TRINOMIA 20mg + 100mg + 10mg kapsula, tvrda

Lijek Trinomia je indikovan za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola istovremenom primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka u identičnim terapijskim dozama.

Doziranje

Odrasli

Pacijenti kod kojih je postignuta kontrola bolesti primjenom istih terapijskih doza acetilsalicilne kiseline, atorvastatina i ramiprila mogu direktno da se prebace na terapiju Trinomia kapsulama.

Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara (vidjeti dio 4.4).

U prevenciji kardiovaskularnih bolesti, ciljana doza održavanja ramiprila je 10 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Lijek Trinomia je kontraindikovan kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Posebne populacije

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega: Dnevna doza kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba da se zasniva na klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):

•Ukoliko je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 10 mg

•Ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 5 mg

Lijek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata na hemodijalizi i/ili pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre: Lijek Trinomia treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Prije započinjanja terapije treba sprovesti testove funkcije jetre, a treba ih raditi i s vremena na vrijeme u toku terapije. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja znakova i simptoma koji ukazuju na probleme sa jetrom. Pacijente kod kojih dođe do porasta nivoa transaminaza treba pratiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalu. Ukoliko se nivo transaminaza zadrži na trostrukoj vrijednosti gornje granice normale, savjetuje se povlačenje lijeka Trinomia (vidjeti dio 4.8).

Pored toga, maksimalna dnevna doza ramiprila kod ovih pacijenata iznosi 2,5 mg i liječenje se mora započeti pod medicinskim nadzorom.

Lijek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim ili aktivnim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Stariji pacijenti: Kod veoma starih i slabih pacijenata, terapiju treba započeti sa oprezom jer su kod njih češće neželjene reakcije.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antiviralne ljekove elbasvir/grazoprevir, doza atorvastatina ne treba da bude veće od 20 mg/dan (pogledati djelove 4.4. i 4.5.)

Način primjene

Trinomia, kapsule, tvrde su namijenjene za oralnu primjenu.

Lijek Trinomia treba primijeniti oralno, jednu kapsulu dnevno, ako je moguće poslije obroka.

Lijek Trinomia treba progutati sa dovoljno tečnosti. Kapsula se ne smije žvakati niti drobiti prije gutanja. Kapsula ne smije da se otvara, sistem zatvaranja kapsule garantuje farmakološka svojstva aktivnih supstanci.

Potrebno je izbjegavati sok od grejpfruta tokom terapije lijekom Trinomia.

• Preosjetljivost na aktivne supstance, bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u poglavlju 6.1, druge salicilate, nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL), neki drugi ACE inhibitor ili na tartrazin
• Preosjetljivost na soju ili kikiriki
• U slučaju da u istoriji bolesti postoje napadi astme ili druge alergijske reakcije na salicilnu kiselinu ili druge nesteroidne analgetike / antiinflamatorne ljekove
• Aktivni ili rekurentni ulkus želuca i/ili gastrično/intestinalno krvarenje ili druge vrste krvarenja, kao što je cerebrovaskularno krvarenje u istoriji bolesti
• Hemofilija i drugi poremećaji krvarenja
• Teško oštećenje bubrega i jetre (vidjeti dio 4.2)
• Pacijenti na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2)
• Teška srčana insuficijencija
• Istovremena terapija metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedjeljno (vidjeti dio 4.5)
• Istovremena primjena lijeka Trinomia sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.5 i 5.1)
• Pacijenti sa nazalnim polipima povezanim sa astmom koja je indukovana ili koja se pogoršava pod uticajem acetilsalicilne kiseline
• Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivi uporni porasti transaminaza u serumu koji prevazilaze trostruke gornje granične vrijednosti normale (vidjeti dio 4.4)
• Tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti dio 4.6)
• Istovremena primjena tipranavira ili ritonavira zbog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4 i 4.5)
• Istovremena primjena ciklosporina zbog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4 i 4.5)
• Angioedem u istoriji bolesti (nasljedan, idiopatski ili angioedem nastao usljed prethodnog angioedema usljed uzimanja ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA)
• Estrakorporalne terapije kod kojih krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5)
• Značajna bilateralna stenoza renalnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega
• Ramipril ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa hipotenzivnim ili hemodinamski nestabilnim stanjima
• Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina. Rizik od pojave Rejovog (Reye) sindroma postoji kod djece mlađe od 16 godina koja pate od groznice, gripa ili ovčijih boginja
• Pacijenti na terapiji antiviralnim ljekovima za hepatitis C glekaprevir/pibrentasvir
• Istovremena primjena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lijekom Trinomia ne smije biti započeta ranije od 36 sati nakon posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (vidjete djelove 4.4 and 4.5).

Lijek Trinomia treba primjenjivati kao supstitucionu terapiju samo kod pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola bolesti istovremenom primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka u istim terapijskim dozama.

Upozorenja za posebne populacije:

Zahtijeva se poseban medicinski nadzor u sljedećim slučajevima:

• Preosjetljivost na druge analgetike/antiinflamatorne ljekove/antipiretike/antireumatike ili druge alergene (vidjeti dio 4.3)
• Druge poznate alergije (npr. reakcije na koži, pruritus, urtikariju), bronhijalna astma, polenska kijavica, oticanje mukoznih membrana nosa (adenoidna hiperplazija) i druge hronične respiratorne bolesti (vidjeti dio 4.3)
• Pacijenti sa ulkusom želuca ili crijeva ili gastrointestinalnim krvarenjem u istoriji bolesti (vidjeti dio 4.3)
• Pacijenti sa smanjenom funkcijom jetre i/ili bubrega (vidjeti dio 4.2)
• Pacijenti kod kojih postoji poseban rizik od hipotenzije: kod pacijenata sa jako aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda, pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane ili cerebralne ishemije, u slučaju akutne hipotenzije neophodan je nadzor ljekara i praćenje krvnog pritiska kako bi se smanjio rizik od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i narušavanja funkcije bubrega usljed ACE inhibicije (vidjeti dio 4.3)
• Pogoršanje kardiovaskularne cirkulacije (renalna vaskularna bolest, kongestivna srčana insuficijencija, gubitak tečnosti i elektrolita, velike operacije, sepsa ili ozbiljno krvarenje)
• Pacijenti sa deficijencijom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
• Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave povišene koncentracije mokraćne kiseline
• Pacijenti koji konzumiraju velike količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u istoriji bolesti
• U slučaju trudnoće liječenje treba odmah prekinuti i započeti sa drugom terapijom, ukoliko je moguće (vidjeti djelove 4.3 i 4.6)
• ACE inibitori izazivaju veće stope angioedema kod pripadnika crne rase nego kod ostalih pacijenata
• Kao i kod drugih ACE inhibitora, ramipril može da ima slabije dejstvo na snižavanje krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina kod populacije crne rase sa hipertenzijom

Monitoring tokom terapije se zahtijeva u sljedećim slučajevima:

• Istovremena terapija nesteroidnim antiinflamaotnim ljekovima (NSAIL), kortikosteroidima, selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), antiagregacionim ljekovima, antikoagulansima
• Istovremena terapija ibuprofenom
• Pacijenti kod kojih se razvije bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na povredu jetre
• Operacija: Potrebno je da se terapija lijekom Trinomia privremeno prekine nekoliko dana prije elektivne operacije ili ukoliko nastupi bilo koje ozbiljno zdravstveno stanje ili hirurška intervencija. U slučaju manjih intervencija, kao što je vađenje zuba, Trinomia može da utiče na produžavanje vremena krvarenja
• Poseban oprez se zahtijeva kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega
• Serumski kalijum: ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju usljed inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za so), diuretike koji štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (npr. heparin trimetoprim ili co-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili antagoniste angiotenzin receptora, može se razviti hiperkalemija. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzin receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju ACE inhibitore, a koncentraciju kalijuma u plazmi i bubrežu funkciju redovno pratiti (vidjeti dio 4.5). Ostale situacije koje mogu povećati rizik od hiperkalemije su: životna dob preko 70 godina, nekontrolisani dijabetes, dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija ili metabolička acidoza..

Upozorenje na specifična neželjena dejstva:

-Uticaj na jetru

Provjera funkcije jetre bi trebalo da bude sprovedena prije započinjanja terapije atorvastatinom i periodično nakon toga. Pacijenti kod kojih se razviju ikakvi znaci ili simptomi koji upućuju na oštećenje jetre treba da sprovedu provjeru funkcije jetre. Pacijenti kod kojih dođe do povišenja nivoa transaminaza treba da budu praćeni do razrješenja abnormalnosti. Ukoliko je povišenje transaminaza veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti (ULN) potraje, preporučuje se smanjenje doze lijeka Trinomia ili prestanka terapije (pogledati dio 4.8)

Lijek Trinomia treba da se primjenjuje sa oprezom kod pacijanata koji konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

• Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom nivoa holesterola (SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su imali nedavni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA), utvrđena je viša incidenca hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata sa inicijalnom dozom od 80 mg atorvastatina u odnosu na placebo. Povećani rizik je posebno utvrđen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos rizika i koristi za primjenu atorvastatina od 80 mg nije tačno utvrđen i potencijalni rizik od hemoragijsko moždanog udara treba da bude pažljivo razmotren prije započinjanja terapije.

-Uticaj na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem vrijednosti kreatin-kinaze (CK) (> 10 x ULN (eng. Upper Limit of Normal)), mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može da dovede do bubrežne insuficijencije.

- Poremećaji nervnog sistema i očni poremećaji:

U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (vidjeti dio 4.8). Terapiju lekom Trinomia treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovo) primjenjen.

Prije terapije:

Atorvastatin treba sa oprezom propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Nivo kreatin-kinaze (CK) treba da bude mjeren prije započinjanja terapije statinom u sljedećim situacijama:

• Renalna oštećenja
• Hipotireoidizam
• Lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja
• Mišićna toksičnost statinom ili fibratom u anamnezi
• Bolest jetre i/ili konzumacija značajne količine alkohola u anamnezi
• U starosti (preko 70 godina), potrebno je razmotriti potrebu za ovim mjerenjem u skladu sa prisustvom predisponirajućih faktora za rabdomiolizu
• Situacije u kojima može doći do povišenja koncentracija u plazmi kao što su interakcije (videti dio 4.5) i specijalne populacije uključujući i genetske sub-populacije (videte dio 5.2)

U ovakvim situacijama, rizik od primjene treba da bude razmotren u odnosu na moguću korist, i preporučen klinički monitoring.

Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 x ULN) prije početka terapije, liječenje ne treba započinjati.

Mjerenje kreatin-kinaze:

Kreatin-kinaza (CK) ne treba da bude mjerena nakon iscrpljujućeg vježbanja ili u prisustvu ikakvih faktora koji mogu da dovedu do povišenja CK jer to otežava interpretaciju vrijedosti. Ukoliko su na početku CK nivoi značano povišeni (> 5 puta od gornje granice), nivo treba ponovo mjeriti nakon 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

Tokom terapije:

• Pacijenti se moraju savjetovati da brzo prijave svaki bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili povišenom tjelesnom temperaturom
• Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (> 5 x ULN), liječenje treba prekinuti
• Ukoliko su simptomi na nivou mišića ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i kad su CK vrijednosti povišene do 5 x ULN, treba razmotriti prekid liječenja
• Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina uz odgovarajući nadzor
• Terapija lijekom Trinomia se mora prekinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje CK (> 10 x ULN), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju posumnja

Veoma rijetko prijavljivani su izvještaji o razvoju imunološki-posredovane nekrotizirajuće miopatije tokom ili poslije liječenja statinima, uključujući i atrovastatin. Imunološki-posredovana nekrotizirajuća miopatija se klinički karakteriše slabošću proksimalnih mišića i povećanim vrijednostima kreatin-kinaze u serumu, koje se održavaju i pored prekida terapije statinima.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin daje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (na primjer ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije takođe može biti uvećan istovremenom primjenom gemfibrozila i ostalih derivata fibrinske kiseline, antiviralnim ljekovima u terapiji hepatitisa C (HCV) (bocveprevir, telaprevir, elvasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, terapija drugim ljekovima (koji nemaju interakcije) treba da bude razmotrena umjesto navedenih ljekova.

U slučajevima gdje je neophodna istovremena terapija ovim ljekovima sa atorvastatinom, korist i rizik istovremene primjene treba da budu pažljivo razmotreni. Kada pacijenti primjenjuju lijek koji povećava koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza atorvastatina. Dodatno, u slučaju potentnih CYP3A4 inhibitora, niža početna doza atorvastatina treba da bude razmotrena kao i preporučeno odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (pogledati dio 4.5).

Lijek Trinomia se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemski ljekovima koji sadrže fusidinsku kiselinu ili tokom 7 dana nakon prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijentata kod kojih se smatra da je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, terapija statinom treba da bude prekinuta tokom terapije fusidinskom kiselinom. Postoje izveštaji o pojavi rabdomiolize (uključujući i fatalne) kod pacijentata koji su istovremeno bili na terapiji statinom i fusidinskom kiselinom (vidjeti dio 4.5.). Pacijente treba posavjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko osjete bilo kakav simptom slabosti mišića, bola ili osjetljivost mišića.

Terapija statinom može biti ponovo uvedena 7 dana nakon posljednje doze fusidinske kiseline.

U vandrednim okolnostima, kada je potrebna produžena sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr. u terapiji teških infekcija, potreba za istovremenom primjenom lijeka Trinomia i fusidinske kiseline može biti razmotrena od slučaja do slučaja i uz strog medicinski nadzor.

-Intersticijalna bolest pluća

Pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Oni mogu da uključuju simptome kao što su dispneja, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i groznicu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

-Dijabetes melitus

Neki podaci sugerišu da statini kao grupa ljekova povećavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja zahtijeva

odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

-Angioedem

Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljeni su slučajevi pojave angioedema (vidjeti dio 4.8). U tim slučajevima mora se odmah prekinuti primjena lijeka Trinomia i uključiti hitna terapija. Pacijenta treba zadržati pod nadzorom najmanje 12-24 sata i otpustiti ga tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem prijavljen je kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Ovi pacijenti su se žalili na abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartan je kontraindikovana usljed povećanog rizika od angioedema. Terapija sa sakubutril/valsartan ne smije biti započeta ranije od 36 sati nakon posljednje doze lijeka Trinomia. Terapija lijekom Trinomia ne smije biti započeta ranije od 36 sati nakon posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotril, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje jezika ili vazdušnog puta sa ili bez respiratornog oštećenja (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

-Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za razvoj hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja renalne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS sistema usljed kombinovane primjene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskiren se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnom, može se jedino sprovesti pod strogim medicinskim nadzorom i uz pažljivo i često praćenje renalne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne treba da se primjenjuju istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

-Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije

Vjerovatnoća i jačina anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije na otrov insekta i druge alergene, povećani su pod dejstvom ACE inhibitora. Zbog toga treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Trinomia prije desenzitizacije.

-Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza kao i trombocitopenija i anemija rijetko su zabilježeni, a prijavljivana je i depresija koštane srži. Preporučuje se redovno praćenje broja bijelih krvnih ćelija. Češće praćenje se preporučuje u početnoj fazi liječenja i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem (npr. lupus erythematosus i scleroderma), kao i kod onih kod kojih je moguća promjena krvne slike zbog prateće terapije (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

-Kašalj

Pri upotrebi ACE inhibitora, prijavljena je pojava kašlja. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, uporan i prestaje sa prestankom terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Ekscipijensi

Lijek Trinomia sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktoze, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Lijek Trinomia sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji imaju alergiju na kikiriki ili soju, ne treba da koriste ovaj lijek.

Acetilsalicilna kiselina: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije:

- Uticaj istovremeno primijenjenih ljekova na acetilsalicilnu kiselinu

Ostali inhibitori agregacije trombocita: inhibitori agregacije trombocita kao što su: tiklopidin i klopidogrel mogu da utiču na produžavanje vremena zgrušavanja krvi.

Ostali nesteroidni analgetici / antiinflamatorni ljekovi i antireumatici: Ovi ljekovi mogu da povećaju rizik od gastrointestinalnog krvarenja i ulkusa.

Sistemski glukokortikoidi (osim hidrokortizona kao supstitucione terapije kod Addisonove bolesti): Sistemski glukokortikoidi povećavaju rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Diuretici: NSAIL mogu da izazovu akutnu renalnu insuficijenciju, naročito kod dehidriranih pacijenata. U slučaju istovremene primjene lijeka Trinomia i diuretika, preporučuje se održavanje normalne hidracije pacijenta.

Alkohol: Alkohol povećava rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): SSRI povećavaju rizik od krvarenja, naročito gastrointestinalnog, zbog njihovog sinergističkog efekta.

Urikozurici: Istovremena primjena lijeka Trinomia smanjuje efekat urikozurika i povećava koncentraciju acetilsalicilne kiseline u plazmi, jer smanjuje njeno izlučivanje.

Metamizol: Metamizol može smanjiti efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita, kada se uzimaju istovremeno. Zbog toga ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju niske doze aspirina u kardioprotektivnu svrhu.

- Uticaj acetilsalicilne kiseline na istovremeno primijenjene ljekove

Antikoagulansi i trombolitici: acetilsalicilna kiselina može da poveća rizik od krvarenja ukoliko se primjenjuje prije ili u isto vrijeme sa antikoagulansima i tromboliticima. Stoga, pacijente kojima je potrebna terapija antikoagulansima i tromboliticima treba pratiti zbog moguće pojave znakova spoljašnjeg ili unutrašnjeg krvarenja.

Digoksin: NSAIL povećavaju koncentraciju digoksina u plazmi. Praćenje koncentracije digoksina u plazmi se preporučuje tokom istovremene primjene ili prilikom povlačenja lijeka Trinomia.

Antidijabetici uključujući insulin: istovremena primjena lijeka Trinomia i antidijabetika uključujući insulin, povećava hipoglikemijski efekat ovih ljekova. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi (vidjeti ispod dio Farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije ramiprila: upozorenja pri upotrebi).

Metotreksat: Salicilati mogu da istisnu metotreksat vezan za proteine plazme i da smanje renalni klirens metotreksata, što dovodi do toksičnih koncentracija ovog lijeka u plazmi. Istovremena primjena sa metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedjeljno je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). U slučaju doziranja metotreksata manjeg od 15 mg nedjeljno, treba pratiti funkciju bubrega i hemogram, a posebno na početku terapije.

Valproinska kiselina: salicilati mogu da istisnu valproinsku kiselinu vezanu za proteine plazme i smanje metabolizam ovog lijeka, što dovodi do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Ibuprofen: Ne postoje tačni dokazi o potencijalnim interakcijama kada se acetilsalicilna kiselina primjenjuje istovremeno sa dugotrajnom terapijom ibuprofenom, iako neki eksperimentalni podaci pokazuju smanjeni efekat na agregaciju trombocita (vidjeti dio 5.1).

Antiacidi: Antiacidi mogu da povećaju renalno izlučivanje salicilata alkalizacijom urina.

ACE inhibitori: Iako je prijavljeno da acetilsalicilna kiselina može da smanji koristan efekat ACE inhibitora, time što smanjuje sintezu vazodilatornih prostaglandina, nekoliko studija je pokazalo da do negativne interakcije sa ACE inhibitorima dolazi pri visokim dozama aspirina (≥ 325 mg), ali ne i pri malim dozama (≤ 100 mg).

Ciklosporin: NSAIL mogu da povećaju nefrotoksičnost ciklosporina zbog efekata koji su posredovani renalnim prostaglandinima. Preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega, naročito kod starijih pacijenata.

Vankomicin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća rizik od ototoksičnosti vankomicina.

Interferon alfa: Acetilsalicilna kiselina smanjuje aktivnost interferona alfa.

Litijum: NSAIL utiču na smanjenje eliminacije litijuma, povećavajući koncentraciju litijuma u plazmi koja može da dostigne toksične vrijednosti. Ne preporučuje se istovremena primjena litijuma i NSAIL. Ukoliko je primjena ove kombinacije neophodna, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije litijuma u plazmi na početku terapije, u fazama prilagođavanja doze i u toku obustavljanja terapije.

Barbiturati: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju barbiturata u plazmi.

Zidovudin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju zidovudina u plazmi kompetitivnom inhibicijom glukuronidacije ili direktnom inhibicijom hepatičkog mikrozomalnog metabolizma.

Fenitoin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju fenitoina u plazmi.

Laboratorijske analize: Acetilsalicilna kiselina može da utiče na sljedeće analitičke testove:

• Krv: porast (biološki) vrijednosti transaminaza (ALT i AST), alkalne fosfataze, amonijaka, bilirubina, holesterola, kreatin kinaze, digoksina, slobodnog tiroksina, laktat dehidrogenaze, globulina koji vezuje tiroksin, triglicerida, mokraćne kiseline i valproinske kiseline; porast (analitička interferencija) glukoze, paracetamola i ukupnih proteina; smanjenje (biološko) slobodnog tiroksina, glukoze, fenitoina, TSH, TSH-RH, tiroksina, triglicerida, trijodtironina, mokraćne kiseline i klirensa kreatina; smanjenje (analitička interferencija) vrijednosti transaminaza (ALT), albumina, alkalne fosfataze, holesterola, kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze i ukupnih proteina.
• Urin: smanjenje (biološko) estriola, smanjenje (analitička interferencija) 5-hidroksiindolacetatne kiseline, 4-hidroksi-3-metoksimandelične kiseline, ukupnih estrogena i glukoze.

Atorvastatin: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

- Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je hepatičkih transportera, organskih anjonskih-transportnih polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera.

Metaboliti atorvastatina su substrati za OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina višestruke rezistencije na ljekove (engl. the multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) , koji mogu da limitiraju intestinalnu apsorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti dio 5.2). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju CYP 3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline, fusidinska kiselina i ezetimib (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Pokazano je da snažni CYP 3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP 3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antiviralni ljekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir)) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći, potrebno je razmotriti niže početne i maksimalne doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni CYP 3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP 3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu manjih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP 3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako nakon započinjanja terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer u slučaju odložene primjene atorvastatina poslije primjene rifampicina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi.

Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te stoga, ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.

Inhibitori proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatičkog transportera preuzimanja na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, treba obezbijediti odgovarajući nadzor pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je bila niža (otprilike za 25%) kada je holestipol primijenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik za pojavu miopatije uključujući i rabdomiolizu može biti povećan istovremenom sistemskom primjenom fusidinske kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (farmakodinamičke ili farmakokinetičke ili obostrane) je još uvijek nepoznat. Postoje izveštaji o pojavi rabdomiolize (uključujući i fatalne) kod pacijentata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, terapija statinom treba da bude prekinuta tokom terapije fusidinskom kiselinom. Pogledati dio 4.4.

Kolhicin

Iako interakcije atrovastatina i kohicina nijesu ispitivane studijama, prijavljivani su slučajevi miopatije kada je atrovastain primjenjivan istovremeno sa kolhicinom, stoga je neophodan poseban oprez kada se propisuje njihova istovremena primjena.

- Efekat atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Digoksin

Kada se primjene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu u roku od 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno rijetki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba provjeravati protrombinsko vrijeme kod pacijenta koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se prekida primjena lijeka Trinomia. Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog vremena.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između istovremene primjene ljekova i primjene monoterapije atorvastatina (npr. 1-put = nema promjene). Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).

# Vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenti koje su inhibitori CYP 3A4 i može povećati koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP 3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta takođe je dovela do smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količina soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno u roku od 5 dana) povećavaju PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti).

^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina

Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Tabela 2: Uticaj atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova

& Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).

* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili zanemarljiv uticaj na klirens fenazona.

Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Ramipril: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

Kontraindikovane kombinacije

-Vantjelesna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim visokopropustljivim membranama (npr. poliakrilonitril membranama) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, može da dovede do teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je ovakva terapija neophodna, treba razmotriti primjenu drugačijih membrana za dijalizu ili nekih drugih antihipertenzivnih ljekova.

-Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubutril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4.)

Mjere opreza:

- Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum: Iako serumski kalijum uglavnom ostaje u normalnim granicama, hiperkalemija se može desiti kod pacijenata na terapiji ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr, spironolaktone, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povišenja serumskog kalijuma. Potreban je oprez i kada se ramipril daje istovremeno sa ostalim ljekovima koji mogu da povećaju kalijum u serumu kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je trimetoprim poznat da djeluje kao diuretik koji štedi kalijum isto kao amilorid. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija ramiprila sa gore navedenim ljekovima. Ukoliko je indikovana istovremena primjena, potreban je oprez i često praćenje serumskog kalijuma.

- Heparin: Hiperkalemija se može desiti tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.

Antihipertenzivni ljekovi (npr. diuretici) i drugi ljekovi koji mogu da snize krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Mogući rizik od hipotenzije.

Klinički podaci ukazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) usljed kombinovane primjene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin-II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena renalna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u odnosu na pojedinačnu primjenu ljekova koji djeluju na RAAS sistem (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Vazopresorni simpatikomimetici i drugi ljekovi (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da umanje antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da izmijene krvnu sliku: Povećana vjerovatnoća hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma što može da dovede do njegove povećane toksičnosti. Mora se pratiti koncentracija litijuma.

Antidijabetici uključujući insulin: Može doći do hipoglikemije. Potrebno je pratiti koncentracije glukoze u krvi.

- Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotril, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin može dovesti do povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).

- Ciklosporin: Hiperkalemija se može desiti tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.

Plodnost

U studijama na životinjama, atorvastatin nije imao uticaj na fertilnost ženki i mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuća sredstva kontracepcije tokom terapije (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Trinomia je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci o teratogenosti nakon primjene ACE inhibitora u prvom trimestru trudnoće nijesu ubjedljivi; bez obzira na to, malo povećnje rizika se ne može zanemariti. Osim u slučaju kada se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zamijeniti drugim antihipertenzivnim terapijama sa potvrđenim bezbjednosnim profilom za primjenu u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

Primjena ACE inhibitora/ Angiotenzin-II-receptor antagonista (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra potvrđeno dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno zarastanje kosti lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti takođe dio 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka). Ukoliko dođe do primjene ACE inhibitora počev od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije, oligurije i hiprekalemije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, acetilsalicilna kiselina se primjenjuje samo kada je to izuzetno neophodno.

Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno uticati na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od fetalne smrti, kardioloških poremećaja i gastrošize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina tokom rane trudnoće. Pretpostavlja se da se rizik povećava sa povećanjem doze i trajanjem terapije.

Iskustvo sa primjenom dnevnih doza od 50-150 mg acetilsalicilne kiseline kod trudnica u drugom i trećem trimestru nije pokazalo smanjenje trudova, niti povećanu sklonost ka krvarenju kao ni prerano zatvaranje ductus arteriosus.

Nema dovoljno podataka koji mogu da potvrde ili odbace povezanost primjene acetilsalicilne kiseline sa povećanim rizikom od pobačaja. Pored toga, nema podataka koji potvrđuju povezanost primjene acetilsalicilne kiseline sa malformacijama, iako povećani rizik nastanka gastrošize ne može da se isključi.

U jednoj meta analizi koja uključuje podatke 6 kohort studija, 1 kontrolisane randomizovane studije i 15 kontrolisanih studija slučajeva (Kozer et al, 2002) koje su proučavale odnos između nastanka malformacija i liječenja acetilsalicilnom kiselinom tokom prvog trimestra trudnoće, nije pokazan značajan porast rizika od malformacija (odds ratio = 1,33 OR IC 95%:0,94 – 1,89). Najznačajnija kohortna studija je uključivala oko 15000 trudnica koje su uzimale acetilsalicilnu kiselinu tokom prvog trimestra trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost povezanu sa aktivnim supstancama: aletilsalicilnom kiselinom, atrovastatinom i ramiprilom (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko žene koje planiraju trudnoću ili žene u prvom i drugom trimestru trudnoće koriste ljekove koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, trajanje liječenja mora biti što je moguće kraće.

Tokom trećeg trimestra trudnoće primjena inhibitora sinteze prostaglandina može izložiti plod:

- kardiopulmonalnoj toksičnosti (sa prijevremenim zatvaranjem ductus arteriosus i plućnom hipertenzijom);

- renalnoj insuficijenciji, koja može napredovati do insuficijencije bubrega sa oligohidramnionom.

Pri kraju trudnoće, majka i plod mogu biti izloženi:

- mogućem produžavanju vremena krvarenja, usljed antiagregacionog dejstva lijeka koje se može javiti čak i pri niskim dozama;

- inhibiciji uterusnih kontrakcija što može dovesti do odlaganja ili produženja termina porođaja.

Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon intra utero izlaganja inhibitorma HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.

Zbog svih navedenih razloga lijek Trinomia ne smije da se primjenjuje u trudnoći, u periodu planiranja trudnoće ili ukoliko se sumnja na trudnoću. Liječenje lijekom Trinomia se mora prekinuti tokom trajanja trudnoće ili sve dok se ne utvrdi da pacijentkinja nije trudna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Male količine acetilsalicilne kiseline i njenih metabolita prolaze u majčino mlijeko. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3.) Pored toga, nema dovoljno podataka o primjeni ramiprila tokom dojenja (vidjeti dio 5.2).

Zbog mogućnost nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija, žena koja uzima lijek Trinomia ne smije da doji svoje dijete. Lijek Trinomia je kontraindikovan tokom perioda dojenja (vidjeti dio 4.3).

Acetilsalicilna kiselina i atorvastatin imaju zanemarljiv ili nemaju nikakav uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Ramipril kao komponenta ovog lijeka izaziva neke neželjene reakcije (npr. simptomi sniženog krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) koje mogu da utiču na koncentraciju i sposobnost reagovanja, i time predstavljaju rizik u situacijama kada su ovakve sposobnosti od posebne važnosti (npr. vožnja ili rukovanje mašinama).

Ove reakcije se najčešće javljaju pri prelasku sa drugog lijeka na lijek Trinomia ili pri povećanju doze lijeka. Stoga se tokom primjene lijeka Trinomia ne preporučuje vožnja niti rukovanje mašinama tokom nekoliko sati nakon primjene.

Sažetak bezbjednosnog profila

Lijek Trinomia primijenjuje se samo kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola istovremenom primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka u identičnim terapijskim dozama.

Najčešća neželjena dejstva povezana sa primjenom acetilsalicilne kiseline su na nivou gastrointestinalnog trakta. Ulceracije i krvarenje su povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek). Perforacija na nivou gastrointestinalnog trakta se javlja veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek). Pacijentima treba posebno naglasiti da se odmah obrate ljekaru ukoliko primijete krv u stolici ili crnu (katranastu) stolicu ili primijete krv u povraćanom sadržaju, potrebno je odmah se obratiti ljekaru (to su znaci teškog gastrointestinalnog krvarenja).

Poznata neželjena dejstva ramiprila su perzistentan suvi kašalj i reakcije zbog hipotenzije. Povrijemene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek) povezane sa terapijom ramiprilom su angioedem i oštećenje funkcije bubrega i jetre. Neutropenija i agranulocitoza su zabilježene rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Mialgija (bol u mišićima, mišićni grčevi, oticanje zglobova) je često neželjeno dejstvo statina. Miopatija i rabdomioliza su rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek). Treba razmotriti praćenje vrijednosti kreatin-kinaze kao procjenu pacijenata koji su imali povećane vrijednosti kreatin-kinaze na početku terapije (> 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti).

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom, u kojima je praćeno 16066 pacijenata (8755 na atorvastatinu i 7311 na placebu) na terapiji, koja je prosječno trajala 53 nedjelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se povišena vrijednost serumskih transaminaza. Ove promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajno povećanje transaminaza 3 puta i više od normalnih vrijednosti javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) 3 puta i više od normalnih vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin (vidjeti dio 4.4).

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije nekim statinima:

• Poremećaj seksualne funkcije
• Depresija
• Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Acetilsalicilna kiselina

Kod hroničnog predoziranja acetilsalicilnom kiselinom uglavnom se javljaju simptomi centralnog nervnog sistema kao što je pospanost, vrtoglavica, konfuzija ili mučnina (salicilizam). Sa druge strane, akutna intoksikacija acetilsalicilnom kiselinom predstavlja ozbiljan poremećaj acido-bazne ravnoteže. Čak i pri primjeni terapijskih doza, može se javiti respiratorna alkaloza usljed pojačane respiracije. To se kompenzuje pojačanom renalnom ekskrecijom hidrogen karbonata i time se pH vrijednost krvi održava na normalnom nivou. Kod toksičnih doza, ova kompenzacija nije dovoljna, tako da se pH vrijednost krvi i koncentracija hidrogen karbonata smanjuju. Nivo parcijalnog pritiska ugljen-dioksida u krvi može biti normalan. Klinička slika podsjeća na metaboličku acidozu. U stvari, to je kombinacija respiratorne i metaboličke acidoze. Razlozi su: otežano disanje zbog toksične doze, akumulacija kiseline, dijelom zbog smanjene renalne ekskrecije (sumporna i fosforna kiselina, kao i salicilna, mliječna, acetilsirćetna kiselina, itd.) koja nastaje usljed poremećaja metabolizma ugljenih hidrata. Osim toga, javlja se i poremećaj elektrolita. Javlja se i ozbiljan gubitak kalijuma.

Simptomi akutne intoksikacije

Pored poremećaja acido-bazne ravnoteže, ravnoteže elektrolita (npr. gubitak kalijuma), primijećene su i hipoglikemija, osip na koži kao i gastrointestinalno krvarenje, hiperventilacija, tinitus, mučnina, povraćanje, problemi sa vidom i sluhom, glavobolja, vrtoglavica i problem sa orijentacijom. U slučajevima teške intoksikacije (više od 400 mikrograma/ml) mogu se javiti delirijum, tremor, respiratorni distres, preznojavanje, dehidratacija, hipertermija i koma. U slučaju letalne intoksikacije do smrti najčešće dolazi usljed prestanka disanja.

Liječenje intoksikacije

Liječenje intoksikacije acetilsalicilnom kiselinom zavisi od težine, stadijuma i kliničkih simptoma intoksikacije.

Liječenje obično podrazumijeva uobičajene mjere za smanjivanje resorpcije aktivne supstance, praćenje odnosa vode i elektrolita, kao i regulisanje poremećaja tjelesne temperature i respiratorne funkcije. Najprije treba sprovesti mjere da bi se ubrzala eliminacija i normalizacija acido-bazne ravnoteže i elektrolita. Pored infuzione primjene natrijum-bikarbonata i kalijum-hlorida, primjenjuju se i diuretici. Urin bi trebalo da bude alkalan, da bi se povećala jonizacija salicilne kiseline i smanjila tubularna reapsorpcija. Preporučuje se praćenje vrijednosti određenih parametara u krvi (pH vrijednost, parcijalni pritisak ugljen-dioksida, koncentracija bikarbonata, koncentracija kalijuma, itd). U teškim slučajevima, može biti potrebna hemodijaliza.

U slučaju sumnje na predoziranje, pacijenta treba zadržati na posmatranju tokom 24 sata, jer za razvoj simptoma i porast koncentracije salicilata u plami može da bude potrebno i nekoliko sati.

Atorvastatin

Nema specifične terapije za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrijednost CK u serumu. Budući da se atorvastatin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens atorvastatina.

Ramipril

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju naglašenu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, disbalans elektrolita i bubrežnu insuficijenciju. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Predložene mjere uključuju primarnu detoksikaciju (ispiranje želuca, davanje adsorbensa) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se slabo uklanja iz cirkulacije hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori HMG-CoA reduktaze, druge kombinacije

ATC kod: C10BX06

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je dozvolila izuzimanje od obaveze podnošenja rezultata studija sa lijekom Trinomia kod svih podgrupa pedijatrijskih pacijenata u prevenciji ishemijske bolesti srca (vidjeti dio 4.2 za više informacija o pedijatrijskoj primjeni).

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina ireverzibilno inhibira agregaciju trombocita. Ovaj efekat na trombocite nastaje usljed acetilacije ciklooksigenaze. Time se ireverzibilno inhibiše sinteza tromboksana A2 (prostaglandin koji podstiče agregaciju trombocita i vazokonstrikciju) u trombocitima. Ovaj efekat je trajan i obično traje tokom cijelih 8 dana životnog vijeka trombocita.

Paradoksalno, acetilsalicilna kiselina takođe inhibira i sintezu prostaciklina (prostaglandina koji inhibiše agregaciju trombocita, ali sa vazodilatornim dejstvom) u endotelijalnim ćelijama krvnih sudova. Ovaj efekat je privremen. Čim se acetilsalicilna kiselina eliminiše iz krvi, u nukleisanim ćelijama endotela dolazi do ponovne sinteze prostaciklina. Zbog toga, pojedinačna niska dnevna doza acetilsalicilne kiseline (< 100 mg / dnevno) dovodi do inhibicije tromboksana A2 u trombocitima, a da pri tome ne utiče značajno na sintezu prostaciklina.

Acetilsalicilna kiselina pripada grupi nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (derivat salicilne kiseline) sa analgetskim, antipiretskim i antiinflamatornim svojstvima. Mehanizam dejstva zasnovan je na nepovratnoj inhibiciji enzima ciklooksigenaze koji učestvuju u sintezi prostaglandina. Veće doze acetilsalicilne kiseline se koriste za liječenje blagih ili umjerenih bolova, povišene tjelesne temperature, kao i za liječenje akutnih i hroničnih zapaljenskih oboljenja kao što je reumatoidni artritis.

Eksperimentalni podaci ukazuju da primjena ibuprofena može inhibirati efekte malih doza acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita pri istovremenoj primjeni. Podaci iz jedne studije pokazali su da primjena jedne doze od 400 mg ibuprofena 8 sati prije ili pola sata nakon primjene acetilsalicilne kiseline (aspirin, oblik sa trenutnim oslobađanjem, 81 mg) dovodi do smanjenja efekta acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. Međutim, ovi podaci su ograničeni usljed nepouzdanosti pri ekstrapolaciji ex vivo podataka na kliničku praksu. Stoga, ne može da se izvede relevantan zaključak u vezi sa redovnom primjenom ibuprofena i ne može da se razmatra nijedan klinički relevantan efekat povremene primjene ibuprofena.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL lipoproteine (Very Low-Density Lipoprotein) i otpuštaju se u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL-a i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri i preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje LDL-H kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na hipolipemijske ljekove.

Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LDL-H (41%-61%), apoliportoteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) dok izaziva varijabilno povećanje HDL-H i apoliporoteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i mješanih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Pokazalo se da snižavanje ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Efekat atorvastatina na fatalnu i ne-fatalnu koronarnu bolest srca je ispitivan u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacijenti su bili sa hipertenzijom, 40-79 godina starosti, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine i sa vrijednostima ukupnog holesterola ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Svi pacijenti su imali bar 3 od predefinisanih faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starosti ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, istoriju koronarne bolesti srca u prvom stepenu, odnosno ukupni holesterol/: HDL-C > 6, perifernu vasularnu bolest, hipertrofiju lijeve ventrikule, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifičnu abnormalnost EKG-a, proteinuriju/albuminuriju. Od uključenih pacijenata, nijesu svi bili ocijenjeni sa visokim rizikom za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili tretirani antihipertenzivnom terapijom (režim baziran na amlodipinu ili atenololu) i/ili atorvastatin 10 mg dnevno (n=5,168) ili placebo (n=5,137).

Efekat atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je sljedeći:

1 Na osnovu razlike u broju događaja koji se dešavaju u srednjem periodu praćenja 3.3 godine

CHD = koronarna bolest srca; MI = infarkt miokarda.

Ukupna smrtnost i kardiovaskularna smrtnost nijesu bile značajno smanjenje (185 vs. 212 događaja, p=0.17 i 74 vs. 82 događaja, p=0.51). U podgrupi analiziranoj po polovima (81% muški, 19% ženski), korisni efekti atorvastatina su viđeni kod muškaraca, ali nijesu mogli biti ustanovljeni kod žena vjerovatno usljed niskog javljanja događaja u ovoj podgrupi, Ukupna i kardiovaskularna smrtnost su numerički bile više kod ženskih pacijenata (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali bez statističkog značaja. Postojala je statistički značajna interakcija u terapiji u grupi sa antihipertenzivima na početku terapije. Primarni završni događaj (fatalni CHD plus ne-fatalni MI) je značajno bio smanjen sa atorvastatinom kod pacijenata na terapiji amlodipinom (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), ali ne kod onih na terapiji atenololom (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).

Efekat atorvastatin na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest je takođe bio procjenjivan u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), na pacijentima sa tip 2 dijabetesom, starosti 40-75 godina, bez prethodne istorije kardiovaskularne bolesti i sa LDL-C ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤ 6.78 mmol/l (600 mg/dl). Svi pacijenti su imali bar 1 od sljedećih faktora rizika: hipertenziju, trenutno status pušača, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.

Pacijenti su bili na terapiji ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1,428) ili placebom (n=1,410) za srednje praćenje od 3.9 godina.

Efekat atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je sljedeći:

1 Na osnovu razlike u broju događaja koji se dešavaju u srednjem periodu praćenja 3.9 godine

AMI = akutni infarct miokarda; CABG = bypass graft koronarne arterije ; CHD = koronarna bolest srca; MI = infarkt miokarda; PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza za razliku u efektu terapije u odnosu na pol i starost pacijenata ili početni nivo LDL holesterola.

Poželjni trend je primijećen u stopi smrtnosti (82 smrti u placebo grupi vs. 61 smrti u grupi koja je primala atorvastatin, p=0.0592).

Ramipril

Mehanizam djelovanja:

Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, a isto tako i degradaciju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija degradacije bradikinina dovodi do vazodilatacije.

Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je manji kod hipertenzivnih pacijenata crne rase (afro-karipskih) (uobičajeno hipertenzivna populacija sa sniženim reninom) nego kod pacijenata koji nijesu crne rase.

Farmakodinamski efekti:

Antihipertenzivna svojstva:

Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz bubrege i nivou glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju bez naknadnog povećanja brzine srčanog ritma.

Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo vidljivo je za jedan do dva sata nakon uzimanja lijeka. Maksimalni efekat se javlja 3 - 6 sati nakon uzimanja lijeka i pokazalo se da se održava bar još 24 sata nakon primjene pojedinačne doze.

Maksimalni antihipertenzivni efekat je obično vidljiv poslije 3 do 4 nedjelje kontinuiranog liječenja ramiprilom. Pokazano je da se antihipertenzivno dejstvo održava pod dugotrajnom dvogodišnjom terapijom.

Nagli prekid primjene ramiprila ne dovodi do brzog i prekomjernog skoka krvnog pritiska.

Srčana insuficijencija:

Ramipril se kao dodatak konvencionalnoj terapiji diureticima i slobodno izabranim kardioglikozidima, pokazao efikasnijim kod pacijenata sa funkcionalnim klasama II-IV prema NYHA klasifikaciji (New York Heart Association).

Lijek je imao djelotvorno dejstvo na srčanu hemodinamiku (smanjenje pritiska ventrikularnog punjenja lijevog i desnog srca, smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora, povećanje učinka srčanog rada, i poboljšanje srčanih pokazatelja). Takođe se smanjuje i neuroendokrina aktivacija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kardiovaskularna prevencija/zaštita bubrega:

Preventivna placebom-kontrolisana studija (HOPE-studija), sprovedena je kod više od 9200 pacijenata kod kojih je primjenjivan ramipril kao dodatak standardnoj terapiji. U studiji su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti praćene ili aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (istorija koronarne bolesti, moždani udar ili periferna vaskularna bolest) ili dijabetes melitusom sa najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentovana mikroalbuminurija, hipertenzija, povišen nivo ukupnog holesterola, nizak nivo holesterola visoke gustine ili pušenje cigareta).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno snižava incidencu infarkta miokarda, smrtnost od kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarno kombinovani događaji).

Tabela 4: HOPE studija: glavni rezultati

MICRO-HOPE studija je prethodno definisana podstudija studije HOPE koja je istraživala uticaj dodatne doze ramiprila od 10 mg na već uspostavljene režime doziranja u odnosu na placebo kod ukupno 3577 pacijenata sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom koji su imali najmanje 55 godina starosti (bez određivanja gornjeg limita starosti), većinski oboljelim od dijabetesa tipa 2 (i sa najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika).

Primarna analiza pokazuje da se kod 117 (6,5%) učesnika studije na terapiji ramiprilom i 149 (8,4%) na terapiji placebom razvila očigledna nefropatija, koja odgovara rezultatu RRR 24% ; 95 % CI [3-40], p =0,027.

Multicentrična randomizovana, dvostruko-slijepa sa uporednim grupama, placebom-kontrolisana REIN studija usmjerena je da bi se ocijenio efekat terapije ramiprilom na brzinu opadanja stope glomerularne funkcije (GFR) kod 352 normotenzivna ili hipertenzivna pacijenta (starih 18-70 godina) koji boluju od blage (srednje izlučivanje proteina urinom > 1 i < 3g/24 h) ili teške proteinurije (≥ 3g/24 h), uslovljene hroničnom nedijabetesnom nefropatijom. Obije subpopulacije bile su prospektivno stratifikovane.

Kod pacijenata sa ozbiljnom proteinurijom (ispitivanje je prijevremeno prekinuto zbog boljih rezultata u grupi pacijenata koja je uzimala ramipril) glavna analiza je pokazala da je mjesečno opadanje srednje brzine GFR bilo manje sa ramiprilom nego sa placebom; -0,54 (0,66) prema -0,88 (1,03) ml/min/mjesečno, p =0,038. Razlike između grupa bile su prema tome 0,34 [0,03-0,65] mjesečno i oko 4 ml/min/godišnje; kod 23,1 % pacijenata u grupi koja je uzimala ramipril dostignut je kombinovani sekundarni parametar efikasnosti dupliranja polaznih koncentracija serumskog kreatinina i/ili terminalne bubrežne bolesti (ESRD) (potreba za dijalizom ili transplantacijom bubrega) u odnosu na 45,5 % u placebo grupi (p=0,02).

Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda:

AIRE studija uključila je više od 2000 pacijenata sa prolaznim/trajnim kliničkim znacima srčane insuficijencije poslije dokumentovanog infarkta miokarda. Terapija ramiprilom započeta je 3 do 10 dana poslije akutnog infarkta miokarda. Poslije prosječno 15 mjeseci praćenja, studija je pokazala da je smrtnost kod pacijenata na terapiji ramiprilom bila 16,9%, a da je kod pacijenata na placebo terapiji smrtnost bila 22,6%. To znači da je apsolutno smanjenje smrtnosti bilo 5,7%, a smanjenje relativnog rizika bilo je 27% (95 % CI [11-40%]).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivana je kombinovana primjena ACE-inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.

ONTARGET studija je uključivala pacijente sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem ili tip 2 dijabetes melitusom i dokazanim oštećenjem ciljnog organa u istoriji bolesti. VA NEPHRON-D studija je uključivala pacijente sa tip 2 dijabetes melitusom i dijabetesnom nefropatijom.

Rezultati navedenih studija nijesu pokazali značajan povoljan efekat na renalni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je primijećen povećan rizik za hiperkalemiju, akutno oštećenje bubrega i/ili hipotenziju u odnosu na monoterapiju. Uzevši u obzir slična farmakodinamska svojstva, navedeni rezultati su primijenljivi i na druge ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora stoga ne treba istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) studija dizajnirana je da se ispita korist uključivanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa tip 2 dijabetes melitusom i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta prije vremena zbog povećanog rizika za nepovoljne ishode. Kardiovaskularna smrtnost i moždani udar su brojno bili učestaliji u aliskiren grupi nego u placebo grupi i posmatrani neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su znatno učestalije prijavljivani u aliskiren grupi nego u placebo grupi.

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina se metaboliše u glavni aktivni metabolit, salicilnu kiselinu, prije, tokom i nakon resorpcije. Metaboliti se uglavnom eliminišu putem bubrega. Pored salicilne kiseline, glavni metaboliti acetilsalicilne kiseline su glicinski konjugat salicilne kiseline (salicilurna kiselina), glukuronid etar i estar salicilne kiseline (salicil fenol i salicil acil glukuronid), kao i gentizinska kiselina, koja nastaje oksidacijom salicilne kiseline i njenog glicinskog konjugata.

Resorpcija acetilsalicilne kiseline nakon oralne primjene je brza i potpuna, u zavisnosti od formulacije. Hidroliza acetil ostatka iz acetilsalicilne kiseline se u određenoj mjeri odvija tokom prolaza kroz gastrointestinalnu sluzokožu. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu nakon 10-20 minuta (kod acetilsalicilne kiseline) ili nakon 0,3 do 2 sata (kod ukupnih salicilata).

Nakon primjene pojedinačne doze, nije bilo uticaja hrane na ukupnu raspoloživost lijeka, ali je produženo vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) acetilsalicilne kiseline do 1,1 sat i snižen Cmax do oko 42%.

Kinetika eliminacije salicilne kiseline u velikoj mjeri zavisi od doze, budući da je kapacitet organizma da metaboliše salicilnu kiselinu ograničen (poluvrijeme eliminacije može da iznosi između 2 i 30 sati).

Poluvrijeme eliminacije acetilsalicilne kiseline iznosi samo par minuta, poluvrijeme eliminacije salicilne kiseline iznosi 2 sata nakon primjene doze od 0,5 g acetilsalicilne kiseline, 4 sata nakon primjene doze od 1 g, a povećava se na 20 sati nakon primjene pojedinačne doze od 5 g.

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi zavisi od koncentracije; prijavljene su vrijednosti od 49 % do više od 70 % kod acetilsalicilne kiseline, a 66 % do 98 % kod salicilne kiseline. Nakon primjene acetilsalicilne kiseline moguće je izmjeriti koncentraciju salicilne kiseline u likvoru i sinovijalnoj tečnosti. Salicilna kiselina prolazi kroz placentu i može da se detektuje u majčinom mlijeku.

Atorvastatin

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže poslije 1-2 sata. Stepen resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju srazmjerno povećanju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu je približno 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvog prolaza kroz jetru. Nakon primjene pojedinačne doze, nije bilo uticaja hrane na ukupnu raspoloživost lijeka, ali je produženo vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) atorvastatina do 1,7 sati i snižen Cmax do oko 47%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litara. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG- CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se izlučuje primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je identifikovan i kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Starije osobe: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijski pacijenti: U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 po Tanneru (N=15) i stadijumom ≥ 2 po Tanneru (N=24) (starosti od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL-H od ≥ 4 mmol/l liječeni su tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno. Tjelesna masa je jedina značajna kovarijansa u populacionom farmakokinetičkom modelu za atorvastatin. Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema tjelesnoj masi. Konzistentno smanjenje vrijednosti LDL-H i ukupnog holesterola zabilježeno je u rasponu doza atorvastatina i o-hidroksiatorvastatina.

Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod žena se razlikuju (za oko 20% je viša Cmax i za 10% manja PIK) u odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Insuficijencija bubrega: Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Insuficijencija jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost nijesu poznate.

Ramipril

Resorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta; maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon jednog sata. Obim resorpcije je najmanje 56% i na nju ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Nakon primjene pojedinačne doze, konzumiranje hrane smanjuje srednju vrijednost AUC do 26% i produžava vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) ramiprila do 1,2 sata i snižava Cmax do oko 69%. Smatra se da uticaj hrane na AUC i Cmax ramiprila nijesu klinički značajni.

Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita u plazmi se postiže nakon 2 do 4 sata. Ravnotežna koncentracija ramiprilata u plazmi nakon jedne primijenjene doze dnevno uobičajenim dozama ramiprila, postiže se obično četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Oko 73% ramiprila se vezuje za serumske proteine, dok je kod ramiprilata taj procenat oko 56 %.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegove jačine, saturabilnog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma niskim koncentracijama u plazmi.

Efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata nakon višestruke primjene ramiprila jednom dnevno iznosi 13 – 17 sati za doze od 5 – 10 mg ramiprila, i duže za niže doze od 1,25– 2,5 mg ramiprila. Ova razlika je povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat.

Koncentracija ramiprila i njegovih metabolita u izlučenom mlijeku, nakon primijenjene pojedinačne oralne doze, ne može se detektovati. Ipak, efekat višestrukih doza nije poznat.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2): Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Ovo dovodi do povećanih koncentracija ramiprilata u plazmi. Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2): Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat je usporen zbog umanjene aktivnosti esteraza, te je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana. Međutim, maksimalne koncentracije ramiprilata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Sa kombinacijom aktivnih supstanci nije rađena nijedna pretklinička studija bezbjednosti.

Acetilsalicilna kiselina

Pretklinički bezbjednosni profil acetilsalicilne kiseline je dobro dokumentovan. U studijama na životinjama, salicilati nijesu pokazali oštećenja organa osim oštećenja bubrega u slučaju velikih doza.

Acetilsalicilna kiselina je ispitana detaljno in vitro i in vivo vezano za njen mutageni potencijal. Nalazi nijesu dali relevantne dokaze o mutagenim efektima. Isto važi i za studije o kancerogenosti.

Salicilati su pokazali teratogena svojstva kod nekoliko životinjskih vrsta. Registrovani su poremećaji implantacije, embriotoksični i fetotoksični efekti, kao i poremećaji sposobnosti učenja kod prenatalno izloženog potomstva.

Atorvastatin

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri testa in vitro, kao ni u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrijednosti PIK0-24 u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju na to da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati

na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, toksičnost kod fetusa uočena je kod pacova i kunića pri primjeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primijećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova.

Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se

atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku kod ljudi.

Ramipril

Oralna primjena ramiprila nije pokazala akutno toksično dejstvo kod glodara i pasa. Studije hronične oralne primjene sprovedene su na pacovima, psima i majmunima. Kod sve tri vrste nađene su naznake promjena u koncentraciji elektrolita u plazmi i u krvnoj slici.

Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila kod pasa i majmuna je primijećeno izraženo uvećanje jukstaglomerularnog aparata pri primjeni dnevnih doza od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni su podnosili dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg/dan, tim redom, bez štetnih dejstava. Primijećeno je ireverzibilno oštećenje bubrega kod mladunaca pacova kod kojih je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nijesu pokazale teratogena svojstva ramiprila. Fertilitet nije bio smanjen ni kod mužjaka ni kod ženki pacova. Primjena ramiprila kod pacova za vrijeme trudnoće i laktacije proizvela je ireverzibilno oštećenje bubrega (dilataciju bubrežne čašice) kod potomstva pri primjeni dnevne doze od 50 mg/kg ili više.

Obimna ispitivanja mutagenosti korišćenjem većeg broja sistema testiranja nijesu pokazala da ramipril ima mutagena ili genotoksična svojstva. Dugoročne studije karcinogenosti na miševima i pacovima nijesu pružile dokaz o karcinogenim efektima.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460)

talk (E553)

natrijum skrob glikolat (tip A)

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizovani

kalcijum karbonat (E170)

hidroksipropil celuloza (E463)

polisorbat 80 (E433)

krospovidon (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

hipromeloza (E464)

natrijum stearil fumarat

Film:

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

talk (E553b)

soja lecitin (E322)

ksantan guma (E415)

hipromeloza (E464)

trietil citrat (E1505)

povidon

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Omotač kapsule:

želatin (E441)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Mastilo: šelak

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijum hidroksid

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460)

talk (E553)

natrijum skrob glikolat (tip A)

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizovani

kalcijum karbonat (E170)

hidroksipropil celuloza (E463)

polisorbat 80 (E433)

krospovidon (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

hipromeloza (E464)

natrijum stearil fumarat

Film:

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

talk (E553b)

soja lecitin (E322)

ksantan guma (E415)

hipromeloza (E464)

trietil citrat (E1505)

povidon

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Omotač kapsule:

želatin (E441)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Mastilo: šelak

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijum hidroksid

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460)

talk (E553b)

natrijum skrob glikolat (tip A)

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizovani

kalcijum karbonat (E170)

hidroksipropil celuloza (E463)

polisorbat 80 (E433)

krospovidon (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

hipromeloza (E464)

natrijum stearil fumarat

Film:

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

talk (E553)

soja lecitin (E322)

ksantan guma (E415)

hipromeloza (E464)

trietil citrat (E1505)

povidon

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Omotač kapsule:

želatin (E441)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Mastilo: šelak

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijum hidroksid

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al-OPA/Al/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Trinomia sadrži tri aktivne supstance: atorvastatin, acetilsalicilnu kiselinu i ramipril.

• Acetilsalicilna kiselina pripada grupi ljekova koji imaju antiagregaciono dejstvo, koje sprječava sljepljivanje ćelija krvi i formiranje krvnih ugrušaka.
• Atorvastatin pripada grupi ljekova koji se nazivaju statini i koji normalizuju količine lipida (masnoća) u krvi. Ovi ljekovi se koriste za snižavanje nivoa masnoća, poznatih kao holesterol i trigliceridi u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masnoća i druge promjene načina života nijesu dale rezultata. Ukoliko kod vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, atorvastatin se može primjenjivati u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je nivo holesterola u granicama normale. U toku terapije atorvastatinom treba nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoće.
• Ramipril pripada grupi ljekova pod nazivom ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), koji djeluju tako što smanjuju proizvodnju određenih supstanci u organizmu koje mogu da povećaju krvni pritisak; opuštaju i proširuju krvne sudove; i olakšavaju srcu da pumpa krv kroz tijelo.

Lijek Trinomia se primijenjuje kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola simptoma istovremenom primjenom ove tri aktivne supstance (acetilsalicilne kiseline, atorvastatina i ramiprila) u istim dozama, a u cilju smanjivanja rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata koji su prethodno preživeli neki kardiovaskularni događaj.

Lijek Trinomia ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični na acetilsalicilnu kiselinu, druge salicilate ili tartrazin (supstanca za bojenje). Znaci alergijske reakcije mogu biti osip, oticanje ili problemi sa disanjem, oticanje usana, lica, grla ili jezika
• Ukoliko ste alergični na ramipril ili neki drugi ACE inhibitor
• Ukoliko ste alergični na atorvastatin ili slične ljekove za snižavanje nivoa masnoća u krvi ili neku drugu pomoćnu supstancu lijeka (navedene u dijelu 6)
• Ukoliko ste alergični na soju ili kikiriki
• Ukoliko ste ranije imali napade astme ili druge reakcije preosjetljivosti na neke ljekove za ublažavanje bolova, povišene tjelesne temperature ili zapaljenja (salicilate ili druge nesteroidne antiinflamatorne ljekove)
• Ukoliko bolujete ili ste ikada bolovali od čira na želucu i/ili krvarenja u želucu/tankom crijevu
• Ukoliko bolujete ili ste ikada bolovali od drugih vrsta krvarenja kao što je cerebrovaskularno krvarenje
• Ukoliko ste pod visokim rizikom od krvarenja (hemofilija)
• Ukoliko imate srčano oboljenje koje nije adekvatno kontrolisano (tešku srčanu insuficijenciju)
• Ukoliko uzimate 15 mg ili više metotreksata nedjeljno
• Ukoliko imate dijabetes ili oslabljenu funkciju bubrega i uzimate ljekove za sniženje krvnog pritiska koji sadrže aliskiren
• Ukoliko imate nazalne polipe (upaljene otoke u nosu) povezane sa astmom
• Ukoliko imate teško oboljenje jetre ili bubrega
• Ukoliko dođe do poremećaja vrijednosti dobijenih testovima funkcije jetre
• Kod žena u reproduktivnom periodu, ukoliko ne koristite adekvatnu kontracepciju
• Ukoliko ste trudni ili pokušavate da zatrudnite
• Ukoliko dojite
• Ukoliko uzimate sljedeće ljekove:
• Inhibitore HIV proteaze kao što je tipranavir ili ritonavir (ljekovi koji se koriste u liječenju HIV-a)
• Ciklosporin (lijek koji se najčešće koristi nakon transplantacije organa)
• Ukoliko ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju pod nazivom „angioedem“. Znaci podrazumijevaju svrab, koprivnjaču (urtikariju), crvene tragove na šakama, stopalima i u grlu, oticanje grla i jezika, oticanje oko očiju i usana, otežano disanje i gutanje
• Ukoliko ste na dijalizi ili nekoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od toga koja se mašina koristi u procesu filtracije, primjena lijeka Trinomia može da bude neodgovarajuća
• Ukoliko imate problem sa bubrezima takav da je cirkulacija u bubrezima smanjena (stenoza bubrežne arterije)
• Ukoliko je vaš krvni pritisak izuzetno nizak ili nestabilan. Vaš ljekar će izvršiti procjenu krvnog pritiska
• Ukoliko ste mlađi od 18 godina, kod djece mlađe od 16 godina sa povišenom tjelesnom temperaturom, gripom ili ovčjim boginjama postoji rizik od razvoja Rejovog (Reyev) sindroma
• Ukoliko koristite kombinaciju ljekova glekaprevir/pibrentasvir u terapiji hepatitisa C
• Ukoliko ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u terapiji vrste dugotrajne (hronične) srčane insuficijencije kod odraslih jer je rizik za pojavu angioedema (naglo oticanje i pojava otoka na koži i u predjelu grla) povećan
• Ukoliko uzimate neki od sjledećih ljekova, rizik od angioedema može biti povećan:
• Racekadotril, lijek u terapiji dijareje ;
• Ljekovi koji se koriste za prevenciju odbacivanja organa nakon transplatacije i u terapiji kancera (npr, temsirolimus, sirolimus, everolimus).
• Vildagliptin, lijek koji se koristi u terapiji dijabetesa ;

Posebno razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako uzimate ili ste uzimali nedavno neki od sljedećih ljekova:

Suplementi kalijuma (uključujući zamjene za so), diuretike koji štede kalijum i ostale ljekove koji mogu da povećaju nivo kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimazol protiv bakterijskih infekcija, ciklosporin koji je imunosupresivni lijek koji se koristi u prevenciji odbacivanja transplantiranih organa i heparin koji se koristi za razrjeđivanje krvi i prevenciju stvaranja ugrušaka).

Upozorenja i mjere opreza:

• Ukoliko ste alergični na druge ljekove protiv bolova ili antiinflamatorne ljekove, druge ljekove za liječenje povišene tjelesne temperature, reumatizma, osim acetilsalicilne kiseline ili na druge supstance koje mogu da izazovu alergiju
• Ukoliko bolujete od drugih alergija (npr. reakcije na koži, svrab, koprivnjača)
• Ukoliko bolujete od bronhijalne astme, polenske kijavice, oticanja sluzokože nosa ili hronične bolesti pluća
• Prije operacije ili manje intervencije kao što je vađenje zuba, zbog povećane tendencije ka krvarenju. U ovim slučajevima može biti potreban privremeni prekid terapije
• Ukoliko ste ranije imali čir na želucu ili crijevu ili krvarenje
• Ukoliko istovremeno uzimate ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi, ljekove protiv bolova, povišene tjelesne temperature ili zapaljenja (nesteroidne antiinflamatorne ljekove kao što je ibuprofen), kortikosteroide (koji se koriste za liječenje alergija ili zapaljenja), antidepresive, kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI)
• Ako uzimate ili ste tokom prijethodnih 7 dana uzimali lijek fusidinska kiselina (lijek protiv bakterijskih infekcija) oralno ili ste primali injekciju. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Trinomia može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza). Ukoliko koriste bilo koji od sljedećih ljekova za sniženje krvnog pritiska:

- blokatore angiotenzin II receptora (takođe poznate kao sartani – na primjer valsartan, telmisartan, irbesatran) a naročito ako imate probleme sa bubrezima uzrokovane dijabetesom

- aliskiren

-Ljekar može da na redovnim kontrolama provjerava funkciju bubrega, krvni pritisak, elektrolite npr. kalijum) u krvi. Pogledajte dio „Lijek Trinomia ne smijete koristiti“

• Ukoliko imate ili ste imali problema sa srcem, jetrom ili bubrezima, terapija lijekom Trinomia može da bude neodgovarajuća
• Ukoliko imate nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
• Ukoliko postoji rizik za razvoj gihta, zato što acetilasalicilna kiselina može da smanji izlučivanje mokraćne kiseline. U određenim situacijama ovo može da pokrene napad gihta
• Vaš ljekar treba da uradi analize krvi prije započinjanja terapije lijekom Trinomia kao i redovno tokom terapije. Na taj način se provjerava funkcija jetre
• Ukoliko konzumirate velike količine alkohola
• Ukoliko imate ozbiljnu respiratornu insuficijenciju
• Ukoliko ste izgubili dosta elektrolita ili tečnosti (usljed povraćanja, proliva, prekomjernog znojenja, dijete sa smanjenim unosom soli, usljed dugotrajne primjene diuretika ili poslije dijalize)
• Ukoliko treba da se podvrgnete terapiji za smanjivanje alergije na ujed pčele ili ose (desenzitizacija)
• Ukoliko imate povišene koncentracije kalijuma u krvi (što se utvrđuje na osnovu rezultata analiza krvi)
• Ukoliko imate kolageno vaskularno oboljenje kao što je skleroderma ili sistemski eritematozni lupus
• Ukoliko imate ili ste imali miasteniju (bolest sa opštom slabošću mišića, uključujući, u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju), ili očnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića), jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Ukoliko osjetite neobjašnjiv bol, osjetljivost ili slabost u mišićima, odmah se obratite ljekaru. U rijetkim slučajevima problemi sa mišićima mogu da budu ozbiljni, uključujući oštećenje mišića koje dovodi do oštećenja bubrega, a veoma rijetko i do smrti.

Obavezno obavijestite ljekara ili farmaceuta ukoliko osjetite slabost mišića koja ne prolazi. Mogući su dodatni testovi i ljekovi kako bi se mišićna slabost utvrdila i liječila.

Rizik od oštećenja mišića je veći kod određenih grupa pacijenata. Recite vašem ljekaru ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na vas:

• ukoliko ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje nakupine tečnosti u mozgu uslijed prijethodnih moždanih udara
• Ukoliko imate probleme sa bubrezima
• Ukoliko imate probleme sa štitastom žlijezdom
• Ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima tokom terapije drugim ljekovima za snižavanje nivoa masnoća u krvi (npr. drugi statini, ili fibrati)
• Ukoliko u porodici imate nasljedno oboljenje mišića
• Ukoliko redovno konzumirate velike količine alkohola
• Ukoliko imate više od 70 godina

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na vas, ljekar će vas uputiti na redovne analize krvi prije, a vjerovatno i tokom terapije da bi predvidio rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima. Poznato je da se povećava rizik od neželjenih reakcija na mišićima, kao što je rabdomioliza, kada se određeni ljekovi uzimaju istovremeno (vidjeti dio„Primjena drugih ljekova“).

Tokom terapije ovim lijekom ljekar će vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Generalno se preporučuje da se dehidratacija, hipovolemija ili nedostatak elektrolita koriguju prije početka terapije (kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom moraju se pažljivo procijeniti koristi ovih korekcija u odnosu na rizike preopterećenja tečnošću i elektrolitima).

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, zbog toga što je moguće da neki od njih utiču na dejstvo lijeka Trinomia ili da Trinomia utiče na njihovo dejstvo.

Lijek Trinomia sadrži acetilsalicilnu kiselinu, koja može da utiče na dejstvo nekih ljekova, kao što i drugi ljekovi mogu da utiču na njeno dejstvo. Recite ljekaru ukoliko uzimate neke od sljedećih ljekova, koji mogu da povećaju mogućnost pojave neželjenih reakcija:

• Antikoagulansi (ljekovi protiv zgrušavanja krvi, npr. kumarin i heparin) i ljekovi koji razgrađuju krvne ugruške mogu da pojačaju rizik od krvarenja. U tom slučaju treba obratiti pažnju na znake spoljašnjeg ili unutrašnjeg krvarenja, na primjer modrice prije primjene ovih ljekova
• Drugi inhibitori agregacije trombocita (ljekovi koji zaustavljaju sljepljivanje i grupisanje krvnih pločica) npr. tiklopidin, klopidogrel mogu da pojačaju rizik od krvarenja
• Ljekovi koji sadrže kortizon ili supstance slične kortizonu, kao što je prednizolon (izuzetak su proizvodi koji se nanose na kožu ili terapija kortizonom u supstitucionoj terapiji Adisonove bolesti) povećavaju rizik od nastanka neželjenih reakcija u gastrointestinalnom traktu
• Ostali ljekovi za bolove ili zapaljenja (nesteroidni analgetici, kao što je ibuprofen ili indometacin) i drugi ljekovi za liječenje reumatizma povećavaju rizik od krvarenja i ulkusa u gastrointestinalnom traktu
• Antidijabetici (ljekovi koji se koriste za snižavanje nivoa glukoze u krvi) mogu da dodatno snize nivo glukoze u krvi
• Digoksin (lijek koji se koristi za liječenje bolesti srca)
• Metotreksat (lijek koji se koristi u terapiji karcinoma i kod određenih reumatskih bolesti)
• Valproinska kiselina koja se koristi u terapiji konvulzivnih napada (epilepsije)
• Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) (ljekovi koji se koriste u terapiji depresije) mogu da pojačaju rizik od krvarenja u gastrointestinalnom traktu
• Ciklosporin (lijek koji se često koristi kod pacijenata nakon transplantacije organa)
• Vankomicin (vrsta antibiotika) može da izazove probleme sa sluhom

Recite ljekaru ukoliko uzimate neki od navedenih ljekova koji mogu da umanje dejstvo acetilsalicilne kiseline:

• Ljekovi koji izazivaju pojačano izlučivanje urina (diuretici, antagonisti aldosterona, kao što su spironolakton i kanrenoat, diuretici Henleove petlje kao što je furosemid)
• Ljekovi koji podstiču izlučivanje mokraćne kiseline (npr. probenecid i benzbromaron)
• ibuprofen: može da oslabi dejstvo acetilsalicilne kiseline na sprječavanje agregacije krvnih pločica
• metamizol: metamizol (supstanca koja smanjuje bol i groznicu) može da smanji dejstvo acetilsalicilne kiseline na sprječavanje agregacije krvnih ćelija (nakupljanje krvnih pločica i formiranje krvnog ugruška), kada se uzimaju istovremeno. Zbog toga ovu kombinacija ljekova treba sa oprezom davati kod pacijenata koji uzimaju niske doze aspirina u kardioprotektivnu svrhu.

Recite svom ljekaru ukoliko uzimate neke od sljedećih ljekova, acetilsalicilna kiselina može da umanji njihovo dejstvo:

• Interferon alfa: acetilsalicilna kiselina može da smanji dejstvo interferona alfa
• Ljekovi za liječenje manično-depresivnih poremećaja (litijum)
• Antacidi (za liječenje problema sa varenjem)
• Barbiturati (za liječenje konvulzivnih napada)
• Zidovudin ( za liječenje HIV infekcije)
• Fenitoin (lijek za liječenje epilepsije)
• Acetilsalicilna kiselina može da izmijeni rezultate analiza krvi i urina

Trinomia sadrži atorvastatin, koji takođe može da utiče na dejstvo nekih ljekova. Takođe, neki ljekovi mogu izmijeniti terapijsko dejstvo atorvastatina. Ovakva vrsta međusobne interakcije može povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu ozbiljnost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića opisano u dijelu 4. Recite svom ljekaru ukoliko uzimate sljedeće ljekove:

• Ciklosporin (lijek koji se često koristi nakon transplantacije organa)
• Neki antibiotici i ljekovi protiv gljivičnih infekcija (npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin)
• ukoliko treba da uzimate fusidinsku kiselinu u liječenju bakterijske infekcije, potrebno je da privremeno prekinete uzimanje ovog lijeka. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lijek Trinomia. Uzimanje lijeka Trinomia sa fusidinskom kiselinon, može rijetko dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija u vezi rabdomiolize pogledati dio 4.
• Ljekovi koji se koriste za liječenje HIV infekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, sakvinavir, efavirenz, kombinacija tipranavir/ritonavir i dr.
• Ljekovi iz drugih grupa koji normalizuju količinu masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol
• Neki ljekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C, npr. telaprevir i kombinacija elvasvir/grazoprevir.
• Neki blokatori kalcijumovih kanala, koji se primijenjuju za liječenje angine pektoris i povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; kao i ljekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron
• Drugi ljekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa atorvastatinom, uključujući ezetimib (za snižavanje nivoa holesterola), varfarin (protiv zgrušavanja krvi), oralne kontraceptive, stiripentol (lijek protiv epilepsije), fenazon (lijek protiv bolova), cimetidin (antagonista H2 receptora), kolhicin (lijek za liječenje gihta) i ljekovi za smanjenje kiselosti želuca (koji sadrže aluminijum i magnezijum)
• Ljekovi koji se izdaju bez ljekarskog recepta: kantarion

Trinomia sadrži ramipril, koji takođe može da utiče na dejstvo nekih ljekova. Takođe, neki ljekovi mogu izmijeniti terapijsko dejstvo ramiprila. Recite svom ljekaru ukoliko uzimate sljedeće ljekove, jer oni mogu da povećaju mogućnost nastanka neželjenih reakcija:

• Ljekovi za liječenje karcinoma (hemioterapija)
• Ljekovi za sprječavanje odbacivanja transplantiranog organa, kao što je ciklosporin
• Diuretici kao što je furosemid
• Ljekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u krvi kao spironolakton, triamteren, amilorid, soli kalijuma i heparin (protiv zgrušavanja krvi)
• Steriodni ljekovi protiv upala, kao što je prednizolon
• Alopurinol (za snižavanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi)
• Prokainamid (za liječenje srčane aritmije)

Kažite ljekaru ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova jer oni mogu da umanje dejstvo ramiprila:

• Ljekovi za liječenje sniženog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili alergija, kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Potrebno je da ljekar provjerava vaš krvni pritisak.

Kažite ljekaru ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova jer primjena ramiprila može da utiče na njihovo dejstvo:

• Ljekovi za liječenje dijabetesa, kao što su oralni antidijabetici i insulin. Ramipril može da utiče na snižavanje nivoa šećera u krvi. Potrebno je često provjeravati nivo šećera u krvi tokom primjene lijeka Trinomia
• Litijum – koji se koristi za liječenje nekih psihičkih oboljenja. Ramipril može da poveća koncentraciju litijuma u krvi. Stoga se koncentracija litijuma treba redovno provjeravati

Ljekar može izmijeniti dozu i/ili sprovesti druge mjere opreza ukoliko uzimate blokatore angiotenzin II receptora ili aliskiren (vidjeti djelove „Lijek Trinomia ne smijete koristiti“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na vas (ili ukoliko nijeste sigurni), obratite se ljekaru prije primjene lijeka Trinomia.

Uzimanje lijeka Trinomia sa hranom ili pićima

Alkohol povećava rizik od ulkusa i krvarenja na nivou želuca i crijeva. Pored toga, alkohol može da ima aditivni efekat sa ljekovima koji snižavaju krvni pritisak. Stoga se ne preporučuje konzumiranje alkohola tokom terapije lijekom Trinomia.

Sok od grejpfruta sadrži jednu ili više komponenti koje utiču na način na koji organizam koristi neke ljekove, uključujući i lijek Trinomia. Treba izbjegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Lijek Trinomia treba primjenjivati po mogućnosti poslije obroka (vidjeti dio 3).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, ne smijete da uzimate lijek Trinomia. Ukoliko zatrudnite tokom terapije lijekom Trinomia, odmah prekinite sa primjenom lijeka i obratite se ljekaru. U slučaju planirane trudnoće, treba unaprijed preći na odgovarajuću alternativnu terapiju.

Ne primjenjujte lijek Trinomia tokom dojenja

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije.

Prije primjene bilo kog lijeka, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Trinomia na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tokom primjene lijeka Trinomia može se javiti vrtoglavica. Ovo se češće dešava pri prelasku sa drugih ljekova na lijek Trinomia ili pri povećavanju doze. Ukoliko se ovo desi, nemojte da vozite niti da rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trinomia

Lijek Trinomia sadrži šećer pod nazivom laktoza. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Lijek Trinomia sadrži sojin lecitin. Ukoliko ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte da koristite ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Način primjene

• Ovaj lijek se primjenjuje oralno, po mogućnosti nakon obroka.
• Kapsulu progutajte cijelu, sa malo tečnosti.
• Kapsulu ne smijete da otvarate, drobite niti žvaćete.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jednom dnevno.

Vaš ljekar će da odredi odgovarajuću jačinu lijeka, na osnovu vašeg stanja, trenutne terapije i rizika.

Primjena kod djece

Lijek nije namijenjen za primjenu kod djece.

Ako ste uzeli više lijeka Trinomia nego što je trebalo

Vrtoglavica i zujanje u ušima, posebno kod starijih pacijenata, mogu biti simptomi teške intoksikacije.

Odmah se obratite ljekaru ili idite do najbliže bolnice. Nemojte da vozite do bolnice; neka vas neko odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite pakovanje lijeka kako bi ljekar znao koji ste lijek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Trinomia

Ukoliko zaboravite da popijete lijek, uzmite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Ako prestanete da uzimate lijek Trinomia

Ne prekidajte sa primjenom lijeka Trinomia bez konsultacija sa vašim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Trinomia može izazvati neželjene dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguće neželjene reakcije su navedene po učestalosti na sljedeći način:

Veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Veoma rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka

Prestanite sa primjenom lijeka Trinomia i odmah se obratite ljekaru, ukoliko se pojavi neka od sljedećih neželjeni reakcija ili simptoma – može vam biti potrebna hitna medicinska pomoć, recite odmah svom ljekaru ili idite do najbliže bolnice ili službe hitne pomoći:

- U veoma rijetkim slučajevima prijavljena je crna (katranasta) preboljenost stolice ili povraćanje sa primjesama krvi (znaci ozbiljnog krvarenja u želucu)

- Rijetko su prijavljene reakcije preosjetljivosti na koži, respiratornom traktu, gastrointestinalnom traktu i kardiovaskularnom sistemu, posebno kod pacijenata sa astmom. Moguća je pojava sljedećih simptoma: nizak krvni pritisak, napadi respiratornog distresa, rinitis (zapaljenje sluzokože nosa), nazalna kongestija, alergijski šok, oticanje lica, jezika i grla (Quincke-ov edem)

- Ozbiljna krvarenja, kao što je cerebralno krvarenje, koja mogu u pojedinim slučajevima biti opasna po život, prijavljena su rijetko ili veoma rijetko, i pretežno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije kontrolisan i/ili koji su bili istovremeno na terapiji antikoagulansima

- Slabost, osjetljivost, rupture, bol ili grčenje u mišićima ili crveno-smeđa boja urina. Ukoliko osjetite slabost, osetljivost ili bol u mišićima, crveno-smeđu obojenost urina, a posebno ukoliko se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku tjelesnu temperaturu, jer ovi neželjeni efekti mogu biti izazvani značajnim oštećenjem mišića koje može biti životno ugrožavajuće i dovesti do problema sa bubrezima.Veoma rijetko dolazilo je i do smrtnog ishoda

- Rijetko su prijavljene reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije) kao što su: oticanje lica, jezika ili grla koje otežava gutanje ili disanje, kao i svrab ili osip

- Ozbiljna bolest praćena ljuštenjem i oticanjem kože, plikovima na koži, ustima, očima, genitalijama i povišenom tjelesnom temperaturom. Osip na koži sa roze-crvenim mrljama, posebno na šakama i stopalima na kojima mogu da se jave plikovi

- Rijetko je prijavljeno zapaljenje jetre praćeno žutom prebojenošću kože i beonjača, svrabom, tamno obojenim urinom ili blijedom stolicom, insuficijencija jetre (veoma rijetko)

- Rijetko je prijavljeno zapaljenje pankreasa, često praćeno jakim bolom u abdomenu

- Sindrom nalik na lupusnu bolest (uključujući osip, poremaćaje u zglobovima i uticaj na ćelije krvi)

Odmah se obratite ljekaru ukoliko osjetite sljedeće simptome:

- Ubrzan puls, neravnomjeran ili jaki otkucaji srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje u grudima ili ozbiljnija stanja, kao što je srčani ili moždani udar

- Kratak dah ili kašalj. Ovo mogu biti simptomi problema sa plućima

- Lakša pojava modrica, krvarenje koje duže traje, znaci krvarenja (krvarenje desni), ljubičaste tačke ili rane na koži, podložnost infekcijama, bol u grlu, povišena tjelesna temperatura, osjećaj umora, nesvjestice, vrtoglavice ili bljedilo. Ovo su znaci problema na nivou krvi ili koštane srži

- Jak bol u stomaku koji može da se proširi i na leđa, koji mogu biti znaci pankreatitisa (zapaljenja pankreasa)

- Visoka tjelesna temperatura, jeza, umor, gubitak apetita, bol u želucu, mučnina, žuta obojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti znaci problema sa jetrom, kao što je hepatitis (zapaljenje jetre) ili oštećenja jetre

Neželjena dejstva pojedinačnih komponenti lijeka: acetilsalicilne kiseline, atorvastatina ili ramiprila:

Obratite se ljekaru ukoliko primijetite sljedeće neželjene reakcije, ukoliko se one pogoršaju ili ukoliko traju duže od nekoliko dana.

Acetilsalicilna kiselina

Veoma česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su gorušica, mučnina, povraćanje, bol u želucu i proliv
• Neznatan gubitak krvi iz gastrointestinalnog trakta (mikro-krvarenje)

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Gastrointestinalno krvarenje ili ulkusi
• Nakon dugotrajne primjene lijeka Trinomia može da se javi anemija usljed nedostatka gvožđa kao posljedica skrivenih gubitaka krvi iz gastrointestinalnog trakta
• Gastrointestinalni uklusi mogu da se jave, ali veoma rijetko izazivaju perforacije
• Zapaljenja na nivou gastrointestinalnog trakta
• Reakcije na koži

Rijetke do veoma rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod manje od 1 od 1000 pacijenata):

• Krvarenje, kao što je krvarenje iz nosa, desni, kože ili urinarnog trakta i reproduktivnih organa sa mogućim produžavanjem vremena krvarenja. Ovaj efekat može trajati 4 do 8 dana nakon terapije

Veoma rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Povišene vrijednosti dobijene u testovima funkcije jetre
• Poremećaj funkcije bubrega
• Snižen nivo glukoze u krvi (hipoglikemija)
• Acetilsalicilna kiselina i u malim dozama smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik, ovo može da izazove napade gihta u određenim situacijama
• Osipi na koži i sluzokoži praćeni povišenom tjelesnom temperaturom (multiformni eritem)

Nepoznata učestalost (učestalost ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka):

Glavobolja, vrtoglavica, konfuzna stanja, poremećaj sluha ili zujanje u ušima (tinitus), posebno kod starijih pacijenata mogu biti simptomi predoziranja (vidjeti dio „Ukoliko ste uzeli više lijeka Trinomia nego što je potrebno“).

Atorvastatin

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena pri primjeni nekih statina (isti tip ljekova):

- poremećaj seksualne funkcije;

- depresija;

- problemi sa disanjem, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu tjelesnu temperaturu;

Dijabetes: vjerovatnoća pojave je veća ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Ljekar će vas pažljivo pratiti tokom terapije ovim lijekom.

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje nazalnih puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• Alergijske reakcije
• Povećanje nivoa šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi), povećanje kreatin-kinaze u krvi
• Glavobolja
• Mučnina, zatvor, gasovi, poremećaj varenja, proliv
• Bol u zglobovima, bol u mišićima i bol u leđima
• Laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne mase, sniženje nivoa šećera u krvi

(ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi)

• Noćne more, nesanica
• Vrtoglavica, osjećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osjetljivost na dodir i bol, promjena čula ukusa, gubitak pamćenja
• Zamagljen vid
• Zujanje u ušima i/ili glavi
• Povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje dovodi do bola u stomaku)
• Hepatitis (zapaljenje jetre)
• Osip, kožni osip i svrab, koprivnjača, gubitak kose
• Bol u vratu, zamor mišića
• Zamor, subjektivni osjećaj pacijenta da se ne osjeća dobro, slabost, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba, povišena tjelesna temperatura
• Pozitivan nalaz bijelih krvnih ćelija u urinu

Rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Poremećaj vida
• Utrnulost ili mravinjanje na prstima ruku i nogu
• Neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica
• Holestaza (prebojavanje kože i beonjača žutom bojom)
• Povrede tetiva

Veoma rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje u plućima, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrela, otežano disanje, kolaps
• Gubitak sluha
• Ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca i žena)
• Teška oboljenja jetre

Nepoznata učestalost (učestalost ne može da se procjeni na osnovu raspoloživih podataka)

• Slabost mišića koja ne prolazi
• Miastenija gravis (oboljenje koje dovodi do opšte slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima i mišiće koji se koriste prilikom disanja).
• Očna miastenija (oboljenje koje dovodi do slabosti očnih mišića).

Razgovarajte sa vašim ljekarom ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, duple slike ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratkoću daha.

Ramipril

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Glavobolja ili umor
• Osjećaj vrtoglavice. Češće se dešava nakon prve doze lijeka Trinomia ili prilikom povećanja doze
• Nesvjestica, hipotenzija (izuzetno nizak krvni pritisak), naročito pri naglom ustajanju ili sjedanju
• Suv, nadražajni kašalj, zapaljenje sinusa (sinuzitis) ili bronhitis, kratak dah
• Bolovi u želucu ili crijevima, proliv, problemi sa varenjem, mučnina i povraćanje
• Osip na koži, sa ili bez uzdignutih površina
• Bolovi u grudima
• Grčevi ili bol u mišićima
• Testovi krvi pokazuju povećane koncentracije kalijuma u krvi

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Problemi sa ravnotežom (vertigo)
• Svrab i neuobičajene reakcije na koži, kao što su utrnulost, mravinjanje, peckanje, osećaj žarenja ili gmizanja po koži (parestezija)
• Gubitak čula ukusa ili promjene čula ukusa
• Problemi sa spavanjem
• Depresija, anksioznost, nervoza ili nemir
• Zapušen nos, teškoće sa disanjem ili pogoršanje astme

- Oticanje crijeva, takozvani „intestinalni angioedem“, sa simptomima kao što su bol u stomaku, povraćanje i proliv

• Gorušica, zatvor ili suva usta
• Pojačano mokrenje
• Pojačano znojenje
• Gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija)
• Ubrzan ili nepravilan srčani rad
• Otok ruku i nogu. Može biti znak da organizam zadržava više vode nego što je uobičajeno
• Crvenilo
• Zamućen vid
• Bolovi u zglobovima
• Povišena tjelesna temperatura
• Seksualna nemoć muškaraca, smanjen libido kod muškaraca i žena
• Testovi krvi pokazuju povećan broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija (eozinofilija)
• Testovi krvi pokazuju promjene u radu jetre, pankreasa i bubrega

Rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osjećaj nestabilnosti ili zbunjenosti
• Crven i otečen jezik
• Jako perutanje ili ljuštenje kože, ispupčeni osip praćen svrabom
• Problemi sa noktima (gubitak ili odvajanje noktiju)
• Osip ili modrice na koži
• Mrlje na koži i hladni ekstremiteti
• Crvenilo, svrab, otok ili suzenje očiju
• Poremećaji sluha i zvonjenje u ušima
• Slabost
• Testovi krvi pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija ili trombocita ili količine hemoglobina

Veoma rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Preosjetljivost na sunčevu svjetlost

Nepoznata učestalost (učestalost ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka):

• Poremećaj pažnje
• Otečena usta
• Testovi krvi pokazuju veoma nizak broj krvnih ćelija u krvi
• Testovi krvi pokazuju nižu koncentraciju natrijuma u krvi
• Promjene boje prstiju na rukama ili nogama kada je hladno i peckanje ili bol pri zagrijevanju prstiju (Raynaud-ov fenomen)
• Uvećanje dojki kod muškaraca
• Usporeno ili otežano reagovanje
• Osjećaj vreline
• Promjene čula mirisa
• Gubitak kose

Neželjena dejstva lijeka Trinomia (acetilsalicilna kiselina, atrovastatin ili ramipril)

Veoma česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su gorušica, mučnina, povraćanje, bol u želucu i proliv
• Neznatan gubitak krvi iz gastrointestinalnog trakta (mikro-krvarenje)

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje nazalnih puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• Suv, nadražajni kašalj, zapaljenje sinusa (sinuzitis) ili bronhitis, kratak dah
• Bolovi u grudima
• Zatvor, gasovi, poremećaj varenja
• Bolovi u želucu ili crijevima, povraćanje
• Glavobolja ili umor
• Osjećaj vrtoglavice. Češće se dešava nakon prve doze lijeka Trinomia ili prilikom povećanja doze
• Nesvjestica, hipotenzija (izuzetno nizak krvni pritisak), naročito pri naglom ustajanju ili sjedanju
• Alergijske reakcije
• Osip sa ili bez uzdignutih površina
• Grčevi ili bol u mišićima
• Bol u zglobovima, bol u leđima
• Laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre
• Povećanje nivoa šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi), povećanje kreatin-kinaze u krvi
• Testovi krvi pokazuju povećane koncentracije kalijuma u krvi

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Gastrointestinalno krvarenje ili ulkusi, ali veoma rijetko sa perforacijom
• Zapaljenja na nivou gastrointestinalnog trakta
• Anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne mase, sniženje nivoa šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite nivo šećera u krvi)
• Podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje dovodi do bola u stomaku)
• Oticanje crijeva, takozvani „intestinalni angioedem“, sa simptomima kao što su bol u stomaku, povraćanje i proliv
• Nakon dugotrajne primjene lijeka Trinomia može da se javi anemija usljed nedostatka gvožđa kao posljedica skrivenih gubitaka krvi iz gastrointestinalnog trakta
• Reakcije na koži
• Osip i svrab, koprivnjača, gubitak kose
• Noćne more, nesanica
• Problemi sa spavanjem
• Vrtoglavica, osjećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osjetljivost na dodir i bol, promjena čula ukusa, gubitak pamćenja
• Problemi sa ravnotežom (vertigo)
• Zamagljen vid
• Zujanje u ušima i/ili glavi
• Gubitak čula ukusa ili promjene čula ukusa
• Svrab i neuobičajene reakcije na koži, kao što su utrnulost, mravinjanje, peckanje, osjećaj žarenja ili gmizanja po koži (parestezija)
• Depresija, anksioznost, nervoza ili nemir
• Hepatitis (zapaljenje jetre)
• Bol u vratu, zamor mišića
• Zamor, subjektivni osjećaj pacijenta da se ne osjeća dobro, slabost, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba, povišena tjelesna temperatura
• Zapušen nos, teškoće sa disanjem ili pogoršanje astme
• Suva usta
• Pojačano znojenje
• Pojačano mokrenje
• Otok ruku i nogu. Može biti znak da organizam zadržava više vode nego što je uobičajeno
• Crvenilo
• Povišena tjelesna temperatura
• Ubrzan ili nepravilan srčani rad
• Seksualna nemoć muškaraca, smanjen libido kod muškaraca i žena

- Pozitivan nalaz bijelih krvnih ćelija u urinu

• Testovi krvi pokazuju povećan broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija (eozinofilija)
• Testovi krvi pokazuju promjene u radu jetre, pankreasa i bubrega

Rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Krvarenje, kao što je krvarenje iz nosa, desni, kože ili urinarnog trakta i reproduktivnih organa sa mogućim produžavanjem vremena krvarenja. Ovaj efekat može trajati 4 do 8 dana nakon terapije

Rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Utrnulost ili mravinjanje na prstima ruku i nogu
• Neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica
• Holestaza (prebojavanje kože i beonjača žutom bojom)
• Povrede tetiva
• Osjećaj nestabilnosti ili zbunjenosti
• Crven i otečen jezik
• Jako perutanje ili ljuštenje kože, ispupčeni osip praćen svrabom
• Problemi sa noktima (gubitak ili odvajanje noktiju)
• Mrlje na koži i hladni ekstremiteti
• Crvenilo, svrab, otok ili suzenje očiju
• Poremećaji sluha
• Testovi krvi pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija ili trombocita ili količine hemoglobina

Veoma rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Povišene vrijednosti dobijene u testovima funkcije jetre
• Teška oboljenja jetre
• Acetilsalicilna kiselina u malim dozama smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik, ovo može da izazove napade gihta u određenim situacijama
• Alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje u plućima, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i grla, otežano disanje, kolaps
• Preosjetljivost na sunčevu svjetlost
• Gubitak sluha
• Ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca i žena)

Nepoznata učestalost (učestalost ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka):

• Poremećaj pažnje
• Otečena usta
• Promjene boje prstiju na rukama ili nogama kada je hladno i peckanje ili bol pri zagrijevanju prstiju (Raynaud-ov fenomen)
• Usporeno ili otežano reagovanje
• Osećaj vreline
• Promjene čula mirisa
• Testovi krvi pokazuju veoma nizak broj krvnih ćelija u krvi
• Testovi krvi pokazuju nižu koncentraciju natrijuma u krvi

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Rok upotrebe

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trinomia

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda

Aktivne supstance su atorvastatin, acetilsalicilna kiselina i ramipril. Jedna kapsula, tvrda sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 2,5 mg ramiprila.

Pomoćne supstance su:

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460); talk (E553b); natrijum skrob glikolat (tip A); laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovani; kalcijum karbonat (E170); hidroksipropil celuloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; hipromeloza (E464); natrijum stearil fumarat.

Film:

polivinil alkohol; titan dioksid (E171); talk (E553b); soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietil citrat (E1505); povidon; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crni (E172);

Mastilo: šelak; gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; amonijum hidroksid.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Aktivne supstance su atorvastatin, acetilsalicilna kiselina i ramipril. Jedna kapsula sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 5 mg ramiprila.

Pomoćne supstance:

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460); talk (E553b); natrijum skrob glikolat (tip A); laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovani; kalcijum karbonat (E170); hidroksipropil celuloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; hipromeloza (E464); natrijum stearil fumarat.

Film:

polivinil alkohol; titan dioksid (E171); talk (E553b); soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietil citrat (E1505); povidon; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172);

Mastilo: šelak; gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; amonijum hidroksid.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Aktivne supstance su atorvastatin, acetilsalicilna kiselina i ramipril. Jedna kapsula sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 10 mg ramiprila.

Pomoćne supstance:

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E460); talk (E553b); natrijum skrob glikolat (tip A); laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovani; kalcijum karbonat (E170); hidroksipropil celuloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; hipromeloza (E464); natrijum stearil fumarat.

Film:

polivinil alkohol; titan dioksid (E171); talk (E553b); soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietil citrat (E1505); povidon; gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Mastilo: šelak; gvožđe (III) oksid, crni (E172); propilen glikol; amonijum hidroksid.

Kako izgleda lijek Trinomia i sadržaj pakovanja

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 2,5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnim svjetlo sivim tijelom i kapom, sa oznakom „AAR 100/20/2.5“ koje sadrže dvije film tablete acetilsalicilne kiseline bijele ili skoro bijele boje, sa oznakom „AS“, dvije zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom „AT“ i jednu svijetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R2“.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnom svijetlo ružičastom kapom i neprovidnim svijetlo sivim tijelom, sa oznakom „AAR 100/20/5“ koje sadrže dvije film tablete acetilsalicilne kiseline bijele ili skoro bijele boje, sa oznakom „AS“, dvije zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom „AT“ i jednu svijetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R5“.

Trinomia, 20 mg + 100 mg + 10 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnim svijetlo ružičastim tijelom i kapom, sa oznakom „AAR 100/20/10“ koje sadrže dvije film tablete acetilsalicilne kiseline bijele ili skoro bijele boje, sa oznakom „AS“, dvije zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom „AT“ i jednu svijetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R1“.

Unutrašnje pakovanje je Al-OPA/Al/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Amicus Pharma d.o.o. Podgorica, Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Ferrer Internacional, SA, Joan Buscalla, 1-9, 08173 Sant Cugat del Valles (Barcelona), Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

Trinomia, kapsula, tvrda, 28 x (20 mg + 100 mg + 2,5 mg):

2030/25/750 – 3793 od 11.02.2025. godine

Trinomia, kapsula, tvrda, 28 x (20 mg + 100 mg + 5 mg):

2030/25/752 – 3794 od 11.02.2025. godine

Trinomia, kapsula, tvrda, 28 x (20 mg + 100 mg + 10 mg):

2030/25/753 – 3795 od 11.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine