TYVERB 250mg film tableta

Lijek Tyverb je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju ErbB2 (HER2) ekspresiju:

•u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata sa uznapredovalom ili metastatskom bolešću, a njegovoj primjeni treba da prethodi terapija antraciklinima i taksanima, kao i terapija trastuzumabom u metastatskoj bolesti (vidjeti dio 5.1);

•u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijata sa hormon receptor-negativnom metastatskom bolešću koja je progredirala na prethodnoj terapiji (terapijama) trastuzumabom u kombinaciji sa hemioterapijom (vidjeti dio 5.1);

•u kombinaciji sa aromataza inhibitorom, kod postmenopauzalnih žena sa hormon receptor-pozitivnom metastatskom bolešću, kojima trenutno nije planirana hemioterapija. Pacijentkinje u registracionom kliničkom ispitivanju nisu prethodno bile na terapiji trastuzumabom ili aromataza inhibitorom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Nisu dostupni podaci o efikasnosti ove kombinacije u odnosu na trastuzumab u kombinaciji s inhibitorom aromataze u ovoj populaciji pacijenata.

Terapiju lijekom Tyverb treba da uvede isključivo ljekar sa iskustvom u oblasti primjene antitumorskih ljekova.

Tumori sa prekomjernom HER2 (ErbB2) ekspresijom su definisani pomoću IHC3+, ili IHC2+ i genske amplifikacije ili isključivo putem genske amplifikacije. HER2 status mora biti određen primjenom preciznih i validiranih metoda.

Doziranje

Kombinacija lijeka Tyverb sa kapecitabinom

Preporučena doza lijeka Tyverb je 1250 mg (odnosno 5 tableta), primijenjena jednom dnevno u kontinuitetu.

Preporučena doza kapecitabina je 2000 mg/m2/dnevno primijenjena u 2 doze, u intervalu od 12 sati, od 1. do 14. dana, tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan (vidjeti dio 5.1). Kapecitabin se primjenjuje uz obrok ili tokom 30 minuta nakon obroka. Pogledati kompletan Sažetak karakteristika lijeka za informacije o kapecitabinu.

Kombinacija lijeka Tyverb sa trastuzumabom

Preporučena doza lijeka Tyverb je 1000 mg (odnosno 4 tablete), primijenjena jednom dnevno u kontinuitetu.

Preporučena doza trastuzumaba je 4 mg/kg primijenjena intravenski kao početna doza, nakon koje se primjenjuje u dozi od 2 mg/kg nedjeljno, intravenski (vidjeti dio 5.1). Pogledati kompletan Sažetak karakteristika lijeka za informacije o trastuzumabu.

Doziranje kombinacije lijeka Tyverb sa aromataza inhibitorom

Preporučena doza lijeka Tyverb je 1500 mg (odnosno 6 tableta) kontinuirano jednom dnevno.

Pogledati kompletan Sažetak karakteristika lijeka za informacije za kombinovanu primjenu sa aromataza inhibitorom.

Odlaganje primjene doze i smanjivanje doze

Kardiološka stanja

Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tyverb kod pacijenata sa simptomima koji su povezani sa sniženjem lijeve ventrikularne ejekcione frakcije (LVEF) stepena 3 ili višeg, prema Uobičajenom terminološkom kriterijumu za neželjena dejstva Nacionalnog Instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) ili ukoliko njihov LVEF padne ispod ustanovljene donje granice normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Nakon najmanje dvije nedjelje može se ponovo otpočeti sa primjenom lijeka Tyverb u redukovanoj dozi (750 mg/dnevno kada se primjenjuje sa trastuzumabom, 1000 mg/dnevno kada se primjenjuje sa kapecitabinom ili 1250 mg/dnevno kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom) ukoliko se vrijednost LVEF vrati u okvire referentnih vrijednosti, uz asimptomatsko stanje pacijenta.

Intersticijalna plućna bolest / pneumonitis

Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tyverb kod pacijenata kod kojih postoje pulmonalni simptomi stepena 3 ili višeg prema NCI CTCAE (vidjeti dio 4.4).

Dijareja

Primjenu lijeka Tyverb je potrebno prekinuti kod pacijenata sa dijarejom gradusa 3 prema NCI CTCAE ili gradusa 1 ili 2 sa karakteristikama komplikacija (umjereni do teški grčevi u abdomenu, mučnina ili povraćanje gradusa 2 prema NCI CTCAE ili višeg, niži skor performans statusa, groznica, sepsa, neutropenija, svježa krv u stolici ili dehidracija) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Primjena lijeka Tyverb može se ponovo započeti u manjoj dozi (smanjenoj sa 1000 mg/dan na 750 mg/dan, sa 1250 mg/dan na 1000 mg/dan, odnosno sa 1500 mg/dan na 1250 mg/dan) kada se intenzitet dijareje smanji na gradus 1 ili manje. Kod pacijenata sa dijarejom gradusa 4 prema NCI CTCAE je potrebno trajno prekinuti primjenu lijeka Tyverb.

Druge toksičnosti

Potrebno je razmotriti obustavu ili prekid doziranja lijeka Tyverb u slučaju da se kod pacijenta razvije toksičnost viša ili jednaka stepenu 2 NCI CTCAE. Može se ponovo otpočeti sa primjenom 1000 mg/dnevno kada se primjenjuje sa trastuzumabom, 1250 mg/dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, ili 1500 mg/dnevno kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom, kada se toksičnost smanji do stepena 1 ili manje. Ukoliko se toksičnost ponovo javi, potrebno je ponovo otpočeti sa primjenom lijeka Tyverb u nižoj dozi (750 mg/dnevno kada se primjenjuje sa trastuzumabom, 1000 mg/dnevno kada se primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, ili 1250 mg/dnevno kada se primjenjuje sa aromataza inhibitorom).

Oštećenje bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, jer nema iskustava sa primjenom lijeka Tyverb u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Ukoliko postoje teške promjene funkcije jetre, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Tyverb i lijek ne treba ponovo uvoditi u terapiju (vidjeti dio 4.4).

Primjenu lijeka Tyverb kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na produženo vrijeme izloženosti dejstvu lijeka. Dostupni podaci su nedovoljni za davanje preporuka o prilagođavanju doza kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka Tyverb sa kapecitabinom, kao i o primjeni lijeka Tyverb sa trastuzumabom kod pacijenata starosti ≥65 godina.

U kliničkom ispitivanju faze III sa lijekom Tyverb u kombinaciji sa letrozolom, od ukupnog broja pacijentkinja sa hormon receptor-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (populacija planirana za liječenje N=642), 44% pacijentkinja je bilo ≥65 godina starosti. Sveukupno nijesu zapažene razlike u efikasnosti i bezbjednosti kombinovane primjene lijeka Tyverb i letrozola između ovih pacijentkinja i pacijentkinja ispod 65 godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Tyverb kod djece mlađe od 18 godina još uvijek nije utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Tyverb je namijenjen za oralnu primjenu.

Dnevna doza lijeka Tyverb se ne smije dijeliti. Lijek Tyverb je potrebno uzeti najmanje jedan sat prije ili najmanje jedan sat nakon obroka. Kako bi se umanjila varijabilnost kod svakog pacijenta ponaosob, primjena lijeka Tyverb bi trebalo da bude standardizovana u odnosu na uzimanje obroka, na primjer, lijek uvijek uzimati jedan sat prije obroka (za informacije o resorpciji vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Propuštene doze se ne smiju nadoknađivati, a doziranje lijeka je potrebno nastaviti primjenom sljedeće redovne dnevne doze (videti dio 4.9).

Pogledati kompletne Sažetke karakteristika ljekova koji se primjenjuju istovremeno, za odgovarajuće podatke o njihovom doziranju, uključujući i bilo koje smanjenje doze, kontraindikacije i informacije o bezbjednosti.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Podaci su pokazali da je lijek Tyverb u kombinaciji sa hemioterapijom manje efikasan nego trastuzumab u kombinaciji sa hemioterapijom.

Kardiološka toksičnost

Navedeno je da je primjena lapatiniba bila udružena sa sniženjem ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) (vidjeti dio 4.8). Lapatinib nije procjenjivan kod pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca. Savjetuje se oprez pri primjeni lijeka Tyverb kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije lijeve komore (uključujući istovremenu primjenu sa potencijalno kardiotoksičnim ljekovima). Prije početka liječenja lijekom Tyverb, potrebno je ispitati srčanu funkciju, uključujući LVEF kod svih pacijenata, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrijednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrđenog opsega normalnih vrijednosti. Tokom liječenja lijekom Tyverb, potrebno je nastaviti sa praćenjem vrijednosti LVEF, kako bi se obezbijedilo da vrijednost LVEF ne padne ispod neprihvatljivog nivoa (vidjeti dio 4.2). U nekim slučajevima, sniženje vrijednosti LVEF može biti teško i može voditi u srčanu insuficijenciju. Zabilježeni su slučajevi fatalnog ishoda, uzrok smrti je nepoznat. U ispitivanjima sprovođenim tokom cijelog programa kliničkog razvoja lapatiniba, kardiološki događaji uključujući smanjenje LVEF prijavljeni su kod oko 1% pacijenata. Simptomatsko smanjenje LVEF zabilježeno je kod oko 0,3% pacijenata koji su primali lapatinib. Međutim, kada se lapatinib primjenjivao u kombinaciji s trastuzumabom kod metastatske bolesti, incidenca kardioloških događaja, uključujući smanjenje LVEF, je bila viša (7%) u odnosu na grupu koja je primala samo lapatinib (2%) u pivotalnom ispitivanju. Kardiološki događaji zabilježeni u ovom ispitivanju po vrsti i težini se mogu uporediti s događajima prethodno zabilježenim kod lapatiniba.

Dozno-zavisno povećanje QTc intervala je pokazano u posebnom placebom-kontrolisanom, ukrštenom (engl. „crossover“) ispitivanju kod osoba sa uznapredovalim solidnim tumorima.

Lijek Tyverb treba primijeniti sa oprezom kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do produžetka QT intervala (uključujući hipokalijemiju, hipomagnezijemiju, kongenitalni sindrom produženog QT intervala) kod istovremene primjene drugih ljekova za koje se zna da mogu dovesti do produženja QT intervala ili kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju izloženost lapatinibu, kao što je istovremena primjena inhibitora CYP3A4. Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju treba korigovati prije početka terapije. Elektrokardiogram sa određivanjem QT intervala treba uraditi prije uvođenja terapije lijekom Tyverb i nakon jedne do dvije nedjelje nakon početka terapije lijekom Tyverb. Potrebno je takođe razmotriti EKG mjerenja kada je klinički indikovano, npr. nakon započinjanja istovremenog liječenja koje može da utiče na QT ili koje može da intereaguje sa lapatinibom.

Intersticijalna bolest pluća i pneumonitis

Primjena lapatiniba bila je udružena sa prijavama pulmonarne toksičnosti i pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog moguće pojave simptoma pulmonarne toksičnosti (dispneja, kašalj, groznica) i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se jave simptomi koji su NCI CTCAE stepena 3 ili više. Pulmonarna toksičnost može biti ozbiljna i voditi u respiratornu insuficijenciju. Zabilježeni su slučajevi fatalnog ishoda, uzrok smrti je nepoznat.

Hepatotoksičnost

Pri primjeni lijeka Tyverb javljala se hepatotoksičnost, koja u rijetkim slučajevima može biti fatalna. Do pojave hepatotoksičnosti može doći nekoliko dana do više mjeseci nakon započinjanja liječenja. Prije početka terapije potrebno je obavijestiti pacijenta o mogućoj hepatotoksičnosti. Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrijednosti transaminaza, bilirubina i alkalne fosfataze) prije početka liječenja, nakon toga na mjesečnom nivou, ili u zavisnosti od kliničkih indikacija. Neophodno je prekinuti primjenu lijeka Tyverb ukoliko postoje teške promjene u funkciji jetre, i liječenje pacijenta ovim lijekom ne treba ponovo otpočeti. Kod pacijenata koji nose HLA alele DQA1*02:01 i DRB1*07:01 postoji povišen rizik od hepatotoksičnosti povezane s lijekom Tyverb. U velikom, randomizovanom kliničkom ispitivanju monoterapije lijekom Tyverb (n=1194), kumulativna učestalost teških oštećenja jetre (ALT >5 puta iznad gornje granice normale, NCI CTCAE gradus 3) nakon 1. godine liječenja bila je ukupno 2,8%. Kumulativna učestalost kod nosilaca DQA1*02:01 i DRB1*07:01 alela bila je 10,3%, a kod osoba koje nisu nosioci iznosila 0,5%. Učestalost pojave nosilaca HLA rizičnih alela je česta (15 do 25%) u sljedećim populacijama: bijeloj, azijskoj, afričkoj i hispano, a rjeđe (1%) u japanskoj populaciji.

Neophodan je oprez pri propisivanju lijeka Tyverb pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre i pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Dijareja

Tokom terapije lijekom Tyverb prijavljena je pojava dijareje, uključujući tešku dijareju (vidjeti dio 4.8). Dijareja može biti opasna po život ukoliko je praćena dehidratacijom, bubrežnom insuficijencijom, neutropenijom i/ili disbalansom elektrolita, a prijavljivani su i slučajevi sa fatalnim ishodom. Dijareja se uglavnom pojavljuje rano tokom liječenja lijekom Tyverb, a kod gotovo polovine tih pacijenata, dijareja se prvi put pojavi unutar prvih 6 dana. Obično traje 4-5 dana. Dijareja izazvana lijekom Tyverb najčešće je niskog gradusa, dok se teški oblici, gradusa 3. ili 4. prema NCI CTCAE pojavljuju u < 10%, odnosno <1% pacijenata, respektivno. Na početku terapije, treba ispitati stanje crijeva i bilo koje druge simptome (na primjer groznica, bolni grčevi, mučnina, povraćanje, vrtoglavica i žeđ), kako bi se omogućilo otkrivanje promjena tokom terapije i kako bi se otkrili pacijenti koji su pod povećanim rizikom od nastanka dijareje. Kod potencijalno teških slučajeva dijareje, potrebno je razmotriti određivanje broja neutrofila i mjerenje tjelesne temperature. Važna je proaktivna terapija dijareje antidijaroičnim ljekovima. Teški slučajevi dijareje mogu zahtijevati primjenu elektrolita i tečnosti oralnim ili intravenskim putem, primjenu antibiotika kao što su fluorohinoloni (posebno ukoliko dijareja potraje duže od 24 sata, ukoliko je praćena groznicom, ili neutropenijom gradusa 3 ili 4), kao i prekid ili obustavljanje terapije lijekom Tyverb (vidjeti dio 4.2 - odlaganje primjene doze i smanjenje doze - dijareja).

Ozbiljne kožne reakcije

Tokom terapije lijekom Tyverb zabilježena je pojava ozbiljnih kožnih reakcija. Ukoliko se sumnja na erythema multiforme ili životno ugrožavajuće reakcije kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN) (na primjer progresivni kožni osip često sa plikovima ili lezijama sluzokože), treba prekinuti terapiju lijekom Tyverb.

Istovremeno liječenje inhibitorima ili induktorima CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istovremenu terapiju induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati istovremenu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (vidjeti dio 4.5).

Tokom liječenja lijekom Tyverb treba izbjegavati konzumiranje soka od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Tyverb istovremeno sa ljekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za CYP3A4 ili CYP2C8 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati istovremeno liječenje pomoću supstanci koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija lapatiniba mogu umanjiti (vidjeti dio 4.5).

Lijek Tyverb sadrži natrijum.

Lijek Tyverb sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Dejstva drugih medicinskih proizvoda na lapatinib

Lapatinib se pretežno metaboliše pomoću CYP3A (vidjeti dio 5.2).

Kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, u dozi od 200 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska izloženost lapatinibu (100 mg dnevno) porasla je približno 3,6 puta, a poluvrijeme eliminacije je produženo 1,7 puta. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primjer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, pasakonazolom, nefazodonom). Savjetuje se oprez pri istovremenoj primjeni lijeka Tyverb sa umjerenim inhibitorima CYP3A4, uz pažljivo praćenje kliničkih neželjenih dejstava.

Sistemska izloženost lapatinibu smanjena je približno 72% kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili karbamazepin, induktor CYP3A4, u dozi od 100 mg dva puta dnevno tokom 3 dana, i 200 mg dva puta dnevno tokom 17 dana. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb sa poznatim induktorima CYP3A4 (na primjer rifampicinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom ili kantarionom).

Lapatinib je supstrat za transportne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, hinidin, verapamil, ciklosporin i eritromicin) i induktori (rifampicin i kantarion) navedenih proteina mogu izmijeniti izloženost i/ili raspodjelu lapatiniba (vidjeti dio 5.2).

Rastvorljivost lapatiniba je pH-zavisna. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, zbog mogućeg smanjenja rastvorljivosti i resorpcije lapatiniba. Prethodna terapija ljekovima iz grupe inhibitora protonske pumpe (esomeprazol) smanjila je izloženost lapatinibu u prosjeku za 27% (u opsegu od 6% do 49%). Učestalost navedenog efekta se smanjivala sa povećanjem starosti pacijenata od 40. do 60. godine.

Dejstva lapatiniba na druge medicinske proizvode

U klinički relevantnim koncentracijama, lapatinib inhibira CYP3A4 in vitro. Istovremena primjena lijeka Tyverb sa oralno primijenjenim midazolamom, dovela je do približno 45% porasta PIK midazolama. Nije bilo klinički značajnog porasta PIK kada je midazolam primjenjivan intravenski. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb sa ljekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za CYP3A4 (na primjer cisaprid, pimozid i hinidin) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

U klinički relevantnim koncentracijama, lapatinib inhibira CYP2C8 in vitro. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Tyverb sa ljekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za CYP2C8 (na primjer repaglinid) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Istovremena primjena lapatiniba sa intravenski primijenjenim paklitakselom je povećala izloženost paklitaksela za 23% usljed inhibicije CYP2C8 i/ili Pgp lapatinibom. Prilikom primjene ove kombinacije primijećen je porast incidence i težine dijareje i neutropenije u kliničkim ispitivanjima. Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene lapatiniba i paklitaksela.

Istovremena primjena lapatiniba sa intravenski primijenjenim docetakselom ne utiče značajno na PIK ili Cmax nijedne od te dvije aktivne supstance. Međutim, povećana je pojava docetakselom indukovane neutropenije.

Istovremena primjena lijeka Tyverb sa irinotekanom (kada se primjenjuje kao dio FOLFIRI režima) dovela je do približno 40% porasta PIK SN-38, aktivnog metabolita irinotekana. Precizan mehanizam ove interakcije je nepoznat, ali se pretpostavlja da nastaje zbog inhibicije jednog ili više transportnih proteina lapatinibom. Neželjene reakcije treba pažljivo pratiti ukoliko se lijek Tyverb primjenjuje sa irinotekanom i razmotriti smanjenje doze irinotekana.

U klinički relevantnim koncentracijama, lapatinib inhibira transportni protein Pgp in vitro.

Istovremena primjena lapatiniba sa oralno primijenjenim digoksinom dovela je do približno 80% porasta PIK digoksina.

Potreban je oprez prilikom doziranja lijeka Tyverb istovremeno sa ljekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za Pgp, i razmotriti smanjenje doze Pgp supstrata.

Lapatinib inhibira transportne proteine BCRP i OATP1B1 in vitro. Još uvijek nije utvrđen klinički značaj navedenog dejstva. Ne može se isključiti mogućnost da će primjena lapatiniba uticati na farmakokinetiku supstrata BCRP (na primjer topotekan) i OATP1B1 (na primjer rosuvastatin) (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena lijeka Tyverb sa kapecitabinom, letrozolom ili trastuzumabom ne mijenja značajno farmakokinetiku navedenih ljekova (ili metabolita kapecitabina), niti lapatiniba.

Interakcije sa hranom i pićima

Sa upotrebom hrane povećava se bioraspoloživost lapatiniba do oko 4 puta, zavisno od, na primjer, sadržaja masti u obroku. Pored toga, u zavisnosti od vrste hrane, bioraspoloživost je približno 2-3 puta veća kada se lapatinib uzme 1 sat nakon obroka, u poređenju sa uzimanjem 1 sat prije prvog obroka u danu (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Sok od grejpfruta može inhibirati CYP3A4 u zidu crijeva i povećati bioraspoloživost lapatiniba, pa je stoga potrebno izbjegavati upotrebu soka od grejpfruta tokom liječenja lijekom Tyverb.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati primjena odgovarajuće kontracepcije i izbjegavanje trudnoće tokom liječenja lijekom Tyverb i najmanje još 5 dana nakon posljednje doze.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni lijeka Tyverb kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na postojanje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lijek Tyverb ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.

Dojenje

Nije ispitana bezbjednost primjene lijeka Tyverb tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se lapatinib izlučuje u humano mlijeko. Uočena je retardacija rasta mladunaca pacova koji su bili izloženi dejstvu lapatiniba preko majčinog mlijeka. Neophodno je da žene koje su na terapiji lijekom Tyverb prekinu dojenje, kao i najmanje još pet dana nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Tyverb kod žena u reproduktivnom periodu.

Lijek Tyverb nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakoloških svojstava lapatiniba nije moguće predvidjeti štetno dejstvo lijeka na navedene aktivnosti. Pri procjeni sposobnosti pacijenta da obavi zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i bezbjednosni profil lapatiniba.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene lapatiniba utvrđena je pri primjeni lijeka kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom prilikom liječenja različitih oblika karcinoma kod više od 20000 pacijenata, uključujući 198 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, 149 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinovanoj terapiji sa trastuzumabom, i 654 pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom (vidjeti dio 5.1).

Najčešća neželjena dejstva (>25%) prilikom primjene lapatiniba bila su gastrointestinalni događaji (dijareja, mučnina i povraćanje) i osip. Palmarno-plantarna etritrodizestezija (PPE) je takođe česta (>25%) kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. Incidenca pojave PPE bila je slična u grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija lapatinibom i kapecitabinom i u grupi u kojoj je primijenjen kapecitabin kao monoterapija. Najčešće neželjeno dejstvo koje je za posljedicu imalo prekid liječenja bilo je dijareja kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom ili sa letrozolom.

Nisu prijavljene dodatne neželjene reakcije povezane sa primjenom lapatiniba u kombinaciji s trastuzumabom. Incidenca kardiološke toksičnosti je bila povećana, ali su navedeni događaji po prirodi i težini bili uporedivi sa događajima prijavljenim u kliničkom programu lapatiniba (vidjeti dio 4.4. – kardiološka toksičnost). Navedeni podaci se zasnivaju na izloženosti 149 pacijenata toj kombinaciji u pivotalnom ispitivanju.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Pojava sljedećih neželjenih dejstava prijavljena je u vezi sa primjenom lapatiniba kao monoterapije ili lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom, trastuzumabom ili letrozolom:

U cilju klasifikacije učestalosti pojave neželjenih dejstava upotrebljena je niže navedena konvencija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1.000, <1/100), rijetka (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (na osnovu dostupnih podataka nije moguće utvrditi učestalost javljanja).

Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema redosljedu opadajuće

ozbiljnosti.

*Navedene neželjene reakcije su zapažene kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom.

† Navedene neželjene reakcije su zapažene kod primjene lapatiniba u kombinaciji sa letrozolom.

** Neželjene rekacije iz spontanih izvještaja i literature

Opis odabranih neželjenih dejstava

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore i produženje QT intervala

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore srca (LVEF) prijavljeno je kod približno 1% pacijenata liječenih lapatinibom i bilo je asimptomatsko u više od 70% slučajeva. Smanjenje LVEF je stabilizovano ili poboljšano u više od 70% slučajeva, od kojih je u približno 60% slučajeva bila prekinuta terapija lapatinibom i u približno 40% slučajeva terapija lapatinibom je nastavljena. Simptomatsko smanjenje LVEF uočeno je kod približno 0,3% pacijenata kod kojih je primijenjen lapatinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim ljekovima. Uočene neželjene reakcije obuhvatale su dispneu, srčanu insuficijenciju i palpitacije. Ukupno 58% svih pacijenata sa simptomima se oporavilo. Smanjenje LVEF prijavljeno je kod 2,5% pacijenata kod kojih je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, u poređenju sa 1,0% pacijenata pri primjeni kapecitabina kao monoterapije. Smanjenje LVEF je prijavljeno kod 3,1% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom u poređenju sa 1,3% pacijenata koji su primali letrozol u kombinaciji sa placebom. Smanjenje LVEF je prijavljeno kod 6,7% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom, u poređenju sa 2,1% pacijenata koji su primali samo lapatinib.

Povećanje QTcF (maksimalna srednja vrijednost ΔΔQTcF 8,75 ms; 90% CI 4,08, 13,42) zavisno od koncentracije uočeno je u ispitivanju QT intervala kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (vidjeti dio 4.4).

Dijareja

Dijareja se javila kod približno 65% pacijenata kojima je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, kod 64% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom, i kod 62% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom. Najveći broj slučajeva dijareje odgovarao je 1. ili 2. stepenu i nije uzrokovao prekid terapije lapatinibom. Proaktivna terapija imala je zadovoljavajući terapijski efekat na dijareju (vidjeti dio 4.4). Međutim, prijavljeno je nekoliko slučajeva akutne bubrežne insuficijencije nakon ozbiljne dehidratacije zbog dijareje.

Kožni osip

Kožni osip se javio kod približno 28% pacijenata kojima je primijenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom kod 45% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom, i kod 23% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom. Kožni osip je uglavnom bio slabijeg intenziteta i njegova pojava nije uzrokovala prekid primjene lapatiniba. Ljekarima koji propisuju lijek se savjetuje da pregledaju kožu pacijenta prije početka terapije i regularno tokom trajanja terapije. Pacijente koji su imali kožne reakcije treba podsticati da izbjegavaju izlaganje suncu i koriste zaštitu širokog spektra sa zaštitnim faktorom (engl. Sun Protection Factor (SPF)) ≥ 30. Ukoliko se pojavi kožna reakcija, treba uraditi pregled cjelokupnog tijela prilikom svake posjete, do mjesec dana nakon povlačenja. Pacijente sa obimnim ili upornim kožnim reakcijama treba uputiti dermatologu.

Hepatotoksičnost

Rizik od hepatotoksičnosti izazvane lapatinibom bio je povezan s prisustvom HLA alela DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoji specifični antidot koji se koristi za inhibiciju EGFR (ErbB1) i/ili HER2 (ErbB2) tirozinske fosforilacije. Maksimalna oralna doza lapatiniba primijenjena u okviru kliničkih ispitivanja iznosila je 1800 mg, jednom dnevno.

Kod pacijenata na terapiji lijekom Tyverb zabilježeni su slučajevi predoziranja, koje je bilo asimptomatsko i simptomatsko. Kod pacijenata koji su uzeli do 5000 mg lapatiniba, zabilježeni simptomi uključivali su događaje udružene sa lapatinibom (vidjeti dio 4.8) i u nekim slučajevima bolnu kožu glave i/ili inflamaciju mukoze. U slučaju jednog pacijenta koji je uzeo 9000 mg lijeka Tyverb, zabilježena je sinusna tahikardija (uz nepatološki, normalni EKG).

Lapatinib se ne izlučuje u značajnoj mjeri putem bubrega i vezuje se za proteine plazme u visokom procentu, stoga se ne očekuje da će hemodijaliza biti efikasan metod u poboljšanju eliminacije lapatiniba.

Dalje zbrinjavanje treba sprovesti ukoliko je klinički indikovano, ili na osnovu preporuka nacionalnog centra za trovanje, ukoliko postoji.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori tirozin kinaze, receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2)

ATC kod: L01EH01

Mehanizam dejstva

Lapatinib, 4-anilinohinazolin je inhibitor intracelularne tirozin kinaze sa dejstvom na oba, EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) receptora (procijenjene vrijednosti Kiapp 3nM i 13nM, respektivno), sa sporim oslobađanjem sa navedenih receptora (poluvrijeme eliminacije duže ili jednako 300 minuta). Lapatinib inhibira ErbB-posredovan rast tumorskih ćelija, u in vitro uslovima i u različitim životinjskim modelima.

Kombinacija lapatiniba i trastuzumaba može imati komplementarne mehanizme djelovanja, kao i moguće mehanizme rezistencije koji se ne preklapaju. Inhibitorna dejstva lapatiniba na rast ćelija procijenjena su na ćelijskim linijama tretiranim trastuzumabom. Lapatinib je zadržao značajan stepen aktivnosti protiv ćelijskih kultura karcinoma dojke sa HER2 amplifikacijom, izolovanih u cilju dugoročnog kultivisanja u medijumu koji sadrži trastuzumab, u in vitro uslovima, i pokazao je sinergizam u kombinaciji sa trastuzumabom kod navedenih ćelijskih kultura.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kombinovana terapija lijeka Tyverb i kapecitabina

Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Tyverb u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom procijenjeni su u randomizovanom ispitivanju faze III kod pacijenata oboljelih od karcinoma dojke, sa dobrim performans statusom. Pacijenti koji su ispunjavali uslove za uključenje u ispitivanje imali su lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke, sa prekomjernom (HER2) ekspresijom, koji je progredirao nakon prethodno primijenjene terapije taksanom, antraciklinima i trastuzumabom. Kod svih pacijenata procijenjena je vrijednost LVEF (primjenom ehokardiograma [UZ] ili ekvilibrijumske radionuklidne ventrikulografije [MUGA]) prije započinjanja terapije lijekom Tyverb, kako bi se obezbijedilo da se osnovne vrijednosti LVEF nalaze unutar granica normalnih vrijednosti. U okviru kliničkih ispitivanja praćene su vrijednosti LVEF tokom primjene lijeka Tyverb u vremenskim intervalima od približno osam nedjelja, kako bi se obezbijedilo da navedene vrijednosti ne padnu ispod ustanovljene donje granice referentnih vrijednosti. Većina smanjenja vrijednosti LVEF (više od 60% događaja) uočena je tokom prvih devet nedjelja liječenja, međutim, dostupni podaci o dugoročnom izlaganju dejstvu lijeka su ograničeni.

Pacijenti su randomizovani u grupu u kojoj se primjenjuje lijek Tyverb u dozi od 1250 mg jednom dnevno (u kontinuitetu) u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom (u dozi od 2000 mg/m2/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan), ili u grupu u kojoj se primjenjuje kapecitabin u monoterapiji (2500 mg/m2/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan). Primarni cilj ispitivanja je bilo određivanje vremena do progresije (TTP). Procjene su vršene od strane samih ispitivača i od strane nezavisnog tijela za procjenu, za koje je liječenje bilo zaslijepljeno. Studija je zaustavljena na osnovu rezultata prethodno zadate međuanalize, koja je pokazala poboljšanje u VP kod pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju lijekom Tyverb i kapecitabinom. U ispitivanje je dodatno uključeno 75 pacijenata, u periodu između vremena međuanalize i kraja uključivanja.

Analiza podataka od strane ispitivača nakon završetka uključivanja prikazana je u Tabeli 1.

Resorpcija

Nije poznata apsolutna bioraspoloživost lapatiniba nakon oralne primjene lijeka, ali je nepotpuna i promjenljiva (približno 70% koeficijenta varijacije za PIK). Koncentracije lijeka u serumu se javljaju odloženo, nakon prosječne vrijednosti vremena zaostajanja od 0,25 sati (opseg vrijednosti od 0 do 1,5 sati). Koncentracija lapatiniba u plazmi dostiže pik (Cmax) približno četiri sata nakon primjene lijeka. Primjena lijeka u dnevnoj dozi od 1250 mg daje geometrijski prosjek stanja ravnoteže (koeficijent varijacije) Cmax vrijednosti od 2,43 (76%) µg/ml i PIK vrijednosti od 36,2 (79%) µg*hr/ml.

Sistemska izloženost lapatinibu se povećava nakon primjene lijeka sa hranom. Vrijednosti PIK za lapatinib bile su približno 3 do 4 puta više (vrijednosti Cmax približno 2,5 do 3 puta više) pri primjeni lijeka uz obrok sa niskim sadržajem masti (5% masti [500 kalorija]), ili visokim sadržajem masti (50% masti [1000 kalorija]), respektivno u poređenju sa primjenom lijeka u stanju gladovanja. Na sistemsku izloženost lapatinibu utiče vrijeme primjene lijeka, u odnosu na vrijeme uzimanja obroka. Kod primjene lapatiniba 1 sat nakon obroka s niskim odnosno visokim sadržajem masti, srednje vrijednosti PIK su bile više 2 odnosno 3 puta, u poređenju sa primjenom doze 1 sat prije obroka s niskim sadržajem masti.

Distribucija

Lapatinib se vezuje za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein u visokom procentu (više od 99%). In vitro ispitivanja pokazuju da je lapatinib supstrat za BCRP (ABCG1) transportere i p-glikoprotein (ABCB1). U in vitro uslovima se pokazalo da lapatinib inhibira navedene efluks-transportere, kao i hepatički transporter preuzimanja OATP1B1, pri primjeni lijeka u klinički značajnim koncentracijama (IC50 vrijednosti iznosile su 2,3 µg/ml). Nije poznat klinički značaj navedenih dejstava na farmakokinetiku drugih medicinskih proizvoda ili na farmakološku aktivnost drugih antitumorskih ljekova.

Biotransformacija

Lapatinib podliježe ekstenzivnom metabolizmu, najvećim dijelom preko CYP3A4 i CYP3A5 i manjim dijelom preko CYP2C19 i CYP2C8, do različitih oksidovanih metabolita. Ni jedan od pomenutih metabolita ne čini više od 14% doze koja se ponovo javlja u fecesu, ili 10% koncentracije lapatiniba u plazmi.

Lapatinib inhibira CYP3A (Ki 0,6 do 2,3 µg/ml) i CYP2C8 (0,3 µg/ml) u uslovima in vitro, pri primjeni lijeka u klinički značajnim koncentracijama. Lapatinib nije u značajnoj mjeri inhibirao niže navedene enzime humanog mikrozomalnog sistema jetre: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 ili UGT enzime (vrijednosti IC50 u uslovima in vitro bile su veće ili jednake 6,9 µg/ml).

Eliminacija

Nakon primjene pojedinačnih doza lijeka, poluvrijeme eliminacije lapatiniba se produžava sa povećanjem doze. Međutim, dnevno doziranje lapatiniba dovodi do postizanja stanja dinamičke ravnoteže nakon 6 do 7 dana, ukazujući da efektivno poluvrijeme eliminacije lijeka iznosi 24 sata. Lapatinib se pretežno eliminiše metabolisanjem putem CYP3A4/5.

Eliminaciji lijeka takođe može doprinjeti izlučivanje putem žuči. Primarni put izlučivanja lapatiniba i njegovih metablita je putem fecesa. Putem fecesa se izlučuje prosječno 27% (opseg vrijednosti od 3% do 67%) lapatiniba u nepromijenjenom obliku od primijenjene oralne doze. Manje od 2% primijenjene oralne doze (u obliku lapatiniba i njegovih metabolita) izlučuje se putem urina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lapatiniba nije posebno ispitana kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili kod pacijenata koji se podvrgavaju hemodijalizi. Dostupni podaci pokazuju da nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lapatiniba ispitana je kod pacijenata sa umjerenim (n=8) ili teškim (n=4) oštećenjem jetre (Child-Pough skor 7-9 ili veći od 9, respektivno), kao i kod 8 kontrolnih zdravih ispitanika. Sistemska izloženost lapatinibu (PIK) nakon primjene pojedinačne oralne doze od 100 mg, povećana je približno za 56% i 85% kod osoba sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre, respektivno. Neophodan je oprez pri primjeni lapatiniba kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Ispitano je dejstvo lapatiniba pri primjeni oralnih doza od 30, 60 i 120 mg/kg/dnevno skotnim ženkama pacova i kunića. Nisu uočena teratogena dejstva lijeka; međutim, pri primjeni lijeka u dozi ≥60 mg/kg/dnevno kod pacova (4 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi) javile su se manje anomalije (lijevo pozicionirana umbilikalna arterija, vratno rebro i prekokcigealna osifikacija). Kod kunića je primjena lapatiniba u dozi od 60 i 120 mg/kg/dnevno bila povezana sa maternalnom toksičnošću (8% i 23% od očekivane izloženosti kod ljudi, respektivno) i pojavom pobačaja u dozi od 120 mg/kg/dnevno. Pri primjeni doze ≥60 mg/kg/dnevno došlo je do smanjenja fetalne tjelesne težine i manjih varijacija u strukturi skeleta. U istraživanju prije- i postnatalnog razvoja pacova, zabilježeno je smanjenje u stopi preživljavanja mladunaca u periodu od dana rođenja do 21. dana života, pri primjeni doza od 60 mg/kg/dnevno ili viših (5 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi). Najviša doza koja nije izazvala neko od dejstava u ovom istraživanju iznosila je 20 mg/kg/dnevno.

U studijama karcinogenosti sa oralno primijenjenim lapatinibom, primijećene su ozbiljne kožne lezije pri najvišim testiranim dozama, koje su dovele do izloženosti lijeku (PIK) koja je do 2 puta veća kod miševa i mužjaka pacova i do 15 puta veća kod ženki pacova, u poređenju sa izloženošću kod ljudi koji su primili 1250 mg lapatiniba jednom dnevno. Nije bilo dokaza o karcinogenosti kod miševa. Incidenca benignog hemangioma mezenteričnih limfnih čvorova kod pacova bila je veća u nekim grupama u odnosu na konkurentnu kontrolnu grupu. Takođe, došlo je do porasta renalnih infarkta i papilarne nekroze kod ženki pacova pri izloženosti 7 i 10 puta većoj u poređenju sa izloženošću kod ljudi koji su primili 1250 mg lapatiniba jednom dnevno. Značaj ovih nalaza za ljude je nepoznat.

Nije bilo uticaja na funkciju gonada mužjaka ili ženki pacova, parenje, ili plodnost, pri primjeni doza do 120 mg/kg/dnevno (ženke) i do 180 mg/kg/dnevno (mužjaci) (8 i 3 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi, respektivno). Nije poznat uticaj lijeka na plodnost kod ljudi.

Lapatinib nije pokazao klastogeno ili mutageno dejstvo u seriji testova, uključujući test hromozomskih aberacija kineskih hrčaka, Ames test, test hromozomskih aberacija humanih limfocita i in vivo test hromozomskih aberacija kostne srži pacova.

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

povidon (K30)

natrijum skrob glikolat (tip A)

magnezijum stearat

Obloga tablete

hipromeloza

titan dioksid (E171)

makrogol 400

polisorbat 80

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Lijek Tyverb dostupan je u HDPE bočici sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem; 1 bočica sa 70 film tableta.

Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Tyverb se upotrebljava za liječenje određenih oblika karcinoma (raka) dojke (prekomjerna ekspresija HER2) koji su se proširili izvan osnovnog tumora ili na druge organe (uznapredovali ili metastatski rak dojke). Može da uspori ili zaustavi rast ćelija raka ili ih može uništiti.

Lijek Tyverb se propisuje za primjenu u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv raka.

Lijek Tyverb se propisuje za primjenu u kombinaciji sa kapecitabinom, za pacijente koji su liječeni zbog uznapredovalog ili metastatskog raka dojke ranije. Navedeno prethodno liječenje metastatskog raka dojke je moralo uključivati trastuzumab.

Lijek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijenata sa hormon receptor- negativnim metastatskim rakom dojke, koji su prethodno liječeni drugim ljekovima za uznapredovali ili metastatski rak dojke.

Lijek Tyverb se propisuje za primjenu u kombinaciji sa aromataza inhibitorom, za pacijente sa hormon receptor-pozitivnom metastatskim rakom dojke (rak dojke koji najvjerovatnije raste u prisustvu hormona), kojima trenutno nije planirana hemioterapija.

Informacije o navedenim ljekovima su opisane u odvojenim Uputstvima za lijek. Obratite se Vašem ljekaru kako biste dobili informacije o navedenim ljekovima.

Lijek Tyverb ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na lapatinib ili na neki drugi sastojak lijeka Tyverb (navedeno u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Prije početka terapije i tokom liječenja lijekom Tyverb Vaš ljekar će obaviti određene preglede, kako bi utvrdio da li je funkcija Vašeg srca odgovarajuća.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate srčanih tegoba prije nego što počnete da koristite lijek Tyverb.

Takođe je potrebno da prije početka terapije lijekom Tyverb Vaš ljekar bude obaviješten:

• ukoliko imate bolest pluća,
• ukoliko imate zapaljenje pluća,
• ukoliko imate bilo kakvih problema sa jetrom,
• ukoliko imate bilo kakvih problema sa bubrezima,
• ukoliko imate proliv (vidjeti dio 4).

Prije početka terapije i tokom liječenja lijekom Tyverb Vaš ljekar će obaviti određene preglede kako bi utvrdio da li je funkcija Vaše jetre odgovarajuća.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Ozbiljne kožne reakcije

Prilikom primjene lijeka Tyverb zabilježene su ozbiljne kožne reakcije. Simptomi mogu uključivati kožni osip, plikove i ljuštenje kože.

Obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće ukoliko se javi bilo koja od navedenih tegoba.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko koristite, nedavno ste koristili, ili biste mogli koristiti neki drugi lijek. Navedeno uključuje biljne ljekove, kao i druge ljekove koje ste kupili bez ljekarskog recepta.

Posebno je važno da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko koristite ili ste nedavno koristili neki od niže navedenih ljekova. Neki ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka Tyverb ili lijek Tyverb može imati uticaja na dejstvo drugih ljekova. U takve ljekove se ubrajaju neki ljekovi iz niže navedenih grupa:

• kantarion - biljni ekstrakt koji se koristi za liječenje depresije,
• eritromicin, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, ribafutin, rifampicin, telitromicin - ljekovi koji se upotrebljavaju za liječenje infekcija,
• ciklosporin – lijek koji se upotrebljava za suzbijanje aktivnosti imunog sistema, na primjer nakon transplantacije organa,
• ritonavir, sakvinavir – ljekovi koji se upotrebljavaju u liječenju HIV infekcije,
• fenitoin, karbamazepin – ljekovi koji se upotrebljavaju za liječenje konvulzija (epileptičnih napada),
• cisaprid – lijek koji se upotrebljava za liječenje određenih digestivnih tegoba,
• pimozid – lijek koji se upotrebljava za liječenje određenih problema vezanih za mentalno zdravlje,
• hinidin, digoksin – ljekovi koji se upotrebljavaju za liječenje određenih srčanih tegoba,
• repaglinid – lijek koji se upotrebljava za liječenje dijabetesa (šećerne bolesti),
• verapamil – lijek koji se upotrebljava za liječenje povišenog krvnog pritiska ili srčanih tegoba (angina pektoris),
• nefazodon – lijek koji se upotrebljava za liječenje depresije,
• topotekan, paklitaksel, irinotekan, docetaksel – ljekovi koji se upotrebljavaju za liječenje određenih oblika raka,
• rosuvastatin – lijek koji se upotrebljava za liječenje povišenog holesterola,
• ljekovi koji smanjuju kiselost želuca (upotrebljavaju se za liječenje čira na želucu ili lošeg varenja).

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko koristite ili ste nedavno koristili neki od navedenih ljekova.

Vaš ljekar će razmotriti primjenu ljekova koje trenutno koristite, kako bi bio siguran da ne koristite lijek koji ne smije biti primijenjen istovremeno sa lijekom Tyverb. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o eventualno dostupnoj alternativnoj terapiji.

Uzimanje lijeka Tyverb sa hranom ili pićem

Nemojte da pijete sok od grejpfruta tokom trajanja terapije lijekom Tyverb. To bi moglo da utiče na dejstvo lijeka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nije poznato dejstvo lijeka Tyverb tokom trudnoće. Ne treba da uzimate lijek Tyverb ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vam ljekar to izričito ne preporuči.

• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.
• Upotrebljavajte pouzdane metode kontracepcije kako biste izbjegli trudnoću tokom primjene lijeka Tyverb i najmanje još pet dana nakon posljednje doze.
• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko zatrudnite tokom primjene lijeka Tyverb.

Nije poznato da li se lijek Tyverb izlučuje u humano mlijeko. Nemojte dojiti dijete dok koristite lijek Tyverb i najmanje još pet dana nakon posljednje doze.

• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko dojite ili planirate da dojite dijete.

Potražite savjet Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko postoji nešto što Vam nije jasno prije nego što

počnete da koristite lijek Tyverb.

Uticaj lijeka Tyverb na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Na Vama je odgovornost da procijenite da li ste u stanju da upravljate motornim vozilom, ili obavljate druge dužnosti koje zahtijevaju pojačanu koncentraciju. Zbog moguće pojave neželjenih dejstava lijeka Tyverb, može biti ugrožena Vaša sposobnost da vozite ili rukujete mašinama. Opis neželjenih dejstava nalazi se u dijelu 4 „Moguća neželjena dejstva“.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tyverb

Lijek Tyverb sadrži natrijum.

Lijek Tyverb sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će odlučiti o adekvatnoj dozi lijeka Tyverb koju treba da uzimate, u zavisnosti od tipa raka dojke.

Ukoliko Vam je propisan lijek Tyverb u kombinaciji sa kapecitabinom, uobičajena doza je 5 tableta lijeka Tyverb dnevno, uzetih kao jedna doza.

Ukoliko Vam je propisan lijek Tyverb u kombinaciji sa trastuzumabom, uobičajena doza je 4 tablete lijeka Tyverb dnevno, uzetih kao jedna doza.

Ukoliko Vam je propisan lijek Tyverb u kombinaciji sa aromataza inhibitorom, uobičajena doza je 6 tableta lijeka Tyverb dnevno, uzetih kao jedna doza.

Uzimajte propisanu dozu lijeka svaki dan onoliko dugo koliko Vam ljekar savjetuje.

Vaš ljekar će savjetovati i koliku dozu drugog lijeka protiv raka da uzimate i na koji način.

Uzimanje tableta

• Progutajte cijele tablete sa vodom, jednu za drugom, svakog dana u isto vrijeme.
• Uzimajte lijek Tyverb najmanje jedan sat prije ili najmanje jedan sat nakon uzimanja hrane. Uzimajte lijek Tyverb svakog dana uvijek u isto vrijeme u odnosu na uzimanje hrane; npr. tablete možete uvijek uzimati jedan sat prije doručka.

Dok uzimate lijek Tyverb

• U zavisnosti od neželjenih dejstava koja se kod Vas pojave, Vaš ljekar može preporučiti sniženje doze lijeka ili privremeno obustavljanje terapije.
• Vaš ljekar će takođe zahtijevati da Vam se obave analize radi provjere funkcije srca i jetre, prije i tokom terapije lijekom Tyverb.

Ako ste uzeli više lijeka Tyverb nego što je trebalo

Odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tyverb

Nemojte uzimati duplu dozu lijeka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Jednostavno uzmite narednu dozu lijeka u preporučeno vrijeme.

Kao i svi ljekovi i lijek Tyverb može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti rod svakoga.

Teška alergijska reakcija je rijetko neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek) koje se može razviti brzo.

Simptomi mogu uključiti:

• osip kože (praćen svrabom i izmjenama koje nisu u ravni kože),
• neuobičajeno sviranje u grudima ili otežano disanje,
• otok očnih kapaka, usta ili jezika,
• bol u mišićima ili zglobovima,
• kolaps (gubitak svijesti) ili nesvjesticu.

Ukoliko se javi bilo koji od navedenih simptoma, odmah se obratite Vašem ljekaru. Nemojte više uzimati tablete lijeka Tyverb.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• dijareja (proliv) (koja može dovesti do toga da dehidrirate i da dođe do težih komplikacija).

Obavijestite Vašeg ljekara odmah kod prvih znakova proliva (rijetke stolice), jer je važno odmah početi sa liječenjem. Takođe, odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se proliv pogorša. Na kraju dijela 4 nalaze se dodatni savjeti kako da smanjite rizik od nastanka dijareje.

• osip, suva koža, svrab.

Obavijestite vašeg ljekara ukoliko dobijete osip praćen svrabom. Na kraju dijela 4 nalaze se dodatni savjeti kako da smanjite rizik od nastanka kožnog osipa.

U ostala veoma česta neželjena dejstva spadaju:

• gubitak apetita,
• osjećaj mučnine,
• povraćanje,
• umor, osjećaj slabosti,
• loše varenje,
• zatvor,
• bolovi u usnoj duplji / grizlice u ustima,
• bol u trbuhu,
• poremećaj sna,
• bol u leđima,
• bol u šakama i stopalima,
• bol u zglobovima ili leđima,
• kožna reakcija na dlanovima šaka ili na tabanima stopala (uključujući golicanje, utrnulost, bol, otok, ili crvenilo),
• kašalj, skraćenje daha,
• glavobolja,
• krvarenje iz nosa,
• naleti vrućine,
• neuobičajeni gubitak ili prorjeđivanje kose.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko neko od neželjenih dejstava postane teško ili uznemiravajuće.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• uticaj na rad Vašeg srca.

U većini slučajeva, uticaj na Vaše srce neće davati nikakve simptome. Ukoliko se ispolje simptomi udruženi sa navedenim neželjenim dejstvom, oni će vjerovatno uključiti nepravilne otkucaje srca i kratkoću daha.

• poremećaji funkcije jetre, koji mogu izazvati pojavu svraba, žutu prebojenost beonjača ili kože (žuticu) ili tamnu prebojenost mokraće ili pojavu bola, odnosno osjećaja nelagodnosti u gornjem desnom dijelu stomaka;
• poremećaji noktiju - kao što su blaga infekcija i oticanje zanoktica;
• fisure kože (duboke pukotine kože ili ispucala koža).

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko Vam se javi neki od navedenih simptoma.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje pluća uzrokovano primjenom lijeka, koje dovodi do skraćenja daha ili kašlja.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko Vam se javi neki od navedenih simptoma.

U ostala povremena neželjena dejstva spadaju:

• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na promjene u funkciji jetre (obično su blage i privremene).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• teške alergijske reakcije (vidjeti na početku dijela 4)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• nepravilni otkucaji srca (promjene u električnoj aktivnosti srca),
• teške reakcije na koži koje mogu da uključe: osip, crvenilo kože, plikove na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, visoku tjelesnu temperaturu, ili kombinaciju navedenog,
• plućna arterijska hipertenzija (povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima)).

Ukoliko Vam se jave druga neželjena dejstva

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko primijetite neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu.

Smanjenje rizika od nastanka dijareje (proliva) i kožnog osipa

Lijek Tyverb može izazvati pojavu teškog proliva.

Ukoliko imate problema sa prolivom tokom terapije lijekom Tyverb:

• uzimajte dosta tečnosti (8 do10 čaša dnevno), kao što su voda, sportski napici ili druge bistre tečnosti,
• uzimajte hranu sa niskim sadržajem masti, sa visokim sadržajem proteina, umjesto masne i začinjene hrane,
• uzimajte kuvano povrće umjesto sirovog, i prije nego što pojedete voće uklonite mu koru,
• izbjegavajte mlijeko i mliječne proizvode (uključujući sladoled),
• izbjegavajte biljne suplemente (neki od njih mogu izazvati proliv).

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se proliv nastavi.

Lijek Tyverb može izazvati pojavu kožnog osipa

Vaš ljekar će Vam pregledati kožu prije i tokom terapije.

Kako biste zaštitili osjetljivu kožu:

• za kupanje/pranje koristite sredstvo za čišćenje bez sapuna,
• koristite hipoalergijske kozmetičke proizvode bez mirisa,
• koristite kremu za zaštitu od sunca (faktor zaštite od sunca [SPF] 30 ili veći).

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se javi kožni osip.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici i pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tyverb

• Aktivna supstanca je lapatinib. Svaka film tableta sadrži lapatinib ditosilat monohidrat, što odgovara 250 mg lapatiniba.
• Pomoćne supstance su celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum skrob glikolat (tip A); magnezijum stearat; hipromeloza; titan dioksid (E171); makrogol 400; polisorbat 80; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Tyverb i sadržaj pakovanja

Lijek Tyverb dostupan je na tržištu u obliku ovalnih, bikonveksnih film tableta žute boje, obilježenih sa 'GS XJG' sa jedne strane.

Lijek Tyverb dostupan je u HDPE bočici sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem; 1 bočica sa 70 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica

Proizvođači

Glaxo Wellcome S.A.

Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španija

Novartis Pharma GmbH,

Obere Turnstrasse 8-10, Rosenau,

Nuremberg, Bavaria, 90429, Njemačka

Novartis Farmacéutica, S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764,

08013 Barcelona, Španija

Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A

540472 Targu Mures

Jud. Mures, Rumunija

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10,

90443, Nuremberg

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/1429 – 610 od 07.04.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine