VICTOZA 6mg/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Victoza je indikovana za liječenje dijabetes melitusa tip 2 koji nije odgovarajuće regulisan kod odraslih pacijenata, adolescenata i djece uzrasta od 10 godina i više, kao dodatak dijeti i fizičkim vježbama

• kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra odgovarajućom zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija
• kao dodatak drugim ljekovima za liječenje dijabetesa.

Rezultate ispitivanja, uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i ispitivane populacije, vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Početna doza liraglutida je 0,6 mg dnevno, da bi se poboljšala gastrointestinalna podnošljivost. Nakon najmanje jedne nedjelje, dozu treba povećati na 1,2 mg. Kod nekih pacijenata povećanje doze sa 1,2 mg na 1,8 mg može se pokazati korisno, a u zavisnosti od kliničkog odgovora poslije najmanje jedne nedjelje primjene lijeka, doza se može povećati na 1,8 mg u cilju daljeg poboljšanja glikemijske kontrole. Dnevne doze veće od 1,8 mg se ne preporučuju.

Kada se Victoza dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili insulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina u cilju smanjenja rizika od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4). Kombinovana terapija sa sulfonilureom je opravdana samo kod odraslih pacijenata.

Samokontrola šećera u krvi nije potrebna da bi se podesila doza lijeka Victoza.

Praćenje nivoa šećera u krvi samokontrolom je neophodno da bi se podesile doze sulfoniluree i insulina, posebno u slučaju kada se započinje primjena lijeka Victoza, a smanjuje doza insulina. Preporučuje se postepeno smanjivanje doze insulina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (> 65 godina)

Nije potrebno podešavanje doze u zavisnosti od godina starosti (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oblicima bubrežne insuficijencije. Nema iskustava u liječenju pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežnog oboljenja, pa se iz tog razloga kod ovih pacijenata ne preporučuje primjena lijeka Victoza (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ne preporučuje se podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Lijek Victoza se ne preporučuje za primjenu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno podešavanje doze kod adolescenata i djece uzrasta od 10 i više godina. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece mlađe od 10 godina (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Lijek Victoza se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Lijek Victoza se primjenjuje jednom dnevno u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka, i može biti ubrizgan subkutano u abdomen, butinu ili nadlakticu. Mjesto i vrijeme ubrizgavanja se mogu izmijeniti bez podešavanja doze. Međutim, poželjno je da se lijek Victoza ubrizgava približno u isto vrijeme, odabrano kao najpogodnije svakog dana. Potrebno je uvijek kružno mijenjati mjesto primjene injekcije, kako bi se smanjio rizik od amiloidnih depozita na mjestu primjene (vidjeti dio 4.8). Za detaljnija uputstva o primjeni vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa koji su navedeni u dijelu 6.1.

Liraglutid ne treba da se primjenjuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 ili za liječenje dijabetesne ketoacidoze.

Liraglutid nije zamjena za insulin. Dijabetesna ketoacidoza je prijavljivana kod insulin-zavisnih pacijenata nakon brze diskontinuacije ili smanjenja doze insulina (vidjeti dio 4.2).

Ne postoje terapijska iskustva sa ovim lijekom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji i iz tog razloga primjena liraglutida kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Iskustva sa ovim lijekom su ograničena kod pacijenata sa inflamatornim crijevnim oboljenjem i dijabetesnom gastroparezom. Primjena liraglutida se ne preporučuje kod ovih pacijenata, jer se dovodi u vezu sa prolaznim gastrointestinalnim neželjenim dejstvima, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.

Aspiracija povezana sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom

Slučajevi plućne aspiracije zabilježeni su kod pacijenata liječenih agonistima GLP-1 receptora, koji su podvrgnuti opštoj anesteziji ili dubokoj sedaciji. Stoga bi, prije sprovođenja postupaka pod opštom anestezijom ili dubokom sedacijom, trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želudačnog sadržaja, zbog odloženog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).

Akutni pankreatitis

Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećena je pojava akutnog pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati sa primjenom liraglutida; ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, primjenu liraglutida ne treba ponovo započeti (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Oboljenje tiroidee

Neželjena dejstva u vezi tireoidne žljezde, kao što je gušavost, prijavljena su u kliničkim ispitivanjima i posebno kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanim tireoidnim oboljenjem. Iz tog razloga liraglutid treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Hipoglikemija

Kod pacijenata koji primjenjuju liraglutid u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom veći je rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8). Rizik od hipoglikemije se može umanjiti smanjivanjem doze sulfoniluree ili insulina.

Dehidratacija

Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje bubrega i akutnu bubrežnu insuficijenciju, prijavljeni su kod pacijenata liječenih liraglutidom. Pacijente liječene liraglutidom treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidratacije zbog neželjenih gastrointestinalnih efekata i preduzeti neophodne mjere kako bi se izbjegao gubitak tečnosti.

Ekscipijensi

Lijek Victoza sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Praćenje

Kako bi se olakšalo praćenje bioloških medicinskih proizvoda, treba jasno zabilježiti ime i serijski broj primijenjenog proizvoda.

Liraglutid je u in vitro uslovima pokazao veoma mali potencijal za uključivanje u farmakokinetičke interakcije sa drugim aktivnim supstancama vezano za citohrom P450 i vezivanje za proteine plazme.

Neznatni zastoj u pražnjenju crijeva pri primjeni liraglutida može da utiče na resorpciju istovremeno oralno primijenjenih lijekova. Studije interakcija ne ukazuju na klinički relevantan zastoj u resorpciji i iz tog razloga nije potrebno korigovanje doze. Nekoliko pacijenata liječenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teške dijareje. Dijareja može da utiče na resorpciju istovremeno oralno primijenjenih lijekova.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Ispitivanja interakcija nijesu sprovedena. Ne može se isključiti klinički relevantna interakcija sa aktivnim supstancama slabe rastvorljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Preporučuje se češće praćenje INR-a (International Normalised Ratio) po započinjanju liječenja liraglutidom pacijenata koji su na terapiji varfarinom ili drugim kumarinskim derivatima.

Paracetamol

Liraglutid nije uticao na ukupnu raspoloživost paracetamola nakon primjene jedne doze od 1000 mg. Cmax paracetamola je bila smanjena za 31%, a srednje tmax je bilo odloženo do 15 min. Nije potrebno podešavanje doze prilikom istovremene primjene sa paracetamolom.

Atorvastatin

Liraglutid nije uticao na ukupnu izloženost atorvastatina do klinički relevantnog stepena nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga, nije potrebno podešavanje doze atorvastatina kada se istovremeno primjenjuje sa liraglutidom. Cmax atorvastatina bila je smanjena za 38%, a srednje tmax je bilo produženo sa 1h na 3h prilikom istovremene primjene sa liraglutidom.

Grizeofulvin

Liraglutid nije uticao na ukupnu izloženost grizeofulvina nakon primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina bila je povećana za 37%, dok se medijana tmax nije promijenila. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja male rastvorljivosti i visoke permeabilnosti.

Digoksin

Primjena jedne doze digoksina od 1 mg sa liraglutidom dovela je do smanjenja površine ispod krive (PIK) digoksina za 16%; Cmax je bila smanjena za 31%. Medijana tmax digoksina je bila produžena sa 1h na 1,5 h. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg sa liraglutidom dovela je do smanjenja površine ispod krive (PIK) lizinoprila za 15%; Cmax je bila smanjena za 27%. Medijana tmax lizinoprila bila je produžena sa 6 h na 8 h prilikom istovremene primjene sa liraglutidom. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno podešavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivni ljekovi

Liraglutid je uticao na smanjenje Cmax etinilestradiola i levonorgestrela za 12%, odnosno 13%, nakon oralne primjene jedne doze kontraceptivnog lijeka. Tmax je odloženo za 1,5 h u oba slučaja istovremene primjene sa liraglutidom. Nije utvrđen klinički relevantan uticaj na ukupnu izloženost bilo etinilestradiola, ili levonorgestrela, pa se stoga može očekivati da istovremena primjena ovih supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivni efekat.

Insulin

Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 nijesu zapažene ni farmakokinetičke, ni farmakodinamske interakcije između liraglutida i insulin detemira prilikom primjene jedne doze insulin detemira od 0,5 j./kg sa 1,8 mg liraglutida u ravnotežnom stanju.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih pacijenata.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni liraglutida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat.

Liraglutid ne treba primjenjivati tokom trudnoće, te se umjesto ovog lijeka preporučuje insulin. Ako pacijentkinja planira trudnoću, ili je trudna, liječenje lijekom Victoza treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se u humanoj populaciji liraglutid izlučuje u mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da liraglutid, kao i njegovi metaboliti srodne strukture prelaze u mlijeko u malom stepenu. Pretklinička ispitivanja su pokazala smanjenje neonatalnog rasta odojčeta pacova koje se dovodi u vezu sa primjenom lijeka (vidjeti dio 5.3). Zbog nedostatka iskustva, lijek Victoza ne treba primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Bez obzira na blago smanjenje broja živih implantata, ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na štetne efekte u odnosu na plodnost.

Lijek Victoza nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente treba posavjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju dok upravljaju motornim vozilom i rukuju mašinama, posebno kada se Victoza primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Tokom pet dugotrajnih kliničkih studija faze 3a preko 2500 odraslih pacijenata je dobijalo lijek Victoza kao monoterapiju ili u kombinaciji sa metforminom, sulfonilureom (sa ili bez metformina) ili metforminom i rosiglitazonom.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva u toku kliničkih ispitivanja bila su gastrointestinalni poremećaji: mučnina i dijareja su bile veoma česte, dok su se povraćanje, zatvor, bol u stomaku i dispepsija javljali često. Na početku terapije liraglutidom ova gastrointestinalna neželjena dejstva mogu se češće javljati. Ove reakcije obično nestaju za nekoliko dana ili nedjelja kontinuiranog liječenja. Glavobolja i nazofaringitis su takođe često prijavljivani. Štaviše, hipoglikemija je bila česta, a kada se liraglutid primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilureom vrlo česta. Ozbiljne hipoglikemijske krize su prvobitno uočene pri kombinovanoj primjeni sa sulfonilureom.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva prijavljena u fazi 3a dugoročnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja, tokom LEADER ispitivanja (dugotrajno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda) i putem spontanog (postmarketinškog) prijavljivanja. Učestalost svih događaja je izračunata na osnovu njihove incidence u fazi 3a kliničkih ispitivanja.

Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1 000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može biti procjenjena iz raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjena dejstva u dugotrajnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze 3a, iz dugotrajnog ispitivanja kardiovaskularnih ishoda (LEADER) i spontanih (post-marketinških) prijava

* Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3b i 4 samo tamo gdje su mjerene.

Opis određenih neželjenih dejstava

U jednom kliničkom ispitivanju sa liraglutidom primijenjenim kao monoterapija, bilo je manje slučajeva hipoglikemije prijavljenih u terapiji sa liraglutidom nego onih prijavljenih kod pacijenata liječenih aktivnim komparativnim lijekom (glimepirid). Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su gastrointestinalni poremećaji, kao i infekcije i infestacije.

Hipoglikemija

Većina epizoda potvrđene hipoglikemije u kliničkim ispitivanjima bile su blažeg stepena. Nije uočena nijedna epizoda ozbiljne hipoglikemije u ispitivanju sa liraglutidom koji se primjenjivao kao monoterapija. Ozbiljna hipoglikemija može se povremeno javiti, a prvobitno je uočena u slučaju kombinovane primjene liraglutida sa sulfonilureom (0,02 slučaja/pacijent-godina). Samo nekoliko epizoda (0,001 slučaj/pacijent - godina) uočeno je pri primjeni liraglutida u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima koji ne pripadaju grupi derivata sulfoniluree. Rizik od hipoglikemija je nizak kod kombinovane primjene bazalnog insulina i liraglutida (1,0 slučaj po pacijent - godini, vidjeti dio 5.1). U kliničkom ispitivanju LEADER, stopa prijavljenih epizoda ozbiljne hipoglikemije bila je niža uz liraglutid nego uz placebo (1,0 naspram 1,5 događaja na 100 pacijent-godina; procijenjen odnos stopa 0,69 [0,51 do 0,93]) (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata koji su bili liječeni premiks insulinom na početku ispitivanja i najmanje tokom sljedećih 26 nedjelja, stopa ozbiljne hipoglikemije iznosila je 2,2 slučaja na 100 pacijent-godina uz liraglutid, kao i uz placebo.

Gastrointestinalna neželjena dejstva

U kombinovanoj primjeni liraglutida sa metforminom, 20,7% pacijenata je prijavilo najmanje jednu epizodu mučnine, a 12,6% pacijenata prijavilo je najmanje jednu epizodu dijareje. U slučaju kombinovane primjene liraglutida sa sulfonilureom, 9,1% pacijenata prijavilo je barem jednu epizodu mučnine, a 7,9% pacijenata je prijavilo barem jednu epizodu dijareje. Većina epizoda su bile blage do umjerene i javljale su se u zavisnosti od primijenjene doze lijeka. Kod većine pacijenata koji su prvo imali mučninu, učestalost i ozbiljnost se smanjuju tokom kontinuirane terapije.

Kod pacijenata starosti > 70 godina može se javiti više gastrointestinalnih smetnji tokom liječenja liraglutidom. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom blažeg i umjerenog stepena (klirens kreatinina 60-90 ml/min, odnosno 30-59 ml/min) može se ispoljiti više gastrointestinalnih neželjenih dejstava tokom terapije liraglutidom.

Holelitijaza i holecistitis

Tokom dugotrajnih kontrolisanih kliničkih ispitivanja liraglutida faze 3a prijavljeno je nekoliko slučajeva holelitijaze (0,4%) i holecistitisa (0,1%). U kliničkom ispitivanju LEADER, učestalost holelitijaze i holecistitisa iznosila je 1,5% odnosno 1,1% uz liraglutid i 1,1% odnosno 0,7% uz placebo (vidjeti dio 5.1).

Kutana amiloidoza

Kutana amiloidoza se može pojaviti na mjestu primjene injekcije (vidjeti dio 4.2).

Isključivanje iz studije

U dugotrajnim kontrolisanim studijama (26 nedjelja ili duže) učestalost isključivanja ispitanika iz studije zbog neželjenih dejstava iznosila je 7,8% kod pacijenata koji su primali liraglutid, a 3,4% kod pacijenata koji su dobijali komparator. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do isključivanja pacijenata liječenih liraglutidom iz ispitivanja bila su mučnina (2,8% pacijenata) i povraćanje (1,5%).

Reakcije na mjestu ubrizgavanja

Reakcije na mjestu ubrizgavanja prijavljene su kod približno 2% pacijenata koji su primali lijek Victoza tokom dugotrajnih (26 nedjelja ili duže) kontrolisanih studija. Ove reakcije su obično bile blage.

Pankreatitis

Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa (< 0,2%) tokom dugotrajnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3 sa lijekom Victoza. Pankreatitis je takođe prijavljivan i u postmarketinškom periodu. U kliničkom ispitivanju LEADER, dodatno potvrđena učestalost akutnog pankreatitisa iznosila je 0,4% uz liraglutid i 0,5% uz placebo (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije, uključujući urtikariju, osip i svrab su prijavljivane nakon stavljanja lijeka Victoza u promet.

Nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edemi su prijavljeni nakon stavljanja lijeka Victoza u promet. Prijavljeno je nekoliko slučajeva (0,05%) angioedema tokom svih dugotrajnih kliničkih ispitivanja sprovedenih sa lijekom Victoza.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno posmatrano, učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih dejstava kod adolescenata i djece uzrasta od 10 i više godina bili su uporedivi sa neželjenim dejstvima koja su zabilježena u odrasloj populaciji. Stopa potvrđenih epizoda hipoglikemije bila je viša uz liraglutid (0,58 slučaja/pacijent - godina) u poređenju sa placebom (0,29 slučaja/pacijent - godina). Kod pacijenata koji su liječeni insulinom prije potvrđene epizode hipoglikemije, stopa je bila viša uz liraglutid (1,82 slučaja/pacijent - godina) u poređenju sa placebom (0,91 slučaj/pacijent - godina). U grupi liječenoj liraglutidom nijesu zabilježene epizode teške hipoglikemije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih studija i nakon stavljanja u promet, prijavljeni su slučajevi predoziranja čak i sa 40 puta većom dozom (72 mg) od preporučene doze održavanja. Prijavljeni događaji uključuju tešku mučninu, povraćanje, dijareju i ozbiljnu hipoglikemiju.

U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuće liječenje u skladu sa kliničkom procjenom stanja pacijenta i simptomima. Treba pratiti kliničke znake dehidratacije i nivo glukoze u krvi kod pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu, analozi glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1).

ATC kod: A10BJ02

Mehanizam dejstva

Liraglutid je analog GLP-1, 97% sekvencijalni homolog humanog GLP-1, koji nakon vezivanja aktivira GLP-1 receptor. GLP-1 receptor predstavlja ciljno mjesto dejstva nativnog GLP-1, hormona iz grupe endogenih inkretina, koji potencira izlučivanje insulina iz beta-ćelija pankreasa zavisno od koncentracije glukoze u krvi. Za razliku od nativnog GLP-1, liraglutid ima u humanoj populaciji farmakokinetički i farmakodinamski profil koji je pogodan za primjenu jednom dnevno. Nakon subkutane primjene, profil produženog dejstva se zasniva na tri mehanizma: samo-asocijaciji, što rezultuje u sporoj resorpciji; vezivanju za albumine; većoj enzimskoj stabilnosti prema enzimima dipeptidil peptidazi-4 (DPP-4) i neutralnim endopeptidazama (NEP), što rezultuje dugim poluvremenom eliminacije iz plazme.

Dejstvo liraglutida odvija se ostvarivanjem specifične interakcije sa GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). Liraglutid stimuliše izlučivanje insulina zavisno od koncentracije glukoze u krvi. U isto vrijeme, liraglutid smanjuje isuviše veliko izlučivanje glukagona, takođe zavisno od koncentracije glukoze. Stoga, kada je nivo šećera u krvi visok, stimuliše se izlučivanje insulina, a inhibira izlučivanje glukagona. Obratno, za vrijeme hipoglikemije, liraglutid smanjuje izlučivanje insulina, ali ne utiče na izlučivanje glukagona. Mehanizam smanjenja nivoa šećera u krvi takođe uključuje i minimalno zadržavanje pražnjenja želuca. Liraglutid smanjuje tjelesnu masu, kao i masnu tjelesnu masu putem mehanizama koji uključuju smanjenje potrebe za jelom i energetskog unosa.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, ali tačan mehanizam njegovog dejstva nije u potpunosti jasan.

U ispitivanjima na životinjama, nakon periferne primjene liraglutida došlo je do preuzimanja u određene djelove mozga koji su uključeni u regulaciju apetita, gdje je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1 receptora (GLP-1R) doveo do povećanja signala sitosti i smanjenja signala gladi, i time doveo do smanjenja tjelesne mase.

GLP-1 receptori su eksprimirani i na specifičnim mjestima u srcu, vaskularnom sistemu, imunološkom sistemu i bubrezima. U modelima ateroskleroze na miševima, liraglutid je spriječio progresiju plaka aorte i smanjio inflamaciju plaka. Dodatno, liraglutid je imao povoljan efekat na vrijednost lipida u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu plaka kod već ustanovljenih plakova.

Farmakodinamski efekti

Dejstvo liraglutida traje 24 časa. Liraglutid poboljšava glikemijsku kontrolu smanjenjem vrijednosti šećera u krvi natašte i postprandijalno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskluarnog morbiditeta i mortaliteta sastavni su dio liječenja dijabetesa tip 2.

Sprovedeno je pet randomizovanih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3a kod odraslih pacijenata, duplo-slijepog karaktera, sa ciljem utvrđivanja dejstva liraglutida na glikemijsku kontrolu (Tabela 2). Liječenje liraglutidom dovelo je do klinički i statistički značajnih poboljšanja u vrijednostima glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c), glikemije natašte, kao i postprandijalno u poređenju sa placebom.

Ova ispitivanja su uključivala 3978 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (2501 pacijent liječen je liraglutidom), 53,7% muškaraca i 46,3% žena, 797 pacijenata (508 liječenih liraglutidom) bilo je ≥ 65 godina starosti i 113 pacijenata (66 liječenih liraglutidom) bilo je ≥ 75 godina starosti.

Sprovedena su dodatna ispitivanja liraglutida koja su obuhvatila 1901 pacijenta u četiri randomizovana, kontrolisana, otvorena klinička ispitivanja (obuhvativši 464, 658, 323 i 177 pacijenata po ispitivanju) i jedno duplo-slijepo, randomizovano, kontrolisano kliničko ispitivanje pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i umjerenom bubrežnom insuficijencijom (279 pacijenata).

Sprovedeno je i veliko ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (kliničko ispitivanje LEADER) sa liraglutidom kod 9340 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom.

• Kontrola glikemije

Monoterapija

Monoterapija liraglutidom tokom 52 nedjelje dovela je do statistički značajnog i održivog smanjenja vrijednosti HbA1c u poređenju sa glimepiridom u dozi od 8 mg (-0,84% za dozu od 1,2 mg, -1,14% za dozu od 1,8 mg naspram -0,51% za komparator) kod pacijenata koji su prethodno liječeni dijetom i fizičkom aktivnošću ili monoterapijom nekim oralnim antidijabetikom u dozi najviše do pola maksimalne doze (Tabela 2).

Kombinovana terapija sa oralnim antidijabeticima

Liraglutid primjenjivan u kombinovanoj terapiji, tokom 26 nedjelja, sa metforminom, glimepiridom ili metforminom i rosiglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom, imao je za rezultat statistički značajna i održiva smanjenja vrijednosti HbA1c u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (Tabela 2).

Tabela 2 Klinička ispitivanja faze 3 u kojima se liraglutid primjenjivao kao monoterapija (52 nedjelje) i u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima (26 nedjelja)

*Superiornost (p˂0,01) u odnosu na aktivni komparator; **Superiornost (p˂0,0001) u odnosu na aktivni komparator; *** Superiornost (p<0.001) u odnosu na aktivni komparator; †Nije pokazao inferiornost (p˂0,0001) u odnosu na aktivni komparator

1svi pacijenti; 2prethodna monoterapija oralnim antidijabeticima; 3pacijenti koji su prethodno bili na dijeti

5Lijek Victoza kao dodatak inhibitoru SGLT2 ispitivan je u svim odobrenim dozama inhibitora SGLT2.

4Doziranje insulin glargina je otvorenog karaktera i primjenjivano je u skladu sa smjernicama za titriranje insulin glargina. Titriranje doze insulin glargina je vršio sam pacijent pošto je dobio uputstva od istraživača:

Smjernice za titriranje insulin glargina

a U skladu sa preporukom istraživača prilagođenom za svakog pojedinog ispitanika prilikom prethodne posjete, na primjer u zavisnosti od toga da li je pacijent imao hipoglikemijsku epizodu.

Kombinovana terapija sa insulinom

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 104 nedjelje, 57% pacijenata sa dijabetesom tip 2 liječenih insulin degludekom u kombinaciji sa metforminom je postiglo ciljani HbA1c<7%, a ostali pacijenti su nastavili terapiju u otvorenom kliničkom ispitivanju u trajanju od 26 nedjelja uz randomizovano dodavanje liraglutida ili jedne doze insulin asparta (uz najveći obrok). U grupi insulin degludek + liraglutid, doza insulina je smanjena za 20% kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije. Dodavanje liraglutida je imalo za rezultat statistički značajno smanjenje HbA1c (-0,73% za liraglutid naspram -0,40% za komparator) i tjelesne mase (-3,03 naspram 0,72 kg). Stopa hipoglikemijskih epizoda (po izloženosti pacijent-godina) je bila statistički značajno niža kada se dodavao liraglutid u poređenju sa dodavanjem jedne doze insulin asparta (1,0 naspram 8,15; odnos: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje, dodavanje insulin detemira kombinovanoj primjeni liraglutida u dozi od 1,8 mg i metformina kod pacijenata kod kojih nijesu postignuti glikemijski ciljevi primjenom samo liraglutida i metformina, rezultovalo je smanjenjem HbA1c od početne vrijednosti za 0,54%, u poređenju sa smanjenjem od 0,20% u kontrolnoj grupi koja je dobijala liraglutid u dozi od 1,8 mg i metformin. Gubitak tjelesne mase je bio održiv. Došlo je do malog povećanja stope blažih hipoglikemijskih epizoda (0,23 prema 0,03 događaja po pacijent - godini).

U kliničkom ispitivanju LEADER (vidjeti dio Kardiovaskularna evaluacija) 873 pacijenta primala su premiks insulin (u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima ili bez njih) na početku ispitivanja i najmanje sljedećih 26 nedjelja. Srednja vrijednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 8,7% i uz liraglutid i uz placebo. U 26. nedjelji procijenjena srednja vrijednost promjene HbA1c iznosila je -1,4% uz liraglutid i -0,5% uz placebo, uz procijenjenu razliku između liječenja od -0,9 [-1,00; -0,70]95% CI. Bezbjednosni profil liraglutida u kombinaciji sa premiks insulinom ukupno je bio uporediv sa onim koji je primjećen kod primjene placeba u kombinaciji sa premiks insulinom (vidjeti dio 4.8).

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem bubrega

U duplo-slijepom ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbjednost dodavanja 1,8 mg liraglutida i placeba terapiji insulinom i/ili OAD kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umjerenom bubrežnom insuficijencijom, liraglutid je bio superioran u odnosu na placebo u vidu smanjenja HbA1c nakon 26 nedjelja (-1,05% naspram -0,38%).

Značajno više pacijenata je postiglo HbA1c ispod 7% sa liraglutidom u poređenju sa placebom (52,8% naspram 19,5%). U obje grupe je uočeno smanjenje tjelesne mase: -2,4 kg sa liraglutidom naspram -1,09 kg sa placebom. Rizik od hipoglikemijskih epizoda je bio uporediv između dvije terapijske grupe. Bezbjednosni profil liraglutida je, uopšteno posmatrano, bio sličan profilu zapaženom u ostalim ispitivanjima liraglutida.

• Udio pacijenata kod kojih je postignuto smanjenje HbA1c

Liraglutid primjenjen samostalno doveo je do statistički značajno većeg udjela pacijenata koji su postigli

HbA1c ≤ 6,5% nakon 52 nedjelje, u poređenju sa pacijentima koji su primali glimepirid (37,6% uz dozu od 1,8 mg i 28,0% uz dozu od 1,2 mg naspram 16,2% za komparator).

Primjena liraglutida u kombinaciji sa metforminom, glimepiridom, metforminom i rosiglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom dovela je do statistički značajno većeg udjela pacijenata kod kojih je nakon 26 nedjelja postignuto HbA1c ≤ 6,5% u poređenju sa pacijentima koji su primali ove ljekove same.

• Glikemija natašte

Liječenje samo liraglutidom ili u kombinaciji sa jednim ili dva oralna antidijabetika rezultovalo je smanjenjem glikemije natašte za 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Ovo smanjenje je uočeno u toku prve dvije nedjelje liječenja.

• Postprandijalna glikemija

Liraglutid je smanjio postprandijalnu vrijednost glikemije uključujući sva tri dnevna obroka za 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

• Funkcija beta-ćelija

Klinička ispitivanja sa liraglutidom ukazuju na poboljšanje funkcije beta-ćelija na osnovu mjerenja kao što su homeostatski model za procjenu funkcije beta-ćelija (HOMA-B) i odnos proinsulin/insulin. Poboljšanje prve i druge faze sekrecije insulina poslije 52 nedjelje liječenja liraglutidom uočeno je u podgrupi ispitanika sa dijabetesom tip 2 (n=29).

• Tjelesna masa

Primjena liraglutida u kombinaciji sa metforminom, metforminom i glimepiridom, metforminom i rosiglitazonom ili inhibitorom SGLT2 sa ili bez metformina bila je povezana sa održivim gubitkom tjelesne mase u rasponu od 0,86 kg do 2,62 kg u poređenju sa placebom.

Veći gubitak tjelesne mase uočen je kod većih polaznih vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI).

• Kardiovaskularna evaluacija

Naknadna analiza ozbiljnih značajnih kardiovaskularnih neželjenih događaja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, šlog) iz svih srednje dugih i dugotrajnih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (trajanja od 26 do 100 nedjelja) obuhvatajući 5607 pacijenata (3651 izloženo liraglutidu) nije pokazala povećanje kardiovaskularnog rizika (odnos učestalosti od 0,75 (95% CI 0,35; 1,63)) za liraglutid naspram svih komparatora.

Kliničko ispitivanje LEADER (engl. Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) bilo je multicentrično, placebo-kontrolisano, duplo-slijepo kliničko ispitivanje, u kome je 9340 pacijenata bilo randomizovano, pri čemu su primali liraglutid (4668) ili placebo (4672), oba kao dodatak standardnim terapijama za HbA1c i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Podaci o primarnom ishodu ili vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su dostupni za 99,7% učesnika liječenih liraglutidom i 99,6% učesnika koji su primali placebo. Praćenje je trajalo najmanje 3,5 godine, a najviše 5 godina. Ispitivana populacija uključivala je pacijente starosti od ≥ 65 godina (n=4329) i pacijente starosti od ≥ 75 godina (n=836) i pacijene sa blagim (n=3907), umjerenim (n=1934) ili teškim (n=224) oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrijednost starosti iznosila je 64 godine, a srednja vrijednost indeksa tjelesne mase (ITM) iznosila je 32,5 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja dijabetesa iznosila je 12,8 godina.

Primarni krajnji cilj bilo je vrijeme od randomizacije do prvog ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenjog događaja (engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): smrti prouzrokovane KV događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Liraglutid je bio superioran u prevenciji MACE događaja u odnosu na placebo (Slika 1). Procenjen odnos štetnog uticaja (engl. hazard ratio, HR) konzistentno je bio manji od 1 za sva 3 pojedinačna MACE događaja.

Liraglutid je značajno smanjio i rizik od proširenih MACE događaja (primarni MACE događaji, nestabilna angina pektoris koja dovodi do hospitalizacije, koronarna revaskularizacija ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije) i drugih sekundarnih krajnjih ciljeva (Slika 2).

\s

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prvog MACE događaja – FAS populacija

\s

Slika 2: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analize pojedinačnih vrsta kardiovaskularnih događaja – FAS populacija

Kod primjene liraglutida kao dodatka standardnom liječenju primijećeno je značajno i održivo sniženje HbA1c od početka ispitivanja do 36. mjeseca u odnosu na placebo (-1,16% prema -0,77%; procijenjena razlika između liječenja: -0,40% [-0,45; -0,34]). Potreba za intenziviranjem liječenja insulinom smanjila se za 48% uz liraglutid u odnosu na placebo među pacijentima koji prije početka ispitivanja nijesu bili liječeni insulinom (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

• Krvni pritisak i srčana frekvencija

Tokom trajanja ispitivanja faze 3a, liraglutid je snizio sistolni krvni pritisak u prosjeku za 2,3 do 6,7 mmHg u odnosu na početnu vrijednost, što predstavlja sniženje od 1,9 do 4,5 mmHg u odnosu na aktivni komparativni lijek. U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanje LEADER, primijećena je srednja vrijednost porasta srčane frekvencije za 2-3 otkucaja u minutu u odnosu na početnu vrijednost. U ispitivanju LEADER nije zapažen dugoročan klinički uticaj povećane srčane frekvencije na rizik od kardiovaskularnih događaja.

• Mikrovaskularna evaluacija

U kliničkom ispitivanju LEADER, mikrovaskularne događaje činili su ishodi nefropatije i retinopatije. U analizi vremena do prvog mikrovaskularnog događaja uz liraglutid u odnosu na placebo HR je iznosio 0,84 [0,73; 0,97]. Štetan uticaj za liraglutid u odnosu na placebo iznosio je 0,78 [0,67; 0,92] za vrijeme do prvog događaja nefropatije, i 1,15 [0,87; 1,52] za vrijeme do prvog događaja retinopatije.

• Imunogenost

Imajući u vidu potencijalna imunogena svojstva ljekova koji sadrže proteine odnosno peptide, kod pacijenata se mogu razviti anti-liraglutid antitijela nakon liječenja liraglutidom. U prosjeku, kod 8,6% pacijenata razvijaju se antitjela. Stvaranje antitjela se ne dovodi u vezu sa smanjenjem efikasnosti liraglutida.

Pedijatrijska populacija

U duplo-slijepom ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbjednost dodavanja lijeka Victoza 1,8 mg i placeba na terapiju metforminom ± insulinom kod adolescenata i djece uzrasta od 10 i više godina sa dijabetesom tip 2, lijek Victoza je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju HbA1c nakon 26 nedjelja (-1,06, [-1,65; 0,46]). Nakon dodatnih 26 nedjelja otvorene produžne faze, razlika u liječenju u pogledu HbA1c bila je 1,3%, čime je potvrđena kontinuirana kontrola glikemije uz lijek Victoza.

Profil efikasnosti i bezbjednosti lijeka Victoza uporediv je sa profilom zapaženim u odrasloj populaciji liječenoj lijekom Victoza. Na osnovu adekvatne kontrole glikemije ili podnošljivosti, 30% ispitanika je ostalo na dozi od 0,6 mg, 17% je povećalo dozu na 1,2 mg dok je 53% povećalo dozu na 1,8 mg.

Ostali klinički podaci

U otvorenom ispitivanju, u kom su se poredili efikasnost i bezbjednost liraglutida (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptina (DPP-4 inhibitora, 100 mg) kod pacijenata koji nijesu bili adekvatno kontrolisani terapijom metforminom (prosječni HbA1c 8,5%), liraglutid primijenjen u obje doze je bio statistički superioran u odnosu na terapiju sitagliptinom u snižavanju HbA1c nakon 26 nedjelja (-1,24%, -1,50% naspram -0,90%, p<0,0001). Pacijenti liječeni liraglutidom su imali značajno smanjenje tjelesne mase u poređenju sa pacijentima liječenim sitagliptinom (-2,9 kg i -3,4 kg naspram -1,0 kg, p<0,0001). Procenat pacijenata kod kojih se javila prolazna mučnina je bio veći kod onih koji su bili liječeni liraglutidom u odnosu na pacijente liječene sitagliptinom (20,8% i 27,1% za liraglutid prema 4,6% za sitagliptin). Smanjenje HbA1c i superiornost naspram sitagliptina zapaženi nakon 26 nedjelja terapije liraglutidom (1,2 mg i 1,8 mg) su bili održivi nakon 52 nedjelje terapije (-1,29% i -1,51% naspram -0,88%, p<0,0001). Prebacivanje pacijenata sa sitagliptina na liraglutid nakon 52 nedjelje liječenja imalo je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje HbA1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 i -0,67 do -0,23) u 78. nedjelji, ali nije postojala formalna kontrolna grupa.

U otvorenom ispitivanju u kom su se poredili efikasnost i bezbjednost liraglutida u dozi od 1,8 mg jednom dnevno i eksenatid u dozi 10 mcg dva puta dnevno, kod pacijenata koji nijesu bili adekvatno kontrolisani terapijom metforminom i/ili sulfonilureom (prosječni HbA1c 8,3%), liraglutid je bio statistički superioran u odnosu na terapiju eksenatidom u snižavanju HbA1c nakon 26 nedjelja (-1,12% naspram -0,79%; procijenjena terapijska razlika: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Značajno više pacijenata je dostiglo HbA1c niži od 7% sa liraglutidom nego sa eksenatidom (54,2% naspram 43,4%, p=0,0015). Obje terapije su imale kao rezultat sniženje srednje tjelesne mase za oko 3 kg. Prebacivanje pacijenata sa eksenatida na liraglutid nakon 26 nedjelja liječenja imalo je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje HbA1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) u 40. nedjelji, ali nije postojala formalna kontrolna grupa. Tokom 26 nedjelja, bilo je 12 ozbiljnih neželjenih dejstava u grupi od 235 (5,1%) pacijenata na liraglutidu, odnosno 6 ozbiljnih neželjenih dejstava u grupi od 232 (2,6%) pacijenata na eksenatidu. Nije postojao dosljedan obrazac u odnosu na klasu sistema organa pogođenih neželjenim dejstvom.

U otvorenom ispitivanju u kome su se poredili efikasnost i bezbjednost liraglutida u dozi od 1,8 mg i liksisenatida u dozi od 20 mcg kod 404 pacijenta koji nijesu bili adekvatno kontrolisani terapijom metforminom (prosječni HbA1c 8,4%), liraglutid je bio superioran u odnosu na liksisenatid u snižavanju HbA1c nakon 26 nedjelja liječenja (-1,83% naspram -1,21%, p<0,0001). Značajno više pacijenata je dostiglo HbA1c niži od 7% sa liraglutidom nego sa liksisenatidom (74,2% naspram 45,5%, p<0,0001), kao i ciljni HbA1c od 6,5% ili niži (54,6% naspram 26,2%, p<0,0001). Kod obje liječene grupe primijećen je gubitak tjelesne mase (-4,3 kg uz liraglutid i -3,7 kg uz liksisenatid). Gastrointestinalni neželjeni događaji bili su češće prijavljivani tokom liječenja liraglutidom (43,6% prema 37,1%).

Resorpcija

Resorpcija liraglutida nakon subkutane primjene je spora, maksimalna koncentracija se dostiže za 8-12 sati nakon primjene doze lijeka. Procijenjena maksimalna koncentracija liraglutida je bila 9,4 nmol/l (srednja vrijednost tjelesne mase približno 73 kg) pri primjeni jedne pojedinačne subkutane doze liraglutida od 0,6 mg. Primjenom doze od 1,8 mg liraglutida, prosječna ravnotežna koncentracija liraglutida (PIKτ/24) dostigla je približno 34 nmol/l (srednja vrijednost tjelesne mase približno 76 kg). Izloženost liraglutidu se smanjuje sa povećanjem tjelesne mase. Raspoloživost liraglutida povećavala se proporcionalno sa povećanjem doze. Koeficijent varijacije unutar ispitanika za liraglutid PIK iznosio je 11% nakon primjene jedne pojedinačne doze.

Apsolutna biološka raspoloživost liraglutida nakon subkutane primjene je oko 55%.

Distribucija

Prividan volumen distribucije nakon subkutane primjene je 11-17 1. Srednji volumen distribucije poslije intravenske primjene liraglutida je 0,07 l/kg. Liraglutid se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme (> 98%).

Biotransformacija

Glavna komponenta u plazmi zdravih dobrovoljaca tokom 24 časa nakon primjene jedne pojedinačne doze radioaktivno obeleženog [3H]-liraglutida bio je intaktni liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi (≤ 9% i ≤ 5% od ukupne plazma radioaktivne izloženosti). Liraglutid se metaboliše na sličan način kao veliki proteini, nije definisan organ koji bi se okarakterisao kao glavni put za eliminaciju.

Eliminacija

Poslije primjene doze [3H]-liraglutida, intaktni liraglutid nije otkriven u urinu ili fecesu. Samo manji dio primijenjene radioaktivnosti je ekskretovan u obliku metabolita srodnih liraglutidu putem urina ili fecesa (6%, odnosno 5%). Radioaktivnost urina i fecesa je uglavnom ekskretovana u toku prvih 6-8 dana i odgovarala je trima minornim metabolitima.

Srednja vrijednost klirensa nakon subkutane primjene jedne pojedinačne doze liraglutida je oko 1,2 l/h, a poluvrijeme eliminacije oko 13 časova.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Godine starosti nijesu imale klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na osnovu rezultata jedne farmakokinetičke studije na zdravim dobrovoljcima i populacionoj analizi farmakokinetičkih podataka pacijenata (18 do 80 godina).

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na osnovu rezultata populacione analize farmakokinetičkih podataka ispitanika muškaraca i žena, kao i na osnovu jedne farmakokinetičke studije na zdravim ispitanicima.

Etničko poreklo

Etničko poreklo nije imalo klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente iz grupe bijelaca, crnaca, Azijata i iz hispanske grupe.

Gojaznost

Populacione farmakokinetičke analize sugerišu da indeks tjelesne mase (ITM) nema značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida.

Oštećenja jetre

Farmakokinetika liraglutida je evaluirana kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja jetre u ispitivanju u kome se lijek primjenjivao u jednoj pojedinačnoj dozi. Izloženost liraglutida se smanjila za 13-23% kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima.

Izloženost je bila značajno niža (44%) kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child Pugh ocjena >9).

Oštećenje bubrega

Izloženost liraglutida je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega u poređenju sa osobama sa normalnom bubrežnom funkcijom. Raspoloživost liraglutida je bila smanjena za 33%, 14%, 27%, odnosno 26% kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), umjerenim (CrCl 30-50 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem bubrega, kao i u terminalnoj fazi bubrežnog oboljenja koja zahtijeva dijalizu.

Slično, u kliničkom ispitivanju u trajanju od 26 nedjelja, kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30-59 ml/min, vidjeti dio 5.1) raspoloživost liraglutida je bila za 26% smanjena u poređenju sa nezavisnim ispitivanjem koje je obuhvatilo pacijente sa dijabetesom tip 2 sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičke karakteristike su procjenjivane u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji sa dijabetesom tip 2 uzrasta od 10 i više godina. Izloženost liraglutidu kod adolescenata i djece bila je uporediva sa izloženošću zapaženom u odrasloj populaciji.

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti za humanu primjenu na osnovu standardnih farmakoloških studija o bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Tumori C-ćelija tireodne žlijezde koji ne ugrožavaju život uočeni su u dvogodišnjim studijama kancerogenosti na pacovima i miševima. Kod pacova, nije zapažen nivo neuočljivih neželjenih dejstava (NOAEL). Ovi tumori nijesu uočeni kod majmuna na kojima je lijek primjenjivan tokom 20 mjeseci. Ovi nalazi kod glodara se objašnjavaju negenotoksičnim, specifičnim GLP-1 receptorskim mehanizmom na koji su glodari posebno osjetljivi. Relevantnost za primjenu kod ljudi bi trebalo da bude mala, ali se ne može potpuno isključiti. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može povezati sa terapijom ovim lijekom.

Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala direktan štetan uticaj kada je u pitanju plodnost, ali se prilikom primjene najveće doze uočilo neznatno veće uginuće embriona u ranoj fazi trudnoće. Doziranje lijekom Victoza tokom srednjeg gestacionog perioda izazvalo je smanjenje tjelesne mase majke i fetalnog rasta sa neodređenim uticajem na rebra kod pacova i skeletne varijacije kod zečeva. Neonatalni rast pacova je bio smanjen dok su bili na terapiji lijekom Victoza što se nastavilo tokom perioda odbijanja od sisanja u grupi koja je primala veliku dozu lijeka. Nije poznato da li je smanjen rast mladunaca izazvan time što je smanjeno unošenje mlijeka u mladunaca zbog direktnog GLP-1 uticaja, ili smanjenog stvaranja mlijeka kod majke zbog smanjenog unosa kalorija.

Dinatrijum fosfat dihidrat

Propilen glikol

Fenol

Voda za injekcije

Supstance koje se dodaju lijeku Victoza mogu da izazovu degradaciju liraglutida. S obzirom da studije kompatibilnosti nijesu izvršene, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

30 mjeseci.

Poslije prve upotrebe: 1 mjesec.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati dalje od komore za zamrzavanje.

Poslije prve upotrebe: Čuvati na temperaturi ispod 30°C ili u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Pen čuvati sa poklopcem radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je uložak (staklo tipa I) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem od laminarne gume (bromobutil/poliizopren) koji se nalazi u jednokratnom, višedoznom penu, izrađenom od poliolefina i poliacetala.

Jedan napunjeni injekconi pen koji sadrži 3 ml rastvora, može otpustiti 30 doza od 0,6 mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 3 napunjena injekciona pena i

Uputstvo za lijek.

Lijek Victoza ne treba koristiti ako nije bistar i bezbojan, ili skoro bezbojan.

Lijek Victoza ne treba koristiti ako je bio zamrznut.

Victoza se može primjenjivati pomoću igala dužine do 8 mm, debljine poput 32G. Predviđeno je da se pen koristi sa NovoFine ili NovoTwist iglama za jednokratnu upotrebu.

Igle nijesu priložene u originalnom pakovanju lijeka.

Pacijenta treba uputiti da uklanja igle poslije svakog ubrizgavanja u skladu sa važećim propisima, kao i da odlaže i čuva napunjeni injekcioni pen bez zavrnute igle. Na ovaj način se sprječava kontaminacija, infekcija i curenje lijeka, a takođe se obezbjeđuje i tačno doziranje.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Victoza sadrži aktivnu supstancu liraglutid, koja pomaže Vašem organizmu da smanji nivo šećera u krvi, samo kada je šećer u krvi isuviše visok. Ovaj lijek takođe usporava prolaz hrane kroz želudac i može pomoći u prevenciji srčanih oboljenja.

Lijek Victoza se koristi samostalno ako se ne postiže dobra kontrola šećera u krvi samo dijetom i fizičkom aktivnošću, a ne možete da uzimate metformin (drugi lijek za dijabetes).

Lijek Victoza se koristi uz druge ljekove za liječenje dijabetesa kada oni nijesu dovoljni za kontrolisanje nivoa šećera u krvi. Ovi ljekovi mogu biti:

• oralni antidijabetici (kao što su metformin, pioglitazon, sulfonilurea, inhibitori natrijum-glukoza kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i) i/ili insulin.

Lijek Victoza ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na liraglutid ili na neku od ostalih komponenti koje sadrži ovaj lijek (navedene su u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom:

• prije upotrebe lijeka Victoza.
• ako imate ili ste imali oboljenje pankreasa.

Ukoliko znate da ćete biti podvrgnuti hirurškom zahvatu, u kome ćete biti pod anestezijom (u stanju sna), obavijestite svog ljekara da uzimate lijek Victoza.

Ovaj lijek ne treba da koristite ako imate dijabetes tip 1 (Vaše tijelo uopšte ne stvara insulin) ili dijabetesnu ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa sa visokim šećerom u krvi i pojačanim naporom pri disanju). Ovaj lijek nije insulin i iz tog razloga se ne smije koristiti kao zamijena za insulin.

Upotreba lijeka Victoza se ne preporučuje ukoliko ste na dijalizi.

Upotreba lijeka Victoza se ne preporučuje ukoliko imate ozbiljno oboljenje jetre.

Upotreba lijeka Victoza se ne preporučuje ukoliko imate ozbiljnu srčanu insuficijenciju.

Upotreba ovog lijeka se ne preporučuje ukoliko imate ozbiljne probleme sa želucem ili crijevima, što može dovesti do odloženog pražnjenja želuca (gastropareze) ili inflamatornog oboljenja crijeva.

Ako imate simptome akutnog pankreatitisa, koji se ispoljava tako što osjećate neprekidan, jak bol u stomaku, treba odmah da se obratite ljekaru (vidjeti dio 4).

Ukoliko imate oboljenje štitaste žlijezde, uključujući štitaste čvorove i uvećanje štitaste žlijezde, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Kada započinjete terapiju lijekom Victoza, u nekim slučajevima može doći do gubitka tečnosti/dehidratacije, npr. ukoliko se jave mučnina, povraćanje i dijareja. Dehidrataciju je važno spriječiti uzimanjem velikih količina tečnosti. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja ili sumnji, obratite se Vašem ljekaru.

Djeca i adolescenti

Lijek Victoza se može primjenjivati kod adolescenata i djece uzrasta od 10 i više godina. Nema dostupnih podataka o primjeni kod djece mlađe od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da se konsultujete sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove.

Naročito se konsultujte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako uzimate ljekove koji sadrže neku od sljedećih aktivnih supstanci:

• Ljekove iz grupe sulfonilureje (kao što su glimepirid ili glibenklamid) ili insulin. Možete doživjeti epizodu hipoglikemije (nizak šećer u krvi) ako primjenjujete lijek Victoza zajedno sa lijekom iz grupe sulfonilureje ili sa insulinom, jer sulfonilureja i insulin povećavaju rizik od hipoglikemije. Kada prvi put započnete uporedno da primjenjujete ove ljekove, Vaš ljekar će Vam možda odrediti smanjenje doze lijeka iz grupe sulfonilureje ili insulina. Molimo Vas da pogledate dio 4 o znacima upozorenja za nizak nivo šećera u krvi. Ako uzimate i sulfonilureju (kao što je glimepirid ili glibenklamid) ili insulin, ljekar Vas može uputiti da provjerite nivo šećera u krvi. To će pomoći Vašem ljekaru da odluči da li je potrebno promijeniti dozu sulfonilureje ili insulina.
• Ukoliko koristite insulin, Vaš ljekar će Vam objasniti kako da smanjite dozu insulina i preporučiće Vam da češće pratite nivo šećera u krvi, kako biste izbjegli pojavu hiperglikemije (visokog nivoa šećera u krvi) i dijabetesnu ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa koja se javlja kada organizam ne može da razgradi glukozu jer nema dovoljno insulina).
• Varfarin ili druge oralne ljekove protiv zgrušavanja krvi. Možda će biti potrebne učestalije analize krvi kako bi se odredila sposobnost zgrušavanja krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, pretpostavljate da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru za savjet. Lijek Victoza ne treba da se primjenjuje u trudnoći, jer nije poznato da li može da naškodi Vašem nerođenom djetetu.

Nije poznato da li lijek Victoza prelazi u mlijeko dojilja, iz tog razloga nemojte primjenjivati ovaj lijek ako dojite.

Uticaj lijeka Victoza na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija) može smanjiti Vašu sposobnost koncentracije. Izbjegavajte vožnju ili rukovanje mašinama ukoliko osjetite znake hipoglikemije. Molimo Vas da pogledate dio 4 o znacima upozorenja za nizak nivo šećera u krvi. Molimo Vas obratite se svom ljekaru za dodatne informacije u vezi sa ovim.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Victoza

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi. To znači da je ovaj lijek suštinski „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Početna doza je 0,6 mg jednom dnevno, najmanje nedjelju dana.
• Vaš ljekar će Vam reći kada da povećate dozu na 1,2 mg jednom dnevno.
• Vaš ljekar će Vam možda reći da još povećate dozu na 1,8 mg jednom dnevno, ako se primjenom doze od 1,2 mg ne postiže adekvatna kontrola šećera u krvi.

Ne mjenjajte svoju dozu lijeka, osim ukoliko Vaš ljekar nije drugačije odredio.

Lijek Victoza se primjenjuje ubrizgavanjem pod kožu (subkutano). Nemojte lijek primjenjivati intravenski ili intramuskularno. Najbolja mjesta da sebi ubrizgate lijek su prednja strana butina, stomak (abdomen) ili nadlaktica. Svakodnevno mijenjajte mjesto injektovanja kako biste smanjili rizik od nastanka grudvica

Lijek možete sebi ubrizgati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Kada ustanovite koje vrijeme tokom dana je najpogodnije, poželjno je da lijek Victoza ubrizgavate približno u to isto vrijeme svakog dana.

Prije nego što prvi put upotrijebite pen sa uloškom, Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da ga koristite.

Detaljna uputstva za upotrebu nalaze se na drugoj strani ovog uputstva.

Ako ste uzeli više lijeka Victoza nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Victoza nego što bi trebalo, odmah se obratite svom ljekaru. Možda će Vam biti potrebna ljekarska pomoć. Mogu se javiti mučnina, povraćanje, dijareja ili nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija). Molimo Vas da pogledate dio 4 o znacima upozorenja za nizak nivo šećera u krvi.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Victoza

Ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka, ubrizgajte lijek Victoza čim se sjetite.

Međutim, ukoliko je prošlo više od 12 časova od kako je trebalo da primijenite lijek Victoza, preskočite tu dozu koju ste propustili. Zatim primijenite svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Nemojte primjenjivati dodatnu dozu ili povećavati dozu sljedećeg dana da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Victoza

Nemojte prestati sa primjenom lijeka Victoza, a da se prethodno ne posavjetujete sa svojim ljekarom. Ako prestanete sa primjenom ovog lijeka, može se dogoditi da Vam skoči nivo šećera u krvi.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja kako da koristite ovaj lijek, konsultujte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Kao i svi ljekovi i lijek Victoza može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Česta: javljaju se kod najviše 1 od 10 osoba

• Hipoglikemija (nizak nivo šećera u krvi). Znaci koji upozoravaju na nizak nivo šećera u krvi mogu se iznenada javiti i uključuju: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, glavobolju, ubrzan srčani rad, mučninu, izrazit osjećaj gladi, promjene vida, osjećaj pospanosti, osjećaj slabosti, nervozu, anksioznost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, drhtanje (tremor). Vaš ljekar će Vam objasniti kako da postupate u slučaju niskog nivoa šećera u krvi i šta da učinite ako primijetite ove znake upozorenja. Ovo je vjerovatnije da se može dogoditi ukoliko uzimate sulfonilureju ili insulin. Vaš ljekar Vam može smanjiti dozu ovih ljekova prije nego što počnete sa primjenom lijeka Victoza.

Rijetka: javljaju se kod najviše 1 od 1000 osoba

• Ozbiljan oblik alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) sa dodatnim simptomima kao što su problemi pri disanju, otok grla i lica, ubrzano lupanje srca, itd. Ukoliko osjetite ove simptome, odmah potražite medicinsku pomoć i obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće.
• Opstrukcija crijeva. Težak oblik zatvora sa dodatnim simptomima kao što je bol u stomaku, nadutost, povraćanje, i dr.

Veoma rijetka: mogu se javiti kod najviše 1 od 10 000 osoba

Slučajevi upale pankreasa (pankreatitis). Pankreatitis može biti ozbiljno, potencijalno životno ugrožavajuće medicinsko stanje. Obustavite primjenu lijeka Victoza i odmah se obratite ljekaru ako primijetite bilo koje od navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava: jak i uporan bol u abdomenu (područje trbuha) koji se može proširiti na leđa, kao i mučninu i povraćanje, jer to mogu biti znaci upale pankreasa (pankreatitisa).

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta: javljaju se kod više od 1 od 10 osoba

• Mučnina (gađenje). Obično vremenom prolazi.
• Dijareja. Obično vremenom prolazi.

Česta:

• Povraćanje.

Kada započinjete terapiju lijekom Victoza, u nekim slučajevima može doći do gubitka tečnosti/dehidratacije, npr. u slučaju povraćanja, mučnine i dijareje. Važno je izbjeći dehidrataciju uzimanjem velike količine tečnosti.

• Glavobolja
• Teškoće pri varenju
• Upala sluzokože želuca (gastritis). Znaci gastritisa su bol u želucu, mučnina i povraćanje.
• Gastro ezofagealna refluksna bolest (GERB). Znak ovog oboljenja je gorušica.
• Bolan ili otečen trbuh (abdomen)
• Abdominalni poremećaji
• Zatvor
• Gasovi (nadimanje)
• Smanjen apetit
• Bronhitis
• Obična prehlada
• Vrtoglavica
• Ubrzan puls
• Umor
• Zubobolja
• Reakcije na mjestu uboda (kao što su modrice, bol, iritacija, svrab ili osip)
• Povišen nivo enzima pankreasa (kao što su lipaza i amilaza).

Povremena: javljaju se kod najviše 1 od 100 osoba

• Alergijske reakcije kao što su svrab i urtikarija (vrsta kožnog osipa)
• Dehidratacija, ponekad sa smanjenjem funkcije bubrega
• Slabost (kada se ne osjećate dobro)
• Kamen u žuči
• Upala žučne kese
• Poremećaj čula ukusa
• Odloženo pražnjenje želuca.

Nepoznata učestalost: učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka

• Potkožne grudvice mogu biti uzrokovane nakupljanjem proteina, koji se naziva amiloid (kutana amiloidoza; nepoznata učestalost događaja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici pena i kutiji, nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Prije otvaranja:

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati dalje od komore za zamrzavanje.

Tokom upotrebe:

Napunjeni injekcioni pen se može čuvati 1 mjesec kada se čuva na temperaturi ispod 30°C ili u frižideru (2°C - 8°C), dalje od komore za zamrzavanje. Ne zamrzavati.

Kada ne koristite pen, čuvajte ga sa poklopcem radi zaštite od svjetlosti.

Ne koristite ovaj lijek ukoliko rastvor nije bistar, bezbojan ili skoro bezbojan.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Victoza

- Aktivna supstanca je liraglutid.

Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 6 mg liraglutida.

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 18 mg liraglutida u 3 ml rastvora.

- Pomoćne supstance su: dinatrijum fosfat dihidrat; propilen glikol; fenol i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Victoza i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.

Unutrašnje pakovanje je uložak (staklo tipa I) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem od laminarne gume (bromobutil/poliizopren) koji se nalazi u jednokratnom, višedoznom penu, izrađenom od poliolefina i poliacetala.

Jedan napunjeni injekconi pen koji sadrži 3 ml rastvora, može otpustiti 30 doza od 0,6 mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 3 napunjena injekciona pena i

Uputstvo za lijek.

Igle nijesu priložene u pakovanju.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska - predstavništvo Crna Gora, Podgorica

Kritskog odreda br. 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Novo Nordisk A/S

Novo Alle, Bagsvaerd, Danska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Victoza, 6 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 2 x 3 ml: 2030/25/2891 - 7023 od 12.08.2025. godine

Victoza, 6 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 3 x 3 ml: 2030/25/2892 - 7024 od 12.08.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine