VERQUVO 10mg film tableta

Lijek Verquvo je indikovan za liječenje simptomatske hronične srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih pacijenata čije je stanje stabilizovano nakon nedavnog događaja dekompenzacije za koji je bila potrebna intravenska primena ljekova (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Vericiguat se primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima za liječenje srčane insuficijencije.

Prije uvođenja vericiguata u terapiju, potrebno je da stanje volumena i terapija diureticima za stabilizaciju pacijenata budu optimizovani posle događaja dekompenzacije, naročito kod pacijenata sa visokim vrednostima NT-proBNP-a (vidjeti dio 5.1).

Preporučena početna doza vericiguata je 2,5 mg jednom dnevno. Dozu je potrebno udvostručiti na svake dvije nedjelje do postizanja ciljane doze održavanja od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako ovu dozu pacijent podnosi.

Ako pacijenti imaju problema zbog loše podnošljivosti lijeka (simptomatska hipotenzija ili sistolni krvni pritisak [SKP] manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postepeno snižavanje doze ili prekid primjene terapije vericiguatom (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa SKP < 100 mmHg, liječenje ne smije biti započeto (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu, treba da je nadoknadi, čim se sjeti, tog istog dana kada je doza propuštena. Pacijenti ne smiju da uzmu dvije doze vericiguata istog dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih je procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 15 m/min/1,73m2 (bez potrebe za dijalizom). Kod pacijenata kod kojih je eGFR <15 ml/min/1,73m2 na početku liječenja ili kod pacijenata na dijalizi, liječenje vericiguatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre, liječenje vericiguatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost vericiguata kod djece i adolescenata do 18 godina starosti još uvek nijesu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka. U nekliničkim ispitivanjima uočeni su neželjeni efekti na rast kostiju (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Oralna primjena. Lijek Verquvo treba uzimati uz hranu (vidjeti dio 5.2).

Usitnjene tablete

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, lijek Verquvo se može usitniti i pomiješati s vodom neposredno prije primjene (vidjeti dio 5.2).

• Preosjetljivost na aktivnu suptancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
• Istovremena primjena drugih stimulatora rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC), kao što je riociguat (vidjeti dio 4.5).

Simptomatska hipotenzija

Vericiguat može da izazove simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa SKP nižim od 100 mm Hg ili simptomatskom hipotenzijom na početku liječenja nijesu bili uključeni u ispitivanje.

Potrebno je razmotriti mogućnost pojave simptomatske hipotenzije kod pacijenata s hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore, hipotenzijom u mirovanju, autonomnom disfunkcijom, hipotenzijom u anamnezi ili kod pacijenata koji se istovremeno liječe antihipertenzivima ili organskim nitratima (vidjeti dio 4.5). Ako pacijenti osjete probleme zbog loše podnošljivosti lijeka (simptomatsku hipotenziju ili SKP manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postepeno snižavanje doze ili prekid primjene vericiguata (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena vericiguata i inhibitora PDE5, kao što je sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pa se iz tog razloga ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od simptomatske hiptenzije (vidjeti dio 4.5).

Oštećena funkcija bubrega

Pacijenti sa eGFR <15 ml/min/1,73m2 na početku liječenja, kao ni pacijenti na dijalizi nijesu bili uključeni u ispitivanja, pa se liječenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenja fukcija jetre

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nijesu bili uključeni u ispitivanja, pa se liječenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne supstance

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktaze ne bi smijeli da uzimaju ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primjena vericiguata sa hemodinamski aktivnim supstancama nije rezultovala efektom većim od aditivnog efekta (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Dodatno, vericiguat je snizio sistolni krvni pritisak za približno 1 do 2 mmHg kada je bio istovremeno primjenjen sa drugim ljekovima koji se primjenjuju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.8).

Drugi stimulatori rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC)

Primjena lijeka Verquvo je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno primaju druge stimulatore rastvorljive gvanilat ciklaze (cGC), kao što je riociguat (vidjeti dio 4.3.).

PDE5 inhibitori

Dodavanje jednokratnih doza sildenafila (25, 50 ili 100 mg) uz višekratne doze vericiguata (10 mg), jednom dnevno kod zdravih ispitanika bilo je povezano s dodatnim smanjenjem krvnog pritiska (KP) u sjedećem položaju za 5,4 mmHg ili manje (sistolni/dijastolni KP, srednji arterijski pritisak [SAP] u poređenju s primjenom samog vericiguata. Uz različite doze sildenafila nije bila uočena zavisnost dejstva od doze.

Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim dejstvom na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od ljekova.

Istovremena primjena vericiguata i PDE5 inhibitora, kao što je sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i zbog toga se ne preporučuje, usljed mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilna kiselina

Primena jednokratne doze vericiguata (15 mg) kod zdravih ispitanika nije uticala na dejstvo acetilsalicilne kiseline (500 mg) na vrijeme krvarenja ili agregaciju trombocita. Ni vrijeme krvarenja, ni agregacija trombocita nijesu promijenjeni tokom liječenja samo vericiguatom (15 mg).

Istovremena primjena acetilsalicilne kiseline nije bila povezana sa kliničkim značajnim djelovanjem na izloženost (AUC i Cmax) vericiguatu.

Varfarin

Primena višekratnih doza vericiguata (10 mg) jednom dnevno kod zdravih ispitanika nije promjenila delovanje jednokratne doze varfarina (25 mg) na protrombinsko vreme i aktivnosti faktora II, VII I X.

Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim delovanjem na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od ljekova.

Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom

Dodavanje višekratnih doza vericiguata (2,5 mg) uz višekratne doze sakubitrila/valsartana (97/103 mg) kod zdravih ispitanika nije imalo dodatno dejstvo na krvni pritisak u sjedećem položaju u poređenju sa primjenom samo sakubitril/valsartana.

Istovremena primjena nije bila povezana sa klinički značajnim djelovanjem na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od ljekova.

Organski nitriti

Istovremena primjena višekratnih doza vericiguata do 10 mg jednom dnevno nije značajno promijenila djelovanje kratkodjelujućih i dugodjelujućih nitrita (nitroglicerina u spreju i izosorbid mononitrata [ISMN]) na krvni pritisak u sjedećem položaju kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom dobro su podnosili istovremenu primjenu sa kratkodjelujućim nitritima. Iskustvo sa istovremenom primjenom vericiguata i dugodjelujućih nitrata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Vericiguat se izlučuje iz ljudskog organizma na više načina. Dominantan način je glukuronidacija putem enzima UGT1A9 i UGT1A1, pa vericiguat ne utiče na farmakokinetiku drugih ljekova (vidjeti dio 5.2).

UGT1A9/1A1 inhibitori

Verciguat se metaboliše putem enzima UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitori ovih UGT enzima mogu da dovedu do povećane izloženosti vericiguatu.

Nije zapaženo klinički značajno djelovanje na izloženost vericiguatu kada se vericiguat primjenuje istovremeno sa mefenaminskom kiselinom (slabi do umjereni UGT1A9 inhibitor).

Jaka inhibicija enzima UGT1A9 ili kombinacije UGT1A9/1A1 nije bila ispitivana u kliničkim ispitivanjima interakcija među ljekovima zbog manjka dostupnih inhibitora; kliničke posljedice istovremene primjene ovih ljekova trenutno nijesu poznate.

Istovremena primjena s ljekovima koji povećavaju PH vrijednost želuca

Istovremena primjena s ljekovima koji povećavaju pH vrijednost u želucu, kao što su inhibitori protonske pumpe (omeprazol), antagonisti H2 receptora ili antacid (aluminijum hidroksid/magnezijum hidroksid) nije uticala na izloženost vericiguatu kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom kada je lijek uziman prema uputstvu, uz hranu (vidjeti dio 4.2).

Nema značajnih interakcija

Istovremena primjena ljekova koji utiču na jedan ili više puteva eliminacije vericiguata nema klinički značajno djelovanje na farmakokinetiku vericiguata.

Nije bio uočen klinički značajan uticaj na uzloženost vericiguatu kada je vericiguat bio istovremeno primjenjen sa ketokonazolom (inhibitor više CYP puteva i transportnih proteina) ili rifampicinom (induktor više UGT i CYP puteva i transportnih proteina).

Nije bilo uočeno klinički značajno djelovanje na izloženost midazolamu (CYP3A supstrat) ili digoksinu (P-gp supstrat) kada je uz njih istovremeno bio primjenjen vericiguat.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o djelovanju vericiguata na plodnost ljudi. U ispitivanju na mužjacima i ženkama pacova vericiguat nije pokazao štetan uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni vericiguata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti za majku (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, vericiguat se ne smije primjenjivati tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema podataka o prisustvu vericiguata u majčinom mlijeku, djelovanju na odojčad hranjenu majčinim mlijekom niti o efektima na proizvodnju mlijeka. Vericiguat je prisutan u mlijeku laktirajućih ženki pacova. Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete.

Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu liječenja ili suzdržavanja od liječenja vericiguatom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Vericiguat malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rad s mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili radu sa mašinama, potrebno je uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena reakcija tokom liječenja vericiguatom bila je hipotenzija (16,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost vericiguata procijenjena je u ispitivanju faze III (VICTORIA) kojim je obuhvaćeno ukupno 2519 pacijenata liječenih vericiguatom (u dozi od 10 mg jednom dnevno) (vidjeti dio 5.1). Srednja vrijednost dužine trajanja izloženosti vericiguatu bila je 1 godinu, a maksimalno trajanje bilo je 2,6 godina.

Neželjena dejstva vericiguata tokom kliničkih ispitivanja navedena su u tabeli u nastavku, prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( ≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10000 i <1/1000) i veoma rijetko (<1/10000).

Tabela 1: Neželjena dejstva

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipotenzija

Tokom kliničkog ispitivanja VICTORIA, srednja vrijednost smanjenja sistolnog pritiska bila je približno 1 do 2 mmHg veća kod pacijenata koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. U ispitivanju VICTORIA, hipotenzija je bila prijavljena kod 16,4 % pacijenata liječenih vericiguatom u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su primali placebo. To takođe uključuje ortostatsku hipotenziju koja je bila prijavljena kod 1,3% pacijenata liječenih vericiguatom u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo. Simptomatska hipotenzija bila je prijavljena kod 9,1% pacijenata liječenih vericiguatom i 7,9% pacijenata koji su primali placebo, a smatrala se ozbiljnim neželjenim događajem kod 1,2% pacijenata liječenih vericiguatom i 1,5% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje vericiguatom može izazvati hipotenziju. Simptomatsko liječenje se primjenjuje po potrebi. Uklanjanje lijeka hemodijalizom nije verovatno, jer se lijek u visokom procentu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi sa djelovanjem na srce, ostali vazodilatatori za liječenje bolesti srca

ATC kod: C01DX22

Mehanizam djelovanja

Vericiguat je stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze (sGC). Srčana insuficijencija je povezana sa smanjenom sintezom azotoksida (NO) i smanjenom aktivnošću njegovih receptora, sGC. Nedostatak cikličnog guanozin monofosfata (cGMP) nastalog djelovanjem sGC-a, doprinosi disfunkciji miokarda i krvnih sudova. Vericiguat obnavlja relativan deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu direktnom stimulacijom sGC, nezavisno i sinergistički sa NO, da bi došlo do povećanja vrijednosti intracelularnog cGMP, što može poboljšati funkciju miokarda i krvnih sudova.

Farmakodinamsko djelovanje

Farmakodinamski efekti vericiguata u skladu su sa načinom djelovanja sGC stimulatora i dovode do relaksacije glatkih mišića i vazodilatacije.

U placebo kontrolisanom ispitivanju za određivanje doze, koje je trajalo 12 nedjelja (SOCRATES-REDUCED), kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, vericiguat je doveo do dozno-zavisnog smanjenja NT-proBNP-a (biomarkera srčane insuficijencije), u poređenju sa placebom, kada je primjenjen kao dodatak standardnom liječenju. U ispitivanju VICTORIA procijenjeno smanjenje, od početne vrijednosti NT-proBNP-a u 32. nedjelji, bilo je veće kod pacijenata koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (vidjeti pod “Klinička efikasnost i bezbjednost”).

Elektrofiziologija srca

U ciljanom isptivanju QT intervala kod pacijenata sa stabilnom bolešću koronarnih arterija, primjena 10 mg vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže nije produžila QT interval u klinički značajnoj meri, tj. maksimalna srednja vrijednost produženja QTcF intervala nije prešla 6 ms (gornja granica 90 %CI < 10 ms).

Klinička efiksnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost vericiguata procijenjene su u randomizovanom, placebo kontrolisanom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju, vođenom događajima, s paralelnim grupama (ispitivanje VICTORIA), u kom su poređeni vericiguat i placebo kod 5050 odraslih pacijenata sa simptomatskom hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) i ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF) manjom od 45% nakon događaja pogoršanja srčane insuficijencije (engl. heart failure, HF). Događaj pogoršanja hronične srčane insuficijencije definisan je kao hospitalizacija zbog srčane insuficijencije unutar 6 mjeseci prije randomizacije ili ambulantna intravenska primjena diuretika zbog srčane insuficijencije unutar 3 mjeseca prije randomizacije.

Pacijenti su liječeni do postizanja ciljne doze održavanja od 10 mg vericiguata jednom dnevno ili odgovarajuće doze placebo u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje srčane insuficijencije. Terapija je bila započeta dozom od 2,5 mg vericiguata jednom dnevno, a zatim je doza u intervalima od otprilike 2 nedjelje bila povećavana na 5 mg jednom dnevno, a onda i na 10 mg jednom dnevno, zavisno od podnošljivosti lijeka.

Posle otprilike 1 godine, 89% pacijenata liječenih vericiguatom i 91% pacijenata koji su primali placebo, primilo je ciljnu dozu 10 mg, dodatno, uz drugu terapiju za srčanu insuficijenciju.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je vrijeme do prvog kompozitnog događaja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Medijana praćenja primarne mjere ishoda iznosila je 11 mjeseci. Srednja vrijednost trajanja liječenja pacijenata vericiguatom bila je 1 godinu, a najduže liječenje trajalo je 2,6 godina.

Srednja vrijednost starosne dobi ispitivane populacije bila je 67 godina. Ukupno je 1596 (63%) pacijenata liječenih vericiguatom bilo godina starosti 65 godina i stariji, a 783 (31%) pacijenata liječenih vericiguatom bili su starosti 75 godina i stariji. Pri randomizaciji je 58,9% pacijenata imalo NYHA klasa II; 39,7% NYHA klasa III; a 1,3% NYHA klasa IV. Srednja vrijednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) bila je 28,9%. Približno polovina svih pacijenata imala je LVEF <30%; a 14,3% pacijenata imalo je LVEF između 40% i 45%. Najčešće prijavljene bolesti u anamnezi, osim srčane insuficijencije, uključivale su hipertenziju (79%), bolest koronarnih arterija (58%), hiperlipidemiju (57%), šećernu bolest (47%), atrijalnu fibrilaciju (45%) i infarkt miokarda (42%). Srednja vrijednost eGFR pri randomizaciji iznosila je 62 ml/min/1,73 m2 (88% pacijenata ˃ 30 ml /min/1,73 m2; 10% pacijenata ≤ 30 ml /min/1,73 m2). U VICTORIA ispitivanju, bilo je uključeno 67% pacijenata unutar 3 mjeseca od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 17% je bilo uključeno unutar 3 do 6 mjeseci od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 16% ih je bilo uključeno unutar 3 mjeseca od ambulantne intravenske primjene diuretika. Medijana vrijednosti NT-proBNP pri randomizaciji iznosila je 2816 pg/ml.

Na početku ispitivanja, više od 99% pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje bilo liječeno drugim terapijama za srčanu insuficijenciju, uključujući beta-blokatore (93%), inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE) ili blokatore angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) (70 %), kombinaciju inhibitora angiotenzinskih receptora i neprilizina (engl. angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15%), ivabradin (6%), implantabilne srčane defibliratore (28%) i biventrikularne pejsmejkere (15%), 91 % pacijenata bilo je liječeno s 2 ili više ljekova za srčanu insuficijenciju (beta-blokator, bilo koji inhibitor renin-angiotenzinskog sistema [RAS] ili MRA), a 60% pacijenata liječeno je sa sva 3 lijeka. 3% pacijenata primalo je inhibitor ko-transportera natrijuma i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter, SGLT2).

Prema analizi vremena do nastupanja događaja, vericiguat je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju rizika od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Apsolutno smanjenje rizika na godišnjem nivou (engl. absolute risk reduction, ARR) tokom ispitivanja bilo je 4,2% uz vericiguat u poređenju sa placebom. To znači da bi bilo potrebno liječiti 24 pacijenta tokom prosječno 1 godine da bi se sprečio 1 događaj primarne mjere ishoda. Efekat liječenja odrazio se u smanjenju rizika od kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili ukupnog broja hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (vidjeti tabelu 2 i sliku 1).

Tabela 2: Efekat liječenja na primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njegove komponente i sekundarne mjere ishoda

1Ukupan broj pacijenata sa događajem na 100 pacijent godina pod rizikom.

2Odnos rizika (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti prema Coxovom modelu proporcionalnog rizika.

3Prema long-rang testu, p-vrijednost odnosi se samo na odnos rizika, a ne na AAR na godišnjem nivou.

4Apsolutno smanjenje rizika na godišnjem nivou, izračunato kao razlika godišnjeg % (placebo-vericiguat).

5Kod pacijenata sa više događaja, računao se samo prvi događaj koji je doprinio kompozotnoj mjeri ishoda.

6Odnos rizika (vericiguat u odnosu na placebo) i interval pouzdanosti prema Andersen-Gill modelu.

N=broj pacijenata u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT, engl. Intention-to-Treat); n= broj pacijenata s događajem.

Slika 1: Kaplan-Meierova kriva za primarnu kompozitnu mjeru ishoda: vrijeme do prvog nastupanja kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije

27474423341910Mjeseci od randomizacije 00Mjeseci od randomizacije -10243361262500Kumulativna stopa incidencije 00Kumulativna stopa incidencije

Broj ispitanika s rizikom

Istraženo je kakav je uticaj na ishode imao široki raspon demografskih karakteristika, karakteristike bolesti prisutne na početku liječenja i istovremeno uzimanje ljekova na početku ispitivanja. Rezultati za primarnu kompozitnu mjeru ishoda bili su uporedivi za sve podgrupe. Rezultati odabranih podataka za prethodno određene podgrupe prikazani su na slici 2.

Slika 2: Primarna kompozitna mjera ishoda (vrieme do prve pojave (nastupanja) kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije) – odabrane podgrupe za prethodno određene analize

2766172717597Ejekciona frakcija tokom skrininga Grupa 200Ejekciona frakcija tokom skrininga Grupa 238671506096635 vericiguat- korist - placebo00 vericiguat- korist - placebo68199062566550018783305563235Ukupno00Ukupno2781305128895Starosna grupa 2 (godine)00Starosna grupa 2 (godine)3467104336415Starosna grupa 1 (godine)00Starosna grupa 1 (godine)2781303391535eGFR na početku ispitivanja(mL/min/1,73m2)00eGFR na početku ispitivanja(mL/min/1,73m2)2781302027555Ejekciona frakcija tokom skriningaGrupa 100Ejekciona frakcija tokom skriningaGrupa 15025390648335Odnos rizika (95% CI)00Odnos rizika (95% CI)346710838835NT-proBNP na početku ispitivanja po kvartilima (pg/mL)00NT-proBNP na početku ispitivanja po kvartilima (pg/mL)3295650648335Vericiguat Placebon (%) n /%) 00Vericiguat Placebon (%) n /%) 2442210648335% ukupne populacije00% ukupne populacije

Kod pacijenata s vrlo viskim vrijednostima NT-proBNP-a stanje ne mora da bude potpuno stabilno, pa je potrebna dalja optimizacija stanja volumena i terapije diureticima (vidjeti djelove 4.1 i 4.2).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Verquvo kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje insuficijencije lijeve komore (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

Opšti uvod

Vericiguat pokazuje farmakokinetiku nezavisnu od vremena, s malom do umjerenom varijabilnošću kada se primjenjuje s hranom. Farmakokinetika je proporcionalna dozi kod zdravih dobrovoljaca i neznatno manje proporcionalana dozi kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Vericiguat se skuplja u plazmi sve do 155 – 171% i postiže stanje farmakokinetičke dinamičke ravnoteže posle otprilike 6 dana. Srednje vrijednosti parametara populacijske farmakokinetike vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom prikazane su u Tabeli 3. Procijenjuje se da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže otprilike 20 % veća kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom nego kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 3: Geometrijske srednje vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže na osnovu modela populacijske farmakokinetike pri primjeni vericiguata u dozi 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ( N=2321)

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost vericiguata je velika (93%) kada se uzima s hranom. Bioraspoloživost (AUC) i vršne koncentracije u plazmi (Cmax) kada se vericiguat primjenjuje oralno u obliku usitnjene tablete pomiješane s vodom, uporedivi su s podacima koji se dobiju kod primjene cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Uticaj hrane

Primjena vericiguata uz visokokalorični obrok bogat mastima povećava Tmax sa otprilike jednog sata (natašte) na otprilike 4 sata (posle obroka), smanjuje varijabilnost farmakokinetike i povećava izloženost vericiguatu za 19 % (AUC) i 9 % (Cmax) pri primjeni tablete od 5 mg, odnosno za 44% (AUC) i 41% (Cmax) pri primjeni tablete od 10 mg u poređenju sa primjenom natašte. Slični rezultati dobijeni su i kada je vericiguat primjenjen uz obrok sa malo masti i puno ugljenih hidrata. Zbog toga je lijek Verquvo potrebno uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi približno 44 L. Otprilike 98% vericiguata vezuje se za proteine plazme i to uglavnom za albumin. Vezivanje vericiguata za proteine plazme ne mijenja se u slučaju oštećenja funkcije bubrega ili jetre.

Biotransformacija

Glavni put biotransformacije vericiguata je glukuronidacija kojom nastaje N-glukuronid, koji je farmakološki inaktivan i glavni je metabolit lijeka u plazmi što čini 72 % ukupnog AUC lijeka, dok izvorni vericiguat čini 28 % ukupnog AUC lijeka. N-glukuronidacija je uglavnom katalizovana enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizam posredovan CYP enzimima manje je značajan za klirens lijeka (<5 %).

Potencijalno djelovanje UGT- povezanog genetskog polimorfizma nije ispitivano zbog niske do umjerene interindividualne varijabilnosti vericiguata (vidjeti Tabelu 3). Titracija doze vericiguata smanjuje klinički značaj potencijalnih promjena u izloženosti (vidjeti dio 4.2).

Eliminacija

Vericiguat je lijek s niskim klirensom (1,6 l/h kod zdravih ispitanika). Poluvrijeme eliminacije je otprilike 20 sati kod zdravih ispitanika i 30 sati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Posle oralne primjene [14C] – vericiguata kod zdravih ispitanika, približno 53% doze izlučuje se urinom (primarno u obliku N-glukuronida), a 45% doze izlučuje se fecesom (primarno u obliku vericiguata, vjerovatno zbog izlučivanja N-glukuronida u žuč posle čega intestinalna mikroflora hidrolizuje N-glukuronid nazad u vericiguat).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna dijaliza, prosječna izloženost (AUC) vericiguatu bila je 5%, 13% odnosno 20% veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Ove razlike u izloženosti ne smatraju se klinički značajnim. Farmakokinetika vericiguata nije ispitana kod pacijenata koji su imali eGFR < 15ml/min/1,73m2 na početku liječenja ili su bili na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).

U posebnom kliničkom farmakološkom ispitivanju, kod inače zdravih ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem finkcije bubrega, prosječna izloženost vericiguatu (AUC nevezanog lijeka normalizovan prema tjelesnoj težini) nakon jednokratno primjenjene doze, bila je 8 %, 73 % odnosno 143 % veća od izloženosti kod zdravih ispitanika (kontrola).

Prividno nepodudaranje između posebnog kliničkog ispitivanja i analize podataka o pacijentima sa srčanom insuficijencijom u pogledu uticaja oštećenja funkcije bubrega na izloženost vericiguatu može se pripisati razlikama u dizajnu i veličini ispitivanja.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) nije uočeno značajno povećanje izloženosti vericiguatu (AUC nevezanog lijeka) sa srednjom vrijednošću izloženosti 21% većom od one kod zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) srednja vrijednost izloženosti vericiguatu bila je približno 47 % veća od one kod zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (Child-Pugh C) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Farmakokinetika vericiguata nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.).

Uticaj godina starosti, telesne mase, pola, etničke pripadnosti, rase i početne vrednosti Nt-proBNP

Na osnovu integrisane analize populacijske farmakokinetike vericiguata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom starosti (23-98 godina), telesna masa, pol, etnička pripadnost, rasa i početna vrijednost NT-proBNP nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vericiguata (vidjeti dio 5.1.).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja vericiguata kod pedijatijskih pacijenata još uvek nijesu sprovedena.

In vitro ocjena interakcija lekova

Vericiguat je supstrat enzima UGT1A9, kao i UGT1A1 (vidjeti dio 4.5). In vitro ispitivanja ukazuju da vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nijesu inhibitori glavnih CYP izooblika (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4),UGT izooblika (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), niti induktori enzima CYP1A2, 2B6 i 3A4.

Vericiguat je supstrat transportnih proteina, P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), a nije supstrat transportera organskih katjona (OCT1), niti polipeptidnih transportera organskih anjona (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nijesu inhibitori transportera ljekova, uključujući P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K.

Svi ovi podaci ukazuju da nije vjerovatno da će primjena vericiguata uticati na farmakokinetiku istovremeno primjenjenih ljekova koji su supstrati tih enzima ili transportera.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti kod muškaraca i žena.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, toksikoliški profil karakterisan je sekundarnim efektima usljed pretjeranog ispoljavanja farmakodinamskih svojstava. Kao posljedica opuštanja glatkih mišića, uočeno je hemodinamičko i gastrointestinalno djelovanje na svim ispitivanim vrstama. Na pacovima je u vrijeme brzog rasta tokom adolescencije uočeno reverzibilno djelovanje na kosti, koje je uključivalo hipetrofiju ploča rasta i hiperostozu, kao i remodelovanje matafize i dijafize kosti. Ovo djelovanje nije uočeno posle dugotrajne primjene vericiguata kod odraslih pacova i skoro potpuno odraslih pasa.

Ispitivanje na skotnim ženaka pacova pokazalo je da vericiguat prolazi kroz placentu u fetus.

Ispitivanja razvojne toksičnosti na pacovima uz oralnu primjenu vericiguata tokom organogeneze nijesu pokazala razvojnu toksičnost sve do izloženosti najmanje 21 puta veće od one kod ljudi (na osnovu AUC nevezanog lijeka) pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 10 mg. Na kunićima su uočeni kasni pobačaji i resorpcija ploda pri dozama toksičnim za majku koje su bile ≥ 6 puta veće od najveće preporučene doze za ljude. U ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti na pacovima pri dozama toksičnim za majku i izloženosti otprilike ≥ 21 put većoj od najveće preporučene doze za ljude, uočena je smanjena tjelesna masa potomaka koja je dovela do malo kasnijeg nicanja sekutića i malo kasnijeg otvaranja vagine. Pri izloženosti 49 puta većoj od najveće preporučene doze za ljude, uočena je povećana učestalost mrtvorođenčadi, smanjeno preživljavanje potomaka i kasnije odvajanje prepucijuma od glansa.

Jezgro tablete:

mikrokristalna celuloza,

kroskarmeloza natrijum,

hipromeloza 2910,

laktoza monohidrat,

magnezijum stearat,

natrijum laurilsulfat.

Film obloga:

hipromeloza 2910,

talk,

titan dioksid (E 171),

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) (samo Verquvo 5 mg),

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172) (samo Verquvo 10 mg).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je:

• PVC/PVDC – aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta ili
• PP-aluminujumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje

Verquvo, 2,5 mg, film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 14 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 28 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 14 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 28 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neiskorišćeni lijek se uklanja u skladu sa važećim propisima.

Lijek Verquvo sadrži aktivnu supstancu vericiguat, koji je vrsta lijeka za srce koji se zove stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze.

Lijek Verquvo se primjenjuje za liječenje hronične srčane slabosti kod odraslih kojima su se nedavno pogoršali simptomi srčane slabosti. Zbog toga ste možda morali da budete liječeni u bolnici i/ili da primate lijek (diuretik) u venu kako bi se izlučilo više mokraće.

Srčana slabost je bolest usljed koje je srce slabo i ne može da istisne dovoljno krvi u tijelo. Neki česti simptomi srčane slabosti su nedostatak vazduha, umor ili oticanje uzrokovano nakupljanjem tečnosti.

Lijek Verquvo ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na vericiguat ili bilo koji od pomoćnih sastojaka lijeka (vidjeti dio 6).
• Ako uzimate bilo koji lijek koji sadrži drugi stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze, npr. riociguat, lijek koji se primjenjuje za liječenje visokog pritiska u plućima.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se prvo ljekaru i nemojte da uzimate ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Verquvo ako imate

• nizak krvni pritisak sa simptomima kao što su vrtoglavica ili ošamućenost,
• tešku bolest bubrega ili idete na dijalizu,
• tešku bolest jetre.

Djeca i adolescenti

Lijek Verquvo nemojte da dajete djeci i adolescentima mlađima od 18 godina jer još nije ispitan u ovoj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli da uzmete bilo koje druge ljekove, naročito ljekove

• koji se ubrajaju u grupu stimulatora rastvorljive gvanilat ciklaze (npr. riociguat). Nemojte da uzimate lijek Verquvo za vrijeme uzimanja ovih ljekova. Pogledajte pod “Lijek Verquvo ne smijete koristiti”.
• za liječenje visokog krvnog pritiska u plućima ili ljekove za postizanje i održavanje erekcije, koji se nazivaju PDE5 inhibitori (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Ne preporučuje se uzimanje ovih ljekova za vrijeme uzimanja lijeka Verquvo.
• za liječenje bolesti srca, uključujući bol u grudnom košu, koji se nazivaju nitrati (npr. izosorbid mononitrat).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli da budete trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Lijek Verquvo se ne smije koristiti tokom trudnoće jer nije poznato da li može da naškodi nerođenom djetetu. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, obratite se svom ljekaru za više informacija o pouzdanim oblicima kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato da li lijek Verquvo prelazi u majčino mleko i da li može da naškodi Vašem djetetu. Ljekar će zajedno s Vama odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Verquvo.

Uticaj lijeka Verquvo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate vrtoglavicu za vrijeme uzimanja ovog lijeka, nemojte da upravljati vozilima, voziti bicikl niti koristiti bilo kakve mašine.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Verquvo

Lijek Verquvo sadrži laktozu i natrijum.

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se ljekaru priije uzimanja ovog leka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena početna doza je 1 tableta od 2,5 mg jednom dnevno. Ljekar će Vam zatim prilagođavati dozu u zavisnosti od toga koliko dobro podnosite lečenje. Uobičajeno je da Vam ljekar posle 2 nedjelje poveća dozu na 1 tabletu od 5 mg jednom dnevno, a zatim posle otprilike još 2 nedjelje na maksimalnu ciljnu dozu od 1 tablete od 10 mg jednom dnevno.

Ako imate nizak krvni pritisak dok uzimate lijek Verquvo, možete da osjetite vrtoglavicu i ošamućenost i zato ljekar može privremeno da smanji dozu lijeka Verquvo ili da prekine liječenje lijekom Verquvo.

Uzimajte jednu tabletu uz hranu svaki dan u isto vrijeme. Ako ne možete da progutate tablete, lijek Verquvo smijete usitniti i pomiješati ga s vodom. Mješavinu popijte odmah.

Ako ste uzeli više lijeka Verquvo nego što je trebalo

Odmah se obratite ljekaru, ako ste uzeli više lijeka Verquvo nego što treba i ako Vam se pojavi bilo koje neželjeno dejstvo navedeno u dijelu 4. Najvjerovatniji efekat je sniženje krvnog pritiska, zbog čega možete osjećati vrtoglavicu i ošamućenost.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Verquvo

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se sjetite, istog dana kad ste propustili dozu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Verquvo

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog savjetovanja s ljekarom. Ako prestanete uzimati ovaj lijek, stanje Vam se može pogoršati.

Kao i svi ljekovi i lijek Verquvo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- nizak krvni pritisak (hipotenzija)

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) što može uzrokovati blijedu kožu, slabost ili nedostatak vazduha

- vrtoglavica

- glavobolja

- mučnina i povraćanje

- smetnje u varenju hrane (dispepsija)

- gorušica (gastroezofagusna refluksna bolest)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i na svakom blisteru. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Verquvo

• Aktivna supstanca je vericiguat. Jedna film tableta sadrži 2,5 mg; 5 mg ili 10 mg vericiguata.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrijum, hipromeloza 2910, laktoza monohidrat, magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat (pogledajte dio „lijek Verquvo sadrži laktozu i natrijum“).

Film obloga: hipromeloza 2910, talk, titan dioksid (E 171), gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) (samo Verquvo 5 mg), gvožđe (III) oksid, žuti (E 172) (samo Verquvo 10 mg).

Kako izgleda lijek Verquvo i sadržaj pakovanja

Lijek Verquvo 2,5 mg film tablete su okrugle, bikonveksne bijele tablete, prečnika 7 mm, s oznakom “2.5” s jedne strane i “VC” s druge strane.

Lijek Verquvo 5 mg film tablete su okrugle, bikonveksne crveno-smeđe tablete, prečnika 7 mm, s oznakom “5” s jedne strane i “VC” s druge strane.

Lijek Verquvo 10 mg film tablete su okrugle, bikonveksne žuto-narandžaste tablete, prečnika 9 mm, s oznakom “10” s jedne strane i “VC” s druge strane.

Sadržaj pakovanja

Verquvo, 2,5 mg, film tablete

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 14 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 28 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 14 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 28 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

• Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Njemačka
• Bayer farmacevtska družba d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, 1000 Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Verquvo, film tableta, 2.5 mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/987 – 1245 od 09.03.2023. godine

Verquvo, film tableta, 5mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/988 – 1246 od 09.03.2023. godine

Verquvo, film tableta, 5mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/989 – 1247 od 09.03.2023. godine

Verquvo, film tableta, 10mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/990 – 1248 od 09.03.2023. godine

Verquvo, film tableta, 10mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/991 – 1249 od 09.03.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2023. godine