima (kao što su to fenitoin, fenobarbiton ili karbamazepin) može značajno smanjiti izloženost lijeka Victrelis u plazmi. Na raspolaganju nema podataka i stoga se ne preporučuje kombinovana primjena lijeka Victrelis sa ovim ljekovima (vidjeti dio 4.4).

Treba biti obazriv prilikom davanja ljekova za koje se zna da produžavaju QT interval, kao što su amiodaron, hinidin, metadon, pentamidin i neki neuroleptici.

U tabeli 2 se navode preporuke za određivanje doza zbog interakcija ljekova sa lijekom Victrelis. Ove preporuke su zasnovane ili na studijama interakcije ljekova (naznačeno sa *) ili na predviđenim interakcijama usljed očekivane razmjere interakcije i potencijala za ozbilnje neželjenje reakcije ili izostanak efikasnosti.

Promjene u procentima i strelice (↑ za povećanje, ↓ za smanjenje i ↔ ukoliko nema promjene) se koriste da pokažu veličinu i smjer promjene u proračunu srednjeg odnosa za svaki farmakokinetički parametar.

Tabela 2

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Trudnoća

Victrelis u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom je kontraindikovan kod trudnica (vidjeti dio 4.3).

Kod pacova i zečeva nijesu uočeni efekti na razvoj fetusa (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o upotrebi lijeka Victrelis kod trudnica.

Potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća kod žena koje primaju kombinovanu terarapiju peginterferonomalfa i ribavirinom ili ako njihov partner prima kombinovanu terarapiju peginterferonom-alfa i ribavirinom. Žene u generativnom periodu moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme terapije i 4 mjeseca nakon završetka terapije. Pacijenti muškog pola i njihove partnerke moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme terapije i 7 mjeseci nakon završetka terapije.

Vidjeti Sažetak karakakteristika lijeka za ribavirin i peginterferon alfa za dodatne informacije.

Dojenje

Boceprevir/metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki pacova (vidjeti dio 5.3). Ne zna se da li se boceprevir izlučuje u majčino mlijeko.

Ne može da se isključi rizik za novorođenče/odojče.

Mora se donijeti odluka da li da se prekine sa dojenjem ili da se prekine/privremeno obustavi terapija lijekom Victrelis, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.

Fertilitet

Na raspolaganju nema podataka o uticaju lijeka Victrelis na fertilitet kod ljudi. Efekti na fertilitet i Sertolijeve ćelije uočeni su kod pacova, ali ne i kod miševa i majmuna. Klinički podaci (analiza sperme i nivoa inhibina B [glikoprotein koji proizvode Sertolijeve ćelije testisa, a koji se koristi kao surogatni marker funkcije testisa]) su pokazali da nema dokaza o izmijenjenoj funkciji testisa. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci kod pacova pokazali su postojanje efekta boceprevira/metabolita na fertilitet za koji se, kod ženki, pokazalo da je reverzibilan (vidjeti dio 5.3).

Kombinovana terapija lijekom Victrelis sa peginterferonom alfa i ribavirinom može da utiče na sposobnost nekih pacijenta da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama. Pacijente treba obavijestiti da su zabilježeni slučajevi umora, vrtoglavice, sinkope, fluktuacija krvnog pritiska i zamagljenog vida (vidjeti dio 4.8).

Bezbjednosni profil lijeka za kombinovanu terapiju lijekom Victrelis sa peginterferonom alfa 2b i ribavirinom zasnovan je na zbirnim podacima od oko 1500 pacijenata iz dva klinička ispitivanja: jednom kliničkom ispitivanju na pacijentima koji nijesu prethodno liječeni i na jednom kliničkom ispitivanju na pacijentima kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna (vidjeti dio 5.1).

Najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su umor, anemija (vidjeti dio 4.4), muka, glavobolja i disgeuzija.

Najčešći razlog za smanjenje doze bila je anemija koja se pojavljivala češće kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijekom Victrelis sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom nego kod pacijenata koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin.

Neželjene reakcije su navedene u donjoj tabeli , a na osnovu klasa sistema organa (Tabela 3). U okviru svake klase sistema organa, učestalost neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način: veoma česte ( 1/10); česte ( 1/100 do 1/10); povremene ( 1/1.000 do 1/100); rijetke ( 1/10.000 do 1/1.000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 3

Neželjene reakcije kod kombinovane terapije lijekom Victrelis sa peginterferonom alfa 2b i ribavirinom koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima† i ǂ

Opis odabranih neželjenih reakcija

Anemija (vidjeti dio 4.4)

Anemija je zabilježena kod 49% pacijenata koji su primali kombinaciju lijeka Victrelis sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom u poređenju sa 29% pacijenata koji su primali samo terapiju peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Kod terapije lijekom Victrelis uočeno je dodatno smanjenje koncentracija hemoglobina od oko 1 g/dl (vidjeti dio 4.4). Srednja vrijednost smanjenja koncentracija hemoglobina u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja bila je veća kod pacijenata koji su prethodno liječeni, u poređenju sa pacijentima koji se prvi put liječe. Modifikacija doze zbog anemije/hemolitičke anemije rađena je dva puta češće kod pacijenata koji su primali kombinaciju lijeka Victrelis sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (26%) u poređenju sa pacijentima koji su primali samo terapiju peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (13%). U kliničkim ispitivanjima, proporcija pacijenata koji su primali eritropoetin za liječenje anemije bila je 43% (667/1548) pacijenata u grupi koja je primala Victrelis u poređenju sa 24% (131/547) pacijenata koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin. Većina pacijenata sa anemijom su dobijali eritropoetin kada su njihovi nivoi hemoglobina bili ≤ 10 g/dl (ili 6,2 mmol/l). Broj pacijenata koji su primili transfuziju za liječenje anemije bio je 3% subjekata u grupi koja je primala Victrelis u poređenju sa <1% kod pacijenata koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin.

Neutrofili (vidjeti dio 4.4)

Broj ispitanika sa smanjenim brojem neutrofila bio je veći u grupi koja je primala Victrelis u poređenju sa pacijentima koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin. Procenat pacijenata sa neutropenijom gradusa 3-4 (broj neutrofila < 0,75 x 109/l) bio je veći kod pacijenata koji su primali boceprevir (29%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (17%), u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Sedam procenata subjekata koji su primali Victrelis u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom imali su broj neutrofila < 0,5 x 109/l (neutropenija gradusa 4) u poređenju sa 4% subjekata koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin.

Za kombinovanu primjenu sa peginterferonom alfa-2a pogledati poseban odjeljak u dijelu 4.4.

Trombociti

Broj trombocita je smanjen kod pacijenata u grupi koja je primala Victrelis (3%) u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin. U obje terapijske grupe pacijenti sa cirozom imali su veći rizik za pojavu trombocitopenije gradusa 3-4 u poređenju sa pacijentima bez ciroze.

Ostali laboratorijski nalazi

Dodavanje lijeka Victrelis peginterferonu alfa-2b i ribavirinu bilo je udruženo sa većom incidencom povećanja nivoa mokraćne kisjeline, triglicerida i ukupnog holesterola u poređenju sa grupom koja je primala samo peginterferon alfa-2b i ribavirin.

Pacijenti sa udruženom infekcijom (ko-infekcijom) HIV-om

Bezbjednosni profil lijeka Victrelis kod pacijenata sa udruženom HIV i HCV infekcijom (n=64) je uopšteno sličan bezbjednosnom profilu kod pacijenata inficiranih samo sa HCV-om.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih reakcija nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer  obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lijek Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

Zdravi dobrovoljci su primali dnevne doze od 3600 mg tokom 5 dana, a da pri tome nije došlo do pojave neželjenih simptomatskih efekata. Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom Victrelis.

U slučaju predoziranja lijekom Victrelis treba primijeniti standardne suportivne mjere, uključujući praćenje vitalnih znakova i nadgledanje pacijentovog kliničkog stanja.

Farmakoterapijska grupa:

Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze

ATC kod:

J05AE12

Mehanizam dejstva

Boceprevir je inhibitor NS3 proteaze virusa hepatitisa C (HCV). Boceprevir se kovalentno, ali reverzibilno, veže za aktivno mjesto NS3 serumske proteaze (Ser 139) pomoću (alfa)-ketoamidne funkcionalne grupe i tako inhibira replikaciju virusa u ćelijama domaćina koje su inficirane virusom hepatitisa C (HCV).

Antivirusna aktivnost u ćelijskim kulturama

Antivirusna aktivnost boceprevira procjenjivana je pomoću biohemijskog testa za sporovezujuće inhibitore NS3 proteaze i u sistemu HCV replikona genotipa 1a i 1b. Vrijednosti IC50 i IC90 za boceprevir za različite replikone genotipa 1b kretale su se u opsegu od 200 do 600 nM, odnosno 400 do 900 nM, tokom testa koji je trajao 72 sata u ćelijskoj kulturi. Izleda da je gubitak replikona RNK bio prvog stepena u odnosu na dužinu trajanja terapije. 72-časovna terapija pri IC90 dovela je do pada replikona RNK za jednu logaritamsku jedinicu. Produžena izloženost rezultovala je smanjenjem nivoa RNK za 2 logaritamske jedinice do 15-og dana terapije. Kod replikona genotipa 1a, IC50 i IC90 vrijednosti za boceprevir bile su 900 nM, odnosno 1400 nM.

Procjena različitih kombinacija boceprevira i interferona alfa-2b koje su produkovale 90% supresije RNK replikona pokazala je aditivan efekat, a nije uočen nijedan pokazatelj sinergizma ili antagonizma.

Rezistencija

Aktivnost boceprevira protiv replikona HCV genotipa 1a je smanjena (2 do 6 puta) supstitucijom sljedećih amino kisjelina u domenu NS3 proteaze: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K i V158I. Smanjenje osjetljivosti na boceprevir veće od 10 puta povezano je sa supstitucijama amino kisjelina R155T i A156S. Pojedinačne supstitucije V55I i D168N nijesu smanjile osjetljivost na boceprevir. Sljedeće dvostruke supstitucije amino kisjelina povezane su sa smanjenjem osjetljivosti na boceprevir većim od 10 puta: V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N i V36M+R155K.

Aktivnost boceprevira protiv replikona HCV genotipa 1b je smanjena (2 do 8 puta) supstitucijom sljedećih amino kisjelina u domenu NS3 proteaze: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M i M175L. Smanjenje osjeljtivosti na boceprevir veće od 10 puta povezano je sa supstitucijama amino kisjelina A156S/T/V, V170A, R155W+A156G i V36M+R155K. Pojedinačna supstitucija D168V nije smanjila osjetljivost na boceprevir

U zbirnoj analizi ispitanika koji prethodno nijesu liječeni i ispitanika kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna, a koji su primali tokom četiri nedjelje peginterferon alfa-2b i ribavirin, a zatim im je dodat Victrelis u dozi od 800 mg tri puta dnevno u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom u dvije kliničke studije Faze III, aminokiselinske varijante povezane sa rezistencijom otkrivene su kod 15% svih ispitanika nakon početka liječenja. Kod ispitanika koji su primali Victrelis, a koji nijesu postigli stabilan virusološki odgovor (engl.Sustained Virologic Response, SVR), a za koje su uzorci analizirani, 53% njih su imali detektovane RAV nakon početka terapije.

Najčešće uočene (kod > 25% ispitanika) RAV nakon početka terapije kod ovih ispitanika bile su supstitucije aminokisjelina V36M (61%) i R155K (68%) kod ispitanika inficiranih sa virusom genotipa 1a i T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) i V170A (32%) kod ispitanika inficiranih virusnom genotipa 1b.

Kod ispitanika koji su primali Victrelis, odgovor na interferon (koji se definiše kao smanjenje virusnog opterećenja za ≥ 1 log10 u 4. nedjelji terapije) bio je udružen sa detekcijom manjeg broja RAV. RAV su ustanovljeni kod 6% ovih ispitanika, u poređenju sa 41% ispitanika kod kojih je u 4.nedjelji terapije zabilježeno smanjenje virusnog opterećenja od < 1-log10 (ispitanici sa slabim odgovorom na interferon).

Kod ispitanika koji su primali Victrelis, a koji nijesu postigli trajni virusološki odgovor SVR, a sa uzorcima uzetim nakon početka ispitivanja, analizirani na prisutnost RAV, odgovor na interferon povezan je sa detekcijom manjeg broja RAV; RAV su ustanovljeni kod 31% ovih ispitanika, u poređenju sa 69% ispitanika kod kojih je u 4. nedjelji terapije zabilježeno smanjenje virusnog opterećenja od < 1-log10.

Prisustvo RAV je takođe uočeno kod 8% pacijenata na početku terapije, a putem sekvenciranja ispitivane populacije. Sve u svemu, izgleda da prisustvo RAV na početku terapije nije bilo značajno povezano sa odgovorom na terapiju kod ispitanika koji su primali kombinanovanu terapiju Victrelis sa peginterferonom alfa-2b i ribavirinom.

Međutim, kod pacijenata koji su ispoljili loš odgovor na interferon tokom terapije peginterferonom alfa-2b/ribavirinom u 4-nedjeljnom periodu uvođenja lijeka, izgleda da je efikasnost lijeka Victrelis bila smanjena kod onih pacijenata kod kojih su na početku terapije uočene varijante aminokisjelina V36M, T54S, V55A ili R155K. Pacijenti sa ovim varijantama aminokisjelina na početku terapije i sa smanjenim odgovorom na terapiju peginterferonom alfa-2b/ribavirinom, predstavljali su oko 1% od ukupnog broja pacijenata koji su primali Victrelis.

Analiza praćenja ispitanika liječenih boceprevirom koji nijesu postigli SVR je pokazala da se povećala populacija divljeg tipa virusa i da je većina varijanti koje su rezistentne na boceprevir postala nemjerljiva tokom vremena nakon završetka terapije boceprevirom. Od 314 ispitanika koji prethodno nijesu liječeni i prethodno liječenih ispitanika koji nijesu postigli SVR iz studija faze 2 i 3 (P03523, P03659, P05216 i P05101), kod kojih su se tokom terapije javile varijante rezistentne na boceprevir, 73% (228/314) ispitanika više nije imalo nikakve RAV detektovane populacionim sekvenciranjem na lokusima povezanim sa rezistencijom na boceprevir u toku 3 godine nakon terapije. Među varijantama, 91% V36M, 98% T54A, 71% T54S, 78% V55A, 76% R155K, 92% A156S, 96% I/V170A, 77% R155K+T54S i 95% R155K+V36M je bilo nemjerljivo populacionim sekvenciranjem. Medijana vremena potrebnih da svi RAV postanu nemjerljivi bila je 1,11 godina.

Od 314 ispitanika, 230 je bilo inficirano sa HCV genotip 1a, a 84 ispitanika je bilo inficirano sa HCV genotip 1b. Sedamdeset procenata (70%) (162/230) ispitanika sa genotipom 1a više nije imalo nikakve RAV detektovane populacionim sekvenciranjem na lokusima povezanim sa rezistencijom na boceprevir. Medijana vremena potrebnih da svi RAV postanu nemjerljivi bila je 1,17 godina za genotip 1a. Medijana vremena potrebnih da najrelevantnije varijante rezistentne na boceprvir, koje su zabilježene kod pacijentima sa genotipom 1a (˃ 10%) postanu nemjerljive bile su: R155K+V36M, 0,69 godina; V36M, 0,89 godina; R155K+T54S, 1,05 godina; R155K, 1,08 godina; i T54S, 1,14 godina. Poređenja radi, 79% (66/84) subjekata sa genotipom 1b više nije imalo nikakve RAV detektovane populacionim sekvenciranjem na lokusima povezanim sa rezistencijom na boceprevir. Medijana vremena potrebnih da svi RAV postanu nemjerljivi bila je 1,04 godina za genotip 1b. Medijana vremena potrebnih da najrelevantnije varijante rezistentne na boceprvir koje su zabilježene kod pacijentima sa genotipom 1b (˃ 10%) postanu nemjerljive bile su: I/V170A, 0,46 godina; T54A, 0,47 godina; V55A, 0,83 godina; A156S, 0,89 godina; i T54S, 1,11 godina.

Efikasnost

Efikasnost lijeka Victrelis u liječenju hroničnog hepatitisa C (genotip 1) procijenjenja je kod oko 1500 odraslih ispitanika koji prethodno nijesu liječeni (SPRINT-2) ili kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna (RESPOND-2) u kliničkim studijama Faze III. U obje studije, dodavanje lijeka Victrelis trenutnoj standardnoj terapiji (peginterferon alfa i ribavirin) dovelo je do značajnog povećanja stope stabilnog virusološkog odgovora (SVR) u poređenju sa davanjem samo standardne terapije. Treba naglasiti da je retrospektivna analiza, koja je povezivala podatke između dvije pivotalne studije, dovela do uspostavljanja preporučenog režima doziranja koji je različit od režima doziranja koji je ispitivan u nekim podgrupama pacijenata.

Pacijenti koji prethodno nijesu liječeni

SPRINT-2 (P05216) bila je randomizovana, dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana studija u kojoj su poređena dva terapijska režima sa lijekom Victrelis od 800 mg, oralno, tri puta dnevno, u kombinaciji sa PR (peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 µg/kg/nedjeljno, subkutano i ribavirin koji se dozira prema tjelesnoj težini (600 do 1400 mg na dan, oralno, podijeljeno u dvije dnevne doze) sa terapijskim režimom samo sa PR terapijom, kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (HCV genotip 1) sa mjerljivim nivoima HCV-RNK, a koji nijesu prethodno liječeni interferonom alfa. Subjekti su randomizovani u odnosu 1:1:1 u dvije kohorte (Prva kohorta, N=938/pripadnici rase koja nije crna rasa i Druga kohorta, N=159/crna rasa), a stratifikacija je urađena na osnovu HCV genotipa (1a ili 1b) i na osnovu HCV-RNK virusnog opterećenja (≤ 400.000 IU/ml vs. > 400.000 IU/ml) u jednu od sljedeće tri terapijske grupe:

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 48 nedjelja (PR48).
• Peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 4 nedjelje, a zatim Victrelis od 800 mg tri puta na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 24 nedjelje. Pacijenti su zatim nastavili sa drugačijim režimom terapije na osnovu terapije zasnovane na odgovoru u 8. nedjelji terapije (NT8) (Victrelis – RGT). Svi pacijenti u ovoj terapijskoj grupi bili su ograničeni na 24 nedjelje terapije lijekom Victrelis.
• Pacijenti sa nemjerljivom HCV-RNK u NT8 (rani odgovor), a koji su takođe imali nemjerljivu HCV-RNK sve do 24. nedjelje terapije, prekinuli su terapiju i ušli u period praćenja u 28. nedjelji terapije.
• Pacijenti sa mjerljivom HCV-RNK u NT8 ili u bilo kojoj narednoj nedjelji terapije, ali naknadno sa nemjerljivom HCV-RNK u 24. nedjelji terapije (kasni odgovor) prešli su, na „slijepi“ način, na terapiju placebom u 28. nedjelji terapije i nastavili terapiju sa peginterferonom alfa 2b + ribavirin tokom dodatnih 20 nedjelja do ukupne dužine liječenja od 48 nedjelja.
• Peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom četiri nedjelje, a zatim Victrelis od 800 mg tri puta na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 44 nedjelje (Victrelis – PR48).

Svi pacijenti sa mjerljivom HCV-RNK u plazmi u 24. nedjelji terapije isključeni su iz terapije. Stabilan virusološki odgovor (SVR) na terapiju definisan je kao nemjerljiva1 HCV-RNK u plazmi u 24. nedjelji perioda praćenja nakon završetka terapije.

Dodavanje lijeka Victrelis terapiji peginterferonom alfa-2b i ribavirinom dovelo je do značajnog povećanja stope SVR u poređenju sa davanjem samo peginterferona alfa-2b i ribavirina u kombinovanoj kohorti (63% do 66% u grupi koja je primala Victrelis vs. 38% u kontrolnoj grupi PR48) za randomizovane subjekte koji su primili najmanje jednu dozu bilo kog od ispitivanih ljekova (populacija seta pune analize – Full Analysis Set) i smanjilo dužinu trajanja terapije na 28 nedjelja za pacijente koji su ispoljili rani odgovor na terapiju (vidjeti Tabelu 4). Sekundarna analiza subjekata koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Victrelis ili placeba nakon četvoronedjeljnog perioda uvođenja lijeka u kome su korišćeni peginterferon alfa-2b i ribavirin (modifikovana intent-to-treat populacija) pokazala je stope SVR u kombinovanoj kohorti od 67% do 68% u grupi koja je primala Victrelis vs. 40% u kontrolnoj grupi koja je primala PR48.

Tabela 4

Stabilan virusološki odgovor (SVR)*, virusološki odgovor na kraju terapije (end of treatment, EOT) i stope relapsa† kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni

Odgovor na interferon (koji se definiše kao pad od ≥ 1-log10 u virusnom opterećenju u 4. nedjelji terapije) bio je prediktor za stabilan virusološki odgovor (SVR). Kod subjekata koji su ispoljili odgovor na interferon do 4. nedjelje terapije, kombinovana terapija lijekom Victrelis, peginterferonom alfa-2b i ribavirinom dovela je do stope stabilnog virusološkog odgovora od 79-81% u poređenju sa 51% kod pacijenata koji su primali standardnu terapiju. Kod pacijenata sa padom od < 1-log10 u virusnom opterećenju u 4. nedjelji terapije (loš odgovor na interferon) kombinovana terapija lijekom Victrelis, peginterferonom alfa-2b i ribavirinom dovela je do stope stabilnog virusološkog odgovora od 28%-38% u poređenju sa 4% kod pacijenata koji su primali standardnu terapiju.

Stabilan virusološki odgovor kod pacijenata koji su primali sličnu terapiju do 28. nedjelje terapije

U Tabeli 5 prikazan je stabilni virusološki odgovor (SVR) prema terapijskim grupama kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni, a koji su ispoljili rani virusološki odgovor i kasni virusološki odgovor, i koji su primali sličnu terapiju sve do 28. nedjelje terapije. 57% (208/368) pacijenata u grupi koja je primala Victrelis-RGT i 56% (204/366) pacijenata u grupi koja je primala Victrelis-PR48 imali su nemjerljivu HCV-RNK u 8. nedjelji terapije u poređenju sa 17% (60/363) pacijenata u grupi koja je primala PR.

Tabela 5

Stabilan virusološki odgovor (SVR), virusološki odgovor na kraju terapije (EOT) i relaps kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni (rani i kasni odgovor)

Kao konzervativna mjera u smislu ograničenja podataka, kod pacijenata koji se prvi put liječe – koji su ispoljili kasni virusološki odgovor, preporučuje se da se dužina trajanja trostruke terapije produži na 32 nedjelje u poređenju sa ispitivanih 24 nedjelja, a da ukupna terapija traje 48 nedjelja.

Pacijenti sa udruženom infekcijom (ko-infekcijom) HIV-om

P05411 je bila randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija faze II u kojoj je poređen lijek Victrelis u dozi od 800 mg, oralno, tri puta dnevno, u kombinaciji sa PR (peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 µg/kg/nedjeljno, subkutano i ribavirin koji se dozira prema tjelesnoj masi (600 do 1400 mg na dan, oralno, podijeljeno u dvije dnevne doze)) sa samo PR terapijom kod pacijenata sa udruženom infekcijom (ko-infekcijom) HIV i HCV sa virusnim genotipom 1 koji prethodno nijesu liječeni od hronične HCV infekcije. Pacijenti su liječeni 4 nedjelje sa PR, nakon čega su slijedile 44 nedjelje liječenja lijekom Victrelis ili placebom sa PR. Pacijenti su bili na antiretrovirusnom režimu sa stabilnim HIV oboljenjem (virusno opterećenje sa HIV-1 <50 kopija/mL i broj CD4 ˃ 200 ćelija / mikrolitru.). Većina pacijenata (87%: 85/98) je uzimalo inhibitore HIV proteaze (PI) pojačane ritonavirom u kombinaciji sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) HIV-a. Najčešće primjenjivan HIV PI je bio atazanavir, a zatim lopinavir i darunavir. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i stratifikovani na osnovu ciroze/fibroze i početnih vrijednosti HCV-RNK (<800,000 i.j./mL naspram ≥ 800,000 i.j./mL).

Stopa SVR je bila 62,5% (40/64) kod pacijenata liječenih lijekom Victrelis u kombinaciji sa PR i 29,4% (10/34) kod pacijenata liječenih samo PR (vidjeti tabelu 6).

Kod ograničenog broja pacijenata sa udruženom infekcijom, koji nijesu postigli SVR i za koje je sprovedeno populaciono sekvenciranje, prevalenca RAV nakon početka liječenja je bila viša nego kod pacijenata sa monoinfekcijom u studiji SPRINT-2.

Tabela 6

Stabilan virusološki odgovor (SVR)*, virusološki odgovor na kraju terapije (EOT) i stope relapsa HCVǂ kod pacijenata sa udruženom infekcijom (ko-infekcijom) HIV-om koji prethodno nijesu liječeni

*Set pune analize obuhvatao je sve randomizovane subjekte (N=98) koji su primili najmanje jednu dozu bilo kog od ispitivanih ljekova (peginterferon alfa-2b, ribavirin ili Victrelis). Prosječna starost randomizovanih subjekata bila je 43,6 godina. Raspodijeljenost subjekata prema rasi bila je: 82% bijela rasa, 14% crna rasa, 3% Azijati i 1% rasno mješoviti. Na osnovu pola raspored je bio sljedeći: 69% muškaraca i 31% žena. Studija je uključila 5 pacijenata sa cirozom, a 4 su bili u kohorti sa lijekom Victrelis.

ǂStopa relapsa HCV je definisana kao udio pacijenata sa nemjerljivom HCV-RNK na kraju terapije i sa mjerljivom HCV-RNK na kraju perioda praćenja nakon završetka terapije kod pacijenata koji su bili nemjerljivi na kraju terapije i za koje nijesu nedostajali podaci na kraju perioda praćenja nakon završetka terapije.

ǂǂ SVR: definisan je kao nemjerljivi1 nivoi HCV-RNK u plazmi u 24. nedjelji praćenja. Posljednja raspoloživa vrijednost u i nakon 24. nedjelji praćenja nakon završetka terapije. Ukoliko takva vrijednost ne postoji, prenosi se vrijednost iz 12. nedjelje perioda praćenja.

1 U kliničkim ispitivanjima nivoi HCV-RNK u plazmi su mjereni korišćenjem testa Roche COBAS Taqman 2.0 sa granicom detekcije od 9,3 i.j./ml i granicom kvantifikacije od 25 i.j./ml.

Pacijenti kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna: pacijenti koji su djelimično odgovorili na prethodnu terapiju interferonom i ribavirinom i pacijenti sa relapsom

RESPOND-2 (P05101) je bila randomizovana, dvostruko-slijepa studija sa paralelnim grupama u kojoj su upoređivana dva terapijska režima sa lijekom Victrelis od 800 mg, oralno, tri puta dnevno, u kombinaciji sa PR (peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 µg/kg/nedjeljno, subkutano i ribavirin koji se dozira prema tjelesnoj masi (600 do 1400 mg na dan, oralno, podijeljeno u dvije dnevne doze) i terapijski režim samo sa PR kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (HCV genotip 1) sa dokazanim odgovorom na interferon (što se u anamnezi definiše kao pad u virusnom opterećenju HCV-RNK od ≥ 2 log10 do 12. nedjelje terapije ili kao nemjerljiva HCV-RNK na kraju prethodne terapije sa naknadnom mjerljivom HCV-RNK u plazmi) i kod kojih je prethodna terapija peginterferonom alfa i ribavirinom bila neuspješna. Null responderi (što se u anamnezi definiše kao pad u virusnom opterećenju HCV-RNK od < 2 log10 do 12. nedjelje tokom prethodne terapije) su isključeni iz studije. Subjekti su randomizovani u odnosu 1:2:2, a stratifikacija je urađena na osnovu njihovog odgovora na prethodni režim terapije koju su primali (pacijenti sa relapsom naspram pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju), kao i na osnovu podtipa HCV (1a ili 1b) u jednu od sljedećih terapijskih grupa:

• Peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 48 nedjelja (PR48).
• Peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 4 nedjelje, a zatim Victrelis od 800 mg tri puta na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 32 nedjelje. Pacijenti su zatim nastavili sa drugačijim režimom terapije na osnovu terapije zasnovane na odgovoru u 8. nedjelji terapije (NT8) (Victrelis – RGT). Svi pacijenti u ovoj terapijskoj grupi bili su ograničeni na 32 nedjelje terapije lijekom Victrelis.
• Pacijenti sa nemjerljivom HCV-RNK u NT8 (rani odgovor) i NT12 završili su terapiju prilikom pregleda u 36. nedjelji terapije.
• Pacijenti sa mjerljivom HCV-RNK u NT8, ali naknadno nemjerljivom u 12. nedjelji terapije (kasni odgovor) prešli su, na slijepi način, na terapiju placebom u 36. nedjelji terapije i nastavili terapiju sa peginterferonom alfa-2b + ribavirin tokom dodatnih 12 nedjelja do ukupne dužine liječenja od 48 nedjelja.
• Peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 4 nedjelje, a zatim Victrelis od 800 mg tri puta na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin tokom 44 nedjelje (Victrelis – PR48).

Svi pacijenti sa mjerljivom HCV-RNK u plazmi u 12. nedjelji terapije isključeni su iz terapije. Stabilan virusološki odgovor (SVR) definisan je kao nemjerljiva1 HCV-RNK u plazmi u 24. nedjelji perioda praćenja.

Dodavanje lijeka Victrelis terapiji peginterferonom alfa-2b i ribavirinom dovelo je do značajnog povećanja stope SVR u poređenju sa davanjem samo peginterferona alfa-2b i ribavirina (59% do 66% u grupi koja je primala Victrelis naspram 21% u kontrolnoj grupi PR48) za randomizovane subjekte koji su primili najmanje jednu dozu bilo kog od ispitivanih ljekova (populacija seta pune analize) i smanjilo dužinu trajanja terapije na 36 nedjelja za mnoge pacijente kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna (vidjeti Tabelu 7). Sekundarna analiza subjekata koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Victrelis ili placeba nakon četvoronedjeljnog perioda uvođenja lijeka u kome su korišćeni peginterferon alfa-2b i ribavirin (modifikovana intent-to-treat populacija) pokazala je stope SVR od 61% do 67% u grupi koja je primala Victrelis naspram 22% u kontrolnoj grupi koja je primala PR48.

Postizanje SVR bilo je udruženo sa odgovorom pacijenata na terapiju peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, bilo da je to definisano klasifikacijom odgovora na prethodnu terapiju ili padom u HCV-RNK u 4. nedjelji terapije (vidjeti Tabelu 7). Odgovor u 4. nedjelji terapije bio je snažan prediktor za SVR u poređenju sa odgovorom na prethodnu terapiju i omogućio je utvrđivanje odgovora pacijenta na interferon tokom terapije.

Tabela 7

Stabilan virusološki odgovor (SVR)*, virusološki odgovor na kraju terapije (EOT) i stope relapsa** kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna

Stabilan virusološki odgovor kod pacijenata koji su primali sličnu terapiju do 36. nedjelje terapije

Na Tabeli 8 prikazan je stabilan virusološki odgovor prema terapijskim grupama kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija bila neusjpešna, a koji su ispoljili rani i kasni odgovor na terapiju, i koji su primali sličnu terapiju do 36. nedjelje terapije.

Tabela 8

Stabilan virusološki odgovor (SVR), virusološki odgovor na kraju terapije (EOT) i relaps kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna (rani i kasni odgovor)

Kao konzervativna mjera u smislu ograničenja podataka, kod pacijenata koji su prethodno liječeni a ispoljili su rani odgovor na terapiju, preporučuje se da se ukupna dužina terapije produži na 48 nedjelja u poređenju sa ispitivanih 36 nedjelja ukupne dužine trajanja terapije (ispitivani RGT), uz 12-nedjeljnu fazu konsolidacije sa peginterferonom i ribavirinom u 36. nedjelji nakon završetka trostruke terapije.

Rezultati ispitivanja peginterferona alfa-2a kod pacijenata koji su prethodno liječeni bili su u skladu sa rezultatima studije P05101 (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna: pacijenti koji nijesu imali odgovor na prethodnu terapiju interferonom i ribavirinom (null responderi) , pacijenti koji su imali djelimičan odgovor na prethodnu terapiju interferonom i ribavirinom (parcijalni responderi) i pacijenti sa relapsom

PROVIDE (P05514) bila je otvorena studija jedne grupe ispitanika koji su uzimali Victrelis, 800 mg, oralno, tri puta dnevno, u kombinaciji sa PR (peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 µg/kg/nedjeljno, subkutano i ribavirin koji se dozira prema tjelesnoj težini (600 do 1400 mg na dan, oralno, podijeljeno u dvije dnevne doze) kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (HCV genotip 1) kod kojih nije postignut stabilan virusološki odgovor dok su bili u kontrolnoj grupi sa PR u prethodnim studijama kombinovane terapije lijekom Victrelis, faze 2 i 3. Pacijenti koji su bili uključeni u PROVIDE u roku od 2 nedjelje nakon posljednje doze PR u matičnoj studiji, uzimali su Victrelis 800 mg tri puta dnevno uz PR tokom 44 nedjelje. Pacijenti koji u roku od 2 nedjelje nijesu mogli da budu uključeni u ovu studiju primali su PR tokom 4 nedjelje nakon čega su uzimali Victrelis 800 mg tri puta dnevno uz PR tokom 44 nedjelje.

Od pacijenta 62% (104/168) su bili sa genotipom 1a, a 38% (63/168) su bili sa genotipom 1b. 10% pacijenata (17/168) su bili cirotični na početku studije, uključujući 3 (6%) pacijenata koji nijesu imali odgovor na prethodnu terapiju (null responderi), 2 (7%) pacijenata sa prethodnim relapsom, i 12 (14%) pacijenata koji su imali djelimičan odgovor na prethodnu terapiju.

Procenat SVR kod pacijenata koji su primili barem jednu dozu bilo kog ispitivanog lijeka (“intent-to-treat” populacija) su navedene u Tabeli 9. Stope SVR kod onih pacijenata koji su primili barem jednu dozu lijeka Victrelis (izuzimajući pacijente koji su prestali sa uzimanjem lijeka u periodu uvođenja PR) su 41% za pacijenta koji nijesu imali odgovor na prethodnu terapiju (null responderi), a 67% kod pacijenata sa djelimičnim odgovorom na prethodnu terapiju (parcijalni responderi) i 96% kod pacijentata sa relapsom.

Tabela 9

Stabilan virusološki odgovor (SVR)*, virusološki odgovor na kraju terapije (EOT) i stope relapsa** kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna

* “Intent-to-treat” (ITT) populacija sastojala se od svih ispitanika (N=168) koji su primili najmanje jednu dozu bilo kog od ispitivanih ljekova (peginterferon alfa2b, ribavirin, ili Victrelis). Raspodjela ispitanika prema rasi bila je: 84% bijela rasa, 13% crna rasa, 2% Azijati i 1% ostale rase. Raspodjela subjekata prema polu bila je 67% muškarci i 33% žene.

** Stopa relapsa je definisana kao proporcija pacijenata sa nemjerljivom HCV-RNK na kraju terapije i sa mjerljivom HCV-RNK na kraju perioda praćenja nakon završetka terapije kod pacijenata koji su bili nemjerljivi na kraju terapije i za koje nijesu nedostajali podaci.

*** Null responder = pacijent koji je ispoljio pad nivoa HCV-RNK manji od 2 log10 do 12. nedjelje terapije peginterferonom alfa i ribavirinom.

**** Parcijalni responder = pacijent koji nije postigao SVR nakon najmanje 12 nedjelja prethodne terapije peginterferonom alfa i ribavirinom, ali je ispoljio pad HCV-RNK ≥ 2 log10 do 12. nedjelje terapije, ali je imao mjerljivu HCV-RNK na kraju terapije (EOT).

†Pacijent sa relapsom = pacijent koji nije postigao SVR nakon najmanje 12 nedjelja prethodne terapije peginterferonom alfa i ribavirinom, ali je imao nemjerljivu HCV-RNK na kraju terapije (EOT).

§ SVR:Definisan je kao nemjerljiva1 HCV-RNK u plazmi u 24. nedjelji praćenja. Ukoliko su bile raspoložive druge vrijednosti HCV-RNK nakon 24. nedjelje praćenja nakon završetka terapije, korišćena je posljednja raspoloživa vrijednost poslije 24. nedjelje praćenja nakon završetka terapije. Ukoliko takve vrijednosti nijesu postojale u i nakon 24. nedjelje praćenja nakon završetka terapije, korišćena je vrijednost iz 12. nedjelje perioda praćenja.

1 U kliničkim ispitivanjima nivoi HCV-RNK u plazmi su mjereni korišćenjem testa Roche COBAS Taqman 2.0 sa granicom detekcije od 9,3 i.j./ml i granicom kvantifikacije od 25 i.j./ml.

Dugotrajni podaci o efikasnosti

Trogodišnja studija praćenja ispitanika koji su postigli SVR sa terapijskim režimom sa lijekom Victrelis pokazala je da više od 99% (693/696) pacijenata je održalo svoj SVR (bez relapsa) tokom dostupnog perioda praćenja (medijana dužine trajanja od 3,4 godine).

Eksploratorna farmakogenomska analiza IL28B u studijama Faze III ispitivanja lijeka Victrelis

Genetska varijanta u blizini gena koji kodira interferon-lambda-3 (IL28Brs12979860, promjena iz C u T) je snažan prediktor odgovora na peginterferon alfa-2b/ribavirin. Varijanta IL28Brs12979860 je utvrđena genotipizacijom kod 653 od 1048 (62%) subjekata u SPRINT-2 studiji (pacijenti koji prethodno nijesu liječeni) i kod 259 od 394 (66%) pacijenata u RESPOND-2 studiji (pacijenti kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna) (vidjeti dio 5.1 za opis ovih kliničkih ispitivanja). Rezultate ove retrospektivne analize podgrupa treba uzeti sa oprezom zbog male veličine uzorka i mogućih razlika ispitivanih pod-populacija u odnosu na ukupnu ispitivanu populaciju.

Stepen dodatne vrijednosti kod dodavanja lijeka Victrelis dvostrukoj terapiji kod pacijenata sa C/C genom zavisi od vjerovatnoće postizanja SVR primjenom samo dvostruke terapije. Kod C/C pacijenata koji primaju trostruku terapiju, 89% pacijenata koji prethodno nijesu liječeni imali su nedektabilnu HCV-RNK do 8. nedjelje terapije i bili su kvalifikovani za kraću dužinu trajanja terapije u poređenju sa 52% pacijenata koji prethodno nijesu liječeni, ali koji nijesu C/C pacijenti.

Tabela 10

Stope stabilnog virusološkog odgovora (SVR) prema IL28Brs12979860 genotipu

*Molimo vidjeti dio 5.1 za opis kliničkih ispitivanja za svaku terapijsku grupu.

Trenutno se ispituje da li je moguće da se, na osnovu ranog virusološkog odgovora tokom terapije i/ili IL28B genotipa, pouzdano identifikuju oni pacijenti koji vjerovatno neće imati značajnu korist od terapije boceprevirom (veće stope SVR ili kratka dužina trajanja terapije) kao dopune dvostrukoj terapiji.

Smanjenje doze lijeka ribavirin naspram primjene eritropoetina za saniranje anemije kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni

Randomizovana, otvorena studija sa paralelnim grupama (P06086) je sprovedena kako bi se uporedile dvije strategije za saniranje anemije (upotreba eritropoetina naspram smanjenja doze ribavirina) kod 687 subjekata, uključujući 60 pacijenata sa cirozom, sa prethodno neliječenim hroničnim hepatitisom C genotip 1, koji su postali anemični tokom terapije lijekom Victrelis, 800 mg, oralno, tri puta dnevno, u kombinaciji sa PR (peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 µg/kg/nedjeljno, subkutano i ribavirin koji se dozira prema tjelesnoj težini (600 do 1400 mg na dan), oralno, podijeljeno u dvije dnevne doze).

Ukoliko koncentracija hemoglobina u serumu nastavi da se smanjuje do ≤ 8,5 g/dl, subjekti mogu da budu liječeni dodatnim intervencijama za slučaj anemije, uključujući primjenu ertitropoetina ili smanjenje doze ribavirina.

Stope SVR kod pacijenata koji su randomizovani da primaju smanjene doze ribavirina i pacijenata koji su randomizovani da primaju eritropoetin su uporedive.

Tabela 11

Stabilan virusološki odgovor (SVR)* i stope relapsa† kod smanjenja doze lijeka ribavirin u poređenju sa primjenom eritropoetina u tretmanu anemije kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni

*Set pune analize (FAS) sastojao se od svih pacijenata koji su postali anemični (hemoglobin u serumu približno ≤10g/dl u periodu liječenja) i koji su randomizovani da primaju smanjene doze ribavirina ili eritropoetin. Prosječna starost randomizovanih subjekata bila je 49 godina. Raspodijeljenost subjekata prema rasi bila je: 77% bijela rasa, 19% crna rasa i 4% ostale rase. Na osnovu pola raspored je bio sljedeći: 37% muškaraca i 63% žena.

†Stopa relapsa je definisana kao proporcija pacijenata sa nemjerljivom HCV-RNK na kraju terapije i sa mjerljivom HCV-RNK na kraju perioda praćenja nakon završetka terapije kod pacijenata koji su bili nemjerljivi na kraju terapije i za koje nijesu nedostajali podaci na kraju perioda praćenja nakon završetka terapije.

ǂSVR: Definisan je kao nemjerljivi1 nivo HCV-RNK u plazmi u 24. nedjelji praćenja nakon završetka terapije ili poslije toga. Ukoliko su bile raspoložive druge vrijednosti HCV-RNK nakon 24. nedjelje praćenja nakon završetka terapije, korišćena je posljednja raspoloživa vrijednost u 24. nedjelje praćenja nakon završetka terapije. Ukoliko takva vrijednost ne postoji u ili nakon 24. nedejlje praćenja, prenosi se vrijednost iz 12. nedjelje perioda praćenja. Stope SVR (sa pristupom „nedostatak podataka=neuspjeh“) bile su slične onima koje su navedene u tabeli: 69,9% (174/249) kod pacijenata randomizovanih da primaju smanjenu dozu ribavirina: ; 68,5% (172/251) kod pacijenata randomizovanih da primaju eritropoetin.

Kod 77 ispitanika je zbog liječenja anemije doza ribavirina snižavana u ≥5 koraka. Kod većine tih ispitanika (n=54), najniža doza ribavirina koju su primali tokom najmanje 14 dana bila je ≥600mg/dan. Ograničen broj subjekata (n=12) primao je ≤ 200mg/dan ribavirina tokom najmanje 14 dana.

Stopa prekida terapije usljed anemije je bila 2% (5/249) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju smanjenu dozu ribavirina i 2% (6/251) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju eritropoetin. Stopa transfuzije bila je 4% (10/249) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju smanjenu dozu ribavirina i 2% (5/251) kod pacijenata koji su randomizovani da primaju eritropoetin.

Primjena ljekova koji stimulišu eritropoezu je bila povezana sa povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja poput plućne embolije, akutnog infarkta miokarda, cerebrovaskularnih akcidenata i tromboze dubokih vena.

1 U kliničkim ispitivanjima nivoi HCV-RNK u plazmi su mjereni korišćenjem testa Roche COBAS Taqman 2.0 sa granicom detekcije od 9,3 IJi.j./ml i granicom kvantifikacije od 25 i.j./ml.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je privremeno odložila obavezu da se moraju dostaviti rezultati studija sa lijekom Victrelis u jednoj ili više podgrupa u pedijatrijskoj populaciji kod liječenja hroničnog hepatitisa C (vidjeti dio 4.2 za informaciju o upotrebi lijeka kod pedijatrijskih pacijenata).

Resorpcija

Boceprevir se, nakon oralne primjene, resorbuje sa srednjom vrijednošću tmax od 2 sata. PIK, Cmax i Cmin u stanju dinamičke ravnoteže se povećavaju manje od dozno-proporcionalnog, a individualna izloženost se značajno preklapaa pri dozi od 800 mg i 1200 mg što ukazuje na smanjenu resorpcija lijeka pri višim dozama. Akumulacija lijeka je minimalna, a farmakokinetička ravnoteža se postiže nakon približno jednog dana doziranja lijeka tri puta dnevno.

Kod zdravih dobrovoljaca kojima je data samo doza od 800 mg, tri puta dnevno, izloženost bocepreviru je određena sljedećim parametrima: PIK(T) od 6,147 ng.hr/ml, Cmax od 1,913 ng/ml i Cmin od 90 ng/ml.

Farmakokinetički rezultati su bili slični između zdravih dobrovoljaca i pacijenata inficiranih virusom hepatitisa C.

Apsolutna bioraspoloživost lijeka Victrelis nije ispitivana.

Efekat hrane na resorpciju lijeka nakon oralne primjene

Victrelis se mora primijeniti sa hranom. Hrana povećava izloženost bocepreviru za do 60% pri davanju doze od 800 mg tri puta dnevno kada se lijek uzima sa hranom u odnosu na uzimanje lijeka natašte. Bioraspoloživost boceprevira ne zavisi od vrste hrane koja se uzima (na primjer hrana sa visokim sadržajem masti u odnosu na hranu sa niskim sadržajem masti), niti ima uticaja da li je lijek uzet 5 minuta prije jela, tokom jela ili odmah nakon obroka.

Distribucija

Boceprevir ima prividan volumen distribucije (Vd/F) od oko 772 l u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon pojedinačne doze od 800 mg lijeka Victrelis se približno 75% vezuje za proteine plazme kod ljudi. Boceprevir se daje kao približno jednaka smješa dva dijastereoizomera koji se u plazmi brzo konvertuju jedan u drugi . U stanju dinamičke ravnoteže, odnos izloženosti za oba dijastereoizomera je oko 2:1 pri čemu je predominantni dijastereoizomer farmakološki aktivan.

Biotransformacija

In vitro studije ukazuju na to da se boceprevir primarno metaboliše putevima posredovanim aldo-ketoreduktazom (AKR) u ketonski-redukovane metabolite koji su neaktivni prema virusu hepatitisa C. Nakon davanja pojedinačne oralne doze od 800 mg 14C-boceprevira, u cirkulaciji je najzastupnija bila dijastereoizomerna mješavina ketonski-redukovanih metabolita sa srednjom izloženošću oko 4 puta većom nego što je to slučaj kod samog boceprevira. Boceprevir je takođe, u manjoj mjeri, podložan oksidativnom metabolizmu koji se odvija posredstvom CYP3A4/5.

Eliminacija

Boceprevir se eliminiše iz organizma sa srednjom vrijednošću poluvremena eliminacije u plazmi (t½) od oko 3,4 sata. Srednji ukupni klirensa iz organizma (CL/F) boceprevira je oko 161 l/hr. Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 800 mg 14C-boceprevira, oko 79% unijete doze se izluči fecesom, a oko 9% urinom, a oko 8% primijenjenog radioaktivnog ugljenika se izluči kao boceprevir fecesom, a 3% urinom. Podaci ukazuju na to da se boceprevir primarno eliminiše putem jetre.

Specijalne populacije

Insuficijencija jetre

U ispitivanju na pacijentima sa različitim stepenima stabilne hronične insuficijencije jetre (blaga, umjerena i teška) nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima i ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Bubrežna insuficijencija

Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima između pacijenata sa terminalnom fazom bolesti bubrega (ESRD) i zdravih dobrovoljaca. Boceprevir se ne uklanja iz organizma dijalizom. Nije potrebno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata, kao i kod pacijenata sa bilo kojim stepenom bubrežne insuficijencije.

Pol

U studijama faze III koje su sprovedene na odraslim pacijentima nijesu uočene farmakokinetičke razlike vezane za pol ispitanika.

Rasa

Populacione farmakokinetičke analize za Victrelis ukazuju na to da rasa ispitanika nema nikakav očigledan efekat na izloženost lijeku.

Starost

Populacione farmakokinetičke analize za Victrelis ukazuju na to da starost ispitanika nema nikakav očigledan efekat na izloženost lijeku.

U in vitro studiji na Purkinjevim vlaknima kod pasa boceprevir je doveo do produženja akcionog potencijala obrnuto srazmjerno sa frekvencijom. Klinički značaj ovog nalaza ostaje nejasan.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza boceprevir je doveo do degeneracije testisa kod pacova kod sistemske izloženosti lijeku koja je bila manja od izloženosti kod ljudi pri preporučenim terapijskim dozama. Ovaj efekat nije uočen kod miševa ili majmuna.

U seriji sprovedenih in vitro ili in vivo testova boceprevir nije bio genotoksičan, uključujući testove bakterijske mutagenosti, limfocita iz humane periferne krvi i na mikronukleusnom testu kod miševa.

U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti, a pri sistemskoj izloženosti koja je bila 5,7 puta veća nego kod ljudi kada su dobijali preporučene terapijske doze, nije uočen kancerogeni efekat, ali je došlo do povećane incidence hepatocelularnih adenoma kod miševa, koja nije bila statistički značajna. Kod pacova nijesu uočeni karcinomi i adenomi. Smatra se da su hepatocelularni tumori nastali usljed indukcije enzima i stoga to nije relevantno za ljude.

Pokazalo se da lijek boceprevir/materijal dobijen iz lijeka prolaze u mlijeko ženki pacova. Procjenjuje se da bi izloženost ljudskog odojčeta bocepreviru bila manja od 1% unijete doze.

Boceprevir je kod pacova doveo do reverzibilnih efekata na fertilitet i rani razvoj embriona kod ženki pacova pri sistemskoj izloženosti lijeku koja je bila 1,2 puta veća nego kod ljudi kada su dobijali preporučene terapijske doze. Smanjen fertilitet je takođe uočen kod mužjaka pacova što je najvjerovatnije posljedica degeneracije testisa (kod miševa i majmuna nije uočena degeneracija testisa). Pokazano je da boceprevir nema teratogeni efekat, niti štetan efekat na embrion i kod pacova i kod kunića pri dozama koje su toksične za majku.

Podaci dobijeni od mladih pacova ukazuju na to da farmakokinetički profil boceprevira može da bude različit od onog kod odraslih pacova, vjerovatno zbog nezrelosti nekih metaboličkih puteva. Nijesu dostupni klinički podaci o izloženosti pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Sadržaj kapsule

Natrijum laurilsulfat

Celuloza, mikrokristalna

Laktoza, monohidrat

Kroskameloza natrijum

Skrob, preželatinizovan

Magnezijum stearat

Sastav omotača kapsule

Želatin

Titan dioksid (E 171)

Gvožđe(III) oksid žuti (E 172)

Gvožđe(III) oksid crveni (E 172)

Sastav mastila crvene boje za pisanje oznaka

Šelak

Crveni gvožđe oksid (E 172)

Nijesu primjenljive.

2 godine.

Čuvanje u apoteci (farmaceut)

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C)

Čuvanje kod kuće (pacijent)

• Čuvati u frižideru (2°C - 8°C) do isteka roka upotrebe

ili

• Čuvati van frižidera na ili do 30°C najviše 3 mjeseca. Nakon isteka ovog vremena lijek mora da se odbaci.

Čuvati u originalnom blister pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Providni blister od polihlortrifluoretilena /PVC/aluminijuma koji sadrži 4 tvrde kapsule u udubljenju u blisteru. Svako udubljenje u blisteru je zatvoreno i toplotno zaptiveno aluminijumskom folijom ("peelable") koja se skida povlačenjem. Svaki blister sadrži 3 udubljenja sa po 4 kapsule.

Pakovanje sadrži 336 tvrdih kapsula (4 kartonske kutije sa po 84 kapsula).

Odlaganje neupotrijebljenog lijeka ili otpadnog materijala vrši se u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek Victrelis

Victrelis sadrži aktivnu supstancu boceprevir koja pomaže u liječenju infekcije virusom hepatitisa C tako što zaustavlja umnožavanje virusa. Victrelis mora uvijek da se koristi zajedno sa dva druga lijeka koji se zovu peginterefon alfa i ribavirin. Victrelis ne smije da se koristi sam.

Za šta se lijek Victrelis koristi

Victrelis se u kombinaciji sa peginterefonom alfa i ribavirinom koristi za liječenje hronične infekcije virusom hepatitisa C kod odraslih osoba (ova bolest se takođe zove i HCV infekcija).

Victrelis može da se koristi kod odraslih osoba koje prethodno nijesu liječene od HCV infekcije ili kod osoba koje su ranije koristile ljekove koji se zovu „interferoni“ i „peginterefoni“.

Kako lijek Victrelis djeluje

Victrelis sprečava neposredno umnožavanje virusa i na ovaj način doprinosi smanjenju količine hepatitis C virusa u Vašem tijelu.

Lijek Victrelis ne smijete koristiti:

Ne smijete da uzimate lijek Victrelis u kombinaciji sa peginterefonom alfa i ribavirinom:

• Ako ste alergični na boceprevir ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (ti drugi sastojci navedeni su u dijelu 6).
• Ako ste trudni.
• Ako imate ozbiljne probleme sa jetrom (pored hepatitisa C).
• Ako imate bolest poznatu pod nazivom „autoimuni hepatitis“.
• Ako uzimate bepridil, pimozid, midazolam koji se uzima na usta, triazolam koji se uzima na usta, ljekove iz grupe derivata ergota (kao što su to dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin ili metilergonovin), lumefantrin, halofantrin, kvetiapin ili inhibitore tirozin kinaza.

Nemojte da uzimate Victrelis ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate lijek Victrelis.

Napomena: Prije nego što počnete da uzimate lijek Victrelis, pročitajte dio pod nazivom „Ne smijete da uzimate lijek“ u Uputstvu za lijek za peginterefon alfa i ribavirin.

Kada uzimate lijek VICTRELIS, posebno vodite računa:

Prije nego što počnete da uzimate lijek provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom:

• Ako ste ikada imali neki problem vezan za krv kao što je anemija (kada nemate dovoljan broj zdravih crvenih krvnih ćelija koji prenose kiseonik po Vašem tijelu).
• Ako ste ikada imali neki problem vezan za krv kao što je neutropenija (kada vam nedostaje određena vrsta bijelih krvnih ćelija). Neutropenija utiče na sposobnost organizma da se odbrani od infekcija.
• Ako imate još neki problem sa jetrom pored infekcije hepatitisom C.
• Ako imate HIV (virus humane imunodeficijencije) ili ste nekada imali bilo koje probleme vezane za vaš imuni sistem.
• Ako vam je presađen neki organ.
• Ako imate hepatitis C koji nije genotip 1.
• Ako ste pacijent kod koga je prethodna terapija nekim inhibitorom HCV proteaze bila neuspješna.
• Ako Vi ili bilo ko u Vašoj porodici ima nepravilan rad srca, a posebno stanje koje se naziva „produženi QT interval“.
• Ako imate nizak nivo kalijuma u krvi (hipokalijemija).

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate lijek Victrelis.

Prijavljene su ozbiljne alergijske reakcije tokom primjene lijeka Victrelis u kombinaciji sa ribavirinom i peginterferonom alfa. Vidjeti dio pod nazivom „Moguća neželjena dejstva“ za dodatne informacije.

Testovi

Ljekar će redovno provjeravati Vašu krv. Ovi testovi krvi se rade iz više razloga:

• Kako bi ljekar znao je li liječenje efikasno
• Kako bi ljekar mogao odlučiti koliko dugo ćete uzimati lijek Victrelis.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta da li trenutno uzimate, ili ste u skorije vrijeme uzimali, bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu kupiti bez ljekarskog recepta, tj. koji se nalaze u slobodnoj prodaji i na ljekove na bazi bilja.

Posebno, ne smijete da uzimate Victrelis ako koristite bilo koji od sljedećih ljekova:

• Bepridil –za liječenje srčanih problema.
• Pimozid –za liječenje psihičkih problema.
• Oralni midazolam ili oralni triazolam – sedativ koji se uzima na usta.
• Statine – simvastatin ili lovastatin.
• Ljekove iz grupe derivata ergota, kao što su to dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin ili metilergonovin – ljekovi koji se koriste za liječenje migrene i glavobolje koja se dešava u napadima, takozvana „cluster“ glavobolja.
• Lumefantrin i halofantrin – ljekovi za liječenje malarije.
• Kvetiapin – lijek koji se koristi za liječenje šizofrenije, bipolarnog poremećaja i velikog depresivnog poremećaja.
• Inhibitore tirozin kinaza – ljekovi koji se koriste za liječenje raka.

Nemojte da uzimate Victrelis ako koristite bilo koji od gore navedenih ljekova. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate lijek Victrelis.

Takođe, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• Ljekove za sprečavanje neželjene trudnoće.
• Ljekove koji su induktori CYP3A4 (kao što su to rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin).
• Ljekove protiv aritmije– amiodaron, hinidin, digoksin.
• Antimikrobne ljekove – pentamidin.
• Neke neuroleptike.
• Ljekove protiv gljivičnih infekcija – ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol.
• Nenukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze – efavirenz, etravirin.
• Inhibitore HIV proteaze – atazanavir, darunavir, lopinavir, ritonavir.
• Sedative koji se daju intravenski – benzodiazepini (na primjer alprazolam, midazolam, triazolam).
• Imunosupresive – takrolimus, sirolimus, ciklosporin.
• Određene statine –atorvastatin ili pravastatin.
• Metadon.
• Prednizon
• Ljekove za sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka – dabigatran.
• Hormonska supstituciona terapija – ljekovi na bazi estrogena.
• Lijek za snižavanje krvnog pritiska - blokatori kalcijumskih kanala (npr. amlodipin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil).

Primjena lijeka VICTRELIS u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća se mora izbjeći zbog upotrebe lijeka Victrelis u kombinaciji sa ribavirinom. Ribavirin može teško oštetiti nerođeno dijete. Zbog toga Vi i Vaš partner morate primijeniti posebne mjere zaštite tokom seksualnog odnosa, ukoliko postoji mogućnost da dođe do trudnoće:

- ako ste djevojka ili žena u generativnom periodu koja uzima ribavirin, ne smijete da zatrudnite prije terapije, tokom terapije i 4 mjeseca nakon prestanka terapije. Morate koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme uzimanja ribavirina i 4 mjeseca nakon prestanka terapije. Posavjetujte se o tome sa svojim ljekarom.

- ako ste muškarac koji uzima ribavirin, ne smijete imati polne odnose sa trudnicom bez upotrebe kondoma. Ako Vaša partnerka nije trudna, ali je u generativnom periodu, mora da radi test na trudnoću svakog mjeseca tokom Vaše terapije i 7 mjeseci nakon prestanka terapije. Vi i Vaša partnerka morate koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme uzimanja ribavirina i 7 mjeseci nakon prestanka Vaše terapije. Posavjetujte se o tome sa svojim ljekarom.

Moguće je da se boceprevir izlučuje u majčino mlijeko. Ako dojite, ljekar će Vam dati savjet da prekinete sa dojenjem ili da prekinete sa uzimanjem lijeka Victrelis dok dojite.

Napomena: Prije nego što počnete da uzimate lijek Victrelis, pročitajte dio pod nazivom „Primjena lijeka u periodu trudnoće i dojenja“ u Uputstvu za lijek za peginterefon alfa i ribavirin.

Uticaj lijeka VICTRELIS na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Victrelis ne utiče na Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilom ili rukujete alatima ili mašinama. Međutim, kombinovana terapija lijeka Victrelis sa peginterefonom alfa i ribavirinom može da utiče da se osjećate umorno, da imate nesvjesticu, osjećaj da Vam se vrti i okreće u glavi, da Vam se promijeni krvni pritisak, da se osjećate konfuzno ili da Vam vid postane zamagljen. Ako se nešto od ovoga desi, nemojte da upravljate motornim vozilom ili rukujete bilo kojim alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka VICTRELIS

Victrelis sadrži laktozu (to je vrsta šećera). Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite ili ne možete da svarite neke šećere (imate intoleranciju na neke šećere), kao što je nedostatak Lapp laktaze ili malapsorpcija glukoza-galaktoze, razgovarajte sa ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno na način kako Vam je to rekao Vaš ljekar. Ako nijeste sigurni, porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Koliko lijeka treba uzeti

Preporučena doza lijeka Victrelis je 4 kapsule tri puta dnevno (ukupno 12 kapsula na dan). Kapsule treba da uzimate ujutru , popodne i uveče uz obrok ili laganu užinu. Uzimanje lijeka bez hrane može ozbiljno da ugrozi vaše izglede za uspjeh liječenja.

Kako se uzima ovaj lijek

• Odlijepite i povucite zadnju stranu prilijepljenog omota da biste došli do kapsule – nemojte da gurate kapsulu kroz blister zato što kapsula može tako da se slomi.
• Ovaj lijek treba da uzimate na usta.
• Ovaj lijek mora da se uzima uz obrok ili laganu užinu.
• Victrelis se uvijek uzima u kombinaciji sa peginterferonom alfa i ribavirinom.
• Victrelis se uzima na način kako Vam je to rekao Vaš ljekar ili farmaceut.
• Koliko dugo se uzimaju ovi ljekovi zavisiće od Vašeg odgovora i plana liječenja.

Napomena: Prije nego što počnete da uzimate lijek Victrelis, pročitate dio pod nazivom „Moguća neželjena dejstva“ u Uputstvu za lijek za peginterefon alfa i ribavirin.

Ako ste uzeli više lijeka VICTRELIS nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Victrelis nego što je trebalo, razgovarajte o tome sa ljekarom ili se odmah uputite uhitnu službu najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek VICTRELIS

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka, a do sljedeće doze je ostalo više od 2 sata, uzmite propuštenu dozu sa hranom. Zatim nastavite da uzimate kapsule prema uobičajenom rasporedu.
• Međutim, ako je do sljedeće doze ostalo manje od 2 sata, preskočite propuštenu dozu .
• Ne smijete da uzimate duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate bilo koja pitanja o tome kako da postupite, obratite se Vašem ljekaru.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek VICTRELIS

Nemojte da prestanete da uzimate Victrelis dok Vam ne kaže Vaš ljekar.

Ako imate bilo kojih dodatnih pitanja u vezi upotrebe ovog lijeka, pitajte svogljekara ili farmaceuta pošto liječenje možda neće biti efikasno.

Kao i svi drugi ljekovi, i ovaj može da izazove neželjene reakcije, mada se one ne pojavljuju kod svih pacijenata. Kod upotrebe ovog lijeka mogu da se pojave sljedeće neželjene reakcije:

Prestanite sa uzimanjem lijeka Victrelis i odmah se upitite kod vašeg ljekara ukoliko kod sebe uočite sljedeće ozbiljne neželjene reakcije – u ovim slučajevima može biti neophodno da dobijete hitnu medicinsku pomoć:

• Otežano disanje ili gutanje, škripanje i zviždanje u plućima, koprivnjača, svrab, oticanje lica, očiju, usana, jezika ili grla – ovo su znaci alergijske reakcije.

Ostale neželjene reakcije su:

Veoma česte (mogu se javiti kod više od 1 na svakih 10 osoba)

Opšte: glavobolja; drhtavica/jeza, povišena tjelesna temperatura; muka; simptomi slični gripu; osjećaj ošamućenosti; nedostatak energije; nesanica; smanjen apetit, gubitak tjelesne mase; gubljenje daha.

Usta, nos ili grlo: kašalj; suva usta; osjećaj neobičnog ukusa.

Koža i kosa: suva koža, svrab, osip; gubitak kose ili istanjivanje kose.

Zglobovi i mišići: neuobičajena slabost; bolni i otekli zglobovi; bol u mišićima koji nije uzrokovan fizičkim naprezanjem.

Želudac i crijeva: dijareja (proliv); povraćanje.

Duševna bolest: osjećaj uznemirenosti (anksioznost); osjećaj duboke tuge ili bezvrijednosti (depresija); osjećaj razdražljivosti, napetosti i nemira.

Krv: nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija); smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca – znaci mogu da uključuju osjećaj umora, glavobolju, gubljenje daha tokom fizičkih vježbi; nizak broj neutrofila (neutropenija); mali broj bijelih krvnih zrnaca – znaci mogu da uključuju pojavu većeg broja infekcija nego što je to uobičajeno – uključujući povišenu tjelesnu temperaturu, snažnu drhtavicu/jezu, upalu grla ili čireve u ustima.

Česte (mogu se javiti kod manje od 1 na svakih 10 osoba)

Opšte: drhtanje; nesvjestica; otežano disanje; osjećaj žeđi; problemi sa spavanjem; pulsirajuća glavobolja; osjećaj opšte slabosti; osjećaj kao da se okrećete/obrćete.

Oči ili uši: suve oči; zvonjava u ušima; promjene u vidu.

Usta, nos ili grlo: bol u ustima, zubobolja; bol prilikom gutanja; krvarenje iz nosa, zapušen nos; izmijenjen osjećaj mirisa; bolne i izdignute ranice u ustima; osjećaj velike žeđi uz suva usta ili suvu kožu; oticanje štitne žlijezde, vrata ili glasnih žila; nedovoljno aktivna štitna žlijezda; rane ili otoci u ustima, osjećaj pečenja na jeziku; osjećaj napetosti ili nadutosti u nosu, obrazima ili iza očiju koji je ponekad praćen pulsirajućim bolom, povišenom tjelesnom temperaturom ili zapušenim nosem (sinuzitis).

Koža i kosa: herpes simpleks (groznica), žmarci ili utrnulost kože; smanjen osjećaj dodira; osip na koži, osip sa pečatima na koži, crvenilo kože; crveni i izdignuti osip na koži ponekad praćen plihovima koji su ispunjeni gnojem; vruća, bolna i crvena koža, ponekad praćena povišenom tjelesnom temperaturom i drhtavicom; pojačano znojenje; bolest kože sa debelim crvenim pečatima na koži – često sa srebrnastim ljuspama.

Zglobovi i mišići: grč mišića; osjećaj umora, slabost mišića, osjećaj hladnoće; bol u leđima, bol u vratu, bol u rukama ili nogama.

Želudac i crijeva: bol u želucu i u gornjem desnom dijelu želuca ili leđa; osjećaj pečenja u želucu, uznemiren želudac; osjećaj nadutosti, podrigivanje.

Anus (čmar): gasovi (nadutost); hemoroidi; zatvor.

Urinarne: mokrenje koje je češće od uobičajenog.

Seksualne: smanjenje polnog nagona; otežano postizanje ili održavanje erekcije.

Duševna bolest: promjene raspoloženja, osjećaj uznemirenosti (agitacija); gubitak pamćenja, otežana koncentracija.

Grudni koš: otežano disanje; osjećaj neugodnosti u grudnom košu, bol u grudnom košu; osjećaj težine u grudnom košu uz otežano disanje ili škripanje i zviždanje.

Srce ili cirkulacija: ubrzani ili neujednačeni srčani otkucaji; visok ili nizak krvni pritisak.

Krv: pad broja krvnih pločica – znaci mogu da uključuju pojavu krvarenja ili modrica do kojih dolazi mnogo lakše nego što je to uobičajeno; visoki nivoi šećera (glukoze) u krvi; visoki nivoi triglicerida u krvi; visoki nivoi mokraćne kisjeline u krvi.

Povremene (mogu se javiti kod manje od 1 na svakih 100 osoba)

Opšte: vrtoglavica, artritis; povećana sklonost ka krvarenju; otečene žlijezde u vratu, ispod pazuha ili u preponama; jak osjećaj pečenja ili probadanja; povećana osjetljivost na svjetlost, zvuk, na osjećaje ili na ukus hrane; šećerna bolest.

Oči ili uši: zapaljenje očiju; bol u oku; gluvoća; oslabljen sluh (nagluvost); otok oko očnog kapka; pojačano lučenje suza; iscjedak tečnosti iz oka ili uva; neobičan osjećaj u predjelu oko očiju, crvene fleke na beonjači, žuta prebojenost beonjača ili kože.

Usta, nos ili grlo: promuklost, suvo grlo ili usne; bolne desni ili krvarenje desni; osjetljivi zubi ili zubobolja; otečen jezik, izmijenjena boja jezika ili pojava ranica na jeziku; plihovi na jeziku; jak bol prilikom gutanja; bol u grudima u blizini pluća; bol u grudima koji se pogoršava prilikom dubokog udisanja; nekontrolisano lučenje pljuvačke, pretjerano aktivna štitna žlijezda.

Koža i kosa: koprivnjača; otvorene ranice; nepodnošenje toplote; izraženo crvenilo lica; bljedilo lica; žuta obojenost kože; osip na koži nastao usljed izlaganja sunčevoj svjetlosti; rane ne mogu normalno da zarastu.

Stopala ili šake ili noge ili ruke: osjećaj bola, utrnulost, trnci ili žmarci; ugrušak krvi u veni; osjećaj hladnoće u rukama ili nogama; bolno zapaljenje zglobova najčešće u stopalu (giht).

Želudac i crijeva: bol u donjem dijelu stomaka; zapaljenje gušterače.

Urinarne: bol prilikom mokrenja; osjećaj pečenja prilikom mokrenja ili otežano mokrenje; ustajanje nekoliko puta tokom noći radi mokrenja.

Rektum ili anus (čmar): svrab u anusu; nemogućnost izbacivanja stolice ili prebojenost stolice; češći pokreti crijeva (češće pražnjenje crijeva); krvarenje iz anusa.

Seksualne: izostanak menstruacije; obilne ili produžene menstruacije; krvarenje iz materice (tj. krvarenje duže od 7 dana ili prekomjerno krvarenje u nepravilnim intervalima ili u intervalima koji su češći nego što je to uobičajeno, krvarenje koje se javlja kod žena u menopauzi najmanje 6 mjeseci do godinu dana nakon prestanka ciklusa).

Duševna bolest: ljutnja; neprijateljski stav ili ponašanje; prijeteće ponašanje; problemi sa zloupotrebom opojnih supstanci; neuobičajeno ponašanje; smetenost; misli o samoubistvu; iznenadan snažan strah ili zebnja; osjećaj da vas neko progoni; teškoće u rješavanju problema.

Mišići: bol u kostima; lokalni bol ili bol po cijelom tijelu.

Grudni koš: upala pluća.

Srce ili cirkulacija: poremećen ili ubrzan rad srca; bolest srca uzrokovana slabim protokom krvi kroz srce.

Krv: niski nivoi kalijuma u krvi; visoki nivoi kalcijuma u krvi.

Rijetke (mogu se javiti kod manje od 1 na svakih 1000 osoba)

Opšte: otežano disanje i gutanje; tumor štitne žlijezde; infekcija krvi; otok ili čvorovi u tjelesnim organima; bolest koja prouzrokuje povećanu oduzetost mišića; bolest mozga – znaci mogu da uključuju glavobolju i povišenu tjelesnu temperaturu, oduzetost djelova tijela, ukočen vrat ili osjetljivost na svjetlost.

Oči ili uši: bol u uvu.

Koža i kosa: crvenilo kože; bakterijska infekcija kože.

Želudac i crijeva: problemi sa varenjem hrane; povraćanje krvi; povraćanje; proliv, jak bol u gornjem desnom uglu stomaka.

Seksualne: smanjena količina sperme.

Duševna bolest: promjene raspoloženja; osjećaj kao da vam se život raspada; viđenje, osjećanje ili slušanje stvari koje ne postoje (halucinacije); misli o samoubistvu; pokušaj samoubistva; osjećaj ogromne sreće (manija), a nakon toga osjećaj duboke tuge ili bezvrijednosti.

Grudni koš: kratak dah prilikom ležanja; ozbiljna infekcija pluća poput upale pluća; oštar bol u grudima koji se pogoršava tokom disanja; bol iza grudne kosti koji može da se proširi na vrat i ramena.

Srce ili cirkulacija: srčani udar; zaustavljanje disanja; krvni ugrušak u nozi ili ruci; smanjen dotok krvi u djelove mozga (npr. vrtoglavica, udvojen vid, ili slabost obje strane tijela).

Nije poznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Koža i kosa: Težak oblik ospe, koji može biti praćen povišenom tjelesnom temperaturom, zamorom, oticanjem lica ili limfnih žlijezda, povećanjem broja eozinofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca), uticajem na jetru, bubrege ili pluća.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece.

Ne koristiti ovaj lijek nakon datuma isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i foliji blistera lijeka. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan u navedenom mjesecu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Rok upotrebe

2 godine.

Čuvanje

Čuvanje u apoteci (farmaceut)

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C)

Čuvanje kod kuće (pacijent)

• Čuvati u frižideru (2°C - 8°C) do isteka roka upotrebe

ili

• Čuvati van frižidera na ili do 30°C tokom najviše 3 mjeseca. Nakon isteka ovog vremena lijek mora da se odbaci.

Čuvati u originalnom blister pakovanju radi zaštite od vlage.

Šta sadrži lijek VICTRELIS

• Aktivni sastojak je boceprevir. Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg boceprevira.

• Ostali sastojci su: natrijum laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat: kroskameloza natrijum; skrob, preželatinizovan; magnezijum stearat; gvožđe(III) oksid žuti (E 172); gvožđe(III) oksid crveni (E 172); titan dioksid (E 171); želatin i šelak.

Kako izgleda lijek VICTRELIS i sadržaj pakovanja

Svaka tvrda kapsula ima žućkasto-braon, neprovidnu kapicu sa utisnutim logom "MSD" u crvenoj boji i neprovidno tijelo kapsule, skoro bijele boje, sa utisnutom oznakom "314“u crvenoj boji.

Blisteri koji se odljepljuju sa 12 tvrdih kapsula (3x4 kapsule u jednom blister pakovanju).

Pakovanje sadrži 336 tvrdih kapsula (4 kartonske kutije sa po 84 kapsula).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole

DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ" D.O.O. - PODGORICA

Vojislavljevića 76

Podgorica,

Crna Gora

Proizvođač

Schering-Plough Labo NV

Industriepark 30

B-2220 Heist-op-den-Berg

Belgija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2014. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept.

Broj i datum dozvole:

VICTRELIS® kapsula tvrda, 200mg, blister, ukupno 336 kapsula: 2030/14/32 – 939 od 13.01.2014. godine

Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo kojeg neželjenog dejstva koje se kod Vas javi ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Za način prijavljivanja neželjenih dejstava, pogledajte informacije na kraju odjeljka 4.