ULTOMIRIS 300mg/30ml koncentrat za rastvor za infuziju

Paroksizomalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Lijek Ultomiris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom težinom ≥ 10 kg sa (PNH):

• kod pacijenata sa hemolizom sa jednim ili više kliničkih simptoma koji ukazuju na visoko aktivnu bolest
• kod pacijenata koji su klinički stabilni nakon liječenja ekulizumabom najmanje posljednjih 6 mjeseci.

Atipični hemolitičko-uremijski sindromom (aHUS)

Lijek Ultomiris je indikovan za liječenje odraslih i djece tjelesne težine 10 kg ili više sa koji prethodno nijesu liječeni inhibitorom sistema komplementa ili su primali ekulizumab najmanje 3 mjeseca i imaju dokazan odgovor na ekulizumab.

Generalizovana mijastenija gravis (gMG)

Ultomiris je indikovan kao dodatak standardnoj terapiji za liječenje odraslih pacijenata sa gMG koji su pozitivni na antitijela na receptore acetilholina (AChR).

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Ultomiris je indikovan u liječenju odraslih pacijenata sa NMOSD koji su pozitivni na antitijela na akvaporin 4 (AKP4) (vidjeti dio 5.1).

Ravulizumab treba da primjenjuje zdravstveni radnik uz nadzor ljekara sa iskustvom u liječenju pacijenata sa hematološkim,bubrežnim, neuromuskularnim ili neuroinflamatornim poremećajima.

Doziranje

Odrasli pacijenti sa PNH ,aHUS-om, gMG-om- ili NMOSD

Preporučeni režim doziranja sastoji se od udarne doze poslije koje slijede doze održavanja, primjenjene intravenskom infuzijom. Doze koje treba primijeniti zasnivaju se na tjelesnoj težini pacijenta, kako je prikazano u Tabeli 1. Kod odraslih pacijenata (≥ 18 godina), doze održavanja se primjenjuju jednom u 8 nedjelja, sa početkom primjene 2 nedjelje nakon udarne doze.

Raspored doziranja može ponekad odstupati od dogovorenog dana infuzije za ± 7 dana (osim prve doze održavanja ravulizumaba, ali sljedeća doza mora se primijeniti prema prvobitnom rasporedu).

Tabela 1: Režim doziranja ravulizumaba na osnovu tjelesne težine za odrasle pacijente tjelesne težine ≥ 40kg

* Doza održavanja se primjenjuje 2 nedjelje nakon udarne doze.

U Tabeli 2 prikazana su uputstva za početak liječenja pacijenata koji prethodno nijesu primali inhibitor

komplementa ili koji prelaze s liječenja formulacijom ekulizumaba ili ravulizumaba u obliku

rastvora za injekciju za subkutanu primjenu.

Tabela 2: Uputstvo za početak liječenja ravulizumabom

*Samo odrasli pacijenti s PNH-om ili aHUS-om

Pedijatrijski pacijenti sa PNH-om i aHUS-om

Pedijatrijski pacijenti tjelesne težine ≥ 40 kg

Te pacijente treba liječiti prema preporukama za doziranje u odraslih (vidjeti Tabelu 1).

Pedijatrijski pacijenti tjelesne težine od ≥ 10 kg do < 40 kg

Doze zasnovane na tjelesnoj težini i intervali doziranja za pedijatrijske pacijente tjelesne težine od ≥ 10 kg do < 40 kg prikazane su u Tabeli 3.

Kod pacijenata koji prelaze sa ekulizumaba na ravulizumab, udarnu dozu ravulizumaba treba primjeniti 2 nedjelje nakon posljednje infuzije ekulizumaba, a zatim se doze održavanja primjenjuju prema režimu doziranja na temelju tjelesne težine prikazanom u Tabeli 3, sa početkom primjene 2 nedelje nakon udarne doze.

Tabela 3: Režim doziranja ravulizumaba zasnovanom na tjelesnoj težini kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om ili aHUS-om tjelesne težine manje od 40 kg

*Prva doza održavanja primjenjuje se 2 nedjelje nakon udarne doze

Ravulizumab nije ispitan kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om tjelesne težine manje od 30 kg.

Preporučeno doziranje kod ovih pacijenata zasnovano na doziranju koje se primjenjuje kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS-om, zasnovano je na farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka dostupnih za pacijente sa aHUS-om i PNH-om koji su liječeni ravulizumabom.

PNH je hronična bolest pa se preporučuje da pacijent nastavi liječenje ravulizumabom tokom cijelog života, osim ako je prestanak primjene ravulizumaba klinički indikovan (vidjeti dio 4.4).

Kod primjene u indikaciji aHUS-a, da bi se povukla trombotična mikroangiopatija (TMA), lečenje ravulizumabom mora trajati najmanje 6 mjeseci, nakon čega dužinu liječenja treba razmotriti kod svakog pojedinačnog pacijenta. Kod pacijenata koji imaju viši rizik od ponavljanja TMA, ako je tako utvrdio nadležni ljekar (ili prema kliničkoj indikaciji), može biti potrebna hronična terapija (videti dio 4.4).

Kod odraslih pacijenata sa gMG-om ili NMOSD-om liječenje ravulizumabom ispitano je samo u okolnostima hronične primjene (videti dio 4.4).

Ravulizumab nije bio ispitan kod pacijenata oboljelih od gMG-a klase V prema klasifikaciji Američke fondacije za mijasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA).

Dodatno doziranje nakon liječenja sa razmjenom plazme (PE), plazmaferezom (PP) ili intravenskim imunoglobulinom (IVIg).

Pokazalo se da izmjena krvne plazme (engl. plasma exchange, PE), plazmafereza (engl. plasmapheresis, PP) i intravenski imunoglobulin (IVIg) smanjuju nivo ravulizumaba u serumu. Kad se sprovode PE, PP ili primjenjuje IVIg potrebna je dodatna doza ravulizumaba (Tabela 4).

Tabela 4: Dodatna doza ravulizumaba nakon PP, PE ili primjene IVIg

Skraćenice: IVIg= intravenski imunoglobulin, kg= kilogram, PE= razmena plazme, PP= plazma fereza

Prelaz sa liječenja intravenskom formulacijom ravulizumaba na subkutanu formulaciju ravulizumaba

U fazi terapije održavanja, a u dogovoru sa svojim nadležnim ljekarom, odrasli pacijenti sa PNH-om ili aHUS-om liječeni intravenskom formulacijom ravulizumaba imaju mogućnost preći na liječenje subkutanom formulacijom ravulizumaba. Preporuke o doziranju subkutane doze održavanja nalaze se u dijelu 4.2 Šažetka karakteristika lijeka za lijek Ultomiris, rastvor za injekciju.

Uputstva za započinjanje liječenja subkutanom formulacijom ravulizumaba kod pacijenata liječenih intravenskom formulacijom ravulizumaba prikazane su u Tabeli 5.

Tabela 5: Uputsva za započinjanje liječenja subkutanom formulacijom ravulizumaba (odrasli bolesnici sa PNH-om ili aHUS-om

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa PNH2, aHUS-om, gMG ili NMOSD starosne dobi 65 ili više godina. Nema dokaza da su potrebne posebne mjere predostrožnosti u liječenju gerijatrijske populacije, iako je iskustvo sa ravulizumabom kod starijih pacijenata sa PNH, aHUS ili NMOSD u kliničkim ispitivanjima ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

U ovoj populaciji nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost ravulizumaba nijesu proučavani kod pacijenata sa oštećenjem jetre, ali farmakokinetički podaci ukazuju na to da prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, međutim, ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa tjelesnom težinom manjom od 10 kg.

Način primjene

Samo za intravensku infuziju. Koncentrat za rastvor za infuziju nije namijenjen za subkutanu primjenu.

Ovaj lijek se mora primjenjivati kroz filter veličine pora od 0,2 µm i ne smije se primjenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus injekcija.

Lijek Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat za rastvor za infuziju ne smije se mješati sa lijekom Ultomiris 300 mg/3 ml ili 1,100 mg/11 ml koncentrat za rastvor za infuziju.

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju u bočicama od 3 ml i 11 ml (100 mg/ml) mora se razblažiti do krajnje koncentracije od 50mg/ml. Nakon razblaživanja, Ultomiris se primjenujuje intravenskom infuzijom pomoću pumpe sa špricem ili infuzione pumpe tokom minimalnog perioda od 0,7 do 1,3 sata (25 do 75 minuta) u zavisnosti od tjelesne težine (vidjeti Tabelu 6 i 7 u nastavku ).

Tabela 6: Brzina primjene doze lijeka Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b samo za PNH i a HUS indikacije

Tabela 7: Brzina primjene doze lijeka za dodatne doze lijeka Ultomiris 300mg/3ml i 1100mg/11ml, koncentrat za rastvor za infuziju

aTjelesna težina u trenutku liječenja

b Pogledajte tabelu 2 za odabir dodatne doze ravulizumaba

Ultomiris 300mg/30ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju u bočici od 30 ml (10 mg/ml) mora se razblažiti do krajnje koncentracije od 5mg/ml. Nakon razblaživanja, Ultomiris se primjenju intravenskom infuzijom pomoću pumpe sa špricem ili infuzione pumpe tokom minimalnog perioda od 0,4 do 3,3 sata (22 do 194 minuta) u zavisnosti od tjelesne težine (vidjeti Tabelu 8 i Tabelu 9 u nastavku ).

Tabela 8: Brzina primjene doze lijeka Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b samo za PNH i aHUS indikacije

Tabela 9: Brzina primjene doze lijeka za dodatne doze lijeka Ultomiris 300mg/30ml, koncentrat za rastvor za infuziju

aTjelesna težina u trenutku liječenja

b Pogledajte Tabelu 4 za odabir dodatne doze ravulizumaba

Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene navedena su u dijelu 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti sa neliječenom infekcijom uzrokovanom Neisseria meningitidis na početku liječenja (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti koji trenutno nijesu zaštićeni vakcinom Neisseria meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedjelje nakon vakcinacije (vidjeti dio 4.4).

Sljedljivost

Da bi se unaprijedila sljedljivost bioloških ljekova, neophodno je jasno evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Ozbiljna meningokokna infekcija

Zbog mehanizma dejstva ravulizumaba, njegova upotreba povećava osjetljivost pacijenta na meningokoknu infekciju/sepsu (Neisseria meningitidis). Može se razviti meningokokna bolest izazvana bilo kojom serološkom grupom. Da bi se smanjio rizik od infekcije, svi pacijenti moraju biti vakcinisani protiv meningokoknih infekcija najmanje dvije nedjelje prije početka liječenja ravulizumabom, osim ako odlaganje terapije ravulizumabom ne predstavlja veći rizik nego što je rizik od razvoja meningokokne infekcije. Pacijenti koji započnu terapiju ravulizumabom prije nego što prođu 2 nedjelje otkako su primili meningokoknu vakcinu moraju primiti odgovarajuću antibiotsku profilaksu tokom 2 nedjelje nakon vakcinacije. Vakcine protiv seroloških grupa A, C, Y, W135 i B se preporučuju, ako su dostupne, da bi se spriječile uobičajene patogene serološke grupe meningokoka. Pacijenti moraju biti vakcinisani ili revakcinisani u skladu sa važećim nacionalnim smjernicama o vakcinaciji. Ako pacijent prelazi sa liječenja ekulizumabom, ljekari bi trebalo da provjere traje li zaštita protiv meningokoka stečena vakcinacijom u skladu sa nacionalnim smjernicama o vakcinaciji.

Vakcinacija možda nije dovoljna za sprječavanje meningokokne infekcije. Treba razmotriti zvanične smjernice za odgovarajuću upotrebu antibakterijskih ljekova. Zabilježeni su slučajevi teških ili fatalnih meningokoknih infekcija/sepse kod pacijenata liječenih ravulizumabom ili drugim inhibitorima aktivacije komplementa. Kod svih pacijenata treba pratiti moguću pojavu ranih znakova meningokokne infekcije i sepse, što prije potvrditi sumnju na infekciju i liječiti odgovarajućim antibioticima. Pacijente treba upoznati sa ovim znacima i simptomima kako bi preduzeli neophodne korake i odmah zatražili medicinsku pomoć. Ljekari moraju dati pacijentima vodič za pacijenta i karticu upozorenja za pacijenta.

Imunizacija

Prije započinjanja terapije ravulizumabom, preporučuje se započinjanje imunizacije pacijenata u skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju.

Vakcinacija može dodatno aktivirati komplement. Shodno tome, pacijenti sa bolestima posredovanim komplementom, mogu iskusiti pojačane znake i simptome osnovne bolesti. Zbog toga pacijente treba pažljivo nadgledati zbog mogućih simptoma nakon preporučene vakcinacije.

Pacijenti mlađi od 18 godina moraju se vakcinisati protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija i moraju se striktno pridržavati nacionalnih preporuka o vakcinaciji za svaku starosnu grupu.

Ostale sistemske infekcije

Terapiju ravulizumabom treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa aktivnim sistemskim infekcijama. Ravulizumab blokira konačno aktiviranje sistema komplementa; stoga su pacijenti možda podložniji infekcijama izazvanim bakterijama iz roda Neisseria i inkapsuliranim bakterijama. Prijavljene su ozbiljne infekcije izazvane bakterijama iz roda Neisseria (koje nijesu bile Neisseria meningitidis), uključujući diseminovane gonokokne infekcije.

Da bi pacijenti znali više o mogućim ozbiljnim infekcijama i njihovim znacima i simptomima, trebalo bi da budu upoznati sa informacijama u Uputstvu o lijeku. Pored toga, ljekari moraju pacijentima savjetovati kako spriječiti gonoreju.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primjena ravulizumaba može da dovede do sistemke reakcije povezane sa infuzijom i alergijskih i reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaksu).

U kliničkim ispitivanjima, reakcije na infuziju su bile česte (1.6%). Ovi događaji koji su bili blagi do umjereno teški i prolazni [uključujući bolove u leđima, abdominalni bol, mišićni spazam, pad krvnog pritiska, porast krvnog pritiska, ukočenost, nelagodnost u udovima, preosjetljivost na lijek (alergijska reakcija) i disgeuzija (loš ukus u ustima) i pospanost]. U slučaju reakcije na infuziju, infuziju ravulizumaba treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće suportivne mjere ako se pojave znaci kardiovaskularne nestabilnosti ili ugroženog disanja.

Prekid liječenja kod PNH-a

Ako se terapija ravulizumabom prekine kod pacijenata sa PNH-om, pacijente treba pažljivo nadgledati zbog moguće pojave znakova i simptoma teške intravaskularne hemolize, koju karakterišu povišene vrijednosti LDH (laktat dehidrogenaze) zajedno sa naglim smanjenjem PNH klon ćelija ili hemoglobina ili ponovnom pojavom simptoma kao što su umor, hemoglobinurija, bolovi u stomaku, otežano disanje (dispneja), glavni neželjeni vaskularni događaj (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija. Pacijente koji prekinu sa primjenom ravulizumaba treba pratiti najmanje 16 nedjelja kako bi se otkrila hemoliza i druge reakcije. Ako se pojave znaci i simptomi hemolize, uključujući povišeni LDH, nakon prekida terapije, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje terapije ravulizumabom.

Prekid liječenja kod aHUS-a

Nema specifičnih podataka o prekidu primjene ravulizumaba. U dugoročnoj prospektivnoj opservacionoj studiji, prekid upotrebe inhibitora komplementa C5 (ekulizumab) doveo je do 13,5 puta veće stope recidiva TMA i pokazao je trend smanjenja bubrežne funkcije u poređenju sa pacijentima koji su nastavili liječenje.

Ako pacijenti treba da prekinu sa primjenom ravulizumaba, treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma TMA. Međutim, takvo praćenje možda neće biti dovoljno da bi se predvidjele ili spriječile ozbiljne komplikacije TMA.

TMA komplikacije nakon prekida liječenja mogu se identifikovati ako se primijeti bilo šta od sljedećeg:

• istovremeno su prisutna najmanje 2 od navedenih laboratorijskih nalaza: smanjenje broja trombocita za 25% ili više u odnosu na početno ili maksimalno stanje trombocita tokom liječenja ravulizumabom; povećanje serumskog kreatinina za 25% ili više u odnosu na početnu ili najnižu vrijednost tokom liječenja ravulizumabom; ili povećanje LDH u serumu za 25% ili više u odnosu na početnu vrijednost ili nivo tokom liječenja ravulizumabom (rezultati se moraju potvrditi drugim mjerenjem)

ili

• bilo koji od sljedećih simptoma TMA: promjena mentalnog statusa ili konvulzivni napadi ili druge vanbubrežne TMA manifestacije, uključujući kardiovaskularne poremećaje, perikarditis, gastrointestinalne simptome/dijareju; ili trombozu.

Ako se pojave TMA komplikacije nakon prekida primjene ravulizumaba, potrebno je razmotriri ponovno uvođenje liječenja ravulizumabom, počevši sa udarnom dozom i dozom održavanja kako je opisano u dijelu 4.2.

Prekid liječenja kod gMG

Uzimajući u obzir da je gMG hronična bolest, pacijenate kod kojih se liječenje ravulizumabom pokazalo korisnim, a koji su prekinuli liječenje treba pratiti zbog moguće pojave simptoma osnovne bolesti. Ako se simptomi gMG jave nakon prekida liječenja, potrebno je razmotriti ponovno započinjanje liječenja ravulizumabom.

Prekid liječenja kod NMOSD

Uzimajući u obzir da je NMOSD hronična bolest, pacijenate kod kojih se liječenje ravulizumabom pokazalo korisnim, a koji su prekinuli liječenje treba pratiti zbog pojave simptoma relapsa NMOSD. Ako se simptomi NMOSD jave nakon prekida liječenja, razmotrite ponovno započinjanje liječenja ravulizumabom.

Prelazak sa ekulizumaba na ravulizumab

Kod pacijenata sa gMG, koji ne reaguju na odobreni režim doziranja ekulizumaba, ne preporučuje se liječenje sa ravulizumabom.

Sadržaj natrijuma

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum-hlorida za injekcije, ovaj lijek sadrži 0,18 g natrijuma na 72 ml u maksimalnoj dozi, što odgovara 9,1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum-hlorida za injekcije, ovaj lijek sadrži 2,65 g natrijuma na 720 ml u maksimalnoj dozi, što odgovara 133% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Nijesu sprovedene studije interakcija.

Na osnovu potencijalnog inhibitornog dejstva ravulizumaba na citotoksičnost rituksimaba zavisnog od komplemenata, ravulizumab može smanjiti očekivane farmakodinamičke efekte rituksimaba.

Hronično liječenje intravenskim ljudskim imunoglobulinom (IVIg) može poremetiti neonatalnim Fc receptorom (FcRn) posredovan endosomski mehanizam recikliranja monoklonskih antitijela kao što je ravulizumab i tako smanjiti koncentracije ravulizumaba u serumu.

Pogledajte dio 4.2. za uputstvo u slučaju istovremenog liječenja sa PE-om, PP-om ili primjenom IVIg.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja i do 8 mjeseci nakon liječenja ovim lijekom.

Plodnost

Nijesu sprovedene posebne nekliničke studije o uticaju ravulizumaba na plodnost.

Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sprovedene na miševima primjenom surogat molekula miša (BB5.1) nijesu pokazale negativan uticaj na plodnost kod liječenih ženki ili mužjaka.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o upotrebi ravulizumaba kod trudnica.

Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sa ravulizumabom nijesu rađene (vidjeti dio 5.3). Studije reproduktivne toksičnosti su sprovedene na miševima primjenom mišjeg surogat molekula BB5.1 i procjenjivale su efekat blokade C5 na reproduktivni sistem. U ovim studijama nije utvrđena specifična reproduktivna toksičnost povezana sa ispitivanim lijekom. Poznato je da ljudski imunoglobulin G (IgG) prolaze kroz ljudsku placentu i stoga ravulizumab potencijalno može da izazove inhibiciju konačne aktivacije sistema komplementa u fetalnoj cirkulaciji.

Studije na životinjama nijesu dovoljne da bi se donio konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Upotreba ravulizumaba kod trudnica može se razmotriti nakon procjene rizika i koristi.

Dojenje

Nije poznato da li se ravulizumab izlučuje u majčino mlijeko. Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sprovedene na miševima primjenom mišjeg surogat molekula BB5.1 pokazale su da unos mlijeka tretiranih ženki nije imao štetan efekat na potomstvo.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče.

Budući da se mnogi ljekovi i imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućeg razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija kod novorođenčadi, dojenje treba prekinuti tokom liječenja ravulizumabom i do 8 mjeseci nakon toga.

Lijek Ultomiris nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije kod primjene ravulizumaba (intravenske formulacije) su glavobolja (30%), infekcija gornjih disajnih puteva (21.1%), nazofaringitis (20.1%), proliv (18.1%), pireksija (17.6%), mučnina (14.6%), artralgija (14.1%), umor (13.1%), bol u leđima (13.5%), bol u abdomenu (12.3%), vrtoglavica (10.5%) i infekcija urinarnog trakta (10.2%). Najozbiljnije neželjene reakcije su meningokokna infekcija (0,7%) uključujući meningokoknu sepsu, meningokokni encefalitis, meningokoknu infekciju (vidjeti dio 4.4) i diseminovana gonokokna infekcija (0,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 10 prikazuje neželjene reakcije uočene u kliničkim ispitivanjima i iz postmarketinškog praćenja (intravenska formulacija).

Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasama sistema organa i učestalosti na osnovu sljedeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <1/10); povremeno (≥ 1/1000 i <1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućoj ozbiljnosti reakcije.

Tabela 10: Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva

a Infekcija urinarnog trakta je grupni termin koji uključuje Poželjne termine: infekcija urinarnog trakta, bakterijska infekcija urinarnog trakta, enterokokna infekcija urinarnog trakta i infekcija urinarnog trakta uzrokovana Escherichia-om.

bMeningokokna infekcija uključuje preporučene izraze „meningokokna infekcija“ i „meningokokna sepsa“i i menignokokni encefalitis.

c Diseminirana gonokokna infekcija uključuje preporučene termine „diseminovana gonokokna infekcija“ i „gonokokna infekcija“

d Procijenjeno iz postmarketinškog iskustva

e Preosjetljivost je grupni termin za preporučene termine „preosjetljivost na ljekove sa povezanim uzročnikom“ i „preosjetljivost“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Meningokokna infekcija/sepsa/encefalitis

Vakcinacija smanjuje, ali ne eliminiše rizik od meningokokne infekcije. U kliničkim ispitivanjima,< 1% pacijenta razvilo je tešku meningokoknu infekciju dok je primalo terapiju ravulizumabom; svi (3 pacijenta) su bili odrasli vakcinisani pacijenti sa PNH ili NMOSD. Za informacije o prevenciji i liječenju meningokokne infekcije, vidjeti dio 4.4. Meningokokne infekcije kod pacijenata liječenih ravulizumabom predstavljene su kao meningokokna sepsa i menignokokni encefalitis. Pacijenti moraju biti upoznati sa znacima i simptomima meningokokne infekcije i treba im objasniti da odmah potraže medicinsku pomoć.

Reakcije povezane s infuzijom

U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane s infuzijom bile su česte (≥ 1 %). Ti događaji, blage do umjerene težine i prolazni, uključivali su bol u leđima, bol u abdomenu, grčeve u mišićima, sniženje krvnog pritiska, povišenje krvnog pritiska, drhatnje, nelagodu u udovima, preosjetljivost (alergijska reakcija), disgeuziju (loš okus) i omamljenost. Ove reakcije nisu zahtijevale prekid primjene ravulizumaba.

Imunogenost

Liječenje bilo kojim terapijskim proteinom može izazvati imuni odgovor. U studijama na pacijentima sa PNH (N = 475), pedijatrijskim pacijentima sa PNH (N = 13), aHUS (N = 89), gMG studije (N=86) i NMOSD studije (N = 58), zabilježena su samo 2 slučaja (0,43%) razvoja antitijela na ljekove tokom liječenja ravulizumabom (1 odrasli pacijent sa PNH i 1 odrasli pacijent sa aHUS). Ova antitijela su bila prolazne prirode i bila su prisutna u niskim titrima i nijesu bila povezana sa kliničkim odgovorom ili neželjenim događajima.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH (N = 13, uzrasta od 9 do 17 godina) koji su uključeni u PNH studiju (ALXN1210-PNH-304), djelovalo je da je bezbednosni profil sličan onome koji je primijećen kod odraslih pacijenata sa PNH. Najčešće neželjene reakcije, prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH, su bile bol u abdomenu, mučnina, nazofaringitis i glavobolja koje su se javile kod 3 pacijenta (23,1%).

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)

Kod pedijatrijskih pacijenata sa dokazanim aHUS-om (N = 34, uzrasta od 10 mjeseci do manje od 18 godina) koji su uključeni u studiju ALXN1210-aHUS-312, djelovalo je da je bezbjednosni profil ravulizumaba sličan onome koji je primijećen kod odraslih pacijenata sa dokazanim aHUS. Izgleda da su bezbjednosni profili različitih starosnih podgrupa pedijatrijskih pacijenata slični. Podaci o bezbjednosti kod pacijenata mlađih od 2 godine ograničeni su na četiri pacijenta. Najčešće neželjene reakcije (>20%) prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata su bile pireksija, povraćanje, dijareja, glavobolja, nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i abdominalni bol.

Generalizovana mijastenija gravis (gMG)

Ravulizumab nije proučavan kod pedijatrijskih pacijenata sa gMG.

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Ravulizumab nije proučavan kod pedijatrijskih pacijenata sa NMOSD

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Do sada nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja.

U slučaju predoziranja, primjenu infuzije treba odmah prekinuti, a pacijenta pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma nežlejnih reakcija i započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori komplementa

ATC kod: L04AJ02

Mehanizam dejstva

Ravulizumab je monoklonsko antitijelo IgG2/4K koje se specifično vezuje za protein C5 u sistemu komplementa, čime onemogućava njegovo cijepanje na C5a (proinflamatorni anafilatoksin) i C5b (podjedinica sa kojom započinje formiranje kompleksa koji oštećuje membranu [MAC(membrane attack complex ) ili C5b-9]) i spriječava stvaranje C5b-9. Ravulizumab ne inhibira rane komponente aktivacije komplementa neophodne za opsonizaciju mikroorganizama i uklanjanje imunokompleksa.

Farmakodinamski efekti

U studijama faze III, nakon terapije ravulizumabom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om koji prethodno nijesu primali inhibitor sistema komplementa i kod onih koji su primali ekulizumab, primijećena je trenutna, potpuna i održiva inhibicija slobodnog C5 u serumu (koncentracija <0,5 µg/ml) do kraja prve infuzije i kod svih pacijenata se održala tokom čitavog 26-nedjeljnog perioda liječenja. Trenutna i potpuna inhibicija slobodnog C5 u serumu primijećena je i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS-om i kod odraslih pacijenata sa gMG i kod odraslih pacijenata sa NMOSD do kraja prve infuzije i tokom perioda primarnog liječenja.

Obim i trajanje farmakodinamskog odgovora kod pacijenata sa PNH-om, aHUS-om i gMG ili NMOSD zavisili su od izloženosti ravulizumabu. Koncentracije slobodnog C5 ispod 0,5 µg/ml bile su povezane sa maksimalnom kontrolom intravaskularne hemolize i potpunom inhibicijom završne aktivacije sistema komplementa. Kod gMG završna aktivacija sistema komplementa dovodi do taloženja MAC-a u neuromišićnoj sinapsi i pogoršanja neuromišićne transmisije. Kod NMOSD završna aktivacija sistema komplementa dovodi do taloženja MAC i upala zavisna od C5a, nekroza astrocita i oštećenje okolnih glija ćelija i neurona.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Bezbjednost i efikasnost ravulizumaba kod pacijenata sa PNH-om procijenjeni su u dva otvorena, randomizovana ispitivanja faze III sa aktivnom kontrolom:

• u studiji o upotrebi kod odraslih pacijenata sa PNH-om koji prethodno nijesu primili inhibitor sistema komplementa
• u studiji na pacijentima koji su prethodno primali ekulizumab, sprovedenoj na pacijentima sa PNH koji su bili klinički stabilni nakon liječenja ekulizumabom najmanje tokom proteklih 6 mjeseci.

Ravulizumab je doziran u skladu sa preporučenom dozom opisanom u dijelu 4.2 (4 infuzije ravulizumaba tokom 26 nedjelja), dok je ekulizumab primijenjivan u skladu sa režimom doziranja odobrenim za ekulizumab od 600 mg svake nedjelje tokom prve 4 nedjelje i 900 mg svake 2 nedjelje (15 infuzija tokom 26 nedjelja).

Pacijenti su vakcinisani protiv meningokokne infekcije prije ili na početku liječenja ravulizumabom ili ekulizumabom ili su primali odgovarajuću antibiotsku profilaksu do 2 nedjelje nakon vakcinacije.

U oba ispitivanja faze III nije bilo značajnih razlika u demografskim ili osnovnim karakteristikama između grupe koja je liječena ravulizumabom i grupe koja je liječena ekulizumabom. Primjena transfuzije u prethodnih 12 mjeseci u grupama liječenim ravulizumabom i ekulizumabom bila je slična u oba ispitivanja faze III.

Studija na odraslim pacijentima sa PNH-om koji prethodno nijesu primili inhibitor sistema komplementa (ALXN1210-PNH-301)

Studija na pacijentima koji ranije nijesu primili inhibitor sistema komplementa bila je 26-nedjeljna, multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze III sa aktivnom kontrolom, sprovedena na 246 pacijenata koji nijesu primili terapiju inhibitorom sistema komplementa prije uključivanja u studiju a nakon studije uslijedio je dugoročni produžetak u kojem su svi pacijenti primali ravulizumab. Pacijenti koji ispunjavaju uslove za uključivanje u ovu studiju morali su da imaju dokazanu visoku aktivnost bolesti, definisanu kao nivo LDH ≥ 1,5 × gornja granica normale (GGN) na skriningu i da imaju 1 ili više sljedećih znakova ili simptoma povezanih sa PNH-om u roku od 3 mjeseca prije skrininga: umor, hemoglobinurija, bolovi u stomaku, otežano disanje (dispneja), anemija (hemoglobin < 10 g/dl), istorija glavnih neželjenih vaskularnih događaja (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija; ili upotreba transfuzije koncentrovanih eritrocita zbog PNH.

Više od 80% pacijenata u obije grupe liječenja primilo je transfuziju u periodu od 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Većina populacije studije u kojoj pacijenti prethodno nijesu primali inhibitor sistema komplemenata imali su ozbiljnu hemolizu na početku; 86,2% uključenih pacijenata imalo je povišene vrijednosti LDH ≥ 3 × GGN, što je direktna mjera intravaskularne hemolize u okolnostima PNH-a.

Tabela 11 prikazuje početne karakteristike pacijenata sa PNH-om koji su uključeni u studiju u kojoj pacijenti prethodno nijesu primili inhibitor sistema komplementa. Nije bilo klinički značajnih razlika između liječenih grupa.

Tabela 11: Karakteristike pacijenata na početku studije u kojoj pacijenti prethodno nijesu primili inhibitor sistema komplementa

a Na osnovu istorije bolesti.

b "Ostalo" prema izvještaju o slučaju uključuje trombocitopeniju, hroničnu bolest bubrega i pancitopeniju, kao i nekoliko drugih stanja.

Mjere koprimarnog ishoda su bile izbjegavanje transfuzije i hemolize na osnovu direktnog mjerenja normalizacije nivoa LDH (nivoi LDH ≤ 1 × GGN, sa GGN za LDH 246 U/l). Ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su procenat promjene nivoa LDH u odnosu na početne vrijednosti, promjene u kvalitetu života (FACIT-umor), procenat pacijenata sa probojnom hemolizom i procenat pacijenata sa stabilizovanim hemoglobinom.

Ravulizumab je bio neinferioran u odnosu na ekulizumab u obije mjere koprimarnog ishoda, izbjegavanju transfuzije koncentrata eritrocita u skladu sa smjernicama utvrđenih planom i normalizaciji LDH od 29. do 183. dana, i u sve 4 ključne sekundarne mjere ishoda (slika 1).

Slika 1: Analiza mjera koprimarnih i sekundarnih ishoda - kompletan set podataka za analizu (studija u kojoj pacijenti prethodno nijesu primili inhibitor sistema komplementa)

Napomena: Crni trougao pokazuje granice neinferiornosti, a sive tačke predstavljaju procjene.

Napomena: LDH = laktat dehidrogenaza; CI = interval pouzdanosti; FACIT = funkcionalna procjena terapije hronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).

Završna analiza efikasnosti postignute u ispitivanju uključila je sve bolesnike koji su ikada bili liječeni ravulizumabom (n = 244) i kojima je medijan trajanja liječenja iznosio 1423 dana. Završna analiza potvrdila je da su se odgovori na liječenje ravulizumabom primijećeni u periodu primarne procjene zadržali tokom cijelog trajanja ispitivanja.

Studija kod odraslih pacijenata sa PNH-om prethodno liječenih ekulizumabom (ALXN1210-PNH-302)

Studija kod pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab bila je 26-nedjeljna, multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze III sa aktivnom kontrolom i obuhvatila je 195 pacijenata sa PNH koji su bili klinički stabilni (LDH ≤ 1,5 × GGN) nakon liječenja ekulizumabom najmanje proteklih 6 mjeseci. Nakon studije uslijedio je dugoročni nastavak ispitivanja, u kom su svi pacijenti primali ravulizumab.

Grupe ravulizumaba i ekulizumaba imale su sličnu istoriju PNH-a. Primjena transfuzije u prethodnih 12 mjeseci bila je slična u grupi koja je primala ravulizumab i u grupi koja je primala ekulizumab, a više od 87% pacijenata u obije liječene grupe nije primilo transfuziju u roku od 12 mjeseci prije uključivanja u studiju. Prosječan ukupan broj PNH klon eritrocita iznosio je 60,05%, ukupan broj PNH klon granulocita 83.30%, a ukupan broj PNH klon monocita 85,86%.

Tabela 12: Prikazuje početne karakteristike pacijenata sa PNH uključenih u studiju kod pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab. Nije bilo klinički značajnih razlika između grupa liječenja.

Tabela 12: Karakteristike pacijenata na početku studije u kojoj su pacijenti prethodno primali ekulizumab

a Na osnovu istorije bolesti.

b "Ostalo" uključuje neutropeniju, bubrežnu disfunkciju i trombocitopeniju, kao i niz drugih stanja.

Mjera primarnog ishoda bila je hemoliza mjerena kao procentualna promjena vrijednosti LDH u odnosu na početnu vrijednost. Sekundarne mjere ishoda obuhvatale su procenat pacijenata sa probojnom hemolizom, kvalitet života (FACIT-umor), izbjegavanje transfuzije i procenat pacijenata sa stabilizovanim hemoglobinom.

Ravulizumab nije bio inferioran u odnosu na ekulizumab u primarnoj mjeri ishoda, procentualnoj promjeni vrijednosti LDH od početka do 183. dana i u sve 4 ključne sekundarne mjere ishoda (slika 2).

Slika 2: Analiza mjera primarnih i sekundarnih ishoda - kompletan set podataka za analizu (studija u kojoj su pacijenti prethodno primali ekulizumab)

Napomena: Crni trougao pokazuje granice neinferiornosti, a siva tačka procjenu.

Napomena: LDH = laktat dehidrogenaza; CI = interval pouzdanosti.

Završna analiza efikasnosti postignute u ispitivanju uključila je sve pacijente koji su ikada bili liječeni ravulizumabom (n = 192) i kojima je medijana trajanja liječenja iznosila 968 dana. Završna analiza potvrdila je da su se odgovori na liječenje ravulizumabom opaženi u periodu primarne procjene održali tokomom trajanja ispitivanja.

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)

Studija na odraslim pacijentima sa aHUS-om (ALXN1210-aHUS-311)

Studija sa odraslim pacijentima bila je multicentrična studija faze III sa jednom grupom pacijenata sa dokumentovanim aHUS-om koji nijesu bili liječeni inhibitorom komplementa prije uključivanja u studiju i sa dokazanom trombotičkom mikroangiopatijom (TMA). Studija se sastojala od početnog perioda procjene od 26 nedjelja, nakon kojeg je pacijentima bilo dozvoljeno da se uključe u produženi period do 4,5 godine.

Uključeno je ukupno 58 pacijenata sa dokumentovanim aHUS-om. Prema kriterijumima za uključivanje, pacijenti sa kliničkom slikom TMA, zbog dezintegrina i metaloproteinaze sa motivom trombospondina tipa 1, nedostatak člana 13 (ADAMTS13), hemolitičko-uremijskog sindroma povezanog sa Shiga toksinom bakterije Escherichia coli (hemolitičko-uremijski sindrom, isključujući STEC HUS) i genetskim defektom u metabolizmu kobalamina C. Dva pacijenta su izuzeta iz kompletnog skupa podataka za analizu zbog potvrđene dijagnoze STEC HUS. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ekstrarenalne znake (kardiovaskularni, plućni, centralni nervni sistem, gastrointestinalni, kožni i mišićno-skeletni znaci) ili simptome aHUS-a na početku studije.

Tabela 13 prikazuje demografske i početne karakteristike 56 odraslih pacijenata uključenih u ispitivanje ALXN1210-aHUS-311 koji su činili kompletan skup podataka za analizu.

Tabela 13: Početne karakteristike u studiji sa odraslim pacijentima

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata.

Skraćenice: eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum.

Primarni ishod bio je potpuni TMA odgovor tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene, pokazan na osnovu normalizacije hematoloških parametara (broj trombocita ≥ 150 x 109/l i LDH ≤ 246 U/l) i ≥ 25% poboljšanja serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrijednost. Pacijenti su morali da ispune sve kriterijume za potpuni TMA odgovor na 2 odvojene procjene u razmaku od najmanje 4 nedjelje (28 dana) i na svim mjerenjima tokom tog perioda.

Tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene, zabilježen je potpun TMA odgovor kod 30 od 56 pacijenata (53,6%), kako je prikazano u Tabeli 14.

Tabela 14: Kompletan TMA odgovor i analiza komponenata kompletnog TMA odgovora za period početne evaluacije od 26 nedjelja (ALXN1210-aHUS-311)

a Vrijednosti 95% CI za proporciju zasnivale su se na metodi asimptotske Gaussove aproksimacije sa korekcijom kontinuiteta.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Potpun TMA odgovor je primijećeno kod šest dodatnih pacijenata tokom produženog perioda na dane 169, 302, 401, 407, 1247, i 1359, što je rezultiralo ukupnim TMA odgovorom kod 36 od 56 pacijenata (64,3%; 95% CI: 50,8%, 77,7%) do kraja studije. Odgovor pojedinih komponenti povećao se na 48 (85,7%; 95% CI: 75,7%, 95,8%) pacijenata kod normalizacije broja trombocita, 49 (87,5%; 95% CI: 77,9%, 97,1%) pacijenata kod normalizacije LDH i 37 (66,1%; 95% CI: 52,8%, 79,4%) pacijenata kod poboljšanja bubrežne funkcije.

Medijana vremena do završetka kompletnog TMA odgovora je 86 dana (7 do 1359 dana). Ubrzo nakon početka primjene ravulizumaba, primijećen je porast srednjeg broja trombocita, koji se povećao sa 118,52 × 109 /l na početku na 243,54 × 109/l 8. dana, te se zadržao na vrijednostima iznad 227 × 109/l pri svim narednim pregledima tokom perioda početne procjene (26 nedjelja). Slično tome, srednja vrijednost LDH je smanjena u odnosu na početnu vrijednost tokom prva 2 mjeseca liječenja i kao takva zadržana je tokom početnog perioda procjene (26 nedjelja).

Preko dvije trećine populacije pacijenata uglavnom sa kliničkom slikom hronične bolesti bubrega (CKD) u stadijumu 4 ili 5 na početnom nivou, je imalo poboljšanje za 1 ili više stadijuma CKD do 743. dana studije. Poboljšanje bubrežne funkcije mjereno eGFR i dalje je bilo stabilno do kraja studije. Kod mnogih pacijenata (19/30), hronična bolest bubrega nastavila je da se poboljšava nakon postizanja kompletnog TMA odgovora tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene.

Od 27 pacijenata kojima nije bila potrebna dijaliza pri ulasku u studiju, 19 pacijenata je ostalo bez dijalize tokom čitavog perioda studije, a 8 pacijenata je započelo dijalizu tokom studije, pri čemu su 2 od ovih pacijenata prekinuli dijalizu tokom studije. Jedan od pacijenata koji je prekinuo dijalizu tokom perioda produžene studije, zatim je ponovo započeo dijalizu i nastavio do završetka studije.

Tabela 15: Sekundarni ishodi efikasnosti studije za 26-nedjeljni period početne evaluacije studije ALXN1210-aHUS-311

Napomena: n- broj pacijenata sa dostupnim podacima za određenu procjenu na 183. dan pregleda. m- broj pacijenata koji su ispunili određeni kriterijum. Stadijum hronične bolesti bubrega (CKD) klasifikuje se na osnovu stadijuma hronične bolesti bubrega Nacionalne fondacije za hroničnu bolest bubrega. Faza 5 se smatra najgorom, dok se faza 1 smatra najboljom kategorijom. Početna vrijednost je dobijena na osnovu posljednje dostupne vrijednosti eGFR prije početka liječenja.

Poboljšanje / pogoršanje: u poređenju sa stadijumom CKD na početku studije. * Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) zasnovan je na tačnim granicama pouzdanosti utvrđenim Clopper-Pearson metodom. aPoboljšanje isključuje one sa stadijumom 1 CKD na početku studije, jer se ne mogu uočiti dalja poboljšanja.

bPogoršanje isključuje pacijente sa stadijumom 5 na početku studije, jer se ne može uočiti dalje pogoršanje

Skraćenice: eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Konačna analiza efikasnosti za studiju na svim pacijentima liječenim ravulizumabom tokom srednjeg trajanja liječenja od 130,36 nedjelja potvrdila je da su odgovori na liječenje ravulizumabom uočeni tokom perioda primarne evaluacije ostali tokom cijelog trajanja studije.

Generalizovana Mijastenija Gravis (gMG)

Studije kod odraslih pacijenata sa gMG

Efikasnost i bezbjednost ravulizumaba kod odraslih pacijenata sa gMG procenjena je u fazi III, randomizovane, dvostruko slijepe, placebo-kontrolisane, multicentrične studije (ALXN1210-MG-306). Pacijentima koji su učestvovali u ovoj studiji naknadno je dozvoljeno da uđu u otvoreni produženi period tokom kojeg su svi pacijenti primali ravulizumab.

Pacijenti sa gMG (dijagnostifikovani najmanje 6 meseci) sa pozitivnim serološkim testom na antitijela na anti-acetilholinske receptore (AChR), MGFA kliničke klasifikacije Klase II do IV i postojećom simptomatologijom što je pokazano aktivnošću svakodnevnog života sa Majastenijom Gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL)) ukupni skor ≥ 6 su nasumično raspoređeni da primaju ili ravulizumab (N=86) ili placebo (N=89). Pacijentima na imunosupresivnoj terapiji (kortikosteroidi, azatioprin, ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil ili takrolimus) je bilo dozvoljeno da nastave sa terapijom tokom trajanja studije. Dodatno, terapija spasenja (uključujući visoku dozu kortikosteroida, PE/PP ili IVIg) bila je dozvoljena ako su pacijenti doživjeli kliničko pogoršanje, kao što je definisano studijskim protokolom.

Ukupno 162 pacijenta (92.6%) je završilo 26-nedjelja randomizovano-kontrolisanog perioda studije ALXN1210-MG-306. Osnovne karakteristike pacijenata su prikazane u Tabeli 16. Većina pacijenata (97%) koji su uključeni u studiju, liječeni su najmanje jednom imunomodulatornom terapijom, uključujući imunosupresivne terapije, PE/PP ili IVIg u poslednje 2 godine prije uključenja u studiju.

Tabela 16: Osnovne karakteristike bolesti u studiji ALXN1210-MG-306

a Informacije o prethodnoj MG krizi su sakupljene kao dio medicinske istorije i nijesu evaluirane po kliničkom protokolu.

b Imunosupresivna terapija uključuje kortikosteroide, azatioprin, ciklofosfamid, ciklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil ili takrolimus. Skraćenice: Max = maksimum; min = minimum; MG = mijastenija gravis; MG-ADL = Mijastenija Gravis aktivnosti svakodnevnog života (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MGFA = Mijastenija gravis američka fondacija (Myasthenia Gravis Foundation of America); QMG = kvantitativna mijastenija gravis; SD = standardna devijacija

Mjera primarnog parametra praćenja ishoda bila je promjena u MG-ADL ukupnom skoru od početne do 26-e nedelje.

Mjera sekundarnog parametra praćenja ishoda takođe su bile promjene od početne do 26-e nedjelje, uključujući promjenu u QMG ukupnom skoru, udio pacijenata sa poboljšanjem od najmanje 5 i 3 bodova u QMG i MG-ADL ukupnom skoru, redom, kao i promjene u procjeni kvaliteta života.

Ravulizumab je pokazao statistički značajnu promjenu u MG-ADL ukupnom skoru u poređenju sa placebom. Rezultati primarnog i sekundarnog parametra praćenja ishoda predstavljeni su u Tabeli 17.

Tabela 17: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja ishoda efikasnosti

a Mjera parametra praćenja ishoda nije formalno testirana na statističku značajnost. Prijavljena je nominalna p-vrijednost. Skraćenice: CI = Interval pouzdanosti; LS = najmanjih kvadrat (least squares); MG-ADL = Mijastenija Gravis aktivnosti svakodnevnog života (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living); MG-QoL15r = Revidirana skala kvaliteta života sa mijastenijom gravis sa 15 stavki; Neuro-QoL-fatigue = Neurološki kvalitet umaranja u životu; QMG = Kvantitativna mijastenija gravis; SEM = standardna greška srednje vrijednosti

U studiji ALXN1210-MG-306, pacijent sa kliničkim odgovorom u MG-ADL ukupnom skoru je definisan kao pacijent koji ima poboljšanje od najmanje 3 boda. Udio pacijenata sa kliničkim odgovorom u 26-oj nedjelji bio je 56,7% pacijenata na ravulizumabu u odnosu na 34,1% pacijenata na placebu (nominalna p=0,0049). Pacijent sa kliničkim odgovorom u QMG ukupnom skoru definisan je kao pacijent koji ima poboljšanje od najmanje 5 bodova. Udio pacijenata sa kliničkim odgovorom u 26-oj nedjelji bio je 30,0% pacijenata na ravulizumabu u odnosu na 11,3% pacijenata na placebu (p=0,0052).

Tabela 18 predstavlja udio pacijenata sa kliničkim pogoršanjem i pacijenata kojima je bila potrebna hitna simptomatska terapija tokom 26-o nedjeljnog randomizovanog-kontrolisanog perioda.

Tabela 18: Kliničko pogoršanje i hitna simptomatska terapija

a Hitna simptomatska terapija je uključivala visoke doze kortikosteroida, razmjenu plazme /plazmaferezu, intravenski imunoglobulin

Kod pacijenata koji su prvobitno primili Ultomiris, tokom randomizovanog kontrolisanog perioda i nastavili da primaju Ultomiris do 164 nedjelje otvorenog produženog perioda, efekat liječenja je nastavio da se održava (Slika 3).

Kod pacijenata koji su prvobitno primali placebo tokom 26-nedjeljnog Randomizovanog Kontrolisanog Perioda i započeli terapiju lijekom ULTOMIRIS tokom Otvorenog Produženog Perioda, primijećen je brz i održiv odgovor na terapiju na svim krajnjim tačkama uključujući MG-ADL i KMG (Slika 3), tokom medijane trajanja liječenja od približno 2 godine.

Slika 3: Promjena od početka randomizovano kontrolisanog perioda u MG-ADL ukupnom skoru (A) i QMG ukupnom skoru (B) do 164-e nedjelje (srednja vrijednost i 95% CI)

29664022909570NedeljeNedelje

Napomena: Podaci o nasumičnom kontrolisanom periodu su zasnovani na podacima od 175 pacijenata. Brojke Open Label produženog perioda zasnovane su na podacima od 161 pacijenta.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; MG-ADL = Mijastenija Gravis Aktivnosti svakodnevnog života; QMG = Kvantitativna mijastenija gravis

Tokom otvorenog produženog perioda studije, kliničari su imali mogućnost da prilagode imunosupresivnu terapiju. Na kraju otvorenog produženog perioda (medijana trajanja terapije ULTOMIRIS-om i tokom randomizovanog kontrolnog perioda i otvorenog produženja je bilo 759 dana), 30,1% pacijenata je smanjilo dnevnu dozu terapije kortikosteroidima, a 12,4% pacijenata je prekinulo terapiju kortikosteroidima. Najčešći razlog za promjenu terapije kortikosteroidima bilo je poboljšanje simptoma MG tokom terapije ravulizumabom.

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Studija na odraslim pacijentima sa NMOSD

Efikasnost ravulizumaba kod odraslih pacijenata sa NMOSD pozitivnim na anti-AKP4 antitijelo procijenjena je u globalnoj, otvorenoj kliničkoj studiji (ALXN1210-NMO-307).

Studija ALXN1210-NMO-307 je uključila 58 odraslih pacijenata sa NMOSD koji su imali pozitivan serološki test na anti-AKP4 antitela, najmanje 1 relaps u poslednjih 12 mjeseci prije perioda skrininga i proširenu skalu statusa invaliditeta (EDSS) rezultata ≤ 7. Prethodno liječenje imunosupresivnim terapijama (IST) nije bilo potrebno zabjeležiti i 51,7% pacijenata je bilo na monoterapiji ravulizumabom. Pacijentima na odabranim IST (tj. kortikosteroidi, azatioprin, mikofenolat mofetil, takrolimus) je bilo dozvoljeno da nastave sa terapijom u kombinaciji sa ravulizumabom, sa zahtjevom za stabilnom dozom sve dok ne dostignu 106. nedjelju studije. Pored toga, dozvoljena je akutna terapija za liječenje relapsa (uključujući visoke doze kortikosteroida, PE/PP i IVIg) ako je pacijent doživeo relaps tokom studije.

Pacijenti uključeni u studiju bili su prosječne starosti od 47,4 godine (u rasponu od 18 do 74 godine) i većina njih su bile žene (90%). Medijana starosti na početku kliničke slike NMOSD bila je 42,5 godine, u rasponu od 16 do 73 godine. Osnovne karakteristike bolesti su prikazane u tabeli 19.

Tabela 19: Istorija bolesti i karakteristike na početku studije ALXN1210-NMO-307

Skraćenice: ARR = godišnja stopa relapsa; EDSS = proširena skala statusa invalidnosti; HAI = Hauserov indeks ambulacije; IST = imunosupresivna terapija; Maks = maksimum; Min = minimum; NMOSD = spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa; SD = standardna devijacija.

Primarna krajnja tačka studije ALXN1210-NMO-307 bilo je vrijeme u toku studije u kome je prvi put identifikovan relaps, što je određeno od nezavisna komisija za odlučivanje. Nije primijćen relaps tokom studije kod pacijenata liječenih ravulizumabom tokom perioda primarnog liječenja. Svi pacijenti liječeni ravulizumabom bili su bez relapsa tokom medijane praćenja od 90,93 nedelje. Pacijenti koji su primali ravulizumab imali su konzistentnu primarnu krajnju tačku bez relapsa sa ili bez istovremene terapije IST.

Ravulizumab nije proučavan za akutni tretman relapsa kod pacijenata sa NMOSD.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) (ALXN1210-PNH-304)

Studija na pedijatrijskim pacijentima sa PNH-om

Pedijatrijska studija (ALXN1210-PNH-304) je multicentrična, otvorena studija faze III sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om koji su prethodno primali ekulizumab i kod onih koji prethodno nijesu primali inhibitor sistema komplementa.

Prema privremenim rezultatima, ukupno 13 pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om je završilo liječenje ravulizumabom tokom perioda primarne evaluacije (26 nedjelja) studije ALXN1210-PNH-304. Pet od 13 pacijenata prethodno nikada nije liječeno inhibitorom sistema komplementa, a 8 pacijenata je primilo ekulizumab prije ulaska u studiju.

Većina pacijenata je imala između 12 i 17 godina tokom davanja prve infuzije (prosječno 14,4 godine), a 2 pacijenta su bila mlađa od 12 godina (11 i 9 godina). Osam od 13 pacijenata su bile ženskog pola. Srednja tjelesna težina na početku studije je bila 56 kg, u rasponu od 37 do 72 kg. Tabela 20 prikazuje osnovnu istoriju bolesti i karakteristike pedijatrijskih pacijenata uključenih u studiju ALXN1210-PNH-304.

Tabela 20: Istorija bolesti i karakteristike na početku studije (kompletan set podataka podataka za analizu)

a Ostala stanja povezana sa PNH-om prijavljena su kao „infarkt bubrega i slezene“ i „višestruke lezije koje mogu upućivati na emboliju”.

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata u svakoj kohorti.

Skraćenice: LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum; PNH = paroksizmalna noćna hemoglobinurija.

Pacijenti su na osnovu tjelesne težine primili udarnu dozu ravulizumaba 1. dana i terapiju održavanja 15. dana, a nakon toga su pacijenti tjelesne mase ≥ 20 kg primali terapiju održavanja jednom svake 8. nedjelje, a pacijenti tjelesne mase < 20 kg svake 4. nedjelje. Za pacijente koji su prije uključivanja u studiju već primali ekulizumab, 1. dan primjene ispitivanog lijeka planiran je 2 nedjelje nakon posljednje doze ekulizumaba.

Režimom doziranja ravulizumaba zasnovanom na tjelesnoj težini postignuta je brza, potpuna i održiva inhibicija završnog puta sistema komplementa tokom 26nedjeljnog perioda primarne evaluacije bez obzira na prethodno iskustvo sa ekulizumabom. Nakon započetog liječenja ravulizumabom, terapijske koncentracije ravulizumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže postignute su odmah nakon primjene prve doze i održale su se tokom cijelog 26nedjeljnog perioda primarne evaluacije u obije kohorte. U studiji nijesu zabilježeni događaji probojne hemolize, a nakon početka studije ni kod jednog pacijenta koncentracije slobodnog C5 nijesu bile iznad 0,5 µg/ml.

Srednja vrijednost procentualne promjene LDH u odnosu na početnu iznosila je -47,91 % 183. dana u kohorti koja prethodno nije primala inhibitor sastava komplementa i ostala je stabilna u kohorti koja je prethodno primala ekulizumab tokom 26nedjeljnog perioda primarne evaluacije. Do 26. nedjelje stabilizaciju hemoglobina postiglo je 60 % (3/5) pacijenata koji prethodno nijesu primali inhibitor komplementa i 75 % (6/8) pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab. Tokom 26nedjeljnog perioda primarne evaluacije, transfuzija je izbjegnuta u 84,6 % (11/13) pacijenata.

Privremeni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 21 u nastavku.

Tabela 21: Rezultati efikasnosti u pedijatrijskoj studiji PNH a (ALXN1210 PNH 304) - 26 nedjeljni period primarne evaluacije

Skraćenice: LDH = laktat dehidrogenaza

Dugoročni rezultati efikasnosti do kraja ispitivanja, u toku medijane trajanja liječenja od 915 dana, pokazali su održan terapijski odgovor kod pedijatrijskih bolesnika s PNH-om.

Na osnovu ovih privremenih rezultata, djeluje da je efikasnost ravulizumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH-om slična onoj primijećenoj kod odraslih pacijenata sa PNH-om.

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)

Upotreba lijeka Ultomiris kod pedijatrijskih pacijenata za liječenje aHUS-a potkrijepljena je dokazima iz jednog pedijatrijskog kliničkog ispitivanja (obuhvaćen je ukupno 31 pacijent sa dokumentovanim aHUS-om). Kompletni skup podataka za analizu obuhvatio je 28 pacijenata uzrasta od 10 mjeseci do 17 godina).

Studija sa pedijatrijskim pacijentima sa aHUS-om (ALXN1210 aHUS 312)

Pedijatrijska studija je bila 26-nedjeljna, multicentrična, studija faze III koja je sprovedena na pedijatrijskim pacijentima i pacijentima je bilo dozvoljeno da uđu u produženi period do 4,5 godina.

Od ukupno 24 pacijenta sa dokumentovanom dijagnozom aHUS-a i dokazanom TMA koji prethodno nijesu primali ekulizumab, 20 je bilo uključeno u kompletan skup podataka za analizu. Prema kriterijumima za uključivanje, isključeni su pacijenti sa kliničkom slikom TMA zbog dezintegrin i metaloproteinaza sa motivom trombospondina tipa 1, nedostatkom člana 13 (ADAMTS13), STEC-HUS-a i genetskim defektom u metabolizmu kobalamina C. Četiri pacijenta su primila jednu ili dvije doze, ali su zatim prestali da uzimaju lijek i izuzeti su iz kompletnog skupa podataka za analizu jer aHUS podobnost nije potvrđena. Ukupna srednja tjelesna težina na početku bila je 21,2 kg; većina pacijenata bila je u kategoriji tjelesne težine ≥ 10 do <20 kg na početku. Većina pacijenata (70,0%) imala je ekstrarenalne znake (kardiovaskularni, plućni, centralni nervni sistem, gastrointestinalni, kožni i mišićno-skeletni sistem) ili simptome aHUS-a na početku studije. Na početku studije, 35,0% (n = 7) pacijenata imalo je 5. stepen HBB (hronična bubrežna bolest)

Uključeno je ukupno 10 pacijenata, koji su prešli sa ekulizumaba na ravulizumab, koji su imali dokumentovanu dijagnozu aHUS-a i dokazanu TMA. Pacijenti su morali da imaju klinički odgovor na ekulizumab prije uključivanja (tj. LDH <1,5 x GGN i broj trombocita ≥ 150 000/µl i eGFR> 30 ml/min/1,73 m2). Shodno tome, nema podataka o upotrebi ravulizumaba kod pacijenata otpornih na ekulizumab.

Tabela 22 prikazuje početne karakteristike pedijatrijskih pacijenata obuhvaćenih ispitivanjem ALXN1210-aHUS-312.

Tabela 22: Demografske i početne karakteristike u studiji ALXN1210-aHUS-312

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata.

a Pacijenti su mogli da biraju više rasnih pripadnosti.

Skraćenice: aHUS = atipični hemolitičko-uremijski sindrom; eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum.

Primarni ishod bio je potpuni TMA odgovor tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene, pokazan na osnovu normalizacije hematoloških parametara (broj trombocita ≥ 150 x 109/l i LDH ≤ 246 U/l) i ≥ 25%-tnog poboljšanja serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrijednost kod pacijenata koji nijesu uzimali ekulizumab. Pacijenti su morali da ispune sve kriterijume za potpuni TMA odgovor na 2 odvojene procjene u razmaku od najmanje 4 nedjelje (28 dana) i na svim mjerenjima tokom tog perioda.

Tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene, zabilježen je potpun TMA odgovor kod 15 od 20 prethodno neliječenih pacijenata (75,0%), kao što je prikazano u Tabeli 23.

Tabela 23: Kompletni TMA odgovor i analiza komponenata kompletnog TMA odgovora tokom 26-nedjeljnog perioda početne procjene (ALXN1210-aHUS-312)

a Vrijednosti 95% CI za proporciju zasnivale su se na metodi asimptotske Gaussove aproksimacije sa korekcijom kontinuiteta.

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Kompletni TMA odgovor tokom početnog perioda procjene postignut je nakon srednjeg vremena od 30 dana (15 do 99 dana). Ovaj odgovor se zadržao kod svih pacijenata sa potpunim TMA odgovorom tokom početnog perioda procjene uz konstantno poboljšanje bubrežne funkcije. Ubrzo nakon početka primjene ravulizumaba, primijećen je porast srednjeg broja trombocita, koji se povećao sa 71,70 × 109/l u početku na 302,41 × 109/l 8. dana i ostao na vrijednosti iznad 304 × 109/l na svim narednim pregledima poslije 22. dana tokom početnog perioda procjene (26 nedjelja).

Potpun TMA odgovor je primijećen kod tri dodatna pacijenta tokom perioda produženja na dane 295 za 2 pacijenta i 351. dana za 1 pacijenta); tako je 18 od 20 pedijatrijskih pacijenata (90%; 95% CI: 68,3%, 98,8%) do kraja studija. Odgovor pojedinih komponenti povećao se na 19 od 20 (95,0%; 95% CI: 75,1%, 99,9%) pacijenata za normalizaciju broja trombocita, 19 od 20 (95,0%; 95% CI: 75.1%, 99.9%) pacijenata za normalizaciju LDH i 18 od 20 (90.0%; 95% CI: 68.3%, 98.8%) pacijenata za poboljšanje funkcije bubrega.

Svih 7 pacijenata kojima je bila potrebna dijaliza u vrijeme uključivanja u studiju mogli su da prekinu dijalizu; njih 6 je to učinilo 36. dana. Nijedan pacijent nije započeo ili ponovo započeo dijalizu tokom studije. Za 16 pacijenata sa dostupnim osnovnim podacima i podacima iz 52. nedjelje (351. dan), 16 pacijenata je imalo poboljšanje u stadijumu hronične bubrežne bolesti (CKD) u poređenju sa početnom linijom. Pacijenti sa dostupnim podacima do kraja studije su nastavili da imaju poboljšanja ili nijesu imali promjene u stadijumu HBB. Poboljšanje bubrežne funkcije mjereno eGFR i dalje je bilo stabilno do kraja studije. Tabela 24 daje pregled sekundarnih ishoda efikasnosti studije ALXN1210-aHUS-312.

Tabela 24: Sekundarni ishodi efikasnosti za 26-nedjeljni početni period evaluacije u studiji ALXN1210-aHUS-312

Napomena: n- broj pacijenata sa dostupnim podacima za određenu procjenu na 183. dan pregleda. M- broj pacijenata koji su ispunili određeni kriterijum. Stadijum hronične bolesti bubrega (HBB) klasifikuje se na osnovu stadijuma hronične bolesti bubrega Nacionalne fondacije za hroničnu bolest bubrega. Faza 5 se smatra najgorom, dok se faza 1 smatra najboljom kategorijom. Početna vrijednost je dobijena na osnovu posljednje dostupne vrijednosti eGFR prije početka liječenja.

Poboljšanje / pogoršanje: u poređenju sa stadijumom HBB na početku studije.

*Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) zasnovan je na tačnim granicama pouzdanosti utvrđenim Clopper-Pearson metodom.

aPoboljšanje isključuje pacijente sa stadijumom 1 CKD na početku studije, jer se ne mogu uočiti dalja poboljšanja. bPogoršanje isključuje pacijente sa stadijumom 5 na početku studije, jer se ne može uočiti dalje pogoršanje.

Skraćenice: eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Kod pacijenata koji su prethodno liječeni ekulizumabom, prelazak na ravulizumab održavao je bolest pod kontrolom, što dokazuju stabilni hematološki i bubrežni parametri, bez očiglednog uticaja na bezbjednost.

Čini se da je efikasnost ravulizumaba u liječenju aHUS-a slična kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata. Konačna analiza efikasnosti za studiju na svim pedijatrijskim pacijentima liječenim ravulizumabom tokom medijane trajanja liječenja od 130,60 nedjelja potvrdila je da su odgovori na liječenje ravulizumabom primijećeni tokom perioda primarne evaluacije ostali tokom cijelog trajanja studije.

Generalizovana mijastenija gravis (gMG)

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata studija sa Ultomirisom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju mijastenije gravis.Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD)

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata studija sa Ultomirisom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju NMOSD.Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Resorpcija

Budući da je način primjene intravenska infuzija, a farmaceutski oblik je rastvor, 100% primijenjene doze ravulizumaba smatra se bioraspoloživom. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) se očekuje na kraju infuzije ili ubrzo nakon toga. Terapijske koncentracije lijeka u ravnotežnom stanju postižu se nakon prve doze.

Distribucija

Srednja vrijednost (standardna devijacija [SD]) volumena distribucije u srednjem dijelu i volumena distribucije u stanju ravnoteže kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa PNH i aHUS i odraslih pacijenata sa gMG ili NMOSD je prikazana u Tabeli 25.

Biotransformacija i eliminacija

Kao monoklonsko antitijelo imunoglobulina gama (IgG), očekuje se da se ravulizumab metaboliše na isti način kao i bilo koji drugi endogeni IgG (razgrađuje se na male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima) i da podliježe sličnoj eliminaciji. Ravulizumab sadrži samo prirodne aminokiseline i nema poznate aktivne metabolite. Srednje vrijednosti (SD) terminalnog poluvremena eliminacije i klirensa ravulizumaba kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s PNH-om ili aHUS-om, bili su 49,7 (8,9) dana, odnosno 0,08 (0,022) l/dan, a kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa aHUS 51,8 (16,2) dana ili 0,08 (0,04) l/dan, respektivno

Tabela 25: Procenjeni volumena distribucije u srednjem dijelu, distribucija, parametri biotransformacije i eliminacije nakon primjene ravulizumaba

Skraćenice: aHUS = atipični hemolitički uremijski sindrom; gMG = generalizovana mijastenija gravis; NMOSD=spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa; PNH = paroksizmalna noćna hemoglobinurija; SD = standardna devijacija

Linearnost/nelinearnost

U opsegu ispitivanih doza i režima doziranja, ravulizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi i vremenu.

Posebne populacije

Tjelesna težina

Tjelesna težina je značajna kovarijanta kod pacijenata sa PNH-om, aHUS-om, gMG ili NMOSD pa je stoga izloženost niža kod pacijenata sa većom tjelesnom masom. Doze zasnovane na tjelesnoj težini su predložene u dijelu 4.2, Tabele 1, Tabela 3 i Tabela 4.

Nijesu sprovedene formalne studije uticaja pola, rase, starosti (gerijatrija), oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku ravulizumaba. Međutim, na osnovu procjene populacione farmakokinetike kod zdravih ispitanika i pacijenata sa PNH-om ,aHUS-om, gMG ili NMOSD nije primijećen uticaj pola, starosti, rase i funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku ravulizumaba, pa se stoga prilagođavanje doze ne smatra neophodnim.

Farmakokinetika ravulizumaba je proučavana kod pacijenata sa aHUS-om i različitim stepenima oštećenja bubrežne funkcije, uključujući pacijente na dijalizi. Nijesu primijećene razlike u farmakokinetičkim parametrima u ovim podgrupama pacijenata, uključujući pacijente sa proteinurijom.

Studije reproduktivne toksičnosti kod životinja nijesu rađene sa ravulizumabom, ali su izvedene na miševima sa BB5.1, mišjim surogat antitijelom koje inhibira komplement. U studijama reproduktivne toksičnosti mišjeg surogata na miševima nijesu primijećeni očigledni efekti povezani sa liječenjem ili štetni efekti. Kada je majka izlagana antitijelima tokom faze organogeneze, primijećena su dva slučaja displazije retine i jedan slučaj pupčane kile među 230 mladunaca ženki izloženih većim dozama antitijela (približno 4 puta većim od maksimalne preporučene doze ravulizumaba kod ljudi, utvrđenim na osnovu poređenja tjelesnetežine ); međutim, izloženost nije povećala gubitak ploda ili smrtnost novorođenčadi.

Nijesu sprovedene studije na životinjama kojima se procjenjuje genotoksični i kancerogeni potencijal ravulizumaba.

Ultomiris 300 mg/3 ml, 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat

natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat

polisorbat 80

arginin

saharoza

voda za injekcije

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat

natrijum hidrogenfosfat, heptahidrat

natrijum hlorid

polisorbat 80

voda za injekcije

Ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima.

Za razblaživanje se kao rastvarač može koristiti samo 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za injekciju.

Ultomiris 300 mg/3 ml, 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

18 mjeseci

Lijek treba primijeniti odmah nakon razblaživanja. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog lijeka u upotrebi do 24 sata na 2°C - 8°C i do 4 sata na sobnoj temperaturi.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

30 mjeseci

Lijek treba primijeniti odmah nakon razblaživanja. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog lijeka u upotrebi do 24 sata na 2°C - 8°C i do 6 sati na sobnoj temperaturi.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Držite bočicu u spoljnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Jedna bočica u pakovanju.

Ultomiris 300 mg/3 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

3 ml sterilnog koncentrata u bočici (staklo tip I) sa poklopcem i zatvaračem.

Ultomiris 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

11 ml sterilnog koncentrata u bočici (staklo tip I) sa poklopcem i zatvaračem.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

30 ml sterilnog koncentrata u bočici (staklo tip I) sa poklopcem i zatvaračem.

Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lijek se mora razblažiti do krajnje koncentracije od 50 mg/ml.

Mora se primjeniti aseptična tehnika.

Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju se priprema na sljedeći način:

• Broj bočica potrebnih za razblaživanje određuje se na osnovu tjelesne težine pojedinačnog pacijenta i propisane doze, vidjeti dio 4.2.
• Rastvor bočice treba pregledati vizuelno prije razblaživanja; u rastvoru ne smije biti čestica ili taloga. Ne koristiti ako su vidljive čestice ili talog.
• Izračunata zapremina lijeka se izvlači iz odgovarajućeg broja bočica i razblaži u infuzionoj kesi uz pomoć 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekcije kao rastvarača. Pogledajte referentne tabele ispod. Lijek se mora pažljivo mješati. Ne smije se mućkati.
• Nakon razblaživanja, konačna koncentracija infuzionog rastvora je 50 mg/ml.
• Pripremljeni rastvor treba upotrijebiti odmah nakon pripreme, ukoliko nije čuvan na temperaturi od 2°C - 8°C. Ako se čuva na temperaturi od 2°C - 8°C, ostavite da razblaženi rastvor dostigne sobnu temperaturu prije upotrebe. Nemojte davati kao brzu intravensku injekciju ili bolus injekciju. Za minimalno trajanje infuzije pogledajte tabelu 6 i tabelu 7 za minimalno trajanje infuzije. Infuzija se mora primjenjivati kroz filter pore veličine 0,2 µm.

Ako se ne iskoristi odmah nakon razblaživanja, vrijeme čuvanja ne bi trebalo da prelazi 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ili 4 sata na sobnoj temperaturi, uzimajući u obzir očekivano trajanje infuzije.

Tabela 26: Reference za primjenu udarne doze za Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 27: Reference za primjenu doze održavanja za Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 28: Reference za primjenu dodatne doze lijeka Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal sa uništava u skladu sa lokalnim propisima.

Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lijek se mora razblažiti do krajnje koncentracije od 5 mg/ml.

Mora se primjeniti aseptična tehnika.

Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju se priprema na sljedeći način:

• Broj bočica potrebnih za razblaživanje određuje se na osnovu tjelesne težine pojedinačnog pacijenta i propisane doze, vidjeti dio 4.2.
• Rastvor bočice treba pregledati vizuelno prije razblaživanja; u rastvoru ne smije biti čestica ili taloga. Ne koristiti ako su vidljive čestice ili talog.
• Izračunata zapremina lijeka se izvlači iz odgovarajućeg broja bočica i razblaži u infuzionoj kesi uz pomoć 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekcije kao rastvarača. Pogledajte referentne tabele ispod. Lijek se mora pažljivo miješati. Ne smije se mućkati.
• Nakon razblaživanja, konačna koncentracija infuzionog rastvora je 5 mg/ml.
• Pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme, ukoliko nije čuvan na temperaturi od 2°C - 8°C. Ako se čuva na temperaturi od 2°C - 8°C, ostavite da razblaženi rastvor dostigne sobnu temperaturu prije upotrebe. Nemojte davati kao brzu intravensku injekciju ili bolus injekciju. Za minimalno trajanje infuzije pogledajte tabelu 8 ili tabelu 9. Infuzija se mora primjenjivati kroz filter pore veličine 0,2 µm.
• Ako se ne iskoristi odmah nakon razblaživanja, vrijeme čuvanja ne bi trebalo da prelazi 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ili 6 sati na sobnoj temperaturi, uzimajući u obzir očekivano trajanje infuzije.

Tabela 29: Reference za primjenu udarne doze za Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 30: Reference za primjenu doze održavanja za Ultomiris 300 mg/30 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Tabela 31: Reference za primjenu dodatne doze lijeka Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat za rastvor za infuziju

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal sa uništava u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lijek Ultomiris

Ultomiris je lijek koji sadrži aktivnu supstancu ravulizumab i pripada grupi ljekova koji se nazivaju monoklonska antitijela, koja se vezuju za određeno specifično ciljno mjesto u organizmu. Ravulizumab je namijenjen da se veže za protein komplementa C5, koji je sastavni dio odbrambenog sistema organizma koji se naziva „sistem komplementa“.

Čemu je namijenjen lijek Ultomiris

Lijek Ultomiris se koristi za liječenje odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom težinom ≥ 10 kg koji pate od bolesti koja se naziva paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH), uključujući pacijente koji nijesu liječeni inhibitorima komplementa i pacijente koji su primali lijek ekulizumab u posljednjih 6 mjeseci. Kod pacijenata sa PNH-om, sistem komplementa je prekomjerno aktivan i napada crvene krvne ćelije, što može dovesti do smanjenog broja ovih ćelija (anemija), umora, otežanog funkcionisanja, bolova, bolova u stomaku, tamnog urina, otežanog disanja, poteškoća pri gutanju, erektilne disfunkcije i krvnih ugrušaka. Vezujući se za protein komplementa C5 i blokirajući ga, ovaj lijek može da spriječi da proteini sistema komplementa napadaju crvene krvne ćelije i tako stave simptome bolesti pod kontrolu.

Lijek Ultomiris se takođe koristi za liječenje odraslih i djece koji pate od bolesti koja pogađa krv i bubrege, a naziva se atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS), uključujući pacijente koji nijesu liječeni inhibitorima komplementa i pacijente koji su primali lijek ekulizumab u posljednja 3 mjeseca. Kod pacijenata sa aHUS-om, može doći do upale bubrega i krvnih sudova, uključujući i trombocite, što može dovesti do smanjenog broja krvnih ćelija (trombocitopenija i anemija), smanjene ili izgubljene funkcije bubrega, krvnih ugrušaka, umora i otežanog funkcionisanja. Lijek Ultomiris može da blokira upalni odgovor i sposobnost organizma da napada i uništava sopstvene osjetljive krvne sudove, kontrolišući tako simptome bolesti, uključujući oštećenje bubrega.

Ultomiris je namijenjen i za liječenje odraslih pacijenata sa određenim tipom bolesti koja pogađa mišiće i zove se Mijastenija Gravis (gMG). Kod pacijenata sa gMG, imuni sistem može napasti i oštetiti mišiće što može dovesti do duboke slabosti mišića, oštećenja vida i pokretljivosti, kratkog daha, ekstremnog umora, rizika od aspiracije i značajnog uticaja na svakodnevne aktivnosti. Ultomiris može blokirati inflamatorni odgovor organizma i njegovu sposobnost da napadne i uništi sopstvene mišiće kako bi poboljšao kontrakciju mišića, čime se smanjuju simptomi bolesti i uticaj bolesti na svakodnevne aktivnosti. Ultomiris je posebno indikovan pacijentima koji imaju simptome uprkos liječenju drugim terapijama.

Ultomiris je namijenjen i za liječenje odraslih pacijenata sa bolestima centralnog nervnog sistema koje uglavnom pogađaju optičke (očne) nerve i kičmenu moždinu i zove se Spektar poremećaja optičkog neuromijelitisa (NMOSD). Kod pacijenata sa NMOSD, optički nervi i kičmena moždina su napadnuti i oštećeni zbog nepravilnog rada imunog sistema, što može dovesti do gubitka vida na jedno ili oba oka, slabosti ili gubitka pokreta u nogama ili rukama, bolnih grčeva, gubitka osjećaja, problemi sa funkcijom bešike i crijeva i izražene poteškoće u aktivnostima svakodnevnog života. Ultomiris može blokirati abnormalni imuni odgovor tijela i njegovu sposobnost da napadne i uništi sopstvene optičke nerve i kičmenu moždinu, što smanjuje rizik od relapsa ili napada NMOSD-a.

Lijek Ultomiris ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na ravulizumab ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)
• ako nijeste vakcinisani protiv meningokokne infekcije
• ako imate meningokoknu infekciju.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek Ultomiris.

Simptomi meningokokne i drugih infekcija izazvanih bakterijama iz roda Neisseria

Budući da ovaj lijek blokira sistem komplementa koji je dio odbrambenog sistema organizma od infekcija, upotreba lijeka Ultomiris povećava rizik od meningokokne infekcije izazvane bakterijom Neisseria meningitidis. To su teške infekcije koje pogađaju moždane ovojnice, što može uzrokovati upalu mozga (encefalitis) i mogu se proširiti na krv i cijelo tijelo (sepsa).

Prije nego što počnete da uzimate lijek Ultomiris, porazgovarajte sa svojim ljekarom da biste bili sigurni da ste vakcinisani protiv bakterije Neisseria meningitidis najmanje 2 nedjelje prije početka liječenja. Ako ne možete da se vakcinišete 2 nedjelje prije terapije, ljekar će vam propisati antibiotike koji smanjuju rizik od infekcije, koje treba da uzimate 2 nedjelje nakon vakcinacije. Provjerite da li vam još uvijek traje zaštita protiv meningokoka. Takođe morate znati da vakcinacija možda neće uvijek spriječiti ovu vrstu infekcije. U skladu sa nacionalnim preporukama, ljekar će možda smatrati da treba da preduzmete dodatne mjere za sprječavanje infekcije.

Simptomi meningokokne infekcije

Budući da je važno da se pacijentima koji primaju lijek Ultomiris brzo dijagnostikuje i liječi meningokokna infekcija, dobićete „karticu sa upozorenjima za pacijenta“ koju uvijek morate nositi sa sobom, a u kojoj su navedeni svi važni znakovi i simptomi meningokokne infekcije/sepse/encefalitis.

Ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma, odmah obavijestite ljekara:

• glavobolja praćena mučninom ili povraćanjem
• glavobolja i povišena temperatura
• glavobolja praćena ukočenim vratom ili ukočenim leđima
• povišena temperatura
• povišena temperatura i osip
• konfuzija
• bolovi u mišićima sa simptomima sličnim gripu
• osjetljivost očiju na svjetlost.

Liječenje meningokokne infekcije tokom putovanja

Ako putujete u područja u kojima nećete moći da kontaktirate ljekara ili je medicinska pomoć privremeno nedostupna, ljekar može da vam prepiše antibiotik protiv bakterije Neisseria meningitidis koji treba ponijeti sa sobom. Ako se javi bilo koji od gore navedenih simptoma, morate da primijenite ciklus antibiotika kao što je propisano. Zapamtite da i dalje morate posjetite ljekara čim to bude moguće, čak i ako se osjećate bolje nakon uzimanja antibiotika.

Infekcije

Obavijestite svog ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Ultomiris ako imate bilo kakvu infekciju.

Reakcije na infuziju

Tokom primjene lijeka Ultomiris možete doživjeti reakcije na infuziju poput glavobolje, bolova u donjem dijelu leđa i bolova povezanih sa infuzijom. Neki pacijenti mogu osjetiti alergijske ili reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksu, ozbiljnu alergijsku reakciju koja dovodi do otežanog disanja i vrtoglavice)

Djeca i adolescenti

Pacijenti mlađi od 18 godina moraju se vakcinisati protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija.

Stariji pacijenti

Ne postoje posebne mjere opreza koje su potrebne za liječenje pacijenata starosti 65 godina i starijih, iako je iskustvo sa Ultomirisom kod starijih pacijenata sa PNH, aHUS ili NMOSD klinički ograničeno.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Nijesu poznati efekti lijeka na nerođeno dijete. Zbog toga žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja i do 8 mjeseci nakon toga.

Trudnoća / dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se ljekaru ili farmaceutu za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Ultomiris se ne preporučuje tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Uticaj lijeka Ultomiris na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ultomiris

Lijek Ultomiris sadrži natrijum

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekcije, ovaj lijek sadrži 2,65 g natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 720 ml u najvišoj dozi. To odgovara 133% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Ultomiris sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 6,0 mg polisorbata 80 u svakoj bočici što je ekvivalentno 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije. Recite svom ljekaru ako imate neke poznate alergije.

Najmanje 2 nedjelje prije nego što počnete da primate lijek Ultomiris, ljekar će vas vakcinisati protiv meningokoknih infekcija ako prethodno nijeste bili vakcinisani ili ako je prošlo previše vremena od vakcinacije. Ako ne možete da se vakcinišete najmanje 2 nedjelje prije nego što počnete da primate lijek Ultomiris, ljekar će vam propisati antibiotike koje ćete uzimati 2 nedjelje nakon vakcinacije da biste smanjili rizik od infekcije.

Ako je vaše dijete mlađe od 18 godina, ljekar će ga vakcinisati (ako već nije) protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija u skladu sa nacionalnim preporukama za vakcinaciju za svaku starosnu grupu.

Uputstva za pravilnu primjenu

Dozu lijeka Ultomiris će odrediti vaš ljekar na osnovu vaše tjelesne težine ,kao što je prikazano u Tabeli 1. Prva doza koju ćete dobiti naziva se udarna doza. Dvije nedjelje nakon primanja udarne doze, počećete da primate doze održavanja lijeka Ultomiris, koje će se ponavljati jednom na svakih 8 nedjelja kod pacijenata tjelesne težine veće od 20 kg ili svake 4 nedjelje kod pacijenata tjelesne težine manje od 20 kg.

Ako ste prethodno primali Ultomiris za subkutanu primjenu (daje se pod kožu pomoću samoljepljivog injektora), udarna doza nije potrebna. Intravensku dozu održavanja lijeka Ultomiris morate primiti nedjelju dana nakon posljednje doze lijeka Ultomiris za subkutanu primjenu.

Ako ste prethodno primali drugi lijek za i PHN, aHUS, gMG ili NMOSD pod imenom ekulizumab, trebalo bi da primite udarnu dozu dvije nedjelje nakon posljednje infuzije ekulizumaba.

Tabela 1: Režim doziranja lijeka Ultomiris na osnovu tjelesne težine

a Samo za pacijente sa PNH i aHUS

Ultomiris se primjenjuje putem infuzije (kap) u venu. Infuzija će trajati otprilike 2 sata.

Ako ste primili više lijeka Ultomiris nego što je trebalo

Ako sumnjate da ste slučajno dobili veću dozu lijeka Ultomiris od propisane, obratite se ljekaru za savjet.

Ako ste zaboravili da primite lijek Ultomiris

Ako zaboravite da odete kod ljekara u zakazano vrijeme, odmah se obratite ljekaru za savjet i pogledajte sljedeći dio pod naslovom „Ako prestanete da uzimate lijek Ultomiris“.

Ako prestanete da uzimate lijek Ultomiris za liječenje PNH-a

Privremeni prekid ili prekid terapije lijekom Ultomiris mogu dovesti do toga da se simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije vrate u još težem obliku. Ljekar će vam objasniti moguće neželjene reakcije i rizike. Vaš ljekar će vas pažljivo pratiti najmanje 16 nedjelja.

Rizici prekida terapije lijekom Ultomiris uključuju povećano uništavanje crvenih krvnih ćelija što može prouzrokovati:

• porast nivoa laktat dehidrogenaze (LDH), laboratorijski marker za uništavanje crvenih krvnih ćelija
• značajno smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• tamno prebojen urin
• umor
• bol u stomaku
• kratak dah
• otežano gutanje
• erektilna disfunkcija (impotencija)
• zbunjenost ili promjena budnosti
• bol u grudima ili angina pektoris
• porast serumskog kreatinina (problemi sa bubrezima) ili
• tromboza (zgrušavanje krvi).

Ako imate bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom ljekaru.

Ako prestanete da uzimate lijek Ultomiris za liječenje aHUS-a

Privremeni prekid ili prekid terapije lijekom Ultomiris mogu prouzrokovati ponavljanje simptoma atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma. Ljekar će vam objasniti moguće neželjene reakcije i rizike. Vaš ljekar će vas pažljivo pratiti.

Rizici prestanka terapije lijekom Ultomiris uključuju povećano oštećenje malih krvnih sudova, što može prouzrokovati:

• značajno smanjenje broja trombocita (trombocitopenija)
• značajno povećano uništavanje crvenih krvnih ćelija
• porast nivoa laktat dehidrogenaze (LDH), laboratorijski marker za uništavanje crvenih krvnih ćelija
• smanjeno mokrenje (problemi sa bubrezima)
• povećanje nivoa kreatinina u serumu (problemi sa bubrezima)
• zbunjenost ili promjena budnosti
• promjene vida
• bol u grudima ili angina pektoris
• nedostatak vazduha
• bol u abdomenu, dijareja ili
• tromboza (zgrušavanje krvi).

Ako imate bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom ljekaru.

Ako prestanete da koristite lijek Ultomiris za liječenje gMG

Privremeni prekid ili prekid terapije lijekom Ultomiris može prouzrokovati simptome gMG. Razgovarajte sa svojim ljekarom prije obustave terapije Ultomiris. Vaš ljekar će sa Vama razmotriti moguća neželjena dejstva i rizike. Takođe, vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti.

Ako prestanete da koristite lijek Ultomiris za liječenje NMOSD

Privremeni prekid ili prekid terapije lijekom Ultomiris može prouzrokovati simptome NMOSD. Razgovarajte sa svojim doktorom prije obustave terapije Ultomiris. Vaš doktor će sa Vama razmotriti moguća neželjena dejstva i rizike. Takođe, vaš doktor će Vas pažljivo pratiti.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog proizvoda, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Ultomiris može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ljekar će Vas upoznati s mogućim neželjenim reakcijama i objasniti rizike i koristi terapije lijekom Ultomiris, prije liječenja.

Ozbiljna neželjena dejstva

Najozbiljnija neželjena reakcija je meningokokna infekcija uključujući menignokoknu sepsu /sepsa i menignokokni encefalitis.Ako se pojave bilo kakvi simptomi meningokokne infekcije (vidjeti dio 2 Simptomi meningokokne infekcije), odmah morate obavestiti svog ljekara.

Ostala neželjena dejstva

Ako nijeste sigurni na šta se odnose neželjene reakcije navedene ispod, zamolite svog ljekara da vam ih objasni.

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba):

• glavobolja
• vrtoglavica
• dijareja, mučnina, bolovi u stomaku
• groznica, osjećaj umora (zamor)
• infekcija gornjih disajnih puteva
• prehlada (nazofaringitis)
• bolovi u leđima, bolovi u zglobovima (artralgija)
• infekcija urinarnog trakta

Često (mogu se javiti kod manje od 1 od 10 osoba):

-povraćanje, nelagodnost u stomakunakon obroka (dispepsija)

• koprivnjača, svrab na koži (pruritus), osip
• bolovi u leđima,bolovi u mišićima (mijalgija) i grčevi u mišićima
• bolest slična gripu, jeza, osjećaj umora (astenija, umor)
• reakcije povezane sa infuzijom
• alergijska reakcija (preosetljivost)

Povremeno (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba):

• meningokokna infekcija
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja i vrtoglavice (anafilaktička reakcija)
• diseminovana gonokokna infekcija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon razblaživanja sa 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekcije, lijek treba primjeniti odmah ili u roku od 24 sata ukoliko se čuva u frižideru, ili u roku od 6 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ultomiris

• Aktivna supstanca je ravulizumab. Svaka bočica rastvora sadrži 300 mg ravulizumaba.
• Pomoćne supstance su: natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum hidrogenfosfat heptahidrat; natrijum hlorid; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Ovaj lijek sadrži natrijum (vidjeti dio 2 „Lijek Ultomiris sadrži natrijum“).

Kako izgleda lijek Ultomiris i sadržaj pakovanja

Ultomiris je koncentrat za rastvor za infuziju (30 ml u bočici - 1 bočica u pakovanju).

Ultomiris je bistar do proziran, blago bjeličast rastvor, praktično bez čestica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o, Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Alexion Pharma International Operations Limited, College Business and Technology Park, Blanchardstown, Road North, Dublin, 15, D15 R925, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2340-2211 od 27.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Uputstvo za korišćenje za zdravstvene radnike koji primjenjuju lijek Ultomiris

1 - Pakovanje lijeka Ultomiris

Jedna bočica lijeka Ultomiris sadrži 300 mg aktivne supstance u 30 ml rastvora lijeka.

Da bi se unaprijedila sljedljivost bioloških lijekova, neophodno je jasno evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

2 - Prije primjene

Razblaživanje treba izvoditi u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Budući da studije kompatibilnosti nijesu rađene, Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat za rastvor za infuziju ne smije se mješati sa lijekom Ultomiris 300 mg/3 ml ili 1100 mg/11 ml koncentrat za rastvor za infuziju.

Lijek Ultomiris treba da pripremi kvalifikovani zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku.

• Vizuelno pregledajte rastvor lijeka Ultomiris da li ima čvrstih čestica i promjene boje.
• Uz pomoć sterilnog šprica izvucite potrebnu količinu lijeka Ultomiris iz bočice(a).
• Prebacite preporučenu dozu u infuzionu kesu.
• Razblažite lijek Ultomiris do krajnje koncentracije od 5 mg/ml (početna koncentracija podijeljena sa 2) dodavanjem odgovarajuće količine 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekcije u kesu za infuziju u skladu sa uputstvima u donjoj tabeli.

Tabela 1: Reference za primjenu udarne doze

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

c Samo za PNH i aHUS indikacije.

Tabela 2: Reference za primjenu doze održavanja

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

c Samo za PNH i aHUS indikacije.

Tabela 3: Reference za primjenu dodatne doze

a Tjelesna težina u vrijeme liječenja.

b Lijek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%).

• Lagano protresite infuzionu kesu koja sadrži razblaženi rastvor lijeka Ultomiris da biste sadržaj potpuno pomiješali sa rastvaračem. Lijek Ultomiris se ne smije mućkati.
• Prije primjene, razblaženi rastvor treba ostaviti da se zagrije do sobne temperature (18°C - 25°C) tako što ćete ga ostaviti na sobnoj temperaturi približno 30 minuta.
• Razblaženi rastvor se ne smije zagrijavati u mikrotalasnoj peći ili bilo kom drugom izvoru toplote, isključivo ga treba ostaviti na sobnoj temperaturi.
• Neiskorišćeni lijek iz bočice treba baciti, jer lijek ne sadrži konzervanse.
• Pripremljeni rastvor treba upotrijebiti odmah nakon pripreme. Infuzija se mora primijeniti kroz filter veličine pora od 0,2 µm.
• Ako se ne iskoristi odmah nakon razblaživanja, vrijeme čuvanja ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ili 6 sati na sobnoj temperaturi, uzimajući u obzir očekivano trajanje infuzije.

3 - Primjena

• Ne primjenjujte lijek Ultomiris kao brzu intravensku injekciju ili bolus injekciju.
• Lijek Ultomiris se smije davati samo putem intravenske infuzije.
• Razblaženi rastvor lijeka Ultomiris treba primijeniti putem intravenske infuzije u trajanju od približno 2 sata pomoću šprica sa pumpom ili pumpe za infuziju. Nije potrebno štititi razblaženi rastvor lijeka Ultomiris od svjetlosti tokom primjene pacijentu.

Pacijenta treba pratiti jedan sat nakon infuzije. Ako se tokom primjene lijeka Ultomiris dogodi neželjena reakcija, primjena infuzije se može usporiti ili zaustaviti u skladu sa odlukom ljekara.

4 - Posebne mjere opreza pri rukovanju i čuvanju

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ne koristiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji poslije „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odbaciti u skladu sa lokalnim zahtjevima.