VFEND 200mg prašak za rastvor za infuziju

Lijek Vfend je antigljivični lijek širokog spektra iz grupe triazola, indikovan za primjenu kod odraslih i djece uzrasta od 2  godine i stariju za:

Terapiju invazivne aspergiloze.

Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.

Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).

Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lijek Vfend treba primjenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija, hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je potrebno, prije i tokom primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se da se lijek Vfend primjenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

U zemljama EU lijek Vfend je dostupan i u obliku obloženih tableta od 50 mg i 200 mg, praška i rastvarača za rastvor za infuziju od 200 mg i prašaka za oralnu suspenziju 40 mg/ml.

Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primjene lijeka Vfend da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primjene (96%, vidjeti dio 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primjenu i obrnuto, ako je klinički indikovan.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sljedećoj tabeli:

*odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne podnosi intravensku dozu od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu treba smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primjene. Za pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg).

U slučaju primjene kod profilakse pogledajte tekst ispod.

Djeca (uzrasta od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom tjelesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg tjelesne mase)

Vorikonazol se dozira kao kod djece jer je metabolizam vorikonazola kod mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod djece nego kod odraslih.

Preporučuje se sljedeći režim doziranja:

Napomena: Navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primjenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg tjelesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na tjelesnu masu)

Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.

Prilagođavanje doze (djeca uzrasta od 2 do < 12 godina i mlađi adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa tjelesnom masom < 50 kg)

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (vidjeti djelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se primjenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili odbacivanja grafta (engl. graft versus host disease, GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao u terapiji kod odgovarajućih starosnih grupa.

Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbjednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije adekvatno ispitivana u kliničkim studijama.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duža od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće informacije odnose se i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Kod primjene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u slučaju neželjenih događaja povezanih sa liječenjem ili izostanka efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa liječenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primjene

Rifabutin ili fenitoin mogu se istovremeno primijeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta na dan, vidjeti djelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se može istovremeno primijeniti sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti početnu dozu lijeka efavirenz (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, SBECD. Ovim pacijentima treba dati oralnu formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procjene koristi i rizika ne utvrdi da je opravdano primijeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u serumu i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol podliježe hemodijalizi sa klirensom od 121 ml/min. Ipak, četvoročasovnom hemodijalizom ne uklanja se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD, uklanja se hemodijalizom sa klirensom od 55 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primjena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti primjene lijeka Vfend kod pacijenata sa izmijenjenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti).

Primjena vorikonazola je udružena sa porastom vrijednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lijek smije primijeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, samo ako se procijeni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Vfend nije ustanovljena kod djece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u djelovima 4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primjene

Lijek Vfend treba rekonstituisati i razblažiti (vidjeti dio 6.6) prije primjene u vidu intravenske infuzije.

Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolus injekcije.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, hinidinom ili ivabradinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih ljekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a rijetko i do pojave torsades de pointes aritmija (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i kantarionom je kontraindikovana zato što ovi ljekovi često značajno smanjuju koncentraciju vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena standardnih doza vorikonazola i efavirenza u dozi od 400 mg jednom dnevno ili više je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika. Vorikonazol takođe značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće dva puta na dan) je kontraindikovana zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena sa ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati je kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije ovih ljekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol često značajno povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena vorikonazola sa naloksegolom, supstratom CYP3A4, je kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije naloksegola u plazmi može da podstakne pojavu simptoma prekida korišćenja opioida (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena vorikonazola sa tolvaptanom je kontraindikovana, zato što snažni inhibitori CYP3A4, kao što je vorikonazol, značajno povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena vorikonazola sa lurasidonom je kontraindikovana, zato što značajno povećanje izloženosti lurasidonu može potencijalno izazvati ozbiljne neželjene reakcije (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa venetoklaksom pri uvođenju liječenja i tokom titracije doze venetoklaksa je kontraindikovana, zato što će vorikonazol vjerovatno izazvati značajno povećanje koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma tumorske lize (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost

Potreban je oprez kada se lijek Vfend propiše pacijentima koji su preosjetljivi na druge azole (vidjeti dio 4.8).

Dužina terapije

Terapija sa intravenskom formulacijom ne treba da traje duže od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Kardiovaskularne reakcije

Primjena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Rijetko se javlja i torsades de pointes aritmija kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemoterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primjena ljekova koji mogu doprinijeti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol se mora primijeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

• Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval
• Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija
• Sinusna bradikardija
• Postojeća simptomatska aritmija
• Istovremena primjena ljekova koji produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i hipokalciemija treba pratiti i korigovati ako je to potrebno, prije početka i za vrijeme terapije vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su dobili jednu dozu vorikonazola koja je bila do četiri puta veća od uobičajene dnevne doze, praćen je efekat na QTc interval. Nijedan ispitanik nije imao QTc interval duži od klinički relevantne granične vrijednosti od 500 milisekundi (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane sa primjenom infuzije

Reakcije povezane sa primjenom infuzije, uglavnom naleti crvenila i mučnina, su opisane za vrijeme primjene intravenske formulacije vorikonazola. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim studijama, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vrijeme terapije vorikonazolom (bolnički hepatitis, holestaza, fulminantna insuficijencija jetre, uključujući i smrtni ishod). Hepatotoksične reakcije su se javljale uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično bilo reverzibilno i prestajalo je po prekidu terapije (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Pacijente koji primaju lijek Vfend treba pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko zbrinjavanje treba da uključi laboratorijsku procjenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku terapije lijekom Vfend i najmanje jednom sedmično tokom prvog mjeseca liječenja. Trajanje terapije treba da bude što kraće, ali ako se na osnovu procjene odnosa koristi i rizika terapija nastavi (vidjeti dio 4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mjesečno ukoliko ne postoje promjene u rezultatima funkcionalnih testova jetre.

Ako rezultati funkcionalnih testova jetre postanu značajno povećani, terapiju lijekom Vfend treba prekinuti, osim ako medicinska procjena odnosa rizika i koristi terapije za pacijenta ne opravdava nastavak upotrebe.

Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod djece i kod odraslih.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

• Fototoksičnost

Dodatno je primijećena veza između terapije lijekom VFEND i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinična keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalan povećan rizik od kožnih reakcija/toksičnosti uz istovremenu primjenu fotosenzibilizirajućih agenasa (npr. metotreksat, itd.). Preporučuje se da svi pacijenti tokom terapije lijekom VFEND, uključujući i djecu, izbjegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti, kao i da koriste mjere prevencije kao što su zaštitna odjeća i kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).

• Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože (uključujući kutani SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) zabilježen je kod pacijenata od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko se kod pacijenta pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka VFEND, kao i primjenu alternativnog antimikotika i pacijenta uputiti dermatologu. Ukoliko se primjena lijeka VFEND ipak nastavi, dermatološku procjenu treba sprovoditi sistematično i redovno, kako bi se omogućilo rano otkrivanje i liječenje premalignih lezija. Terapiju lijekom VFEND treba prekinuti ako se identifikuju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija (vidjeti podnaslov „Dugotrajna terapija“ u nastavku).

• Teške neželjene reakcije na koži

Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCAR) uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Ukoliko se kod pacijenta pojavi osip, treba ga pažljivo pratiti i prekinuti liječenje lijekom Vfend ako se lezije pogoršaju.

Događaji povezani sa nadbubrežnom žlijezdom

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlijezde kod pacijenata koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde prijavljena je kod pacijenata koji su primali azole sa ili bez istovremeno primijenjenih kortikosteroida. Kod pacijenata koji su primali azole bez kortikosteroida, insuficijencija nadbubrežne žlijezde bila je povezana sa direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. Kod pacijenata koji uzimaju kortikosteroide, inhibicija CYP3A4 povezana sa vorikonazolom može dovesti do viška kortikosteroida i supresije nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushing-ov sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubrežne žlijezde kod pacijenata koji su primali vorikonazol istovremeno sa kortikosteroidima.

Treba pažljivo pratiti pacijente koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacionu primjenu, npr. budesonid i kortikosteroide za intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlijezde tokom liječenja i kada se prekine primjena vorikonazola (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se kod njih jave znaci i simptomi Cushing-ovog sindroma ili insuficijencija nadbubrežne žlijezde.

Dugotrajna terapija

Dugotrajno izlaganje (terapija ili profilaksa) duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika i iz tog razloga ljekari treba da razmotre da li teba ograničiti izloženost lijeku Vfend (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (SCC) (uključujući kutani SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) zabilježen je pri dugotrajnoj terapiji lijekom VFEND (vidjeti dio 4.8).

Neinfektivni periostitis sa povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze je zabilježen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima, a radiološki nalazi ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog pristupa treba razmotriti prekid primjene lijeka Vfend (vidjeti dio 4.8).

Neželjena dejstva na čulo vida

Postoje izvještaji o produženim neželjenim dejstvima na čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (vidjeti dio 4.8).

Neželjena dejstva na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su dobijali lijek Vfend. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične ljekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene funkcije bubrega. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno djecu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vrijeme terapije lijekom Vfend. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene ovog lijeka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine i starijih. Primijećena je veća učestalost povećanih vrijednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre treba pratiti kod djece i odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom tjelesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primjena vorikonazola.

• Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je kod pedijatrijske populacije. Kako je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih ćelija kože, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji pacijenata. Kod djece sa oštećenjima kao što su lentigo ili pjege koji su uzrokovani fotostarenjem, preporučuje se izbjegavanje sunčevih zraka kao i kontrolni dermatološki pregledi čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa liječenjem (hepatotoksičnost, teške reakcije na koži uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih ćelija kože, teške ili produžene poremećaje vida i periostitis), treba razmotriti prekid liječenja vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se on istovremeno primjenjuje sa vorikonazolom. Treba izbjegavati istovremenu primjenu fenitoina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primjenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istovremena primjena vorikonazola povećati koncentraciju glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produženja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne može izbjeći istovremena primjena, preporučuje se često praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istovremena primjena vorikonazola sa inhibitorima tirozin kinaze koji se metabolišu pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentraciju inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od neželjenih reakcija. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporučuje ako se ovaj lijek primjenjuje sa vorikonazolom. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifabutina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snažan CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primjenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbjegavati, osim kada procjena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primjena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentraciju everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za primjenu u ovoj situaciji (vidjeti dio 4.5).

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala se preporučuje kada se on primjenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija metadona u krvi veća. Može biti potrebna redukcija doze metadona (vidjeti dio 4.5).

Opioidi kratkog dejstva (CYP3A4 supstrati)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opioida kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primjenjuju istovremeno sa vorikonazolom (vidjeti dio 4.5). Pošto se poluvrijeme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se ovaj lijek primjenjuje istovremeno sa vorikonazolom i obzirom na to da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primjena fentanila i vorikonazola dovodi do povećanja prosječne PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opioidima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opioidi dugog dejstva (CYP3A4 supstrati)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opioida dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opioidima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primjena vorikonazola i flukonazola imala je za posljedicu značajno povećanje vrijednosti Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol uzima poslije flukonazola (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lijek sadrži 221 mg natrijuma po bočici, što odgovara 11% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

Ciklodekstrini

Prašak za rastvor za infuziju sadrži ciklodekstrine (3200 mg ciklodekstrina u jednoj bočici, što odgovara 160 mg/ml kada se rekonstituiše u 20 ml, vidjeti djelove 2 i 6.1), što može uticati na svojstva (poput toksičnosti) aktivne supstance i drugih ljekova. Bezbjednosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tokom razvoja i bezbjednosne ocjene lijeka.

Budući da se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega može doći do akumulacije ciklodekstrina.

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe je i njihov inhibitor. Inhibitori ili induktori ovih izoenzima mogu da povećaju ili smanje koncentraciju vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima, što se naročito odnosi na supstance koje se metabolišu putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4, iako povećanje AUC zavisi od supstrata (vidjeti Tabelu u nastavku).

Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija su sprovedene na zdravim ispitanicima muškog pola koji su oralno dobijali dozu od 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi podaci se odnose i na druge populacije i načine primjene.

Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol potencira dejstvo ljekova koje metabolišu CYP3A4 izoenzimi (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) njihova istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti tekst u nastavku i dio 4.3).

Tabela sa prikazom interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim ljekovima prikazane su u sljedećoj tabeli. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90% intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrijednosti, gdje je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvjezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIK predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0- površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sljedećim redosljedom: kontraindikovana istovremena primjena, interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Vfend kod trudnica.

Studije na životinjama su potvrdile postojanje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.

Lijek Vfend se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće, osim ako korist za majku ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije lijekom Vfend.

Dojenje

Prisustvo vorikonazola u majčinom mlijeku nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme terapije lijekom Vfend.

Plodnost

U studijama na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).

Lijek Vfend ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. On može da prouzrokuje prolazne poremećaje vida, uključujući zamućenje vida, izmjenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbjegavaju rizične situacije, kao što su vožnja ili upravljanje mašinama kada imaju ove simptome.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim studijama) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u studijama profilakse. Ova baza predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom i ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

Najčešća neželjena dejstva su bila oštećenje vida, povišena tjelesna temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edemi, izmenjene vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina ovih neželjenih dejstava je uglavnom blaga ili umjerena. Nijesu otkrivene klinički značajne razlike kada su neželjena dejstva analizirana prema godinama, rasi i polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Kako je većina studija bila otvorenog tipa u sljedećoj tabeli su navedena neželjena dejstva i njihova učestalost, kod 1873 odrasla ispitanika iz terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270), koja su navedena prema klasi sistema organa.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih dejstava je prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neželjena dejstva kod ispitanika koji su liječeni vorikonazolom:

* Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja lijeka u promet

** Kategorija učestalosti je zasnovana na opservacionoj studiji koja koristi podatke iz stvarnog svijeta iz sekundarnih izvora podataka u Švedskoj

1 Uključujući febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru.

3 Uključujući potiljačnu ukočenost i tetaniju.

4 Uključujući hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju-

5 Uključujući akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti dio „Oštećenje vida“ u dijelu 4.8.

7 Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4.

8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključujući dispneju i dispneju pri naporu.

10Uključujući oštećenje jetre izazvano lijekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost.

11 Uključujući periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje vida

U kliničkim studijama, oštećenja vida (uključujući zamućenje vida, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno sljepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju) povezana sa primjenom vorikonazola su bila vrlo česta. Ova oštećenja vida su prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta. Nijesu zabilježena klinički značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primjeni vorikonazola ovi poremećaji slabiji. Oštećenja vida su uglavnom blaga, rijetko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posljedice. Udružena su sa većom koncentracijom lijeka u plazmi i/ili primjenom većih doza.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nepoznat, iako izgleda da je primarno mjesto gdje se oni javljaju retina. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivano dejstvo vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za mjerenje električne sprovodljivosti retine. ERG promjene nijesu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim reakcijama na čulo vida (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Kožne neželjene reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druga teška oboljenja i primali su istovremeno više ljekova. Osip koji se javio je uglavnom bio blage do umjerene jačine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije (SCAR), uključujući Stevens-Johnson–ov sindrom (SJS) (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i erythema multiforme (rijetko), za vrijeme primjene lijeka Vfend (vidjeti dio 4.4).

Pacijente kod kojih se javi osip treba pažljivo pratiti, a primjenu lijeka Vfend obustaviti ako lezije progrediraju. Opisane su i fotosenzitivne reakcije kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza, naročito za vrijeme dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).

Postoje izvještaji o pojavi karcinoma skvamoznih ćelija kože (uključujući kutani SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji lijekom Vfend, ali mehanizam nastanka nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza u krvi > 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali vorikonazol kako u terapijske tako i u profilaktičke svrhe. Moguće je da su izmijenjene vrijednosti testova za procjenu funkcije jetre bile povezane sa većom koncentracijom u plazmi i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih vrijednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vrijeme terapije bez korekcije doze ili poslije korekcije doze, uključujući prekid terapije.

Primjena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene infuzije

Kod zdravih dobrovoljaca je za vrijeme intravenske infuzije vorikonazola opisana pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući crvenilo, povišenu tjelesnu temperaturu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, nedostatak daha, nesvjesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi se javljaju odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji koja je poredila vorikonazol i itrakonazol u primarnoj profilaksi kod odraslih i adolescenata, primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno dokazane ili suspektne invazivne gljivične infekcije, zabilježen je trajni prekid terapije vorikozanolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani liječenjem doveli su do trajnog prekida liječenja vorikonazolom kod 50 ispitanika (21,4%), odnosno do trajnog prekida liječenja itrakonazolom kod 18 pacijenata (7,1%).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do < 18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i u terapiji (105) tokom kliničkih studija. Bezbjednost vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru programa primjene lijeka iz milosrđa. Uopšteno, bezbjednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod pedijatrijskih pacijenata primijećen je trend povećanja vrijednosti enzima jetre, što je prijavljeno kao neželjeni događaj u kliničkim studijama (14,2% povišena vrijednost transaminaza kod pedijatrijske populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru programa primjene lijeka iz milosrđa, prijavljene su sljedeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje bilirubina u krvi (1), povećanje enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim studijama su opisana 3 slučaja akcidentalnog trovanja. Sva su se desila kod djece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Kod ove djece je opisan jedan slučaj fotofobije koja je trajala 10 minuta.

Ne postoji antidot za vorikonazol.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom brzinom od 121 ml/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD se hemodijalizom odstranjuje brzinom od 55 ml/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i SBECD iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola

ATC kod: J02AC03

Mehanizam dejstva

Vorikonazol je antigljivični lijek, derivat triazola. Njegov primarni mehanizam djelovanja je inhibicija citohrom P450-zavisne demetilacije 14α-lanosterola gljivica, što predstavlja esencijalni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14α-metilsterola u korelaciji je sa posljedičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica što može biti mehanizam antigljivične aktivnosti vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citohroma P450 nego za različite citohrom P450 enzimske sisteme sisara.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

U 10 terapijskih studija, vrijednost medijane prosječnih i maksimalnih koncentracija vorikonazola u plazmi pojedinačnih ispitanika bila je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), odnosno 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne i minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije ustanovljena niti je utvrđena u studijama profilakse.

Farmakokinetičke-farmakodinamske analize podataka iz kliničkih studija ustanovila je pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrijednosti funkcionalnih testova jetre, kao i poremećaja vida. Prilagođavanje doza u studijama profilakse nije istraženo.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pokazano je in vitro da vorikonazol ima širok spektar antigljivične aktivnosti protiv Candida spp (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i da djeluje fungicidno protiv svih testiranih vrsta Aspergillus-a. Takođe, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta gljivičnih patogena, uključujući Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju ograničenu osjetljivost na postojeće antigljivične ljekove.

Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, pokazana je za Aspergillus spp. uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, Scedosporium spp., uključujući S. apiospermum, S. prolificans i Fusarium spp.

Druge tretirane gljivične infekcije (često sa parcijalnim ili sa kompletnim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i Trichosporon spp., uključujući T. beigelii infekcije.

In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/ml.

In vitro aktivnost vorikonazola pokazana je i protiv sljedećih patogena: Curvularia spp. i Sporothrix spp, ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Granične vrijednosti

Uzorke za gljivične kulture i druga relevantna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti prije početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici infekcije. Terapija se može započeti i prije nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu gotovi; međutim, kada ti rezultati budu dostupni, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.

Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično ne prelaze 1 mg/l.

Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv Candida spp. nije ujednačena. Posebno kod C.glabrata, MIK vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veći nego vrijednosti MIK za flukonazol osjetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta Candida. Ukoliko su dostupni rezultati ispitivanja osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK mogu se interpretirati pomoću graničnih vrijednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

Kliničko iskustvo

Uspješan ishod u ovom dijelu definisan je kao kompletan ili parcijalni odgovor.

Aspergillus infekcije – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom i lošom prognozom

Vorikonazol je in vitro pokazao fungicidnu aktivnost protiv Aspergillus spp. Efikasnost i korist vorikonazola obzirom na to da preživljavanje u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u jednoj otvorenoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji na 277 imunokompromitovanih pacijenata, liječenih 12 nedjelja. Vorikonazol je primjenjivan intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata, poslije čega je uslijedila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Zatim se terapija može nastaviti primjenom oralnog farmaceutskog oblika u dozi od 200 mg na svakih 12 sati. Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom bilo je 10 dana (od 2 do 85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijana trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola bilo je 76 dana (od 2 do 232 dana).

Zadovoljavajući opšti odgovor (kompletno ili parcijalno povlačenje svih simptoma i znakova, radiografskih/bronhoskopskih abnormalnosti prisutnih na početku) postignut je kod 53% pacijenata liječenih vorikonazolom, u odnosu na 31% pacijenata liječenih komparativnim lijekom. Stopa preživljavanja poslije 84 dana je bila statistički značajno veća u grupi na vorikonazolu u odnosu na komparativni lijek. Klinički i statistički značajan benefit pokazan je u korist vorikonazola i u odnosu na vrijeme do smrti i u odnosu na vrijeme do prekida terapije zbog pojave toksičnosti.

Ova studija je potvrdila nalaze jedne ranije sprovedene, prospektivne studije gdje je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući odbacivanje grafta, a naročito cerebralne infekcije (koje su obično udružene sa skoro 100% smrtnošću).

U studije su bili uključeni pacijenti nakon transplantacije kostne srži i organa, sa hematološkim malignitetima, karcinomom i AIDS-om koji su imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.

Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije

U otvorenoj, komparativnoj studiji pokazana je efikasnost vorikonazola u poređenju sa terapijskim režimom amfotericin B pa flukonazol u primarnoj terapiji kandidemije. Tri stotine sedamdeset (370) ne-neutropenijskih pacijenata (preko 12 godina starosti) sa dokumentovanom kandidemijom bili su uključeni u studiju, od kojih je 248 liječeno vorikonazolom. 9 ispitanika u vorkonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B i flukonazolu imali su mikološki dokazane infekcije dubokih tkiva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su isključeni iz studije. Medijana trajanja terapije bila je 15 dana u obije grupe. U primarnoj analizi, uspješan odgovor je procijenjen od strane nezavisne Komisije za procjenu podataka (engl. Data Review Committee, DRC), koja nije znala koji su lijek ispitanici uzimali, a bio je definisan kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom Candida-e iz krvi i sa mjesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedjelja poslije završetka terapije. Pacijenti koji nijesu bili na pregledu 12 nedjelja poslije završetka terapije smatrani su terapijskim neuspjehom. U ovoj analizi uspješan odgovor postignut je kod 41% pacijenata u obije terapijske grupe.

U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procjene Komisije za procjenu podatka (DRC) na posljednjem pregledu pacijenata (kraj terapije ili 2, 6 ili 12 nedjelja poslije kraja terapije), uspješan odgovor postignut je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71% pacijenata u grupi na amfotericinu B i flukonazolu.

Procjena istraživača o uspješnosti ishoda terapije u svakoj od navedenih vremenskih tačaka prikazana je u sljedećoj tabeli prema navedenom vremenu pregleda:

Ozbiljne refraktorne infekcije izazvane gljivicom Candida

Studija je obuhvatila 55 pacijenata sa ozbiljnim, refraktornim, sistemskim Candida infekcijama (uključujući kandidemiju, diseminovanu i druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodna antifungalna terapija, prije svega sa flukonazolom, bila bez efekta. Uspješan odgovor je postignut kod 24 pacijenta (15 kompletan, 9 parcijalan odgovor). Kod flukonazol-rezistentnih ne-albicans vrsta, uspješan ishod dobijen je u 3/3 C. krusei infekcije (kompletan odgovor) i 6/8 C. glabrata (5 kompletnih, 1 parcijalni odgovor) infekcija. Ove podatke o kliničkoj efikasnosti podržavaju ograničeni podaci o osjetljivosti.

Infekcije izazvane gljivicama Scedosporium i Fusarium

Pokazano je da je vorikonazol efikasan protiv sljedećih rijetkih gljivičnih patogena:

Scedosporium spp.: Uspješan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut je kod 16 (6 kompletan, 10 parcijalni odgovor) od 28 pacijenata sa S. apiospermum i 2 (oba parcijalni odgovor) od 7 pacijenata sa S. prolificans infekcijom. Dodatno, uspješan odgovor je postignut kod 1 od 3 pacijenta sa infekcijom prouzrokovanom sa više od jednog mikroorganizma uključujući i Scedosporioum spp.

Fusarium spp.: 7 (3 kompletna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata je bilo uspješno liječeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri dodatna pacijenta sa fuzariozom imali su infekciju prouzrokovanu sa nekoliko mikroorganizama; dvoje od njih imalo je uspješan ishod.

Većina pacijenata koji su primili terapiju vorikonazolom za gore pomenute rijetke infekcije, nijesu podnosili ili su bili refraktorni na prethodnu antifungalnu terapiju.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije

Primjena vorikonazola u primarnoj profilaksi upoređivana je sa itrakonazolom u otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih i adolescenata koji su primaoci alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodne potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije. Terapijski uspjeh je definisan kao mogućnost da se nastavi profilaksa primjenom ispitivanog lijeka 100 dana nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (bez prestanka duže od 14 dana) i preživljavanje bez potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije u toku 180 dana nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu intent-to-treat (engl. Modified intent-to-treat, MITT) grupu činilo je 465 primalaca alogenog transplatata hematopoetskih matičnih ćelija, od kojih je 45% imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto postupku mijeloablacije. Profilaksa ispitivanim lijekom je započeta neposredno nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija: 224 ispitanika je primalo vorikonazol, a 241 ispitanik je primao itrakonazol. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lijekom iznosilo je 96 dana za vorikonazol, odnosno 68 dana za itrakonazol u MITT grupi.

Stopa uspjeha i drugi sekundarni parametri praćenja ishoda su prikazani u donjoj tabeli:

* Primarni parametar praćenja ishoda studije

** Razlika proporcija, 95% CI i p-vrijednost dobijeni nakon prilagođavanja za randomizaciju

U tabelama u nastavku prikazana je stopa razvoja probojne invazivne gljivične infekcije do 180. dana, kao i primarni parametar praćenja ishoda studije (uspjeh 180. dana) kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom, odnosno pacijenata podvrgnutih mijeloablativnom postupku.

Akutna mijeloidna leukemija

* Primarni parametar praćenja ishoda studije

** Uz primjenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost

*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

* Primarni parametar praćenja ishoda studije

** Uz primjenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost

*** Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Primjena vorikonazola u sekundarnoj profilaksi ispitivana je u otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni parameter praćenja ishoda je stopa pojave potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu intent-to-treat (MITT) grupu činilo je 40 pacijenata sa prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 pacijenta sa aspergilozom, 5 pacijenata sa kandidijazom i 4 pacijenta sa drugim tipom invazivne gljivične infekcije. Prosječno trajanje profilakse ispitivanim lijekom iznosilo je 95,5 dana u MITT grupi.

Kod 7,5% pacijenata (3/40) razvila se potvrđena ili suspektna invazivna gljivična infekcija tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja predstavljala su relaps prethodne invazivne gljivične infekcije) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljavanja 180. dana iznosila je 80,0% (32/40), a prve godine 70,0% (28/40).

Trajanje terapije

U kliničkim studijama, 705 pacijenata liječeno je vorikonazolom duže od 12 nedjelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol i duže od 6 mejseci.

Pedijatrijska populacija

Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je liječeno vorikonazolom u dvije prospektivne, otvorene, nekomparativne, multicentrične kliničke studije. Jedna studija je obuhvatila 31 pacijenta sa mogućom, dokazanom ili vjerovatnom invazivnom aspergilozom (IA) od kojih je 14 imalo dokazanu ili vjerovatnu IA i bilo je uključeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je obuhvatila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje su zahtijevale ili primarnu ili salvage terapiju (terapija koja se primjenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu efikasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon 6 nedjelja je bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina je bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina je bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju terapije za pacijente sa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno) za pacijente uzrasta 2 do < 12 godina je bila 88,9% (8/9), a za pacijente uzrasta 12 do < 18 godina je bila 62,5% (5/8).

Kliničke studije u kojima je ispitivan QTc interval

U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ukrštenoj studiji sa pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, ispitivani su efekti tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval Prosječno maksimalno produženje QTc intervala (korigovano za placebo) u odnosu na početne vrijednosti je iznosilo 5,1 milisekunde kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primjene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obije grupe nije imao produženje QTc ≥ 60 milisekundi u odnosu na početne vrijednosti. Takođe, nijedan ispitanik nije imao produženje QTc intervala preko potencijalno klinički značajne granične vrijednosti od 500 milisekundi.

Opšte farmakokinetičke osobine

Farmakokinetika vorikonazola definisana je kod zdravih ispitanika, kod posebnih populacija i kod pacijenata. Farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i konzistentnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primjeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog ili hematopoetskog tkiva) u saglasnosti su sa podacima koji su zabilježeni kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa porastom doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti lijeku. Izračunato je da u prosjeku povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ).

Primjenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa tjelesnom masom < od 40 kg) obezbjeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija poslije primjene intravenske doze od 3 mg/kg. A oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa tjelesnom masom < od 40 kg) obezbjeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija poslije primjene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primijeni preporučen intravenski ili oralni udarni režim doziranja, koncentracije u plazmi približne koncentracijama u stanju ravnoteže postižu se u prvih 24 sata nakon primjene doze. Bez udarne doze, pri višestrukoj primjeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi dolazi kod većine ispitanika do šestog dana.

Resorpcija

Vorikonazol se brzo i skoro kompletno resorbuje poslije oralne primjene, a maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se od 1 do 2 sata nakon primjene lijeka. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola poslije oralne primjene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primjene sa hranom koja je bogata mastima, Cmax i PIKτ se smanjuju za 34% odnosno 24%, redom. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promjene pH u želucu.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju iznosi 4,6 l/kg, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procjenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%.

Kod 8 pacijenata, koji su učestvovali u programu primjene lijeka iz milosrđa (engl. compassionate use) u uzorcima cerebrospinalne tečnosti otkrivene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

U in vitro studijama pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Postoje velike inter-individualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.

In vivo studije su pokazale da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primjer, za 15-20% azijske populacije može se očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je od 3-5%. Studije sprovedene na populaciji zdravih ispitanika bijele rase i Japana pokazale su da spori metabolizeri imaju u prosjeku 4-puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizeri imaju u prosjeku 2-puta veći PIKτ vorikonazola u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obilježenih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antigljivičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze eliminiše se nepromijenjeno urinom.

Poslije primjene radioaktivno obilježenog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti pojavljuje se u urinu poslije višestruke primjene intravenske doze, a 83% poslije višestruke primjene oralne doze. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i poslije oralne i poslije intravenske primjene lijeka.

Terminalno poluvrijeme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primjena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvrijeme eliminacije nije dobar parametar za predviđanje akumulacije ili eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim populacijama pacijenata

Pol

U studiji višestruke primjene oralnih doza, vrijednosti Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena bile su 83% odnosno 113% veće, nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo značajnih razlika u vrijednostima Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu, nije bilo podešavanja doze u odnosu na pol. Bezbjednosni profil i plazma koncentracije bili su slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije potrebno podešavati dozu u zavisnosti od pola.

Stariji pacijenti

U studiji višestruke primjene oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bile su 61% odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nije bilo značajne razlike u vrijednostima Cmax i PIKτ kod zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U terapijskim studijama nije vršeno podešavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između plazma koncentracije i godina starosti. Bezbjednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata bio je sličan, tako da nije potrebno podešavati dozu kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze kod djece i adolescenata određene su na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina. U tri pedijatrijske farmakokinetičke studije ispitivana je primjena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (korišćen je prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg dva puta dnevno. U jednoj farmakokinetičkoj studiji na adolescentima ispitivana je primjena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg dva puta dnevno prvog dana poslije kojih su uslijedile intravenske doze od 4 mg/kg dva puta dnevno i primjena tableta od 300 mg dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.

Poređenjem farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata pokazano je da je očekivana ukupna izloženost (PIK) kod djece poslije primjene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila slična sa vrijednostima PIK kod odraslih poslije intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Očekivana ukupna izloženost kod djece poslije primjene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg dva puta dnevno, bila je slična onoj koja je dobijena kod odraslih poslije intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Očekivana ukupna izloženost kod djece poslije primjene oralne doze održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je slična onoj kod odraslih poslije primjene oralne doze od 200 mg dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju vorikonazola u odnosu na odrasle zbog veće mase jetre u odnosu na tjelesnu masu. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom tjelesnom masom za dati uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju preporučuje se intravenska primjena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata bila je slična kao kod odraslih pacijenata na istom režimu doziranja. Međutim, uočena je manja izloženost kod pojedinih mlađih adolescenata sa malom tjelesnom masom u odnosu na odrasle. Postoji vjerovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod djece nego kod adolesceata/odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize preporučuje se da adolescenti od 12 do 14 godina sa tjelesnom masom manjom od 50 kg primaju doze za djecu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2,5 mg/dl), dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma, SBECD (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), vrijednost PIK je 233% veća kod ispitanika sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre ne utiče na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.

U studiji višestruke primjene oralnih doza vorikonazola, vrijednost PIKτ je bila slična kod ispitanika sa umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh B) koji su dobijali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su dobijali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh C) nijesu dostupni (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Studije toksičnosti pri ponovljenom doziranju vorikonazola pokazale su da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se razvila pri koncentracijama u plazmi koje su slične onima koje se dobijaju sa terapijskim dozama kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antigljivičnim ljekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao minimalne promjene na nadbubrežnoj žlijezdi. Konvencionalne studije bezbjednosne farmakologije lijeka, genotoksičnosti ili karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

U studijama reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj izloženosti koja je jednaka onoj koja se dobija kod ljudi pri terapijskim dozama lijeka. U studijama ispitivanja toksičnosti na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova pri koncentracijama u plazmi koje su manje od onih koje su dobijene kod ljudi sa terapijskim dozama, vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao distociju sa posljedičnim povećanjem mortaliteta majki i smanjenim perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Efekti na porođaj vjerovatno su posredovani mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje nivoa estradiola i u saglasnosti su sa onima koji su već otkriveni za ostale azolne antimikotike. Primjena vorikonazola nije izazvala poremećaj plodnosti kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti koje su slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primjeni terapijskih doza.

Pretklinički podaci dobijeni u studijama toksičnosti pri ponovljenom doziranju pokazali su da su glavni efekti intravenskog vehikuluma, SBECD, vakuolizacija epitela urinarnog trakta i aktivacija makrofaga u jetri i plućima. Pošto je rezultat GPMT testa (guinea pig maximisation test) bio pozitivan, ljekari koji propisuju ovaj lijek treba stalno da imaju na umu da intravenska formulacija lijeka ima potencijal da izazove reakciju preosjetljivosti. Standardne studije genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti sa ekscipijensom SBECD nijesu otkrile posebne rizike za ljude. Studije karcinogenosti sa SBECD nijesu rađene. Nečistoća, prisutna u SBECD je alkilirajući mutageni agens, dokazano karcinogen na glodarima. Ovu nečistoću treba smatrati kao supstancu sa karcinogenim potencijalom kod ljudi. U svjetlu ovih podataka terapija intravenskom formulacijom ne smije da traje duže od 6 mjeseci.

Sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD).

Infuzija lijeka Vfend ne smije da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Potrebno je provjeriti infuzionu kesu kako bi bili sigurni da je infuzija završena. Kada se infuzija lijeka Vfend završi, ta linija može da se koristi za primjenu drugih intravenskih preparata.

Produkti krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora elektrolita:

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati prije početka terapije vorikonazolom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Lijek Vfend ne smije da se primjenjuje istovremeno sa bilo kojim produktom krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom rastvora za nadoknadu elektrolita, čak iako dvije infuzije idu preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne treba da se prekida kada se propiše lijek Vfend, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primjenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primjenu TPI treba da se koristi različit port od onog koji se koristi za lijek Vfend. Lijek Vfend ne smije da se razblažuje sa infuzijom 4,2% natrijum bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: koncentrovani rastvor pripremljen prema uputstvu (10 mg/ml), hemijski i fizički je stabilan 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).

Lijek Vfend je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa. Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lijek mora da se iskoristi odmah. Ako se lijek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe lijeka i uslovi koji su ostvareni prije primjene lijeka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata u frižideru, na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ako se priprema ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.

Pakovanje za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna, providna, staklena (tip I) bočica zapremine 30 ml sa silikonskim zatvaračem od hlorbutil-stirena sive boje, lakiranom aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Sadržaj jedne bočice (liofilizirani prašak) se rekonstituiše sa 19 ml vode za injekcije ili sa 19 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 ml bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola. Ne treba koristiti lijek Vfend, ako vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da se koriste standardni špricevi od 20 ml (neautomatski) da bi bili sigurni da je ubrizgano tačno 19 ml vode za injekcije ili 19 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida. Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba da se ukloni. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Priprema za aplikaciju lijeka: zapremine koncentrovanog rastvora (10 mg/ml) koje treba da se dodaju u odgovarajuće kompatibilne infuzione rastvore da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5-5 mg/ml prikazane su u sljedećoj tabeli:

Zapremine koncentrovanog rastvora lijeka Vfend (10 mg/ml) potrebne za pripremu finalne koncentracije za primjenu lijeka

Rekonstituisan rastvor se može razblažiti sa nekim od sljedećih rastvora:

0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju

Složeni rastvor natrijum laktata za intravensku infuziju (Hartmanov rastvor)

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Laktat Ringer intravenska infuzija

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum hloridu za intravensku infuziju

0,45% natrijum hlorid za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvorima koji nijesu spomenuti gore ili u dijelu 6.2 je nepoznata.

Lijek Vfend sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Lijek Vfend je antigljivični lijek. Djeluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili zaustavlja njihov rast.

Ovaj lijek se koristi za liječenje pacijenata (odraslih i djece starije od 2 godine) sa:

• invazivnom aspergilozom (tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste Aspergillus),
• kandidemijom (drugi tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste Candida) kod pacijenata bez neutropenije (tj. bez prisustva smanjenog broja bijelih krvnih zrnaca),
• ozbiljnim invazivnim Candida infekcijama kod kojih je gljivica rezistentna (otporna) na flukonazol (drugi antigljivični lijek ),
• ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje prouzrokuju Scedosporium ili Fusarium vrste (dvije različite vrste gljivica).

Lijek Vfend je namijenjen za primjenu kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju i mogu da ugroze život.

Prevencija gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca transplantata koštane srži.

Ovaj lijek se isključivo koristi pod nadzorom ljekara.

Lijek Vfend ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na aktivnu supstancu vorikonazol ili na pomoćnu supstancu sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD) (navedena u dijelu 6).

Veoma je važno da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste uzimali druge ljekove, čak i one koje možete da kupite bez recepta, uključujući i biljne ljekove.

Sljedeće ljekove ne smijete da uzimate tokom terapije lijekom Vfend:

• Terfenadin (koristi se za alergiju)
• Astemizol (koristi se za alergiju)
• Cisaprid (koristi se za stomačne tegobe)
• Pimozid (koristi se za terapiju psihičkih oboljenja)
• Hinidin (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma)
• Ivabradin (koristi se za liječenje simptoma hronične srčane slabosti)
• Rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze)
• Efavirenz (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, jednom dnevno
• Karbamazepin (koristi se za liječenje epileptičnih napada)
• Fenobarbital (koristi se za liječenje teške nesanice i epileptičnih napada)
• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se kod migrene)
• Sirolimus (koristi se kod transplantacija)
• Ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, dva puta dnevno
• Kantarion (biljni preparat)
• Naloksegol (koristi se za liječenje otežanog pražnjenja crijeva uzrokovanog ljekovima protiv bolova koji se nazivaju opioidi, npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein)
• Tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatremije, odnosno smanjene koncentracije natrijuma u krvi, kao i da uspori slabljenje bubrežne funkcije kod pacijenata sa policističnim bubrezima)
• Lurasidon (koristi se za liječenje depresije)
• Venetoklaks (koristi se za liječenje hronične limfocitne leukemije).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Vfend:

• ukoliko ste bilo kada imali alergijsku reakciju na druge azole
• ukoliko bolujete ili ste bolovali od oboljenja jetre. Ukoliko imate oboljenje jetre, ljekar Vam može propisati manje doze lijeka Vfend. Takođe, ljekar će pratiti funkciju jetre tokom terapije lijekom Vfend putem laboratorijskih analiza krvi.
• ukoliko Vam je poznato da bolujete od kardiomiopatije, nepravilnog srčanog ritma, usporenog srčanog ritma ili izmijenjenog EKG zapisa koji se naziva „sindrom produženog QTc intervala“.

Izbjegavajte bilo kakvo izlaganje sunčevoj svjetlosti i sunčanje u toku terapije lijekom Vfend. Važno je da zaštitite djelove kože koji su izloženi suncu i da koristite kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF), zato što se može pojaviti povećana osetljivost kože na UV zrake. Ovo se može dodatno povećati drugim ljekovima koji povećavaju osjetljivost kože na sunčevu svjetlost, kao što je metotreksat. Ove mjere opreza se odnose i na djecu.

Za vrijeme liječenja lijekom Vfend:

• recite odmah Vašem ljekaru ako ste dobili:
• opekotine od sunca
• težak osip ili plikove po koži
• bol u kostima.

Ukoliko se kod Vas pojave prethodno opisane promjene na koži, ljekar Vas može uputiti na dermatološki pregled na kome se nakon konsultacija može donijeti odluka da je za Vas važno da dolazite na redovne preglede. Postoji mala šansa da se prilikom dugotrajne primjene lijeka Vfend razvije maligno oboljenje kože.

Ukoliko se kod Vas pojave znaci insuficijencije nadbubrežne žlijezde, stanja u kome ova žlijezda ne proizvodi dovoljne količine određenih steroidnih hormona kao što je kortizol, što za posljedicu ima pojavu sljedećih simptoma: hronični ili dugotrajni zamor, slabost u mišićima, gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase, bol u trbuhu, obratite se Vašem ljekaru.

Ukoliko se kod Vas pojave znaci Kušingovog sindroma, stanja u kome organizam proizvodi prevelike količine hormona kortizola, što za posljedicu ima pojavu sljedećih simptoma: povećanje tjelesne mase, stvaranje masne grbe na leđima, zaobljeno lice, tamnjenje kože na stomaku, butinama, grudima i rukama, istanjenu kožu, lako stvaranje modrica, povećane vrijednosti šećera u krvi, pojačana maljavost, prekomjerno znojenje, obratite se Vašem ljekaru.

Vaš ljekar treba da kontroliše funkciju jetre i bubrega preko laboratorijskih analiza krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Vfend nije namijenjen za primjenu kod djece mlađe od 2 godine.

Drugi ljekovi

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Neki ljekovi, kada se primjenjuju istovremeno sa lijekom Vfend, mogu uticati na dejstvo lijeka Vfend ili lijek Vfend može uticati na njihovo dejstvo.

Recite Vašem ljekaru ako uzimate sljedeći lijek, zato što istovremeno liječenje sa lijekom Vfend treba izbjeći, ako je to moguće:

• Ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 100 mg, dva puta dnevno
• Glasdegib (koristi se u terapiji malignih oboljenja) – ako se primjenjuje istovremeno sa vorikonazolom, ljekar će Vam redovno pratiti srčani ritam

Recite Vašem ljekaru ako uzimate neki od sljedećih ljekova, zato što istovremeno liječenje sa lijekom Vfend treba izbjeći, ako je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

• Rifabutin (koristi se za liječenje tuberkuloze). Ukoliko ste već na terapiji rifabutinom, biće potrebno praćenje krvne slike i neželjenih dejstava na rifabutin.
• Fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije). Ukoliko ste već na terapiji fenitoinom, biće potrebno praćenje koncentracije fenitoina u krvi, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka.

Recite Vašem ljekaru ako uzimate neki od sljedećih ljekova, jer može biti potrebno prilagođavanje doze ili pažljivo praćenje u cilju provjere da li ovi ljekovi, kao i lijek Vfend i dalje ostvaruju željeni terapijski efekat:

• Varfarin i druge antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za sprječavanje zgrušavanja krvi)
• Ciklosporin (koristi se kod transplantacija)
• Takrolimus (koristi se kod transplantacija)
• Preparati sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koriste se za terapiju dijabetesa)
• Statini (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za smanjenje vrijednosti holesterola u krvi)
• Benzodiazepini (npr. midazolam, triazolam) (koriste se za terapiju teške nesanice i stresa)
• Omeprazol (koristi se za liječenje čira)
• Oralni kontraceptivi (ako uzimate lijek Vfend sa oralnim kontraceptivima, možete da imate neželjena dejstva kao što su mučnina i menstrualne tegobe)
• Vinka alkaloidi (npr. vinkristin, vinblastin) (koriste se u terapiji malignih oboljenja)
• Inhibitori tirozin kinaze (npr. aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) (koriste se u terapiji malignih oboljenja)
• Tretinoin (koristi se u terapiji leukemije)
• Indinavir i drugi inhibitori HIV proteaza (koriste se u terapiji HIV-a)
• Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se u terapiji HIV-a) (lijek efavirenz primijenjen u određenim dozama se NE smije uzimati istovremeno sa lijekom Vfend)
• Metadon (koristi se za odvikavanje od heroina)
• Alfentanil i fentanil i drugi opijati kratkog dejstva kao što je sufentanil (koriste se protiv bolova u hirurškim procedurama)
• Oksikodon i drugi opijati dugog dejstva kao što je hidrokodon (koristi se za umjerene do jake bolove)
• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se u terapiji bola i zapaljenja)
• Flukonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)
• Everolimus (koristi se za liječenje uznapredovalog malignog oboljenja bubrega i kod pacijenata poslije transplantacija)
• Letermovir (koristi se za sprječavanje infekcije citomegalovirusom (CMV) nakon transplantacije koštane srži)
• Ivakaftor (koristi se za liječenje cistične fibroze).
• Flukloksacilin (antibiotik koji se koristi u terapiji bakterijskih infekcija)

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Vfend se ne smije koristiti za vrijeme trudnoće, osim ako Vam ga ne preporuči Vaš ljekar. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivna kontraceptivna sredstva. Morate odmah da se javite Vašem ljekaru ako zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom Vfend.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što primite ovaj lijek .

Uticaj lijeka Vfend na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Vfend može da prouzrokuje zamućenje vida ili neprijatnu preosjetljivost na svijetlo. Dok imate ove tegobe, nemojte upravljati vozilima, ni rukovati mašinama i alatima. Recite Vašem ljekaru ako imate ove tegobe.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Vfend

Lijek Vfend sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži 221 mg natrijuma primjen (glavni sastojak kuhinjske soli) po bočici, što odgovara 11 % maksimalno preporučenog dnevnog unosa natrijuma za odrasle.

Lijek Vfend sadrži ciklodekstrine

Ovaj lijek sadrži sadrži 3,200 mg ciklodekstrina po bočici, što odgovara koncentraciji od 160 mg/ml nakon rekonstitucije do 20 ml. Ukoliko imate oboljenje bubrega, obratite se Vašem ljekaru prije nego što primite ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar određuje dozu lijeka prema Vašoj tjelesnoj masi i tipu infekcije koji imate.

Vaš ljekar može da promijeni dozu lijeka zavisno od Vašeg stanja.

Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije pacijente) je sljedeća:

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš ljekar može da smanji dozu na 3 mg/kg, dva puta dnevno.

Ljekar može da odluči da Vam smanji dozu ako imate blagi ili umjereni oblik ciroze jetre.

Primjena kod djece i adolescenata

Preporučena doza za djecu i adolescente je sljedeća:

U zavisnosti od odgovora na terapiju, ljekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Bolnički farmaceut ili medicinska sestra rekonstituisaće i razblažiti lijek Vfend, prašak za rastvor za infuziju do odgovarajuće koncentracije. (Molimo Vas pogledajte kraj ovog uputstva za detaljnije informacije).

Lijek Vfend Vam se daje kao intravenska infuzija (u venu), maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, u toku 1 do 3 sata.

Ako Vi ili Vaše dijete uzimate Vfend za prevenciju gljivičnih infekcija, Vaš ljekar može prekinuti da Vam daje ovaj lijek ako se kod Vas ili Vašeg djeteta razviju neželjena dejstva koja su povezana sa terapijom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Vfend

Kako se ovaj lijek primjenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, nije vjerovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem ljekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Vfend

Terapija lijekom Vfend traje onoliko dugo koliko Vam to savjetuje Vaš ljekar. Međutim dužina terapije sa lijekom Vfend prašak za rastvor za infuziju, ne treba da traje duže od 6 mjeseci.

Pacijenti sa slabim imunim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti liječeni i duže da bi se spriječilo da se infekcija ponovo javi. Kada Vam se stanje popravi, možete preći sa intravenske primjene lijeka na tablete.

Ako Vaš ljekar odluči da prekinete terapiju lijekom Vfend ne bi trebalo da imate nikakve posljedice.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Vfend može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga .

Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su laka i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtijevaju medicinski nadzor.

Ozbiljna neželjena dejstva - Prestanite da primate lijek Vfend i odmah se javite ljekaru:

• Osip
• Žutica, promjene rezultata funkcionalnih testova jetre
• Zapaljenje pankreasa (pankreatitis).

Ostala neželjena dejstva

Veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek ):

• Oštećenje vida (promjene vida uključujući zamućenje vida, vid sa izmijenjenim bojama, nepodnošljivost vizuelne percepcije svjetlosti, sljepilo za boje, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno sljepilo, poigravanje slike, svjetlucanje pred očima, aura oko slika koje vidimo, smanjena oštrina vida, blještav vid, gubitak dijela vidnog polja, mrlje pred očima)
• Groznica
• Osip
• Mučnina, povraćanje, proliv
• Glavobolja
• Oticanje ruku i nogu
• Bol u stomaku
• Otežano disanje
• Povećane vrijednosti enzima jetre

Često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje sinusa, zapaljenje desni, drhtavica, slabost
• Smanjen broj (uključujući značajno smanjenje) nekih vrsta crvenih krvnih ćelija (nekad povezano sa imunološkim odgovorom) i/ili bijelih krvnih ćelija (nekad praćeno povišenom tjelesnom temperaturom), smanjen broj trombocita u krvi koji pomažu da se krv zgruša
• Smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi
• Anksioznost, depresija, zbunjenost (konfuzija), uznemirenost praćena nekoordinisanim pokretima (agitacija), nemogućnost da se zaspi, priviđanje stvari koje ne postoje (halucinacije)
• Epileptični napadi, nevoljno drhtanje ili nekontrolisani mišićni pokreti, osjećaj mravinjanja po koži ili izmijenjena osjetljivost kože, povećan mišićni tonus, pospanost, vrtoglavica
• Krvarenje u oku
• Problem sa srčanim ritmom uključujući veoma ubrzan rad srca, veoma usporen rad srca, gubitak svijesti
• Nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (koje može biti udruženo sa formiranjem krvnog ugruška (tromba))
• Akutno otežano disanje, bol u grudima, oticanje lica (usta, usana i predjela oko očiju), nakupljanje vode u plućima
• Zatvor, loše varenje, zapaljenje usana
• Žutica, zapaljenje jetre i oštećenje jetre
• Osip na koži koji može da dovede do pojave ozbiljnih plikova i ljuštenja kože karakterističnog po pojavi ravnog, crvenog područja kože prekrivenog malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože
• Svrab
• Gubitak kose
• Bol u leđima
• Bubrežna slabost (insuficijencija), krv u urinu, promjena laboratorijskih rezultata za procjenu funkcije bubrega
• Opekotine od sunca ili teške reakcije kože nakon izlaganja svjetlosti ili suncu
• Karcinom kože

Povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek ):

• Simptomi slični gripu, iritacija i zapaljenje gastrointestinalnog trakta, zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje izaziva proliv povezan sa uzimanjem antibiotika, zapaljenje limfnih sudova
• Zapaljenje tankog tkiva koje oblaže unutrašnji zid abdomena i pokriva organe trbušne duplje (trbušne maramice)
• Uvećane limfne žlijezde (ponekad bolne), insuficijencija koštane srži, povećanje broja eozinofila
• Smanjena funkcija nadbubrežne žlijezde, smanjena aktivnost štitaste žlijezde
• Poremećaj funkcije mozga, sindrom sličan Parkinsonovoj bolesti, oštećenja nerava koje dovode do utrnulosti, bola, osjećaja trnjenja ili peckanja u šakama ili stopalima
• Problemi sa ravnotežom ili koordinacijom
• Otok mozga
• Duple slike, ozbiljni poremećaji oka uključujući: bol i zapaljenje očiju i očnih kapaka, izmijenjeni pokreti oka, oštećenje očnog nerva sa posljedicama oštećenja vida, oticanje očnog živca
• Oslabljen osjećaj za dodir
• Izmijenjen osjećaj ukusa
• Problemi sa sluhom, zujanje u ušima, vrtoglavica
• Zapaljenje određenih unutrašnjih organa – gušterače i dvanaestopalačnog crijeva, oticanje i zapaljenje jezika
• Povećana jetra, slabost (insuficijencija) jetre, bolest žučne kese, kamen u žuči
• Zapaljenje zglobova, zapaljenje vena ispod površine kože (što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška)
• Zapaljenje bubrega, proteini u urinu, oštećenje bubrega
• Veoma ubrzan rad srca ili preskakanje otkucaja srca, ponekad sa nestalnim električnim impulsima
• Izmijenjen zapis na elektrokardiogramu (EKG)
• Povećan nivo holesterola u krvi, povećan nivo uree u krvi
• Alergijske reakcije na koži (nekad teške), uključujući životno ugrožavajuća stanja kože koja uzrokuju bolne plikove i rane na koži i mukoznim membranama, posebno u ustima, zapaljenje kože, koprivnjača, crvenilo i iritacija kože, crvena ili ljubičasta prebojenost kože koja može biti posljedica smanjenog broja trombocita, ekcem
• Reakcija na mjestu primjene infuzije
• Alergijska reakcija ili pretjerani imunološki odgovor
• Upala tkiva koje okružuje kost

Rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek ):

• Pojačana aktivnost štitaste žlijezde
• Propadanje moždane funkcije kao ozbiljne komplikacije bolesti jetre
• Gubitak većine vlakana očnog nerva, zamagljenje rožnjače, nevoljni pokreti očiju
• Povećana osjetljivost na svjetlost propraćena pojavom plikova
• Poremećaj u kome imuni sistem napada djelove perifernog nervnog sistema
• Problemi srčanog ritma ili provodljivosti (ponekad opasni po život)
• Alergijske reakcije opasne po život
• Poremećaj sistema za zgrušavanje krvi
• Alergijske reakcije na koži (nekad teške), uključujući brzo oticanje (edem) vezivnog sloja kože (dermisa), potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, pečati zadebljale i crvene kože koji svrbe ili bole sa srebrnastim ljuskama kože, iritacija kože i mukoznih membrana, uključujući životno ugrožavajuća stanja kože koja uzrokuju odvajanje većeg dijela epidermisa (površinskog sloja kože) od donjih slojeva kože
• Male, suve ljuspe na koži, ponekad zadebljale sa šiljcima ili “rogovima”

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• Pjege i tačkasta pigmentacija kože

Ostala značajna neželjena dejstva nepoznate učestalosti koja se moraju odmah prijaviti Vašem ljekaru:

• Crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koja mogu biti simptomi autoimune bolesti koja se zove kožni eritemski lupus

Reakcije za vrijeme primjene infuzije javljaju se povremeno sa lijekom Vfend (uključujući crvenilo, povišenu temperaturu, znojenje, ubrzan rad srca i gubitak daha). Vaš ljekar može da prekine infuziju ako se jave ove reakcije.

Kako je poznato da lijek Vfend utiče na jetru i bubrege, Vaš ljekar treba da prati funkciju jetre i bubrega putem analiza krvi. Molimo Vas da se posavjetujete sa Vašim ljekarom ako imate bol u stomaku ili Vam je izmijenjen izgled stolice.

Postoje izvještaji o pojavi malignog oboljenja kože kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji lijekom Vfend.

Opekotine od sunca i teška kožna reakcija nakon izlaganja svjetlosti ili suncu češće se javljaju kod djece. Ukoliko se kod Vas ili Vašeg djeteta jave promjene na koži, ljekar Vas može uputiti na dermatološki pregled na kome se nakon konsultacija može donijeti odluka da je za Vas i Vaše dijete važno da dolazite na redovne preglede. Povišene vrijednosti enzima jetre se takođe češće javljaju kod djece.

Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili postane zabrinjavajuće, obratite se Vašem ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece.

Ovaj lijek ne smijete upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Prašak za rastvor za infuziju posle rekonstitucije treba odmah iskoristiti, ali ako je neophodno može da se čuva 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).

Koncentrovani rastvor lijeka Vfend pripremljen prema uputstvu (10 mg/ml) treba prije infuzije da se dalje razblaži sa kompatibilnim infuzionim rastvorima (opširnije informacije su date na kraju ovog uputstva).

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Vfend

• Aktivna supstanca je vorikonazol.

Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola.

Jedan mililitar rastvora nakon rekonstitucije sadrži 10 mg vorikonazola – dalja razblaženja se prave prije finalne primjene lijeka. Nakon rekonstitucije rastvor se mora dalje razblažiti prije primjene lijeka.

• Pomoćna supstanca je sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD) (vidjeti dio 2 Lijek Vfend 200 mg prašak za rastvor za infuziju sadrži ciklodekstrine i natrijum).

Kako izgleda lijek Vfend i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za infuziju: liofilizirani prašak bijele boje.

Koncentrovani rastvor lijeka Vfend pripremljen prema uputstvu (10 mg/ml): bistar, bezbojan rastvor.

Pakovanje za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna, providna, staklena (tip I) bočica zapremine 30 ml sa silikonskim zatvaračem od hlorbutil-stirena sive boje, lakiranom aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/2666 - 1861 od 17.07.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SlJedeće informacije namIJenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Terapijske indikacije

Lijek Vfend je antigljivični lijek širokog spektra dejstva iz grupe triazola, indikovan za primjenu kod odraslih i djece uzrasta od 2 godine i stariju za:

Terapiju invazivne aspergiloze.

Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.

Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).

Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lijek Vfend treba primjenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje i način primjene

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija, hipokalciemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, prije i tokom primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se da se lijek Vfend primjenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

U zemljama EU lijek Vfend je još dostupan i u obliku obloženih tableta od 50 mg i 200 mg, praška i rastvarača za rastvor za infuziju od 200 mg i prašaka za oralnu suspenziju 40 mg/ml.

Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primjene lijeka Vfend, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primjene (96%, vidjeti dio 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primjenu i obrnuto, ako je klinički indikovan.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sljedećoj tabeli:

*odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne podnosi intravensku dozu od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu treba smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primjene. Za pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa tjelesnom masom < 40 kg).

U slučaju primjene kod profilakse pogledajte tekst ispod.

Djeca (uzrasta od 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom tjelesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg tjelesne mase)

Vorikonazol se dozira kao kod djece jer je metabolizam vorikonazola kod mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod djece nego kod odraslih.

Preporučuje se sljedeći režim doziranja:

Napomena: Navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primjenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg tjelesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na tjelesnu masu)

Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.

Prilagođavanje doze (djeca uzrasta od 2 do < 12 godina i mlađi adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa tjelesnom masom < 50 kg)

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (vidjeti djelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se primjenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili odbacivanja grafta (engl. graft versus host disease, GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu isti je kao u terapiji kod odgovarajućih starosnih grupa.

Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbjednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije adekvatno ispitivana u kliničkim studijama.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duža od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće informacije odnose se i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Kod primjene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u slučaju neželjenih događaja povezanih sa liječenjem ili izostanka efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa liječenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primjene

Rifabutin ili fenitoin mogu se istovremeno primijeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta na dan, vidjeti djelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se može istovremeno primijeniti sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti početnu dozu lijeka efavirenz (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, SBECD. Ovim pacijentima treba dati oralnu formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procjene koristi i rizika ne utvrdi da je opravdano primijeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u serumu i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol podliježe hemodijalizi sa klirensom od 121 ml/min. Ipak, četvoročasovnom hemodijalizom ne uklanja se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD, uklanja se hemodijalizom sa klirensom od 55 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primjena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).

Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti primjene lijeka Vfend kod pacijenata sa izmijenjenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti).

Primjena vorikonazola je udružena sa porastom vrijednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lijek smije primijeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, samo ako se procijeni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Vfend nije ustanovljena kod djece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u djelovima 4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primjene

Lijek Vfend treba rekonstituisati i razblažiti (vidjeti dio 6.6) prije primjene u vidu intravenske infuzije.

Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolus injekcije.

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD).

Inkompatibilnosti

Infuzija lijeka Vfend ne smije da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Potrebno je provjeriti infuzionu kesu kako bi bili sigurni da je infuzija završena. Kada se infuzija lijeka Vfend završi, ta linija može da se koristi za primjenu drugih intravenskih preparata.

Produkti krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora elektrolita:

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati prije početka terapije vorikonazolom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Lijek Vfend ne smije da se primjenjuje istovremeno sa bilo kojim produktom krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom rastvora za nadoknadu elektrolita, čak iako dvije infuzije idu preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne treba da se prekida kada se propiše lijek Vfend, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primjenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primjenu TPI treba da se koristi različit port od onog koji se koristi za lijek Vfend. Lijek Vfend ne smije da se razblažuje sa infuzijom 4,2% natrijum bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe

Tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: koncentrovani rastvor pripremljen prema uputstvu (10 mg/ml), hemijski i fizički je stabilan 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).

Lijek Vfend je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa. Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lijek mora da se iskoristi odmah. Ako se lijek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe lijeka i uslovi koji su ostvareni prije primjene lijeka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata u frižideru, na temperaturi od 2ºC do 8ºC, osim ako se priprema ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio Rok upotrebe.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Pakovanje za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna, providna, staklena (tip I) bočica zapremine 30 ml sa silikonskim zatvaračem od hlorbutil-stirena sive boje, lakiranom aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Prašak se rekonstituiše sa 19 ml vode za injekcije ili sa 19 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 ml bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola. Ne treba koristiti lijek Vfend, ako vakum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da se koriste standardni špricevi od 20 ml (neautomatski) da bi bili sigurni da je ubrizgano tačno 19 ml vode za injekcije ili 19 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida. Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba da se ukloni. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Priprema za aplikaciju lijeka: zapremine koncentrovanog rastvora (10 mg/ml) koje treba da se dodaju u odgovarajuće kompatibilne infuzione rastvore, da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5-5 mg/ml prikazane su u sljedećoj tabeli:

Zapremine koncentrovanog rastvora lijeka Vfend (10 mg/ml) potrebne za pripremu finalne koncentracije za primjenu lijeka

Rekonstituisani rastvor se može razblažiti sa nekim od sljedećih rastvora:

0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju

Složeni rastvor natrijum laktata za intravensku infuziju (Hartmanov rastvor)

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Laktat Ringer intravenska infuzija

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum hloridu za intravensku infuziju

0,45% natrijum hlorid za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum hlorida za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvorima koji nijesu spomenuti gore ili u dijelu 6.2 je nepoznata.