ULTIBRO BREEZHALER 85mcg + 43mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Lijek Ultibro Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja bronhodilatatorima za ublažavanje simptoma kod odraslih pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno korišćenjem Ultibro Breezhaler inhalatora.

Preporučuje se da se lijek Ultibro Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme svakoga dana. Ako se doza preskoči, uzeti je što prije istoga dana. Pacijente posavjetovati da ne uzimaju više od jedne doze dnevno.

Posebne populacije

Starija populacija

Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod starijih pacijenata (starosti od 75 i više godina).

Oštećenje bubrega

Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu smije se koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Ultibro Breezhaler kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, pa je potreban oprez kod tih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Ultibro Breezhaler u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji HOBP-a. Bezbjednost i efikasnost lijeka Ultibro Breezhaler kod djece nijesu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za inhalacionu primjenu. Kapsule se ne smiju gutati.

Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalatora Ultibro Breezhaler (vidjeti dio 6.6).

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.

Pacijente treba savjetovati kako pravilno da primjenjuju lijek. Pacijente koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati jesu li gutali lijek umjesto da ga inhaliraju.

Za uputstvo o primjeni lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Lijek Ultibro Breezhaler se ne smije primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji sadrže druge dugodjelujuće beta-adrenergičke agoniste ili dugodjelujuće muskarinske antagoniste, farmakoterapijske grupe ljekova kojima pripadaju komponente lijeka Ultibro Breezhaler (vidjeti dio 4.5).

Astma

Lijek Ultibro Breezhaler se ne smije koristiti za liječenje astme, jer ne postoje podaci o primjeni u ovoj indikaciji.

Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa astmom, uključujući smrtne slučajeve povezane sa astmom, kada se koriste za liječenje astme.

Nije za akutnu primjenu

Lijek Ultibro Breezhaler nije indikovan za liječenje akutnih epizoda bronhospazma.

Preosjetljivost

Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene indakaterola ili glikopironijuma, aktivnih supstanci lijeka Ultibro Breezhaler. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijsku reakciju posebno angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Primjena lijeka Ultibro Breezhaler može dovesti do paradoksalnog bronhospazma koji može biti opasan po život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Antiholinergički efekti povezani sa glikopironijumom

Glaukom uskog ugla

Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, zbog čega se lijek Ultibro Breezhaler mora koristiti sa oprezom kod tih pacijenata.

Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i uputiti ih da prestanu sa korišćenjem lijeka Ultibro Breezhaler ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.

Retencija urina

Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa urinarnom retencijom, zbog čega se lijek Ultibro Breezhaler mora koristiti sa oprezom kod tih pacijenata.

Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega

Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIKlast) glikopironijuma do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrega, i 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija manja od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, lijek Ultibro Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2). Te pacijente treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih neželjenih dejstava.

Kardiovaskularni efekti

Lijek Ultibro Breezhaler treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija).

Beta2adrenergički agonisti mogu proizvesti klinički značajne kardiovaskularne efekte kod nekih pacijenata kao što su ubrzanje pulsa, porast krvnog pritiska i/ili druge simptome. Ukoliko se javi neki od ovih efekata pri primjeni lijeka Ultibro Breezhaler, trebalo bi razmotriti obustavu terapije. Takođe je prijavljeno da su beta-adrenergički agonisti uzrokovali promjene na elektrokardiogramu (EKG), kao što su ravan T talas, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, iako nije poznata klinička važnost tih pojava. Zbog toga dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste (LABA) ili ljekove koji sadrže kombinaciju sa LABA, kao što je lijek Ultibro Breezhaler, treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod onih koji se liječe lijekom koji utiče na QT interval.

Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, insuficijencijom lijeve komore, anamnestičkim podacima o infarktu miokarda, aritmijom (isključujući hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), anamnestičkim podacima o sindromu dugog QT intervala ili pacijenti čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produžen (>450 ms), bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa nema iskustava sa tim grupama pacijenata. Lijek Ultibro Breezhaler treba koristiti sa oprezom kod tih grupa pacijenata.

Hipokalijemija

Beta2-adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod nekih pacijenata što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena dejstva. Sniženje kalijuma u serumu je obično prolazno i ne zahtijeva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom HOBP-om, hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno primijenjenim ljekovima, što može povećati osjetljivost za srčane aritmije (vidjeti dio 4.5).

U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Ultibro Breezhaler nijesu bili uočeni klinički značajni efekti hipokalijemije pri preporučenoj terapijskoj dozi (vidjeti dio 5.1).

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista može uzrokovati povećanje glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja lijekom Ultibro Breezhaler, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti nivo glukoze u plazmi.

Tokom dugotrajnih kliničkih ispitivanja, više pacijenata koji su koristili lijek Ultibro Breezhaler imalo je klinički značajne promjene glukoze u krvi (4,9%) u preporučenoj dozi nego kod primjene placeba (2,7%). Lijek Ultibro Breezhaler nije ispitivan kod pacijenata sa loše kontrolisanim dijabetes melitusom pa se kod ovih pacijenata savjetuje oprez i odgovarajuće praćenje.

Opšti poremećaji

Lijek Ultibro Breezhaler potrebno je koristiti sa oprezom kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom i kod pacijenata koji imaju neuobičajen odgovor na beta2adrenergičke agoniste.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim poremećajem netolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola i glikopironijuma, u uslovima ravnotežnog stanja za obje aktivne supstance, nije uticala na farmakokinetiku bilo koje od aktivnih supstanci.

Nijesu sprovedene specifične studije interakcija sa lijekom Ultibro Breezhaler. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na interakcijama svake aktivne supstance zasebno.

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori mogu smanjiti ili djelovati antagonistički na efekat beta2-adrenergičkih agonista. Zbog toga se lijek Ultibro Breezhaler ne treba primjenjivati istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba oprezno primjenjivati.

Antiholinergici

Istovremena primjena lijeka Ultibro Breezhaler sa drugim ljekovima koji sadrže antiholinergike nije bila ispitivana pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Istovremena primjena drugih simpatomimetika (pojedinačno ili u kombinovanoj terapiji) može potencirati neželjena dejstva indakaterola (vidjeti dio 4.4).

Potrebna je opreznost kod istovremene primjene

Hipokalijemijska terapija

Istovremena hipokalijemijska terapija derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može potencirati mogući hipokalemijski efekat beta2-adrenergičkih agonista, pa ih zato treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti dio 4.4).

Uzeti u obzir kod istovremene primjene

Metaboličke interakcije i interakcije koje uključuju transportere

Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), povećava sistemsku izloženost indakaterola do dva puta. Nivo povećanja izloženosti zbog interakcija ne zahtijeva bezbjednosno upozorenje s obzirom na iskustvo o bezbjednoj primjeni terapije indakaterolom u kliničkim ispitivanjima u trajanju do jedne godine pri dozama koje su do dva puta veće od najviše preporučene doze indakaterola.

Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona

U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, cimetidin, inhibitor transporta organskih katjona za koji se smatra da doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK) glikopironijuma za 22% i smanjio je bubrežni klirens za 23%. Na osnovu veličine tih promjena, ne očekuje se klinički značajna interakcija kada se glikopironijum primjenjuje istovremeno sa cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih katjona.

Plodnost

Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Ultibro Breezhaler kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Indakaterol može inhibirati porođaj zbog efekta relaksacije na glatke mišiće materice. Stoga se lijek Ultibro Breezhaler smije koristiti tokom trudnoće samo ako očekivana korist za pacijenta opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Raspoloživi farmakokinetički/toksikološki podaci ukazuju na izlučivanje indakaterola, glikopironijuma i njihovih metabolita u mlijeko pacova u periodu laktacije. Primjenu lijeka Ultibro Breezhaler kod dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist za pacijentkinju veća od bilo kog mogućeg rizika za dijete (vidjeti dio 5.3).

Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pojava vrtoglavice može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8).

Prikaz bezbjednosnog profila je zasnovan na iskustvu sa lijekom Ultibro Breezhaler i pojedinačnim aktivnim supstancama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Iskustvo sa bezbjednošću lijeka Ultibro Breezhaler obuhvata izloženost u trajanju do 15 mjeseci pri preporučenoj terapijskoj dozi.

Lijek Ultibro Breezhaler imao je slična neželjena dejstva kao i pojedinačne komponente. S obzirom da sadrži indakaterol i glikopironijum, vrsta i težina neželjenih dejstava povezanih sa svakom od tih komponenti može se očekivati i u kombinaciji.

Bezbjednosni profil se karakteriše tipičnim antiholinergičkim i beta-adrenergičkim simptomima povezanim sa pojedinačnim komponentama kombinacije. Druga najčešća neželjena dejstva povezana sa lijekom (kod najmanje 3% pacijenta sa lijekom Ultibro Breezhaler i to češće nego kod placeba) bila su kašalj, nazofaringitis i glavobolja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije otkrivene tokom kliničkih ispitivanja ili nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (Tabela 1). U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, pri čemu su prvo navedene reakcije sa najvećom učestalošću. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije

1Neželjene reakcije uočene sa lijekom Ultibro Breezhaler, ali ne sa pojedinačnim komponentama.

2Slučajevi prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet; učestalosti su određene, međutim, na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kašalj je bio čest, ali obično blagog intenziteta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema informacija o klinički relevantnom predoziranju lijekom Ultibro Breezhaler.

Predoziranje može dovesti do pretjeranih efekata karakterističnih za beta2-adrenergičke stimulatore, tj. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalijemije i hiperglikemije ili može izazvati antiholinergičke efekte kao što su povišeni intraokularni pritisak (koji uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju), opstipacija ili otežano pražnjenje. Indikovana je primjena suportivne i simptomatske terapije. U teškim slučajevima pacijente treba hospitalizovati. Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje beta2-adrenergičkih efekata, ali samo uz ljekarski nadzor i uz krajnji oprez, jer primjena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti disajnih puteva, adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima

ATC kod: R03AL04

Mehanizam dejstva

Ultibro Breezhaler

Kada se indakaterol i glikopironijum primjenjuju zajedno u lijeku Ultibro Breezhaler, imaju dodatnu efikasnost zbog svog različitog mehanizma djelovanja koji je usmjeren na različite receptore i puteve da bi se postiglo opuštanje glatkih mišića. Zbog različite gustine beta2-adrenergičkih receptora i M3 receptora u centralnim, u odnosu na periferne disajne puteva, beta2-agonisti trebali bi biti efikasniji u opuštanju perifernih disajnih puteva, dok bi antiholinergička kombinacija mogla biti efikasnija u centralnim disajnim putevima. Zbog toga bi za bronhodilataciju u perifernim i centralnim disajnim putevima pluća kod ljudi mogla biti korisna kombinacija beta2-adrenergičkog agonista i muskarinskog antagonista.

Indakaterol

Indakaterol je dugodjelujući beta2-adrenergički agonist koji se primjenjuje jednom dnevno. Farmakološki efekti beta2-adrenoceptorskih agonista, kojima pripada i indakaterol, mogu se barem djelimično pripisati stimulaciji intraćelijske adenil ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični-3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povišene vrijednosti cikličnog AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro ispitivanja pokazala su da indakaterol ima višestruko veće agonističko djelovanje na beta2-receptore u poređenju sa beta1 i beta3-receptorima.

Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator. Indakaterol je djelimični agonista humanog beta2-adrenergičkog receptora sa nanomolarnom snagom.

Iako su beta2-adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta1-adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta2- adrenergički receptori koji čine 10% do 50% ukupnih adrenergičkih receptora. Njihova prisutnost u srcu povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti izazovu srčane efekte.

Glikopironijum

Glikopironijum je inhalacioni dugodjelujući antagonista muskarinskih receptora (antiholinergik) koji se koristi kao brohodilatatorna terapija održavanja HOBP-a, jednom dnevno. Parasimpatički nervi su glavni bronhokonstriktivni neuralni put u disajnim putevima, a holinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog protoka vazduha u HOBP-u. Glikopironijum djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve.

Glikopironijum bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta. U ispitivanjima sa radioaktivnim ligandom, selektivnost za humane M3 receptore je više od 4 puta veća od one za humani M2 receptor.

Farmakodinamsko dejstvo

Kombinacija indakaterola i glikopironijuma kod lijeka Ultibro Breezhaler je pokazala brzo djelovanje u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Efekat je prisutan tokom cijelog 24-časovnog doziranja.

Srednji bronhodilatatorni efekat dobijen iz serijskih mjerenja FEV1 tokom 24 h bio je 320 ml nakon 26 nedjelja terapije. Efekat je bio značajno veći za lijek Ultibro Breezhaler, u odnosu na pojedinačnu primjenu indakaterola, glikopironijuma ili tiotropijuma (razlika 110 ml, za svako poređenje).

Nije uočena tahifilaksa povezana sa djelovanjem lijeka Ultibro Breezhaler tokom poređenja sa placebom ili monoterapijama njegovim komponentama.

Efekti na srčanu frekvencu

Efekti na srčanu frekvencu kod zdravih dobrovoljaca ispitivani su nakon jedne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze lijeka Ultibro Breezhaler, primijenjene u četiri dozna koraka sa razmakom od jednog sata i upoređivani sa efektom placeba, indakaterola, glikopironijuma i salmeterola.

Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvence u poređenju sa placebom bilo je +5,69 otkucaja u minuti (90% CI [2,71, 8,66]), najveće smanjenje je bilo -2,51 otkucaja u minuti (90% CI [ -5,48, 0,47]). Ukupni efekat na srčanu frekvencu tokom vremena nije pokazao farmakodinamski efekat lijeka Ultibro Breezhaler.

Ispitivana je srčana frekvenca kod pacijenata sa HOBP-om sa supraterapijskim nivoima doze. Nije bilo značajnih efekata lijeka Ultibro Breezhaler na srednju srčanu frekvencu tokom 24 h i na srčanu frekvencu određenu nakon 30 minuta, 4 h i 24 h.

QT interval

Temeljno ispitivanje QT-a (TQT) kod zdravih dobrovoljaca sa visokim dozama inhaliranog indakaterola (do dva puta većim od preporučene terapijske doze) nije pokazalo klinički značajan efekat na QT interval. Slično tome, za glikopironijum nije bilo uočeno produženje QT intervala u TQT ispitivanju nakon inhalirane doze koja je bila 8 puta veća od preporučene terapijske doze.

Efekti lijeka Ultibro Breezhaler na QTc interval ispitivani su kod zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler pri dozi koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze i to u četiri dozna koraka sa razmakom od jedan sat između svakog. Najveća vremenski usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85 ms), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo je -2,71 ms (90% CI -6,97, 1,54 ms), što upućuje na to da lijek Ultibro Breezhaler nije imao relevantan uticaj na QT interval, kao što se očekivalo na osnovu karakteristika njegovih komponenti.

Kod pacijenata sa HOBP-om, supraterapijske doze između 116 mikrograma/86 mikrograma i 464 mikrograma/86 mikrograma lijeka Ultibro Breezhaler pokazale su viši udio kod pacijenata sa povećanjima QTcF-a u odnosu na početnu vrijednost između 30 ms i 60 ms (u rasponu od 16,0% do 21,6%, u poređenju sa 1,9% za placebo), ali nije bilo povećanja QTcF-a >60 ms od početne vrijednosti. Najviši nivoi doze od 464 mikrograma/86 mikrograma lijeka Ultibro Breezhalera takođe su pokazale viši udio apsolutnih vrijednosti QTcF-a >450 ms (12,2% u poređenju sa 5,7% za placebo).

Serumski kalijum i glukoza u krvi

Kod zdravih dobrovoljaca, nakon primjene doze lijeka Ultibro Breezhaler koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, efekat na serumski kalijum bio je vrlo mali (najveća razlika –0,14 mmol/l u poređenju sa placebom). Najveća promjena glukoze u krvi bila je za 0,67 mmol/l.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički razvojni program faze III za lijek Ultibro Breezhaler uključivao je šest studija u koje je bilo uključeno više od 8000 pacijenata: 1) 26-nedjeljno placebo- i aktivno-kontrolisano ispitivanje (indakaterol jednom dnevno, glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani tiotropijum jednom dnevno); 2) 26-nedjeljno aktivno-kontrolisano ispitivanje (flutikazon/salmeterol dva puta dnevno); 3) 64- nedjeljno aktivno-kontrolisano ispitivanje (glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani tiotropijum jednom dnevno); 4) 52-nedjeljno placebo-kontrolisano ispitivanje; 5) 3-nedjeljno placebo- i aktivno-kontrolisano ispitivanje tolerancije fizičkog napora (tiotropijum jednom dnevno) i 6) 52-nedjeljna aktivno kontrolisana (flutikazon/salmeterol dva puta dnevno) studija.

U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni pacijenti koji su imali kliničku dijagnozu umjerene do teške HOBP. U 64- nedjeljno ispitivanje bili su uključeni pacijenti koji su imali tešku do vrlo tešku HOBP sa anamnestičkim podacima o ≥ 1 umjerenoj ili teškoj egzacerbaciji HOBP-a u prethodnoj godini. U 52-nedjeljnoj aktivno-kontrolisanoj studiji, uključeni su pacijenti koji su imali umjerenu do vrlo tešku HOBP sa anamnestičkim podacima o ≥ 1 umjerenoj ili teškoj egzacerbaciji HOBP-a u prethodnoj godini.

Efekti na funkciju pluća

Lijek Ultibro Breezhaler je pokazao klinički značajno poboljšanje funkcije pluća (mjereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi, FEV1) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze III bronhodilatatorni efekti bili su zapaženi u roku od 5 minuta nakon prve doze i održali su se tokom 24-satnog intervala doziranja od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog efekta tokom vremena.

Efekat je zavisio od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući muskarinski antagonista i bronhodilatatora koji je kratkodjelujući beta2-agonista). Pacijenti sa najnižim stepenom reverzibilnosti na početku (<5%) generalno su imali niži bronhodilatatorni odgovor nego pacijenti sa većim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%). U 26-oj nedjelji (primarni ishod), lijek Ultibro Breezhaler povećao je najniži FEV1 za 80 ml kod pacijenata (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) sa najnižim stepenom reverzibilnosti (<5%) (p=0,053) i za 220 ml kod onih pacijenata (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) sa višim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%) u poređenju sa placebom (p<0,001).

Najniži i najviši FEV1:

Lijek Ultibro Breezhaler je povećao najniži poslije-dozni FEV1 za 200 ml u poređenju sa placebom u primarnom ishodu u 26-oj nedjelji (p<0,001) i pokazao statistički značajno povećanje u poređenju sa svakom terapijskom grupom koja je primala monoterapiju jednom od komponenti (indakaterolom i glikopironijumom), kao i u terapijskoj grupi koja je primala tiotropijum, kako je prikazano u tabeli u nastavku.

Resorpcija

Ultibro Breezhaler

Nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler srednje vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije indakaterola odnosno glikopironijuma u plazmi bilo je otprilike 15 minuta, odnosno 5 minuta.

Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza indakaterola isporučena u pluća biti slična za lijek Ultibro Breezhaler i za monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.

Nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler, procijenjena apsolutna bioraspoloživost indakaterola je u rasponu od 61 do 85% isporučene doze, i za glikopironijum oko 47% isporučene doze.

Izloženost glikopironijumu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhalera bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije glikopironijumom.

Indakaterol

Koncentracija indakaterola u ravnotežnom stanju bila je postignuta unutar 12 do 15 dana nakon primjene jednom dnevno. Srednja vrijednost nivoa nakupljanja indakaterola, tj. PIK tokom 24-satnog perioda doziranja 14. dana ili 15. dana u poređenju sa 1. danom bio je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno.

Glikopironijum

Kod pacijenata sa HOBP-om, farmakokinetičko ravnotežno stanje glikopironijuma bilo je postignuto unutar nedjelju dana od početka liječenja. Srednje maksimalne i najniže koncentracije glikopironijuma u plazmi u ravnotežnom stanju uz preporučeni režim doziranja jednom dnevno bile su 166 pikograma/ml odnosno 8 pikograma/ml. Izloženost glikopironijumu u ravnotežnom stanju (PIK tokom intervala doziranja od 24 sata) bila je oko 1,4 do 1,7 puta viša nego nakon prve doze.

Distribucija

Indakaterol

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tokom završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. Vezivanje za proteine u serumu i plazmi u in vitro uslovima bilo je oko 95%.

Glikopironijum

Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironijuma u ravnotežnom stanju bio je 83 litara, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je skoro 20 puta veći, što odražava znatno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. Vezivanje glikopironijuma u in vitro uslovima za proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.

Biotransformacija

Indakaterol

Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME kod ljudi (resorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), najveća komponenta u serumu bila je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog PIK-a tokom 24 sata povezanog sa lijekom. Hidroksilovani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilovani indakaterol bili su značajni metaboliti. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.

In vitro, UGT1A1 izoforma ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na populacijama sa različitim genotipovima UGT1A1, nema značajnog uticaja na izloženost indakaterolu kod UGT1A1 genotipa.

Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Dalja in vitro ispitivanja su pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.

Glikopironijum

In vitro studije metabolizma su pokazale dosljednost između metaboličkih puteva glikopironijum bromida kod životinja i ljudi. Uočene su hidroksilacija kojom su nastali razni mono i bishidroksilovani metaboliti i direktna hidroliza koja je dovela do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz progutanog dijela doze inhaliranog glikopironijum bromida. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma bili su pronađeni u urinu ljudi nakon ponovljene inhalacije, što je predstavljalo oko 3% isporučene doze.

Više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Mala je vjerovatnoća da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironijuma rezultirati relevantnom promjenom u sistemskoj izloženosti aktivne supstance.

In vitro studije inhibicije pokazale su da glikopironijum bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2 ili MXR, i transportera za preuzimanje OCT1 ili OCT2. In vitro studije enzimske indukcije nijesu ukazale na klinički relevantnu indukciju sa glikopironijum bromidom ni za bilo koji citohrom P450 izoenzim koji je testiran, niti za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Eliminacija

Indakaterol

U kliničkim studijama, količina indakaterola izlučena urinom u neizmijenjenom obliku, bila je generalno manja od 2,5% isporučene doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između 0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog klirensa).

U studiji ADME kod ljudi (resorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), indakaterol koji je primijenjen oralno izlučen je prvenstveno fecesom u neizmijenjenom obliku (54% doze), a u manjem obimu kao hidroksilovani metabolit indakaterola (23% doze).

Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u više faza, sa prosječnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz akumulacije indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sati, što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja ravnotežnog stanja za približno 1215 dana.

Glikopironijum

Nakon intravenske primjene glikopironijum bromida označenog sa [3H], srednje oslobađanje radioaktivnosti u urinu tokom 48 sati iznosilo je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.

Bubrežna eliminacija neizmijenjenog lijeka iznosi oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironijuma, dok klirens izvan bubrega predstavlja oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi klirensu izvan bubrega, ali se smatra da je većina klirensa izvan bubrega uzrokovana metabolizmom.

Srednji bubrežni klirens glikopironijuma nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litara/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironijuma. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u urinu u neizmijenjenom obliku.

Koncentracije glikopironijuma u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je znatno duže nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sati) i oralne primjene (2,8 sati). Način eliminacije ukazuje na neprekidnu plućnu resorpciju i/ili prenos glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za i nakon 24 sati od inhalacije.

Linearnost/nelinearnost

Indakaterol

Sistemska izloženost indakaterola povećala se sa povećanjem (isporučene) doze (120 mikrograma do 480 mikrograma) proporcionalno dozi.

Glikopironijum

Kod pacijenata sa HOBP-om i sistemska izloženost i ukupno izlučivanje glikopironijuma urinom u farmakokinetičkom ravnotežnom stanju, povećali su se približno proporcionalno (isporučenoj) dozi u rasponu od 44 do 176 mikrograma.

Posebne populacije

Ultibro Breezhaler

Analiza farmakokinetičkih podataka u populaciji kod pacijenata sa HOBP-om nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler, ukazala je da uzrast, pol i funkcija tjelesne mase (čista tjelesna masa) nema značajan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu. Čista tjelesna masa (funkcija tjelesne mase i visine) je definisana kao kovarijanta. Uočena je negativna korelacija između sistemske izloženosti i čiste tjelesne mase (ili tjelesne mase); međutim, ne preporučuje se prilagođavanje doze zbog veličine promjene ili pretpostavljene preciznosti čiste tjelesne mase.

Konzumiranje duvana i početni FEV1 nijesu imali očigledan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu nakon inhalacije lijeka Ultibro Breezhaler.

Indakaterol

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da uzrast (odrasli do 88 godina), pol, tjelesna masa (32168 kg) ili rasa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku indakaterola. Takođe nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podgrupa u ovoj populaciji.

Glikopironijum

Analizom podataka o farmakokinetici u populaciji pacijenata sa HOBP-om utvrđeno je da su tjelesna masa i uzrast, faktori koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti između pacijenata. Glikopironijum u preporučenoj dozi može se bezbjedno primjenjivati u svim uzrasnim grupama i grupama prema tjelesnoj masi.

Pol, konzumiranje duvana i početni FEV1 nemaju očigledan efekat na sistemsku izloženost.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Ultibro Breezhaler:

Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, lijek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem jetre.

Indakaterol:

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena Cmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih kontrolnih ispitanika. Ispitivanja kod osoba sa teškim oštećenjem jetre nijesu sprovedena.

Glikopironijum:

Nijesu rađene studije sa pacijentima sa oštećenjem jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije je uglavnom iz bubrežnog izlučivanja. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironijuma ne rezultuje klinički značajnim povećanjem sistemske izloženosti.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Ultibro Breezhaler:

Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, lijek Ultibro Breezhaler se može koristi u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahtijeva dijalizu, lijek Ultibro Breezhaler smije da se koristi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike.

Indakaterol:

Zbog veoma malog udijela u ukupnoj eliminaciji indakaterol maleata iz tijela putem urina, ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije rađeno.

Glikopironijum:

Oštećenje bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIKzavršno) do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega i oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi. Kod pacijenata sa HOBP-om i sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) glikopironijum bromid se može primijeniti u preporučenoj dozi.

Etničko porijeklo

Ultibro Breezhaler:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za oba jedinjenja između ispitanika japanskog porijekla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni.

Indakaterol:

Nije uočena razlika između etničkih podgrupa. Za populaciju crne rase dostupni su ograničeni podaci o terapijskom iskustvu.

Glikopironijum:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između Japanaca i bijelaca. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih etničkih pripadnosti ili rasa nijesu dostupni.

Ultibro Breezhaler

Pretklinička ispitivanja uključivala su in vitro i in vivo bezbjednosne farmakološke procjene, ispitivanja toksičnosti ponovljene inhalacione doze kod pacova i pasa i ispitivanje embrio-fetalnog razvoja sa inhalacijom kod pacova.

Povišene srčane frekvence bile su zabilježene kod pasa pri svim dozama lijeka Ultibro Breezhaler i uz monoterapiju komponentama posebno. Uticaj lijeka Ultibro Breezhaler na srčanu frekvencu rastao je u veličini i trajanju u poređenju sa promjenama uočenim za svaku komponentu posebno koje su bile u skladu sa aditivinim odgovorom. Došlo je takođe i do skraćenja elektrokardiografskih intervala i sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol primijenjen kod pasa pojedinačno ili u lijeku Ultibro Breezhaler bio je povezan sa sličnom incidencom i težinom lezija miokarda. Sistemska izloženost (PIK) pri nivou na kom nije uočen nikakav štetan efekat (eng. noobservedadverseeffect level, NOAEL) za lezije miokarda bila je 64 odnosno 59 puta više nego kod ljudi, za svaku komponentu posebno.

Nijesu uočeni nikakvi efekti na embrion ili fetus pri bilo kojim dozama lijeka Ultibro Breezhaler tokom ispitivanja embrio-fetalnog razvoja kod pacova. Sistemska izloženosti (PIK) pri nivou na kom nije uočen nikakav štetan efekat (NOAEL) bile su 79 odnosno 126 puta više kod ljudi za indakaterol, odnosno za glikopironijum.

Indakaterol

Kod pasa, efekti na kardiovaskularni sistem, uz doprinoseće beta2-agonističko djelovanje indakaterola, uključuju tahikardiju, aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija nosne šupljine i larinksa. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su bile više od onih očekivanih kod ljudi.

Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u studijama fertilnosti kod pacova, zapažen je pad broja skotnih F1 potomaka u peri- i post-razvojnim ispitivanjima kod pacova pri izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji indakaterolom. Indakaterol i njegovi metaboliti brzo prelaze u mlijeko ženki pacova u laktaciji. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti teratogen kod pacova ili kunića.

Studije genotoksičnosti nijesu pokazala mutageni niti klastogeni potencijal. Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova i šestomjesečnom transgenom ispitivanju kod miševa. Povećane incidence benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika kod pacova bile su u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge beta2-adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost kod miševa. Sistemska izloženost (PIK) pri nivoima na kojima nije uočen nikakav štetan efekat u ovim ispitivanjima kod pacova i miševa bila je najmanje 7 odnosno 49 puta veća od one kod ljudi na terapiji indakaterolom jednom dnevno pri najvećoj preporučenoj terapijskoj dozi.

Glikopironijum

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Efekti koji se mogu pripisati osobinama antagonista muskarinskih receptora koje ima glikopironijum bromid uključivali su blaga do umjerena povećanja srčane frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova, reverzibilne promjene povezane sa smanjenim lučenjem žlijezda kod pacova i pasa. Blaga nadraženost ili adaptivne promjene u respiratornom sistemu bile su uočene kod pacova. Sve te pojave javile su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje su predviđene za ljude.

Glikopironijum nije bio teratogen kod pacova ili kunića nakon inhalacione primjene. Kod pacova nije uticao na fertilnost i pre- i post-natalni razvoj. Glikopironijum bromid i njegovi metaboliti nijesu značajno prelazili placentnu barijeru gravidnih miševa, kunića i pasa. Glikopironijum bromid (uključujući njegove metabolite) izlučivao se u mlijeko pacova u laktaciji i dosegao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku nego u krvi same životinje.

Studije genotoksičnosti nijesu otkrile nikakav mutageni ili klastogeni potencijal glikopironijum bromida. Studije karcinogenosti kod transgenih miševa pri oralnoj primjeni i kod pacova sa inhalacionom primjenom nije otkrilo nikakve dokaze karcinogenosti pri sistemskim izloženostima (PIK) koje su bile približno 53 puta više kod miševa i 75 puta više kod pacova od maksimalne preporučene doze jednom dnevno za ljude.

Sadržaj kapsule

Laktoza monohidrat

Magnezijum stearat

Nije primjenljivo.

2 godine.

Inhalator iz pakovanja treba odbaciti nakon što se iskoriste sve kapsule iz tog pakovanja.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Kapsule se moraju čuvati u blisteru radi zaštite od vlage.

Kapsule vaditi iz blistera samo neposredno prije upotrebe.

Tijelo i poklopac inhalatora napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nerđajućeg čelika.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PA/Alu/PVC – Aluminijumski perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze, koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih), 1 inhalator i Uputstvo za lijek.

Treba koristiti inhalator koji se dobije uz svaki novi recept. Inhalator iz pakovanja treba odbaciti nakon što se iskoriste sve kapsule iz tog pakovanja.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za rukovanje i primjenu

Šta je lijek Ultibro Breezhaler

Ovaj lijek sadrži dvije aktivne supstance koje se zovu indakaterol i glikopironijum. One pripadaju grupi ljekova koji se nazivaju bronhodilatatorima.

Za šta se koristi lijek Ultibro Breezhaler

Ovaj se lijek primjenjuje da bi se olakšalo disanje odraslim pacijentima koji imaju teškoće sa disanjem zbog bolesti pluća koja se naziva hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP). Kod HOBP-a mišići oko disajnih puteva se stežu. To otežava disanje. Ovaj lijek blokira stezanje tih mišića u plućima, zbog čega vazduh lakše ulazi i izlazi iz pluća.

Ako koristite ovaj lijek jednom dnevno, pomoći će Vam da se smanje uticaji HOBP-a na Vaš svakodnevni život.

Lijek Ultibro Breezhaler ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na indakaterol ili glikopironijum ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primijenite lijek Ultibro Breezhaler ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas:

• ako imate astmu ovaj lijek se ne smije koristiti za liječenje astme.
• ako imate problema sa srcem.
• ako imate epileptične napade.
• ako imate problema sa štitastom žlijezdom (tireotoksikoza).
• ako imate šećernu bolest.
• ako uzimate bilo koji lijek za plućnu bolest koji sadrži aktivne supstance koje su slične (iz iste grupe) kao one u lijeku Ultibro Breezhaler (vidjeti dio „Primjena drugih ljekova“).
• ako imate probleme sa bubrezima.
• ako imate ozbiljne probleme sa jetrom.
• ako imate problem sa očima koji se naziva glaukom uskog ugla.
• ako imate teškoća sa mokrenjem.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru prije nego uzmete ovaj lijek.

Tokom liječenja lijekom Ultibro Breezhaler

Prestanite sa uzimanjem ovog lijeka i odmah potražite medicinsku pomoć ako osjetite nešto od sljedećeg:

• bol ili neprijatnost u oku, privremeno zamagljenje vida, vidne aure ili obojene slike zajedno sa crvenim očima – to bi mogli biti znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla.
• teškoće sa disanjem ili gutanjem, oticanje jezika, usana ili lica, kožni osip, svrab i plikovi (znaci alergijske reakcije).
• stezanje u grudnom košu, kašljanje, šištanje ili nedostatak vazduha odmah nakon primjene ovog lijeka – to mogu biti znaci stanja koje se naziva paradoksalni bronhospazam.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako Vam se simptomi HOBP-a kao što su nedostatak vazduha, šištanje ili kašalj nijesu popravili ili ako su se pogoršali.

Lijek Ultibro Breezhaler se koristi kao kontinuirana terapija za Vašu HOBP. Ne koristite ovaj lijek za liječenje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili šištanja.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci ili adolescentima mlađima od 18 godina jer nije ispitivan u ovoj uzrasnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Posebno Vas molimo da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate:

-bilo koji lijek koji može biti sličan lijeku Ultibro Breezhaler (sadrži slične aktivne supstance).

-ljekove zvane beta blokatori koji se mogu koristiti u liječenju visokog krvnog pritiska ili drugih srčanih problema (kao što je propranolol), ili za problem sa očima koji se zove glaukom (kao što je timolol).

• ljekove koji snižavaju količinu kalijuma u Vašoj krvi. To uključuje:
• steroide (npr. prednizolon),
• diuretike (tablete za izmokravanje) koji se koriste u liječenju visokog krvnog pritiska (kao što je hidrohlorotiazid),
• ljekove za probleme sa disanjem (kao što je teofilin).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema podataka o primjeni ovog lijeka kod trudnica i nije poznato da li se aktivna supstanca ovog lijeka izlučuje u majčino mlijeko. Indakaterol, jedna od aktivnih supstanci lijeka Ultibro Breezhaler, može spriječiti porođaj zbog svog dejstva na matericu.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Nemojte koristiti lijek Ultibro Breezhaler osim ako Vam to nije rekao Vaš ljekar.

Uticaj lijeka Ultibro Breezhaler na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da će ovaj lijek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, ovaj lijek može uzrokovati vrtoglavicu (vidjeti dio 4). Ako osjećate vrtoglavicu dok uzimate ovaj lijek, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ultibro Breezhaler

Ovaj lijek sadrži laktozu (23,5 mg po kapsuli). Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što počnete sa primjenom ovog lijeka.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije uzimanja bilo kog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka Ultibro Breezhaler primjenjivati

Uobičajena doza je inhaliranje sadržaja jedne kapsule svaki dan.

Potrebno je da inhalirate lijek samo jednom dnevno zato što efekat ovog lijeka traje 24 sata. Ne primjenjujte više nego što Vam je ljekar rekao.

Starije osobe (75 godina i stariji)

Možete koristiti ovaj lijek ako imate 75 godina ili više pri istoj dozi kao i druge odrasle osobe.

Kada inhalirati lijek Ultibro Breezhaler

Primjenjujte ovaj lijek u isto vrijeme svaki dan. To će Vam pomoći i da se sjetite da ga uzmete.

Možete inhalirati lijek Ultibro Breezhaler u bilo kojem trenutku prije ili nakon uzimanja hrane ili pića.

Kako inhalirati lijek Ultibro Breezhaler

• Lijek Ultibro Breezhaler je namijenjen za inhalacionu primjenu.
• U ovom pakovanju ćete naći inhalator i kapsule (u blisterima) koje sadrže lijek kao prašak za inhalaciju. Koristite kapsule samo uz inhalator priložen u ovom pakovanju (Ultibro Breezhaler inhalator). Kapsule treba da ostanu u blisteru dok ne dođe vrijeme za primjenu.
• Odlijepite foliju sa blistera da biste ga otvorili - ne gurajte kapsulu kroz foliju.
• Kada otvorite novo pakovanje, upotrijebite novi Ultibro Breezhaler inhalator koji je priložen u pakovanju.
• Bacite svaki inhalator nakon što iskoristite sve kapsule iz tog pakovanja.
• Ne gutajte kapsule.
• Molimo Vas da pročitate dio na kraju ovog uputstva za više informacija o načinu primjene Ultibro Breezhaler inhalatora.

Ako ste uzeli više lijeka Ultibro Breezhaler nego što je trebalo

Ako ste inhalirali previše ovog lijeka ili ako neko slučajno uzme Vaše kapsule, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili idite u najbližu ambulantu. Pokažite pakovanje lijeka Ultibro Breezhaler. Možda će biti potrebna ljekarska pomoć. Možda ćete primijetiti da su otkucaji srca brži nego inače, ili možete imati glavobolju, osjećati se omamljeno, osjećati mučninu ili nagon za povraćanjem ili možete primijetiti vizuelne smetnje, imati zatvor ili otežano mokrenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ultibro Breezhaler

Ako zaboravite da inhalirate dozu u uobičajeno vrijeme, inhalirajte je čim budete u mogućnosti toga dana. Zatim inhalirajte sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu sljedeći dan. Nemojte inhalirati više od jedne doze istog dana.

Koliko dugo primjenjivati lijek Ultibro Breezhaler

• Nastavite da koristite lijek Ultibro Breezhaler dokle god Vam ljekar kaže.
• HOBP je dugoročna bolest i trebalo bi da koristite lijek Ultibro Breezhaler svaki dan, a ne samo kada imate teškoće sa disanjem ili druge simptome HOBP-a.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo treba da koristite ovaj lijek, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Ultibro Breezhaler može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Česta (mogu se javiti do 1 na 10 pacijenata)

• teškoće sa disanjem ili gutanjem, oticanje jezika, usana ili lica, urtikarija, kožni osip – ovo bi mogli biti znaci alergijske reakcije.
• osjećaj umora ili intenzivne žeđi, povećani apetit bez porasta tjelesne težine i pojačano mokrenje – ovo bi mogli biti znaci viskog nivoa šećera u krvi (hiperglikemija).

Povremena (mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata)

• bol u vidu stezanja u grudnom košu sa pojačanim znojenjem – ovo bi mogao biti ozbiljan srčani problem (ishemijska bolest srca).
• oticanje uglavnom jezika, usana, lica ili grla (mogući znaci angioedema).
• teškoće sa disanjem uz šištanje ili kašalj.
• bol i nelagodnost u oku, privremeno zamagljenje vida, vidne aure ili jako obojene slike zajedno sa crvenim očima – ovo bi mogli biti znaci glaukoma.
• nepravilni otkucaji srca.

Ako primijetite bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah potražite medicinsku pomoć.

Ostala neželjena dejstava mogu uključivati:

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata)

• začepljen nos, kijanje, kašalj, glavobolja sa ili bez groznice – ovo bi mogli biti znaci infekcije gornjeg dijela disajnog sistema.

Česta

• kombinacija bola u grlu i curenja nosa – ovo bi mogli biti znaci nazofaringitisa
• bolno i učestalo mokrenje – ovo bi mogli biti znaci infekcije mokraćnog sistema koja se naziva cistitis
• osjećaj pritiska ili bola u obrazima i na čelu – ovo bi mogli biti znaci upale sinusa koja se naziva sinuzitis
• curenje ili zapušenost nosa
• vrtoglavica
• glavobolja
• kašalj
• bol u grlu
• nadražen želudac, loše varenje
• karijes zuba
• teškoće i bol prilikom mokrenja – ovo bi mogli biti znaci začepljenja mokraćne bešike ili zadržavanja mokraće
• groznica
• bol u grudnom košu

Povremena

• otežano spavanje
• ubrzani otkucaji srca
• osjećaj lupanja srca – znaci nepravilnih otkucaja srca
• promjena glasa (promuklost)
• krvarenje iz nosa
• proliv ili bol u trbuhu
• suva usta
• svrab ili osip
• mišićni grč
• bol koji zahvata mišiće, ligamente, tetive, zglobove i kosti
• tupi ili probadajući bolovi ili osjetljivost u mišićima
• bol u rukama ili nogama
• otok u šakama, zglobovima i stopalima
• umor.

Rijetka (mogu se javiti kod više od 1 na 1000 pacijenata)

• mravinjanje ili utrnulost

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Kapsule se moraju čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

Kapsule vaditi iz blistera samo neposredno prije upotrebe.

Inhalator iz pakovanja treba odbaciti nakon što se iskoriste sve kapsule iz tog pakovanja.

Nemojte koristiti lijek Ultibro Breezhaler ukoliko primijetite da je pakovanje oštećeno ili da pokazuje znake nasilnog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ultibro Breezhaler

• Aktivne supstance su indakaterol (u obliku maleata) i glikopironijum bromid. Svaka kapsula, tvrda sadrži 143 mikrograma indakaterol maleata što odgovara 110 mikrograma indakaterola i 63 mikrograma glikopironijum bromida što odgovara 50 mikrograma glikopironijuma. Svaka isporučena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta inhalatora) sadrži 110 mikrograma indakaterol maleata što odgovara 85 mikrograma indakaterola i 54 mikrograma glikopironijum bromida što odgovara 43 mikrograma glikopironijuma.
• Pomoćne supstance su: laktoza monohidrat i magnezijum stearat (vidjeti dio 2 ispod „Lijek Ultibro Breezhaler sadrži laktozu“).

Kako izgleda lijek Ultibro Breezhaler i sadržaj pakovanja

Lijek Ultibro Breezhaler, 85 mikrograma + 43 mikrograma, je bijeli do gotovo bijeli prašak u tvrdoj kapsuli sa providnom žutom kapom i providnim tijelom sa odštampanom oznakom „IGP110.50“ plave boje ispod dvije plave linije na tijelu i odštampanim logom proizvođača () crne boje na kapi kapsule.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PA/Alu/PVC – Aluminijumski perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze, koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih), 1 inhalator i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica,

Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Novartis Pharma GmbH,

Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuernberg, Bavaria, 90429, Njemačka

Novartis Farmaceutica S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona, Španija

Novartis Pharma GmbH,

Sophie-Germain-Strasse 10, Nuremberg, 90443, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2556 – 6113 od 09.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine