TRIXEO AEROSPHERE 5mcg + 7.2mcg + 160mcg suspenzija za inhalaciju pod pritiskom

Lijek Trixeo Aerosphere je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) koji nijesu odgovarajuće liječeni kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta2-agonista ili kombinacijom dugodjelujućeg beta2-agonista i dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora (za dejstva na kontrolu simptoma i sprečavanje egzacerbacija (vidjeti odjeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena i maksimalna doza iznosi dvije inhalacije dva puta dnevno (dvije inhalacije ujutro i dvije inhalacije uveče).

Ako se propusti doza, treba je uzeti što je prije moguće, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ne smije se primjeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nijesu potrebna podešavanja doze kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ovaj lijek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih u završnom stadijumu bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza može se primjenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lijek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može se primjenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina) za indikaciju HOBP.

Način primjene

Za inhalaciju.

Uputstva za upotrebu

Kako bi se obezbjedila pravilna primjena lijeka, ljekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokažu pacijentu kako se pravilno primjenjuje inhalator, kao i da redovno provjeravaju da li je pacijentova tehnika inhaliranja odgovarajuća. Pacijenta treba uputiti da pažljivo pročita uputstvo za lijek i da se pridržava uputstava za upotrebu koja su u njemu navedena.

Napomena: Važno je uputiti pacijente da:

• ne koriste inhalator ako je sredstvo za sušenje, koje se nalazi u kesici od folije, iscurilo iz svog pakovanja; za najbolje rezultate inhalator treba da bude na sobnoj temperaturi prije upotrebe;
• pripreme inhalator tako što ga protresu i ispuste u vazduh četiri doze prije prve upotrebe ili dvije doze ako inhalator nije bio korišćen duže od sedam dana, nakon nedjeljnog čišćenja inhalatora ili ako je ispušten na pod;
• isperu usta vodom nakon inhaliranja doze da bi se na najmanju moguću mjeru sveo rizik od orofaringealne kandidijaze; vodu ne smiju progutati.

Aktivacijom inhalatora lijeka Trixeo Aerosphere iz posude pod pritiskom oslobađa se određena zapremina suspenzije. Kada pacijent udahne kroz nastavak za usta istovremeno kada aktivira inhalator, lijek će zajedno sa udahnutim vazduhom ući u disajne puteve.

Pacijenti koji imaju poteškoća sa usklađivanjem potisaka i udisaja mogu da primjenjuju lijek Trixeo Aerosphere pomoću komore za inhalaciju kako bi obezbjedili pravilnu primjenu lijeka. Lijek Trixeo Aerosphere se može koristiti sa komorama za inhalaciju uključujući Aerochamber Plus Flow-Vu (vidjeti odjeljak 5.2).

Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Nije za akutnu upotrebu

Ovaj lijek nije indikovan za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao terapija za hitno ublažavanje simptoma.

Paradoksalni bronhospazam

Primjena formoterola/glikopironijuma/budesonida može da uzrokuje paradoksalni bronhospazam praćen šištanjem pri disanju i gubitkom daha neposredno nakon primjene, što može biti opasno po život. Liječenje ovim lijekom treba prekinuti odmah ukoliko se javi paradoksalni bronhospazam. Treba procijeniti stanje pacijenta i po potrebi uvesti neku drugu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se nagli prekid liječenja ovim lijekom. Ako pacijenti smatraju da liječenje nije efikasno, treba da nastave sa primjenom lijeka, ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana upotreba bronhodilatatora za hitno ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahtijeva ponovnu procjenu terapije. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma HOBP može biti opasno po život i zahtijeva hitnu medicinsku procjenu pacijenta.

Kardiovaskularni efekti

Nakon primjene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika, uključujući glikopironijum i formoterol, mogu da nastupe kardiovaskularni efekti poput srčanih aritmija, npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija. Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa klinički značajnim nekontrolisanim i teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što su nestabilna ishemijska bolest srca, akutni infarkt miokarda, kardiomiopatija, srčane aritmije i teška srčana insuficijencija.

Potreban je oprez i pri liječenju pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo da je to stanje urođeno ili uzrokovano dejstvom ljekova.

Sistemska dejstva kortikosteroida

Svi inhalacioni kortikosteroidi mogu da imaju sistemska dejstva, posebno ako su dužim periodima propisane visoke doze. Vjerovatnoća pojave tih dejstava mnogo je manja kod inhalacione terapije nego kod primjene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom. Potencijalna dejstva na gustine kostiju posebno treba razmotriti kod pacijenata koji dugotrajno primjenjuju visoke doze lijeka, a imaju faktore rizika za osteoporozu.

Poremećaji vida

Kod primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida može se javiti poremećaj vida. Ako se kod pacijenta jave simptomi poput zamućenog vida ili drugih poremećaja vida, potrebno je razmotriti upućivanje pacijenta oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti poput centralne serozne horioretinopatije (CSCR), zabilježene nakon primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4.8).

Prelazak sa oralne terapije

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji prelaze sa oralnih steroida jer oni još prilično dugo mogu biti izloženi riziku od oštećenja funkcije nadbubrežne žlijezde. Riziku mogu biti izloženi i pacijenti kojima je bila potrebna terapija visokim dozama kortikosteroida ili dugotrajna terapija najvišim preporučenim dozama inhalacionih kortikosteroida. Pri izlaganju velikom stresu kod tih pacijenata mogu da se jave znaci i simptomi insuficijencije nadbubrežne žlijezde. U slučaju stresa ili elektivnog hirurškog zahvata potrebno je razmotriti primjenu dodatnih sistemskih kortikosteroida.

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP

Kod pacijenata sa HOBP koji su primali inhalacione kortikosteroide zabilježen je porast incidence pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala hospitalizaciju. Postoje neki dokazi povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to nije uvjerljivo dokazano u svim studijama.

Nema uvjerljivih kliničkih dokaza o postojanju razlika u obimu rizika od pneumonije između pojedinih ljekova iz grupe inhalacionih kortikosteroida.

Ljekari moraju pažljivo pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP jer se kliničke manifestacije takvih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacija HOBP.

Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivno pušenje, starije životno doba, nizak indeks tjelesne mase (BMI) i tešku HOBP.

Hipokalijemija

Potencijalno ozbiljna hipokalijemija može se javiti kao rezultat terapije β2 agonistima. Ona ima potencijal da dovede do neželjenih kardiovaskularnih dejstava. Poseban oprez se preporučuje kod teške HOBP jer hipoksija može dodatno pojačati to dejstvo. Hipokalijemiju može pogoršati i istovremena primjena drugih ljekova koji mogu izazvati hipokalijemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (vidjeti odjeljak 4.5).

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza β2 adrinergičkih agonista može da dovede do porasta nivoa glukoze u plazmi. Zato treba pratiti nivoe glukoze u krvi tokom liječenja u skladu sa utvrđenim smjernicama za liječenje pacijenata sa dijabetesom.

Istovremeno prisutna stanja

Ovaj lijek treba koristiti oprezno kod pacijenata sa tirotoksikozom.

Antiholinergička aktivnost

Zbog njegove antiholinergičke aktivnosti, ovaj lijek treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa simptomatskom hiperplazijom prostate, retencijom urina ili glaukomom uskog ugla. Pacijente treba upoznati sa znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i reći im da u slučaju razvoja bilo kog od tih znaka ili simptoma prestanu da primjenjuju ovaj lijek i da se odmah obrate ljekaru.

Ne preporučuje se istovremena primjena ovog lijeka i drugih ljekova koji sadrže antiholinergike (vidjeti odjeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Pošto se glikopironijum pretežno izlučuje putem bubrega, pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), uključujući one u završnom stadijumu bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza, treba liječiti ovim lijekom samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ovaj lijek treba primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (vidjeti odjeljak 5.2). Te pacijente treba pratiti zbog pojave eventualnih neželjenih reakcija.

Farmakokinetičke interakcije

Nijesu sprovedene kliničke studije interakcija između ovog lijeka i drugih ljekova, ali na osnovu podataka iz in vitro studija, smatra se da je potencijal za metaboličke interakcije mali (vidjeti odjeljak 5.2).

Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski relevantnim koncentracijama (vidjeti odjeljak 5.2). Budesonid i glikopironijum ne inhibiraju, niti indukuju enzime CYP450 u terapijski relevantnim koncentracijama.

U metabolizmu budesonida prvenstveno posreduje CYP3A4 (vidjeti odjeljak 5.2). Očekuje se da će istovremeno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A, npr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a i ljekovima koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih dejstava, pa njihovu istovremenu primjenu treba izbjegavati, osim ako koristi liječenja ne prevazilazi povećan rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, u slučaju čega pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja takvih neželjenih reakcija. Taj nalaz ima ograničen klinički značaj za kratkotrajno liječenje (1–2 nedjelje).

Ograničeni podaci o ovoj interakciji dostupni za visoke doze inhalacionog budesonida ukazuju na moguća znatna povišenja nivoa u plazmi (prosječno četvorostruka) kod istovremene primjene itrakonazola u dozi od 200 mg jednom dnevno i inhalacionog budesonida (jedna doza od 1000 mikrograma).

Pošto se glikopironijum izlučuje prvenstveno kroz bubrege, moglo bi doći do interakcije sa ljekovima koji utiču na mehanizme bubrežnog izlučivanja. In vitro, glikopironijum predstavlja supstrat za bubrežne transportere OCT2 i MATE1/2K. Dejstvo cimetidina, probnog inhibitora OCT2 i MATE1, na raspoloživost inhaliranog glikopironijuma pokazalo se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti glikopironijumu (AUC0-t) za 22% i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 23% zbog istovremene primjene cimetidina.

Farmakodinamske interakcije

Ostali antimuskarinici i simpatomimetici

Istovremena primjena ovog lijeka i drugih ljekova koji sadrže antiholinergike odnosno dugodjelujuće β2-adrenergičke agoniste nije ispitana, pa se ne preporučuje jer može da potencira poznata neželjena dejstva koja se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili β2-adrenergičkih agonista (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.9).

Istovremena primjena drugih beta-adrenergičkih ljekova može imati potencijalno aditivna dejstva; stoga je potreban oprez kad se istovremeno sa formoterolom propisuju i drugi beta-adrenergički ljekovi.

Hipokalijemija uzrokovana lijekom

Istovremena primjena drugih ljekova, uključujući derivate ksantina, steroide i diuretike koji ne štede kalijum, može pojačati mogući početni hipokalijemijski efekat (vidjeti odjeljak 4.4). Hipokalijemija može da poveća sklonost aritmijama kod pacijenata liječenih glikozidima digitalisa.

β-adrenergički blokatori

β-adrenergički blokatori (uključujući kapi za oči) mogu da oslabe ili inhibiraju dejstvo formoterola. Istovremenu primjenu β-adrenergičkih blokatora treba izbjegavati, osim ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik. Ukoliko su potrebni β-adrenergički blokatori, poželjni su kardioselektivni β-adrenergički blokatori.

Ostale farmakodinamske interakcije

Istovremeno liječenje kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može da produži QT interval i poveća rizik od ventrikularnih aritmija. Dalje, L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu da smanje srčanu toleranciju u pogledu beta2-simpatomimetika.

Istovremeno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući ljekove sa sličnim svojstvima, kao što su furazolidon i prokarbazin, može da pospeši pojavu hipertenzivnih reakcija.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju halogenisanim ugljovodonicima prisutan je povećani rizik od aritmija.

Plodnost

Ispitivanja na pacovima su pokazala štetna dejstva na plodnost samo kod primjene doza kojima se postiže izloženost veća od maksimalne izloženosti formoterolu kod ljudi (vidjeti odjeljak 5.3). Budesonid i glikopironijum pojedinačno nijesu imali štetna dejstva na plodnost pacova. Nije vjerovatno da će ovaj lijek primijenjen u preporučenoj dozi uticati na plodnost ljudi.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni budesonida, glikopironijuma i formoterola kod trudnica ili su ti podaci ograničeni.

Podaci o primjeni inhalacionog budesonida u više od 2500 izloženih trudnoća ne ukazuju na povećani rizik od teratogenih dejstava tog lijeka. Studije primjene pojedinačne doze kod ljudi pokazale su da kroz placentalnu barijeru prolaze vrlo male količine glikopironijuma.

Nema iskustva ni dokaza o bezbjednosnim problemima kod primjene potisnog norflurana (HFA134a) tokom trudnoće ili laktacije kod ljudi. Međutim, studije dejstava HFA134a na reproduktivnu funkciju i embriofetalni razvoj kod životinja nijesu ukazale ni na kakva klinički važna štetna dejstva.

Nijesu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti ovog lijeka na životinjama. Pokazalo se da kod pacova i kunića budesonid uzrokuje embriofetalnu toksičnost, što je dejstvo klase glukokortikoida. Formoterol je pri vrlo visokim dozama/nivoima sistemske izloženosti uzrokovao implantacione gubitke, kao i smanjenu tjelesnu masu mladunaca pri okotu i smanjeno preživljavanje u ranoj postnatalnoj fazi, dok glikopironijum nije imao značajnih dejstava na reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3).

Primjenu ovog lijeka kod trudnica treba razmotriti samo ako očekivana korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Klinička farmakološka studija pokazala je da se inhalacioni budesonid izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, budesonid nije otkriven u uzorcima krvi odojčadi. Na osnovu farmakokinetičkih parametara, procjenjuje se da koncentracija lijeka u plazmi djeteta iznosi manje od 0,17% njegove koncentracije u plazmi majke. Stoga se ne očekuju nikakvi efekti budesonida na dojenu djecu čije majke uzimaju terapijske doze ovog lijeka. Nije poznato da li se glikopironijum ili formoterol izlučuju u majčino mlijeko. Zabilježeni su dokazi o tome da glikopironijum i formoterol prolaze u mlijeko ženki pacova. 

Primjenu ovog lijeka kod žena koje doje treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za dijete.

Lijek Trixeo Aerosphere nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, vrtoglavica predstavlja povremeno neželjeno dejstvo koje treba uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Kratak pregled bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil karakterišu dejstva klase za kortikosteroide, antiholinergike i β2-adrenergike povezana sa pojedinačnim komponentama kombinacije. Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali ovaj lijek bila su pneumonija (4,6%), glavobolja (2,7%) i infekcija urinarnog trakta (2,7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija zasniva se na iskustvu sa primjenom ovog lijeka u kliničkim ispitivanjima, kao i na iskustvu sa primjenom njegovih pojedinačnih komponenata.

Učestalost neželjenih reakcija definiše se primjenom sljedeće konvencije: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (od ≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetka ( < 1/10.000) i nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu postojećih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi sistema organa (SOC)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pneumonija

KRONOS je bila 24-nedjeljna studija na ukupno 1896 pacijenata sa umjerenom do veoma teškom HOBP (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri skriningu 50% od predviđene, standardno odstupanje [SD] 14%), od kojih je kod 26% došlo do egzacerbacije HOBP u godini prije ulaska u studiju. Incidenca potvrđenih događaja pneumonije zabilježenih u periodu do 24 nedjelje bila je 1,9% (12 pacijenata) za lijek Trixeo Aerosphere (n = 639), 1,6% (10 pacijenata) za formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum u dozi od 5/7,2 mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (FOR/GLY) MDI (n = 625), 1,9% (6 pacijenata) za formoterol-fumarat-dihidrat/budesonid u dozi od 5/160 mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (FOR/BUD MDI) (n = 314) i 1,3% (4 pacijenta) za otvorenu primjenu formoterol-fumarat-dihidrat/budesonida u dozi od 6/200 mikrograma (n = 318) u inhalatoru Turbuhaler (FOR/BUD TBH). U studiji KRONOS nije bilo smrtnih slučajeva izazvanih pneumonijom pri primjeni lijeka Trixeo Aerosphere.

ETHOS je bila 52-nedjeljna studija na ukupno 8529 pacijenata (populacija za procjenu bezbjednosti) sa umjerenom do veoma teškom HOBP i umjerenim do teškim egzacerbacijama u prethodnih 12 mjeseci (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri skriningu 43% od predviđene vrijednost; SD 10%). Incidenca potvrđene pneumonije bila je 4,2% (90 pacijenata) za lijek Trixeo Aerosphere (n = 2144), 3,5% (75 pacijenata) za formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum u dozi od 5/7,2/80 mikrograma u inhalatoru fiksnih doza (FOR/GLY MDI) (n = 2124), 2,3% (48 osoba) za FOR/GLY MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma (n = 2125) i 4,5% (96 osoba) za FOR/BUD MDI u dozi od 5/160 mikrograma (n = 2136). U studiji ETHOS je bilo pet smrtnih slučajeva usljed pneumonije tokom faze terapije u okviru studije (dva uz FOR/GLY/BUD MDI u dozi od 5/7,2/80, tri uz FOR/GLY MDI i nijedan uz lijek Trixeo Aerosphere).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje može da dovede do prenaglašenih antiholinergičkih odnosno β2 adrenergičkih znaka i simptoma, od kojih su najčešći zamućen vid, suva usta, mučnina, mišićni grčevi, tremor, glavobolja, palpitacije i sistolna hipertenzija. Kod dugotrajne primjene prekomjernih doza mogu se javiti sistemska dejstva glukokortikosteroida.

Ne postoji specifična terapija za predoziranje ovim lijekom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno liječiti uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za opstruktivne bolesti disajnih puteva, adrenergici u kombinaciji sa

antiholinergicima, uključujući trostruke kombinacije sa kortikosteroidima

ATC kod: R03AL11

Mehanizam dejstva

Lijek Trixeo Aerosphere sadrži glukokortikosteroid budesonid i dva bronhodilatatora: glikopironijum, koji je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antiholinergik) i formoterol, koji je dugodjelujući β2-adrenergički agonist.

Budesonid je glukokortikosteroid koji nakon inhaliranja ima brzo (u okviru nekoliko sati) i od doze zavisno antiinflamatorno dejstvo u disajnim putevima.

Glikopironijum je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora, koji se često naziva i antiholinergik. Glavni ciljni elementi antiholinergičkih ljekova su muskarinski receptori koji se nalaze u respiratornom traktu. Glikopironijum u disajnim putevima ostvaruje farmakološka dejstva inhibicijom M3 receptora u glatkom mišiću, što dovodi do bronhodilatacije. Antagonizam je kompetitivan i reverzibilan. Sprečavanje bronhokonstrikcionih dejstava metilholina i acetilholina zavisilo je od doze i trajalo duže od 12 sati.

Formoterol je selektivni β2-adrenergički agonist koji nakon inhaliranja dovodi do brzog i dugodjelujućeg opuštanja glatkog mišića bronha kod pacijenata sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva. Bronhodilataciono dejstvo zavisi od doze, a javlja se u toku 1–3 minuta nakon inhalacije. Trajanje dejstva nakon primjene jedne doze iznosi najmanje 12 sati.

Klinička efikasnost

Efikasnost i bezbjednost lijeka lijeka Trixeo Aerosphere ocjenjivane su kod pacijenata sa umjerenom do vrlo teškom HOBP u dva randomizovana ispitivanja sa paralelnim grupama, ETHOS i KRONOS. Obje studije su bile multicentrične i dvostruko slijepe. Pacijenti su uprkos svakodnevnoj primjeni dvije ili više terapija održavanja tokom najmanje 6 nedjelja prije randomizacije imali simptome HOBP-a i rezultat testa za procjenu HOBP-a (engl. COPD Assessment Test CAT) ≥10.

ETHOS je bilo 52-nedjeljno ispitivanje (N = 8588 randomizovanih; 60% muškaraca, srednja starost 65) u kojem se lijeka Trixeo Aerosphere upoređivao sa kombinacijama formoterol-fumarat-dihidrata/glikopironijuma (FOR/GLY) MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma i formoterol-fumarat-dihidrata/budesonida (FOR/BUD) MDI u dozi od 5/160 mikrograma. Pacijenti su imali umjerenu do vrlo tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 65% predviđene vrijednosti) i bilo je neophodno da u anamnezi imaju jednu ili više umjerenih ili teških egzacerbacija HOBP u godini prije skrininga. Procenat pacijenata sa umjerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 29%, 61% i 11%. Na početku ispitivanja srednja vrijednost FEV1 u svim grupama iznosila je 1021–1066 ml, a tokom skrininga je srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora iznosila 43% predviđene vrijednosti, dok je srednja vrijednost CAT skora iznosila 19,6. Primarna mjera ishoda ispitivanja ETHOS bila je stopa umjerene ili teške egzacerbacije HOBP tokom terapije lijekom Trixeo Aerosphere u poređenju sa FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI.

KRONOS je bilo 24-nedjeljno ispitivanje (N = 1902 randomizovano; 71% muškarci, srednja starost 65) u kojem se lijek Trixeo Aerosphere upoređivao sa kombinacijama FOR/GLY MDI u dozi od 5/7,2 mikrograma i FOR/BUD MDI u dozi od 5/160 mikrograma i otvorenom primjenom aktivnog komparatora formoterol-fumarat-dihidrat/budesonid putem inhalatora Turbuhaler (FOR/BUD TBH) u dozi od 6/200 mikrograma; svi su se primjenjivali u dvije inhalacije dva puta na dan. Pacijenti su imali umjerenu do vrlo tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 80% predviđene vrijednosti). Procenat pacijenata sa umjerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 49%, 43% i 8%. Na početku ispitivanja srednja vrijednost FEV1 u svim grupama iznosila je 1050–1193 ml, a tokom skrininga je srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora iznosila 50% predviđene vrijednosti, preko 26% pacijenata je imalo jednu ili više umjerenih do teških egzacerbacija HOBP u anamnezi u protekloj godini, dok je srednja vrijednost CAT skora iznosila 18,3. Jedna podgrupa ispitanika učestvovala je u 28-nedjeljnom produžetku ispitivanja i bila liječena do 52 nedjelje. Primarne mjere ishoda ispitivanja KRONOS bile su površina ispod krive FEV1 tokom terapije od 0–4 sata (FEV1 AUC0–4) u periodu od 24 nedjelje za lijek Trixeo Aerosphere u poređenju sa FOR/BUD MDI i promjena početne vrijednosti FEV1 prije primjene jutarnje doze tokom 24 nedjelje terapije lijekom Trixeo Aerosphere u poređenju sa FOR/GLY MDI.

Pri ulasku u studiju, najčešće ljekovi za liječenje HOBP koje su ispitanici primjenjivali u studijama ETHOS i KRONOS bili su ICS LABA + LAMA (39% odnosno 27%), ICS + LABA (31% odnosno 38%) i LAMA + LABA (14% odnosno 20%).

Dejstvo na egzacerbacije

Umjerene ili teške egzacerbacije:

U 52-nedjeljnoj studiji ETHOS lijek Trixeo Aerosphere značajno je smanjio godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija tokom liječenja za 24% (95% CI: 17, 31; p < 0,0001) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 1,08 prema 1,42 događaja po pacijent-godini) i za 13% (95% CI: 5, 21; p = 0,0027) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 1,08 prema 1,24 događaja po pacijent-godini).

Zabilježene koristi za anualiziovanu stopu umjerenih/teških egzacerbacija HOBP tokom 24 nedjelje ispitivanja KRONOS u načelu su odgovarali onima koje su zabilježene u ispitivanju ETHOS. Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI bila su statistički značajna; međutim, poboljšanja u odnosu na FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nijesu dostigla statističku značajnost.

Teške egzacerbacije (koje su dovele do hospitalizacije ili smrti):

U ispitivanju ETHOS lijek Trixeo Aerosphere brojčano je smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija tokom liječenja za 16% (95% CI: -3, 31; p = 0,0944) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 0,13 prema 0,15 događaja po pacijent-godini) i značajno je smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija tokom liječenja za 20% (95% CI: 3, 34; p = 0,0221) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 0,13 prema 0,16 događaja po pacijent-godini).

U obje studije su zabilježeni korisni efekti na egzacerbacije kod pacijenata sa umjerenom, teškom i vrlo teškom HOBP.

Dejstva na funkciju pluća

U ispitivanjima ETHOS i KRONOS lijek Trixeo Aerosphere je poboljšao funkciju pluća (FEV1) tokom terapije u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI (vidjeti tabelu 2 za ETHOS i tabelu 3 za KRONOS). Dejstvo se održalo u periodu liječenja od 24 nedjelje u obje studije, i tokom 52 nedjelje u studiji ETHOS.

Tabela 2: Analize funkcije pluća – ETHOS (spirometrijska podstudija)

# p-vrijednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog testiranja

LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna greška, CI = intervali pouzdanosti, N = broj u populaciji predviđenoj za liječenje

Tabela 3: Analize funkcije pluća – KRONOS

# p-vrijednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog testiranja

LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna greška, CI = intervali pouzdanosti, N = broj u populaciji predviđenoj za liječenje

Ublažavanje simptoma

Prosječan rezultat za dispneju na početku ispitivanja ETHOS kretao se u rasponu od 5,8 do 5,9 u svim liječenim grupama. Lijek Trixeo Aerosphere je značajno poboljšao nedostatak vazduha (mjereno ukupnim skorom upitnika za određivanje prelaznog indeksa dispneje (engl. Transition Dyspnoea Index, TDI) tokom 24 nedjelje) u odnosu na FOR/GLY MDI (0,40 jedinica; 95% CI: 0,24; 0,55; p <0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (0,31 jedinica; 95% CI: 0,15, 0,46; p <0,0001). Poboljšanja su se održala tokom 52 nedjelje. Prosječan rezultat za dispneju na početku ispitivanja KRONOS kretao se u rasponu od 6,3 do 6,5 u svim liječenim grupama. Lijek Trixeo Aerosphere je značajno poboljšao nedostatak vazduha tokom 24 nedjelje u odnosu na FOR/GLY TBH (0,46 jedinica; 95% CI: 0,16, 0,77; p = 0,0031). Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI nijesu dostigla statističku značajnost.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

U ispitivanju ETHOS lijek Trixeo Aerosphere je značajno poboljšao zdravstveno stanje specifično za bolest (ocijenjeno ukupnim skorom upitnika o bolestima disajnih puteva St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) tokom 24 nedjelje u odnosu na FOR/GLY MDI (poboljšanje: -1,62; 95% CI: -2,27; -0,97; p < 0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (poboljšanje: -1,38; 95% CI: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Poboljšanja su se održala tokom 52 nedjelje. U ispitivanju KRONOS zabilježena poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nijesu dostigla statističku značajnost.

Primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma

U ispitivanju ETHOS Lijek Trixeo Aerosphere je značajno smanjio učestalost primjene lijeka za hitno ublažavanje simptoma tokom 24 nedjelje liječenja u odnosu na FOR/GLY MDI (razlika između liječenja: -0,51 udisaj na dan; 95% CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001) i FOR/BUD MDI (razlika između liječenja: -0,37 udisaja na dan; 95% CI: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Smanjenja su se održala tokom 52 nedjelje. U ispitivanju KRONOS razlike u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nijesu bile statistički značajne.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata studija lijeka Trixeo Aerosphere za sve podgrupe pedijatrijske populacije za liječenje HOBP (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nakon inhalacije kombinacije formoterola, glikopironijuma i budesonida, farmakokinetika pojedinačnih komponenata bila je slična onoj zabilježenoj kod primjene svake aktivne supstance posebno.

Uticaj komore za inhalaciju

Primjena ovog lijeka pomoću komore za inhalaciju Aerochamber Plus Flow-Vu kod zdravih dobrovoljaca povećala je ukupnu sistemsku izloženost (određenu na osnovu vrijednosti AUC0-t) budesonidu i glikopironijumu za 33% odnosno 55%, dok je izloženost formoterolu ostala nepromijenjena. Kod pacijenata sa dobrom tehnikom inhalacije sistemska izloženost nije se povećala kod primjene komore za inhalaciju.

Resorpcija

Budesonid

Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax budesonida javljala se u roku od 20 do 40 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže nakon približno 1 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo izloženosti je približno 1,3 puta veći nego nakon primjene prve doze.

Glikopironijum

Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax glikopironijuma dostignuto je nakon 6 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže nakon približno 3 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo izloženosti je skoro 1,8 puta veći nego nakon primjene prve doze.

Formoterol

Nakon inhaliranja ovog lijeka kod osoba sa HOBP, Cmax formoterol dostignuto je u roku od 40 do 60 minuta. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže nakon približno 2 dana ponovljenog doziranja ovog lijeka a nivo izloženosti je skoro 1,4 puta veći nego nakon primjene prve doze.

Distribucija

Budesonid

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni prividni volumen distribucije budesonida u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 1200 l. Približno 90% budesonida vezuje se za proteine u plazmi.

Glikopironijum

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni prividni volumen distribucije glikopironijuma u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 5500 l. U rasponu koncentracija od 2 do 500 nmol/l vezivanje glikopironijuma za proteine u plazmi kretalo se između 43% i 54%.

Formoterol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procjenjeni prividni volumen distribucije formoterola u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2400 l. U rasponu koncentracija od 10 do 500 nmol/l vezivanje formoterola za proteine u plazmi kretalo se između 46% i 58%.

Biotransformacija

Budesonid

Budesonid se pri prvom prolasku kroz jetru u značajnoj mjeri (približno 90%) biotransformiše u metabolite male glukokortikosteroidne aktivnosti. Glukokortikosteroidna aktivnost njegovih glavnih metabolita, 6-β-hidroksibudesonida i 16-hidroksiprednizolona, iznosi manje od 1% aktivnosti budesonida.

Glikopironijum

Podaci iz literature i ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro pokazuju da metabolizam igra malu ulogu u ukupnoj eliminaciji glikopironijuma. Utvrđeno je da u metabolizmu glikopironijuma pretežno učestvuje enzim CYP2D6.

Formoterol

Formoterol se prvenstveno metaboliše direktnom glukuronidacijom i O-demetilacijom, nakon kojih slijedi konjugacija u neaktivne metabolite. Sekundarni metabolički putevi uključuju deformilaciju i sulfokonjugaciju. Utvrđeno je da su za O-demetilaciju prvenstveno odgovorni CYP2D6 i CYP2C.

Eliminacija

Budesonid

Budesonid se eliminiše metabolizmom koji prvenstveno katališe enzim CYP3A4. Metaboliti budesonida se izlučuju putem mokraće u izvornom ili konjugovanom obliku. U urinu su detektovane samo neznatne količine nepromijenjenog budesonida. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije budesonida je iznosilo 5 sati.

Glikopironijum

Nakon intravenske primjene doze od 0,2 mg radioaktivno označenog glikopironijuma, 85% doze pronađeno je u urinu 48 sati nakon primjene, a dio radioaktivnosti pronađen je i u žuči. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije glikopironijuma je iznosilo 15 sati.

Formoterol

Izlučivanje formoterola ispitivano je kod šest zdravih osoba nakon istovremene oralne i intravenske primjene radioaktivno označenog formoterola. U toj studiji se 62% radioaktivno označenog formoterola izlučilo u urin, dok se 24% eliminisalo kroz feces. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvrijeme eliminacije formoterola iznosilo je 10 sati.

Posebne populacije

Uzrast, pol, rasa/etničko porijeklo i tjelesna masa

Podešavanja doze nijesu neophodna na osnovu uticaja uzrasta, pola ili tjelesne mase na farmakokinetičke parametre budesonida, glikopironijuma i formoterola. Nije bilo značajnih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) svim komponentama između zdravih osoba iz Japana, Kine i zapadnih zemalja. Nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka za druge etničke grupe ili rase.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedene studije farmakokinetike ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Međutim, pošto se i budesonid i formoterol prvenstveno eliminišu jetrenim metabolizmom, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost. Glikopironijum se uklanja iz sistemske cirkulacije prvenstveno bubrežnim izlučivanjem, pa se ne očekuje da bi oštećenje funkcije jetre moglo uticati na sistemsku izloženost.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedene studije uticaja oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku budesonida, glikopironijuma i formoterola.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi ocjenjivan je uticaj oštećenja funkcije bubrega na izloženost budesonidu, glikopironijumu i formoterolu tokom perioda do 24 nedjelje. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) kretala se od 31 do 192 ml/min , što predstavlja raspon od umjerenog oštećenja do normalne funkcije bubrega. Simulacija sistemske izloženosti (AUC0–12) pokazuje da je kod osoba sa HOBP i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR: 45 ml/min) sistemska izloženost glikopironijumu približno 68% veća nego kod osoba sa HOBP i normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 90 ml/min). Utvrđeno je da bubrežna funkcija ne utiče na izloženost budesonidu ili formoterolu. Kod osoba sa HOBP koje imaju i malu tjelesnu masu i umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega moguća je približno dvostruko veća sistemska izloženost glikopironijumu.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.

Nijesu sprovedene studije genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ni reproduktivne i razvojne toksičnosti kombinacije budesonida, glikopironijuma i formoterola.

U studijama dejstva na reprodukciju životinja pokazalo se da glukokortikosteroidi poput budesonida uzrokuju malformacije (rascjep nepca, malformacije skeleta). Međutim, ti rezultati eksperimentalnih ispitivanja na životinjama nijesu značajni za ljude koji primaju preporučene doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.6). Budesonid nije pokazao tumorogeni potencijal kod miševa. Kod pacova je zabilježena povećana incidenca hepatocelularnih tumora, što se smatra efektom grupe kod pacova nakon dugotrajnog izlaganja kortikosteroidima.

Studije dejstva formoterola na reprodukciju životinja pokazale su neznatno smanjenu plodnost mužjaka pacova pri visokim nivoima sistemske izloženosti, kao i implantacione gubitke i smanjeno preživljavanje u ranoj postnatalnoj fazi i smanjenu tjelesnu masu pri okotu pri nivoima izloženosti koji su bili znatno viši od onih koji se postižu tokom kliničke primjene. Kod pacova i miševa izloženih formoterolu zabilježeno je blago povećanje incidence lejomioma materice, koje se smatra efektom grupe kod glodara nakon dugotrajnog izlaganja visokim dozama agonista β2-adrenoreceptora.

Studije dejstva glikopironijuma na reprodukciju životinja pokazale su smanjenu tjelesnu masu fetusa pacova i kunića, kao i smanjeni porast tjelesne mase mladunaca pacova prije prestanka sisanja pri nivoima sistemske izloženosti značajno višim od onih koji se postižu tokom kliničke primjene. Kod pacova i miševa nijesu zabilježeni dokazi kancerogenosti.

Norfluran

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin

kalcijum hlorid.

Nije primenljivo.

3 godine

Obavezno iskoristiti u roku od 3 mjeseca od otvaranja kesice.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ne izlagati temperaturama višim od 50°C. Ne bušiti posudu pod pritiskom. Čuvati na suvom mjestu.

Trixeo Aerosphere je inhalator odmjerenih doza pod pritiskom, koji se sastoji od obložene aluminijske posude, žutog plastičnog aktivatora i bijelog nastavka za usta sa pričvršćenim sivim plastičnim zaštitnim zatvaračem, kao i indikatorom doze. Svaki inhalator je posebno upakovan u kesicu od laminirane folije koja sadrži kesicu sa desikantom i upakovan je u kutiju.

Veličina pakovanja: 1 inhalator sa 120 potisaka.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim lokalnim

propisima. Posudu pod pritiskom ne treba lomiti, bušiti niti spaljivati, čak i kada je naizgled prazna.

Lijek Trixeo Aerosphere sadrži tri aktivne supstance: formoterol fumarat dihidrat, glikopironijum i budesonid.

• Formoterol fumarat dihidrat i glikopironijum pripadaju grupi ljekova koji se nazivaju bronhodilatatori. Oni na različite načine sprečavaju stezanje mišića oko disajnih puteva, olakšavajući tako ulazak vazduha u pluća i njegov izlazak iz pluća.
• Budesonid pripada grupi ljekova koji se nazivaju kortikosteroidi. Oni funkcionišu tako što smanjuju zapaljenje u plućima.

Lijek Trixeo Aerosphere je inhalator koji se koristi kod odraslih koji imaju bolest pluća koja se naziva hronična opstruktivna bolest pluća (ili HOBP), dugotrajnu bolest disajnih puteva u plućima.

Lijek Trixeo Aerosphere se koristi da olakša disanje i da poboljša simptome HOBP kao što su nedostatak vazduha, šištanje pri disanju i kašalj. Lijek Trixeo Aerosphere takođe može da spriječi pogoršanja (egzacerbacije) HOBP.

Lijek Trixeo Aerosphere isporučuje aktivne supstance u pluća tokom udisaja. Redovna primjena ovog lijeka dva puta dnevno će pomoći u smanjenju uticaja HOBP na Vaš svakodnevni život.

Lijek Trixeo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na formoterol fumarat dihidrat, glikopironijum, budesonid ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u odjeljku 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek Trixeo Aerosphere se koristi kao dugotrajna terapija održavanja za HOBP. Nemojte da ga koristite da liječite iznenadni napad nedostatka vazduha ili šištanja pri disanju.

Trenutne poteškoće pri disanju

Ako se odmah nakon primjene lijeka Trixeo Aerosphere jave stezanje u grudima, kašalj, šištanje pri disanju ili nedostatak vazduha, prestanite da ga primjenjujete i o tome odmah obavijestite svog ljekara (za više informacija pogledajte „Ozbiljna neželjena dejstva” na početku odjeljka 4).

Ako se nedostatak vazduha, stezanje u grudima, šištanje pri disanju ili kašalj pogoršavaju tokom primjene lijeka Trixeo Aerosphere, trebalo bi da nastavite sa primjenom lijeka Trixeo Aerosphere, ali i da se što prije obratite ljekaru jer će Vam možda biti potrebno dodatno liječenje.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primijenite lijek Trixeo Aerosphere ukoliko:

• imate visok krvni pritisak ili probleme sa srcem,
• imate šećernu bolest (dijabetes),
• imate infekciju pluća,
• imate problema sa štitastom žlijezdom,
• imate niske nivoe kalijuma u krvi,
• imate probleme sa prostatom ili bilo kakve probleme pri mokrenju,
• imate problem sa okom koji se naziva glaukom uskog ugla,
• imate probleme sa bubrezima ili jetrom.

Obratite se svom ljekaru ukoliko mislite da se bilo šta od gore navedenog možda odnosi na Vas.

Djeca i adolescenti

Lijek Trixeo Aerosphere nije proučen na djeci ili adolescentima. Ovaj lijek je zabranjeno davati djeci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove. To uključuje i ljekove koji se kupuju bez recepta i biljne preparate. To je potrebno zbog toga što lijek Trixeo Aerosphere može uticati na način na koji djeluju neki drugi ljekovi. Pored toga, neki ljekovi mogu da utiču na način djelovanja lijeka Trixeo Aerosphere ili da povećaju vjerovatnost pojave neželjenih dejstava.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• ljekove koji se zovu beta-blokatori, a mogu da se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska ili srčanih tegoba (poput atenolola ili propranolola) ili za liječenje glaukoma (poput timolola)
• ljekove koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija – kao što su ketokonazol ili itrakonazol
• ljekove koji se koriste za liječenje HIV infekcije – kao što su ritonavir ili kobicistat
• ljekove koji smanjuju količinu kalijuma u krvi, kao što su:
• kortikosteroidi koji se uzimaju kroz usta (poput prednizolona),
• diuretici–ljekovi koji povećavaju stvaranje mokraće (poput furosemida ili hidroklorotiazida), a koji mogu da se koristite za liječenje visokog krvnog pritiska,
• neki ljekovi koji se koriste za liječenje disajnih tegoba (poput teofilina), – zovu se metilksantini,
• bilo koje ljekove koji djeluju na isti način kao i lijek Trixeo Aerosphere – kao što su tiotropijum, ipratropijum, aklidinijum, umeklidinijum ili salmeterol, arformoterol, vilanterol, olodaterol ili indakaterol. Nemojte da primjenjujete lijek Trixeo Aerosphere ako već uzimate te ljekove.
• ljekove koji se koriste za liječenje poremećaja srčanog ritma – kao što je amjodaron
• ljekove koji mogu da promijene električnu aktivnost srca (koja se zove QT interval) – kao što su ljekovi za liječenje:
• depresije (poput inhibitora monoaminooksidaze ili tricikličkih antidepresiva),
• bakterijskih infekcija (poput eritromicina, klaritromicina ili telitromicina),
• alergijskih reakcija (antihistaminici).

Ukoliko se bilo šta od prethodno pomenutog odnosi na Vas, ili ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Trixeo Aerosphere.

Uzimanje lijeka Trixeo sa hranom ili pićem

Nije primjenljivo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju.

Nemojte da koristite lijek Trixeo Aerosphere ako ste trudni osim ukoliko Vam ljekar nije rekao da možete da ga koristite.

Nemojte da koristite ovaj lijek ako dojite osim ukoliko Vam Vaš ljekar nije rekao da možete da ga koristite.

Uticaj lijeka Trixeo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da ovaj lijek utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, vrtoglavica predstavlja povremeno neželjeno dejstvo koje treba uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trixeo

Lijek TRIXEO sadrži pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba primijeniti

Preporučena doza iznosi dva udisaja dva puta dnevno – dva udisaja ujutro i dva udisaja uveče.

Važno je da primjenjujete lijek Trixeo Aerosphere svakodnevno – čak i ako trenutno nemate simptome HOBP.

Ne zaboravite: Uvijek isperite usta vodom nakon primjene lijeka Trixeo Aerosphere. Tako se iz usta uklanja sav preostali lijek. Vodu ispljunite – nemojte je progutati.

Kako se primjenjuje lijek

Lijek Trixeo Aerosphere se primjenjuje udisanjem (inhalacijom).

Pročitajte uputstva za upotrebu na kraju ove brošure. Ukoliko nijeste sigurni kako se primjenjuje lijek Trixeo Aerosphere obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Primjena lijeka Trixeo Aerosphere uz pomoć komore za inhalaciju

Možda će Vam biti teško da istovremeno udišete i pritiskate inhalator. Ako se to desi obratite se svom ljekaru ili farmaceutu. Možda će Vam biti lakše ako inhalator koristite sa komorom za inhalaciju.

Ako ste uzeli više lijeka Trixeo nego što je trebalo

Ako ste primijenili više lijeka Trixeo Aerosphere nego što je trebalo, odmah se obratite ljekaru ili farmaceutu. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Možda ćete primijetiti da Vam srce kuca brže nego inače, da se tresete, da imate probleme sa vidom, suva usta ili glavobolju ili da osjećate mučninu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Trixeo

Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite je čim se sjetite.

Ipak, ukoliko je skoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Nemojte da uzimate više od dva udisaja dva puta dnevno u istom danu.

Ako prestanete da uzimate lijek Trixeo

Ovaj lijek je namijenjen za dugotrajnu primjenu. Primjenjujte ovaj lijek onoliko dugo koliko Vam ljekar kaže. Lijek će biti efikasan samo dok ga primjenjujete.

Nemojte da prestajete sa primjenom lijeka osim ako Vam to ne kaže ljekar – čak i ako se osjećate bolje – jer se simptomi mogu pogoršati. Ako želite da prekinete liječenje, prvo porazgovarajte sa svojim ljekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Trixeo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Način navođenja učestalosti neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek): Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek): Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Ozbiljna neželjena dejstva

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Poteškoće sa disanjem odmah nakon primjene:

• ako se odmah nakon primjene lijeka Trixeo Aerosphere jave poteškoće pri disanju, poput stezanja u grudima, kašlja, šištanja pri disanju ili nedostatka vazduha, prestanite da primjenjujete ovaj lijek i o tome odmah obavijestite svog ljekara.

Alergijske reakcije:

• oticanje lica, posebno oko usta (oticanje jezika ili grla može da oteža gutanje),
• osip ili koprivnjača praćeni otežanim disanjem,
• iznenadna nesvjestica.

Ti simptomi mogu da budu znaci alergijske reakcije koja može postati ozbiljna. Ako primijetite gore navedena ozbiljna neželjena dejstva odmah prestanite da primjenjujete ovaj lijek i zatražite medicinsku pomoć.

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):
• mlječac u ustima (gljivična infekcija). Ispiranje usta vodom odmah nakon primjene lijeka Trixeo Aerosphere može da spriječi tu pojavu.),
• osećaj tjeskobe,
• poteškoće sa spavanjem
• osećaj mučnine,
• glavobolja,
• kašalj ili promuklost,
• grčevi u mišićima,
• osjećaj lupanja srca (palpitacije)
• visoki nivoi šećera u krvi (prikazani u analizama),
• bolno i učestalo mokrenje (može biti znak infekcije mokraćnih puteva),
• pneumonija (infekcija pluća).

Obavijestite svog ljekara ako se tokom liječenja lijekom Trixeo Aerosphere javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, jer to mogu biti simptomi plućne infekcije:

• povišena temperatura ili drhtavica,
• pojačano lučenje sluzi, promjena boje sluzi,
• pojačan kašalj ili pojačane poteškoće pri disanju.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• tresenje, nevoljno drhtanje ili ošamućenost,
• suva usta ili blaga nadraženost grla,
• pojava modrica na koži,
• nemir, nervoza ili uznemirenost,
• depresija,
• brzi ili nepravilni otkucaji srca,
• bol ili stezanje u grudnom košu (angina pektoris).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjene u ponašanju,
• uticaj na rad nadbubrežne žlijezde.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu postojećih podataka):

• zamućeni vid,
• zamućenje očnog sočiva (znaci katarakte),
• povišen očni pritisak (glaukom),
• oticanje lica, posebno oko usta (oticanje jezika ili grla može da oteža gutanje),

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji, kesici i posudi pod pritiskom nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Nakon otvaranja kesice, inhalator se mora iskoristiti u roku od 3 mjeseca.

Inhalator čuvajte u neotvorenoj kesici – izvadite inhalator iz kesice neposredno prije prve upotrebe. Zapišite datum otvaranja kesice u za to predviđeno mjesto na nalepnici inhalatora.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati na suvom mjestu.

Za najbolje rezultate inhalator treba da bude na sobnoj temperaturi prije nego što ga upotrijebite.

Posudu pod pritiskom nemojte da lomite, bušite ili spaljujete, čak i kada je naizgled prazna. Nemojte da koristite ili skladištite blizu izvora toplote ili otvorenog plamena.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trixeo

Aktivne supstance su: formoterol fumarat dihidrat, glikopironijum i budesonid.

Svaki pojedinačni udisaj obezbjeđuje isporučenu dozu (dozu koja izlazi iz nastavka za usta) od 5 mikrograma formoterol fumarat dihidrata, 9 mikrograma glikopironijum bromida što odgovara količini od 7,2 mikrograma glikopironijuma i 160 mikrograma budesonida.

Pomoćne supstance su: norfluran, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin i kalcijum hlorid.

Kako izgleda lijek Trixeo i sadržaj pakovanja

Trixeo Aerosphere je suspenzija za inhalaciju pod pritiskom.

Trixeo Aerosphere nalazi se u posudi sa pokazivačem doze, koji se isporučuje zajedno sa žutim plastičnim aktivatorom i bijelim nastavkom za usta. Nastavak za usta je prekriven sivim zaštitnim zatvaračem koji se skida.

Trixeo Aerosphere se isporučuje u kesici od folije koja sadrži sredstvo za sušenje (desikant) i upakovan je u kartonsku kutiju.

Svaki inhalator sadrži količinu dovoljnu za 120 udisaja.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AstraZeneca Dunkerque Production

224 Avenue de la Dordogne

Dunkerque, 59640

Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/3623 – 1658 od 07.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2022. godine

********************************************************************

Pročitajte prije primjene inhalatora

UPUTSTVA ZA UPOTREBU

TRIXEO AEROSPHERE

(formoterol fumarat dihidrat, glikopironijum i budesonid)

Suspenzija za inhalaciju pod pritiskom

Za inhalaciju kroz usta

Obavezno pažljivo pročitajte ova uputstva.

Vaš inhalator lijeka Trixeo Aerosphere (koji se u ovom uputstu naziva „inhalator”) može se razlikovati od inhalatora koje ste ranije koristili.

Važne informacije

• Samo za inhalaciju kroz usta
• Pripremite svoj inhalator prije prve upotrebe
• Isperite svoj žuti aktivator jednom nedeljno
• Primijenite 2 udisaja lijeka ujutro i 2 udisaja lijeka uveče

Čuvanje inhalatora

• Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati na suvom mjestu
• Nemojte da čuvate inhalator u vlažnom prostoru kao što je kupatilo
• Čuvajte svoj inhalator i sve ljekove van vidokruga i domašaja djece

Djelovi inhalatora

Očitavanje indikatora broja udisaja

Naručivanje novog inhalatora

• Naručite novi inhalator kada se indikator na pokazatelju broja udisaja nađe u žutoj zoni.

Bacanje inhalatora

Bacite svoj inhalator u skladu sa važećim propisima:

• kada indikator broja udisaja pokazuje 0

ili

• 3 mjeseca nakon što ste izvadili svoj inhalator iz kesice

Nemojte ponovo koristiti aktivator niti ga koristiti sa posudama iz inhalatora drugih ljekova. Nemojte da bušite posudu ili da je bacate u vatru ili peć za spaljivanje otpada.

PRIJE PRVE PRIMJENE – Ponovite korake za pripremu inhalatora 4 puta prije prve primjene

• Pripremite inhalator prije prve upotrebe kako biste primili odgovarajuću količinu lijeka tokom primjene.

1. korak pripreme
Skinite zatvarač sa nastavka za usta.
2. korak pripreme
Dobro protresite inhalator i izvršite 1 probni potisak u vazduh dalje od lica. Ponavljajte postupak dok ne izvršite ukupno 4 probna potiska, a prije svakog probnog potiska protresite inhalator.
Posuda pod pritiskom sadrži dodatne potiske koji omogućavaju pripremu inhalatora. Nemojte preskočiti pripremu.
Ponovo pripremite svoj inhalator:	Za ponovnu pripremu izvršite 2 probna potiska, a prije svakog probnog potiska protresite inhalator.

SVAKODNEVNA UPOTREBA, ujutru i uveče – Udahnite svoj lijek

• Dnevna doza: dva udisaja ujutru i dva udisaja uveče.
• Nakon 2 udisaja isperite usta vodom da biste spriječili gljivičnu infekciju.

1. korak
Skinite zatvarač sa nastavka za usta. Provjerite da li se u nastavku za usta nalaze strani predmeti i uklonite ih prije upotrebe.
2. korak
Dobro protresite inhalator prije svakog udisaja.	Izdahnite koliko možete.	Stavite nastavak za usta u usta i obuhvatite ga usnama. Nagnite glavu unazad držeći jezik ispod nastavka za usta.	Počnite da udišete duboko i polako dok potiskom otpuštate količinu za 1 udisaj. Nastavite da udišete sve dok više ne možete.	Zadržite dah koliko možete, do 10 sekundi.
3. korak	4. korak	5. korak
370492131864Ponovite 2. korak za drugi udisaj00Ponovite 2. korak za drugi udisaj	Vratite zatvarač na nastavak za usta.	Isperite usta vodom. Ispljunite vodu. Nemojte da je gutate.

NEDELJNO ISPIRANJE – Isperite aktivator jednom nedeljno

• Isperite žuti aktivator jednom nedeljno da ne bi došlo do nakupljanja lijeka i blokiranja nastavka za usta.
• Ne dozvolite da se posuda pokvasi.
• Ponovo pripremite inhalator nakon ispiranja.

1. korak ispiranja	2. korak ispiranja
Izvadite posudu i odložite je sa strane. Ne dozvolite da se posuda pokvasi.	Skinite zatvarač sa nastavka za usta.
3. korak ispiranja	4. korak ispiranja
Pustite da topla voda prolazi kroz nastavak za usta 30 sekundi, a zatim kroz vrh aktivatora 30 sekundi. Ukupno ga ispirajte 60 sekundi.	Otresite koliko god vode možete.
-25406540530sek.0030sek.			-25406540530sek.0030sek.
					Nemojte ga sušiti peškirom ili maramicom.
5. korak ispiranja	6. korak ispiranja
Pogledajte u aktivator i nastavak za usta da biste provjerili da li ima nakupljenog lijeka. Ako ima nakupljenog lijeka, ponovite od 3. do 5. koraka ispiranja.	Osušite na vazduhu, po mogućstvu preko noći. Nemojte da vraćate posudu u aktivator ako je i dalje mokra.
7. korak ispiranja	8. korak ispiranja
Nakon što se aktivator osuši, prvo vratite zatvarač na nastavak za usta, a zatim nježno umetnite posudu u aktivator.	Ponovno pripremite inhalator vršenjem 2 probna potiska, a prije svakog probnog otpuštanja lijeka protresite.
	64643060325Ukupno 2 puta Protresite i izvršite probne potiske00Ukupno 2 puta Protresite i izvršite probne potiske