TRIMBOW 5mcg/doza + 9mcg/doza + 87mcg/doza rastvor za inhalaciju pod pritiskom

Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)

Terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) koji nijesu odgovarajuće liječeni kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta-2 agoniste ili kombinacijom dugodjelujućeg beta-2 agoniste i dugodjelujućeg muskarinskog antagoniste (za dejstvo na kontrolu simptoma i sprečavanje egzacerbacija, vidjeti dio 5.1).

Astma

Terapija održavanja kod odraslih sa astmom koja nije odgovarajuće kontrolisana kombinovanom terapijom održavanja dugodjelujućim beta-2 agonistom i srednjom dozom inhalacionog kortikosteroida i koji su u prethodnih godinu dana imali jednu ili više egzacerbacija astme.

Doziranje

Preporučena doza je dvije inhalacije dva puta dnevno.

Maksimalna doza je dvije inhalacije dva puta dnevno.

Pacijentima treba savjetovati da uzimaju lijek Trimbow svakodnevno, čak i kada nemaju simptome.

Ako se u periodu između doza pojave simptomi, treba primijeniti inhalacioni kratkodjelujući beta-2 agonist za brzo olakšavanje simptoma.

Astma

Kad se odabire početna jačina doze lijeka Trimbow (87/5/9 mikrograma ili 172/5/9 mikrograma), potrebno je uzeti u obzir težinu bolesti pacijenta, njihovu prethodnu terapiju astme uključujući dozu

inhalacionog kortikosteroida (IKS), kao i trenutnu kontrolu pacijentovih simptoma astme i rizik od

budućih egzacerbacija.

Postepeno smanjivanje terapije

Pacijenti se moraju redovno javljati na ljekarski pregled, tako da se zadrži optimalna doza beklometazon/formoterol/glikopironijum bromida, koja se može mijenjati samo po savjetu ljekara. Doza se mora prilagoditi na najnižu dozu pri kojoj se ostvaruje efektivna kontrola simptoma astme.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema potrebe prilagođavati doze kod starijih pacijenata (65 godina starosti i starijih).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Trimbow se može primjenjivati u preporučenoj dozi kod pacijenata s blagim (brzina glomerularne

filtracije [GFR] ≥ 50 do < 80 ml/min/1,73 m 2) do umjerenim (GFR ≥ 30 do < 50 ml/min/1,73 m 2) oštećenjem funkcije bubrega. Primjena kod pacijenata s teškim oštećenjem (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) funkcije bubrega kojima je potrebna dijaliza (GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ), naročito ukoliko je povezana sa značajnim smanjenjem tjelesne mase, može se uzeti u obzir samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Trimbow kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C), pa je kod takvih pacijenata lijek potrebno primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

HOBP

Nema relevantne primjene lijeka Trimbow u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina) za indikaciju hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP).

Astma

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Trimbow kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina još uvijek nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Inhalaciona upotreba.

Da bi se obezbijedila pravilna primjena ovog lijeka, ljekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokaže pacijentu kako da ispravno koristi pumpicu; takođe, treba redovno da provjerava ispravnost tehnike inhaliranja koju pacijent primjenjuje (vidjeti “Uputstvo za upotrebu inhalatora” u daljem tekstu). Pacijente treba savjetovati da pročitaju Uputstvo za lijek i pažljivo prate uputstva za upotrebu, data u ovom uputstvu.

Na zadnjoj strani inhalatora ovog lijeka nalazi se pokazivač doza koji pokazuje koliko je potisaka preostalo. Kod kontejnera pod pritiskom koji sadrži 180 doza, svaki put kada pacijent pritisne kontejner pod pritiskom, oslobodi se odmjerena doza raspršenog rastvora i pokazivač se malo zarotira; broj preostalih inhalacija se prikazuje u intervalima od 20.

Pacijente je potrebno upozoriti da im inhalator ne smije ispasti, jer to može uzrokovati odbrojavanje na pokazivaču.

Uputstvo za upotrebu inhalatora

Provjeravanje inhalatora

Prije prve upotrebe inhalatora, jednu dozu treba osloboditi u vazduh da bi se provjerilo da inhalator besprekorno radi (provjera). Prije provjere inhalatora sa 180 doza, pokazivač doza treba da pokazuje 180. Nakon provjere, pokazivač doza treba da pokazuje takođe 180.

Upotreba inhalatora

Stojite ili uspravno sjedite za vrijeme upotrebe inhalatora. Potrebno je da slijedite opisane korake u nastavku.

VAŽNO: Korake 2. do 5. sprovedite bez žurbe:

1.Uklonite zaštitni poklopac s nastavka za usta i provjerite da li je nastavak za usta čist i bez prašine, prljavštine ili drugih stranih tijela.

2.Polako i što je moguće dublje izdahnite, kako bi ispraznili pluća.

3.Držite inhalator uspravno, tako da mu tijelo bude okrenuto prema gore, i postavite nastavak za usta između zuba. Ne grizite nastavak za usta. Usnama obuhvatite nastavak za usta, a jezik mora biti u ravnom položaju ispod nastavka.

4.Polako i duboko udahnite na usta sve dok se pluća ne napune vazduhom (za to je potrebno približno 4–5 sekundi). Nakon što počnete tako da udišete, čvrsto pritisnite gornji dio raspršivača kako biste oslobodili sadržaj jednog potiska iz nastavka.

5.Zadržite dah što je duže moguće i na kraju izvadite nastavak iz usta i polako izdahnite. Ne izdišite u inhalator.

6.Zatim provjerite pokazivač doza kako biste se uvjerili da se smanjio za jednu dozu.

Ako morate da uzmete još jednu dozu lijeka, držite inhalator u uspravnom položaju oko pola minuta, a zatim ponovite korake od br. 2. do br. 6.

Ako dio gasa pobjegne iz gornjeg dijela kontejnera ili između nastavka i usana, postupak se mora ponoviti počevši sa korakom broj 2.

Nakon upotrebe, vratite zaštitni poklopac i provjerite da li se pokazivač doza smanjio za jednu dozu.

Nakon svakog korišćenja pumpice, isperite usta vodom ili isperite grlo vodom bez gutanja ili operite zube (vidjeti takođe dio 4.4).

Kada nabaviti novi inhalator

Pacijente treba savjetovati da nabave novi inhalator kad pokazivač doza pokaže broj 20. Kada pokazivač pokaže 0, pacijenti treba da prestanu da koriste inhalator jer preostala količina lijeka u inhalatoru može biti nedovoljna za oslobađanje jedne pune doze.

Dodatna uputstva za posebne grupe pacijenata

Ako nemate dovoljno jak stisak ruke, biće Vam lakše da držite inhalator s obje ruke, tako da oba kažiprsta stavite na gornji dio kontejnera pod pritiskom, a palčeve na donji dio.

Ako Vam je teško pokrenuti pumpicu istovremeno s početkom udaha možete koristiti AeroChamber Plus komoricu za olakšano disanje, detaljno očišćenu kako je opisano u odgovarajućem uputstvu. Pitajte ljekara ili farmaceuta da Vas poduče kako se ispravno koristi i održava inhalator i komorica za olakšano udisanje, kao i da provjere Vašu tehniku kako bi se osiguralo da u pluća dopire optimalna količina udahnute aktivne supstance. To se može postići upotrebom komorice za olakšano udisanje AeroChamber Plus kroz koju možete polako i duboko udahnuti, s tim da potisak mora biti istovremeno sa udisajem. Drugi način je da jednostavno udahnete i izdahnete (na usta) nakon potiska, kako je opisano u uputstvu za komoricu za olakšano udisanje, kako bi udahnuli optimalnu količinu ovog lijeka (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).

Čišćenje

Za redovno čišćenje inhalatora, pacijenti treba jednom nedjeljno da uklone poklopac s nastavka za usta i suvom krpicom obrišu nastavak i sa spoljašnje i s unutrašnje strane. Ne smiju vaditi kontejner pod pritiskom iz aktivatora i ne smiju čistiti nastavak za usta vodom ili nekom drugom tečnošću.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Nije za akutnu primjenu

Ovaj lijek nije indikovan za terapiju akutnih epizoda bronhospazma ili za terapiju akutne egzacerbacije bolesti (tj. za hitno olakšavanje simptoma).

Preosetljivost

Nakon primjene, zabilježene su rane reakcije preosjetljivosti. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijske reakcije, posebno angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikariju ili kožni osip, terapiju treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Može nastupiti paradoksalni bronhospazam sa naglim pogoršanjem zviždanja u grudima i ubrzanim disanjem. Ovakvo stanje je potrebno odmah liječiti primjenom brzodjelujućeg inhalacionog bronhodilatatora (lijek koji brzo olakšava simptome). Potrebno je odmah prekinuti terapiju, procijeniti pacijenta i, ako je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se nagli prekid terapije. Ako pacijenti smatraju da terapija nije efikasna, treba da nastave sa terapijom, ali moraju potražiti savjet ljekara. Povećana upotreba bronhodilatatora za brzo olakšavanje simptoma ukazuje na pogoršanje postojeće bolesti i zahtijeva ponovnu procjenu terapije. Iznenadno ili progresivno pogoršanje simptoma potencijalno je opasno po život i pacijent mora odmah na ljekarski pregled da bi se modifikovala terapija.

Kardiovaskularni efekti

Usljed prisustva dugodjelujućeg beta-2 agoniste i dugodjelujućeg muskarinskog antagoniste, lijek Trimbow je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa srčanom aritmijom, posebno atrioventrikularnim blokom trećeg stepena i tahikardnom aritmijom (ubrzan i/ili nepravilan rad srca, uključujući atrijalnu fibrilaciju), idiopatskom subvalvularnom stenozom aorte, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, teškom bolešću srca (naročito akutnim infarktom miokarda, ishemijskom srčanom bolešću, kongestivnom srčanom insuficijencijom), okluzivnom vaskularnom bolešću (posebno arteriosklerozom), arterijskom hipertenzijom i aneurizmom.

Takođe je potreban oprez prilikom terapije pacijenata za koje se zna ili sumnja da imaju produženi QTc interval (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo kongenitalno ili prouzrokovano ljekovima. Pacijenti sa dijagnozom opisanih kardiovaskularnih stanja su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja lijeka Trimbow. Ograničeni podaci kod pacijenata sa astmom i kardiovaskularnim komorbiditetima ili faktorima rizika, upućuju da su takvi pacijenti takođe u većem riziku od neželjenih dejstava kao što su lokalne gljivične infekcije ili disfonija (vidjeti dio 4.8).

Ako je planirana anestezija halogeniranim anesteticima, lijek Trimbow se ne smije primjenjivati najmanje 12 sati prije početka anestezije, jer postoji rizik od pojave srčanih aritmija.

Oprez je takođe potreban kod liječenja pacijenata sa tireotoksikozom, dijabetes melitusom, feohromocitom i neliječenom hipokalijemijom.

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP-om

Kod pacijenata sa HOBP-om koji su primali inhalacione kortikosteroide primijećeno je povećanje učestalosti pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki dokazi povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika od pneumonije između pojedinih inhalacionih kortikosteroida iz ove grupe ljekova.

Ljekari moraju pažljivo pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP-om budući da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.

Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP-om uključuju aktivne pušače, starije životno doba, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik HOBP-a.

Sistemski efekti kortikosteroida

Svaki inhalacioni kortikosteroid ima sistemske efekte, pogotovo kad se propisuje u visokim dozama tokom dužeg vremenskog perioda. Dnevna doza lijeka Trimbow odgovara srednjoj dozi inhalacionog kortikosteroida. Pojava takvih efekata manje je vjerojatna kad se koriste inhalacioni kortikosteroidi nego kad se kortikosteroidi primjenjuju per os. Mogući sistemski efekti uključuju: Cushing-ov sindrom, Cushing-oidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, zastoj u rastu, smanjenje mineralne gustine kostiju, i ređe, niz dejstava, psiholoških i poremećaja ponašanja, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (pretežno kod djece). Iz tih razloga je važno sprovoditi redovne preglede pacijenata i prilagoditi dozu inhalacionog kortikosteroida na najnižu dozu pri kojoj se ostvaruje efektivna kontrola astme (vidjeti dio 4.2).

Lijek Trimbow se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata s aktivnom ili mirujućom tuberkulozom pluća i kod pacijenata sa gljivičnim i virusnim infekcijama disajnih puteva.

Hipokalijemija

Potencijalno teška hipokalijemija može nastati zbog terapije beta-2 agonistima. To može izazvati štetne kardiovaskularne efekte. Poseban oprez se preporučuje u slučaju teškog oblika bolesti jer taj efekat može biti pojačan hipoksijom. Hipokalijemija može biti pojačana i istovremenom primjenom drugih ljekova koji mogu izazvati hipokalijemiju, kao što su ksantinski derivati, steroidi i diuretici (vidjeti dio 4.5). Takođe se savjetuje oprez kada se primjenjuje veći broj bronhodilatatora za brzo olakšavanje simptoma. U takvim situacijama se preporučuje praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Hiperglikemija

Inhalacija formoterola može dovesti do povećanja koncentracije šećera u krvi, pa se ovaj parametar u krvi mora strogo nadzirati kod pacijenata sa dijabetesom, prema utvrđenim smjernicama.

Antiholinergičko dejstvo

Glikopironijum je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, hiperplazijom prostate ili retencijom urina. Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i uputiti ih da prestanu sa terapijom i odmah kontaktiraju svog ljekara ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.

Zbog antiholinergičkog dejstva glikopironijuma, dugotrajna istovremena primjena sa drugim ljekovima koji sadrže antiholinergike se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, naročito ukoliko je prisutno i značajno smanjenje tjelesne mase, lijek Trimbow treba koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti dio 5.2) Te pacijente treba pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre, lijek Trimbow treba koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti dio 5.2). Ove pacijente je potrebno pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Sprečavanje orofaringealnih infekcija

Pacijentima se savjetuje ispiranje usta i grla vodom ili pranje zuba nakon udisanja propisane doze kako bi smanjili rizik od nastanka orofaringealne kandidijaze.

Vizuelni poremećaji

Vizuelni poremećaji mogu biti prijavljeni pri sistemskoj i topikalnoj upotrebi kortikosteroida. Ako pacijent prijavi simptome kao što je zamućen vid ili drugi poremećaji vida, pacijenta treba uzeti u obzir za upućivanje kod oftalmologa radi procjene mogućih uzroka koji mogu uključiti kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serotska horioretinopatija (CSCR) koji su bili prijavljeni nakon upotrebe sistemskih i lokalnih kortikosteroida.

Postepeno smanjivanje terapije

Pacijenti se moraju redovno javljati na ljekarski pregled, tako da se zadrži optimalna doza beklometazon/formoterol/glikopironijum bromida, koja se može mijenjati samo po savjetu ljekara. Doza se mora prilagoditi na najnižu dozu pri kojoj se ostvaruje efektivna kontrola simptoma astme.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 8,856 mg etanola po jednom potisku, što odgovara 17,712 mg po dozi od dva potiska. Teorijski, postoji mogućnost za interakciju kod posebno osjetljivih pacijenata koji uzimaju disulfiram ili metronidazol.

Farmakokinetičke interakcije

Budući da se glikopironijum eliminiše uglavnom putem bubrega, mogu nastati interakcije sa ljekovima koji utiču na mehanizme izlučivanja u bubregu (vidjeti dio 5.2). Efekat inhibicije transporta organskih katjona (koristeći cimetidin kao inhibitor transportera OCT2 i MATE1) u bubrezima na dispoziciju inhaliranog glikopironijuma, pokazuje se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK0t) za 16 % i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 20 % zbog istovremene primjene cimetidina.

Beklometazon je manje zavistan od metabolizma putem CYP3A od nekih drugih kortikosteroida, pa su, uopšteno, interakcije malo vjerovatne. Međutim, ne može se isključiti mogućnost sistemskog djelovanja prilikom istovremene primjene jakih inhibitora CYP3A (npr. ritonavir, kobicistat), pa se iz tog razloga prilikom upotrebe takvih ljekova preporučuje oprez i odgovarajući nadzor.

Farmakodinamske interakcije

Formoterol

Kod pacijenata koji uzimaju inhalacioni formoterol je potrebno izbjegavati beta-blokatore koji nijesu kardioselektivni (uključujući kapi za oči). Ako se oni moraju primjenjivati, dejstvo formoterola će biti smanjeno ili poništeno.

Istovremena primjena drugih beta adrenergičkih ljekova može imati potencijalno aditivni efekat; zato je potreban oprez kada se drugi beta adrenergički ljekovi propisuju istovremeno sa formoterolom.

Istovremena terapija hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoamino-oksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može produžiti QT interval i povećati rizik od nastanka ventrikularnih aritmija. Osim toga, levodopa, Ltiroksin, oksitocin i alkohol mogu smanjiti srčanu toleranciju prema beta-2 simpatomimeticima.

Istovremena terapija inhibitorima monoamino-oksidaze, uključujući proizvode sa sličnim svojstvima kao što su furazolidon i prokarbazin, mogu izazvati hipertenzivne reakcije.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju s halogenovanim ugljovodonicima postoji povećan rizik od aritmija.

Istovremena terapija derivatima ksantina, steroidima ili diureticima može povećati mogućnost razvoja hipokalijemije izazvane djelovanjem beta-2 agonista (vidjeti dio 4.4). Hipokalijemija može povećati dispoziciju prema aritmijama kod pacijenata na terapiji glikozidima digitalisa.

Glikopironijum

Dugotrajna istovremena primjena lijeka Trimbow sa drugim ljekovima koji sadrže antiholinergike nije ispitivana pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Nema iskustava niti dokaza o bezbjednosti primjene potisnog gasa HFA-134a kod trudnica ili dojilja. Međutim, ispitivanja uticaja HFA-134a na reproduktivne funkcije i embriofetalni razvoj kod životinja nijesu pokazala nikakva klinički relevantna neželjena dejstva.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka za djelovanje lijeka Trimbow kod trudnica ili su podaci ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da glukokortikoidi uzrokuju efekte u ranoj fazi gestacije, dok beta-2 simpatomimetici poput formoterola imaju tokolitičke efekte. Iz tih razloga, kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Trimbow tokom trudnoće i tokom porođaja.

Lijek Trimbow bi trebalo koristiti tokom trudnoće samo ukoliko je očekivana korist za pacijentkinju veća od mogućeg rizika za fetus. Odojčad i novorođenčad majki koje primaju značajne doze je potrebno posmatrati zbog moguće adrenalne supresije.

Dojenje

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Trimbow kod dojilja.

Glukokortikoidi se izlučuju u majčino mlijeko. Logično je pretpostaviti da se i beklometazon dipropionat i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Nije poznato da li formoterol ili glikopironijum (uključujući njihove metabolite) izlučuju u humano mlijeko, ali su pronađeni u mlijeku životinja tokom laktacije. Antiholinergici poput glikopironijuma mogu zaustaviti laktaciju.

Uzimajući u obzir koristi od dojenja za djete i korist od terapije za majku, mora se donjeti odluka da li da se prekine sa dojenjem ili da se obustavi terapija lijekom Trimbow.

Plodnost

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja lijeka Trimbow koja se odnose na bezbjednost primjene u pogledu plodnosti kod ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Trimbow nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće zabilježena neželjena dejstva kod pacijenata sa HOBP-om ili astmom bila su: disfonija (0.3% i 0.5%) i oralna kandidijaza (0,8 % i 0,3%), koje se tipično povezuju s inhalacionim kortikosteroidima; grčevi u mišićima (0,4 % i 0,2%), koji se mogu pripisati komponenti dugodjelujućeg beta-2 agoniste; i suva usta (0,4 % i 0,5%), što je uobičajeno antiholinergičko dejstvo.

Kod pacijenata sa astmom, neželjena dejstva su pokazala sklonost ka grupisanju tokom prva 3 mjeseca terapije, ali su sa dugotrajnom primjenom (nakon 6 mjeseci terapije) postajala manje učestala.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije povezane sa beklometazon dipropionatom/formoterolom/glikopironijumom, koje su se javile tokom klinčkih ispitivanja lijeka i nakon stavljanja lijeka u promet, kao i neželjene reakcije navedene za pojedinačne komponente dostupne na tržištu, navedene su u tekstu ispod, prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).

1Neželjene reakcije prijavljene u sažetku karakteristika lijeka najmanje jedne od pojedinačnih komponenti, ali nijesu uočene kao neželjene reakcije u kliničkom razvoju lijeka Trimbow.

Među zapaženim neželjenim dejstvima, sljedeća se tipično povezuju sa:

Beklometazon dipropionatom

Pneumonija, gljivične infekcije usne duplje, gljivične infekcije donjih disajnih puteva, disfonija, iritacija grla, hiperglikemija, psihijatrijski poremećaji, smanjena vrijednost kortizola, zamućen vid.

Formoterolom

Hipokalijemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, grčevi u mišićima, elektrokardiografsko produženje QT intervala, povišen arterijski pritisak, snižen arterijski pritisak, atrijalna fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna i nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritam.

Glikopironijumom

Glaukom, atrijalna fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suva usta, zubni karijes, disurija, retencija urina, infekcija urinarnog trakta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

-12701905

Predoziranje lijekom Trimbow može izazvati znakove i simptome usljed dejstva pojedinačnih komponenti, uključujući one zapažene kod predoziranja drugim beta-2 agonistima ili antiholinergicima i u skladu sa poznatim dejstvima grupe inhalacionih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). U slučaju predoziranja, indikovano je suportivno liječenje simptoma pacijenta uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva, adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC kod: R03AL09

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Lijek Trimbow sadrži beklometazon dipropionat, formoterol i glikopironijum bromid (BDP/FF/G) u obliku rastvora što omogućuje distribuciju u obliku vrlo sitnih čestica aerosola sa prosječnim srednjim aerodinamičkim prečnikom (engl. mass median aerodynamic diameter, MMAD) od oko 1,1 mikrometar i istovremeno taloženje sve tri komponente. Čestice aerosola u lijeku Trimbow su u prosjeku dosta sitnije u odnosu na čestice u drugim preparatima čija formulacija omogućava distribuciju čestica koje nijesu izrazito sitne. Ovo omogućuje jači efekat beklometazon dipropionata u odnosu na formulacije sa distribucijom čestica koje nijesu izrazito sitne (100 mikrograma beklometazon dipropionata u obliku vrlo sitnih čestica u lijeku Trimbow odgovara 250 mikrograma beklometazon dipropionata u formulacijama sa česticama koje nijesu izrazito sitne).

Beklometazon dipropionat

Beklometazon dipropionat, koji se daje inhalacijom u preporučenoj dozi, ima protiv zapaljensko glukokortikoidno djelovanje unutar pluća. Glukokortikoidi se široko primjenjuju za smanjenje zapaljenja kod hroničnih zapaljenskih bolesti disajnih puteva. Njihovo djelovanje posredovano je vezivanjem za glukokortikoidne receptore u citoplazmi, što dovodi do povećane transkripcije gena koji kodiraju protivzapaljenske proteine.

Formoterol

Formoterol je selektivni beta-2 adrenergički agonist koji izaziva opuštanje glatkih mišića bronha kod pacijenata s reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva. Bronhodilatatorno dejstvo nastupa brzo, unutar 1-3 minuta nakon inhalacije, a traje 12 sati nakon pojedinačne doze.

Glikopironijum

Glikopironijum je dugodjelujući antagonista muskarinskih receptora (antiholinergik) visokog afiniteta i primjenjuje se inhalaciono kao bronhodilatatorna terapija. Glikopironijum djeluje tako da blokira bronhokonstriktorno djelovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve. Glikopironijum bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta, a dokazano je da ima više nego četiri puta veću selektivnost za humane M3 receptore nego za humane M2 receptore.

Klinička efikasnost i bezbjednost

HOBP

Klinički razvojni program faze III u HOBP-u je sproveden sa fiksnom kombinacijom BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma i uključivao je dva 52 nedjeljna aktivno- kontrolisana ispitivanja. U ispitivanju TRILOGY, fiksna kombinacija BDP/FF/G se upoređivala sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola 100/6 mikrograma primijenjenom dva udaha dva puta dnevno (1368 randomizovanih pacijenata). U ispitivanju TRINITY, fiksna kombinacija BDP/FF/G se upoređivala sa tiotropijumom, 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, kapsula tvrda, primijenjenim kao jedan udah jednom dnevno; osim toga, efekti su bili upoređeni sa efektima slobodno pripremljene trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije beklometazon dipropionata i formoterola 100/6 mikrograma (odgovara isporučenoj dozi od 84,6/5,0 mikrograma), primijenjene kao dva udaha dva puta dnevno i tiotropijuma 18 mikrograma, prašak za inhalaciju, kapsula tvrda, primijenjenog kao jedan udah jednom dnevno (2691 randomizovanih pacijenata). Oba ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom HOBP-a sa teškim do vrlo teškim ograničenjem protoka vazduha (FEV1 manji od 50 % od predviđenog), uz simptome procijenjene pomoću CAT testa (engl. COPD Assessment Test, CAT) rezultatom ≥ 10 i koji su imali najmanje jednu egzacerbaciju HOBP-a u prethodnih godinu dana. U ova dva ispitivanja je bilo uključeno oko 20% pacijenata koji su koristili komoricu za olakšano udisanje AeroChamber Plus.

Pored toga, sprovedena su dva klinička ispitivanja faze IIIb da bi se podržala klinička efikasnost i bezbjednost fiksne kombinacije BDP/FF/G. TRISTAR je bilo aktivno kontrolisano otvoreno ispitivanje u trajanju od 26 nedjelja u kome se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala s slobodno pripremljenom fiksnom kombinacijom flutikazona/vilanterola od 92/22 mikrograma u obliku praška za inhalaciju, primijenjenom kao jedan udah jednom dnevno, u kombinaciji s tiotropijumom od 18 mikrograma u obliku praška za inhalaciju, u tvrdim kapsulama, primijenjenim kao jedan udah jednom dnevno (kod 1157 randomizovanih pacijenata). TRIBUTE je bilo aktivno kontrolisano ispitivanje u trajanju od 52 nedjelje u kome se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala s fiksnom kombinacijom indakaterola/glikopironijuma od 85/43 mikrograma u obliku praška za inhalaciju, u tvrdim kapsulama, primijenjenom kao jedan udah jednom dnevno (kod 1532 randomizovanih pacijenata). Oba ova ispitivanja su sprovedena na sličnoj populaciji pacijenata s HOBP-om kao i ispitivanja TRILOGY i TRINITY.

Smanjenje egzacerbacija HOBP

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje za 23% (stopa: 0,41 u odnosu na 0,53 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,005). U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje za 20% (stopa: 0,46 u odnosu na 0,57 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,003). U poređenju sa fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironijuma, fiksna kombinacija BDP/FF/G je smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje za 15% (stopa: 0,50 prema 0,59 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,043). U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je takođe smanjila stopu teških egzacerbacija (tj. isključujući umjerene egzacerbacije) za 32% (stopa: 0,067 u odnosu na 0,098 događaja po pacijentu godišnje; p = 0,017). Nijesu bile zapažene razlike kad se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore trostrukom kombinacijom napravljenom od fiksne kombinacije belometazon dipropionata i formoterola plus tiotropijum (stopa umjerenih/teških egzacerbacija: 0,46 u odnosu na 0,45 događaja po pacijentu godišnje).

Osim toga, u poređenju i sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola, i sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno produžila vrijeme do prve egzacerbacije (hazard ratio od 0,80 odnosno 0,84; p = 0,020 odnosno p = 0,015), s tim da nije bilo razlika prilikom poređenja fiksne kombinacije BDP/FF/G i ex tempore trostruke fiksne kombinacije belometazon dipropionata i formoterola plus tiotropijum (hazard ratio 1,06).

Efekti na funkciju pluća

FEV1 prije doziranja

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je povećala FEV1 prije doziranja za 81 ml nakon 26 nedjelja terapije, odnosno za 63 ml nakon 52 nedjelje terapije. U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je povećala FEV1 prije doziranja za 51 ml nakon 26 nedjelja terapije i za 61 ml nakon 52 nedjelje terapije. Ova povećanja su se pokazala kao statistički značajna (p < 0,001). U poređenju sa fiksnom kombinacijom indakaterola i glikopironijuma, fiksna kombinacija BDP/FF/G je poboljšala prosječni FEV1 prije doziranja tokom perioda liječenja od 52 nedjelje za 22 ml (p = 0,018). Slična poboljšanja, iako nijesu statistički značajna, primijećena su u 26. i 52. nedjelji liječenja.

Nijesu bile zapažene razlike kad se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore trostrukom kombinacijom napravljenom od fiksne kombinacije belometazon dipropionata i formoterola plus tiotropijum (razlika u FEV1 prije doziranja nakon 52 nedjelje terapije iznosila je 3 ml).

FEV1 dva sata nakon doziranja

U poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno povećala FEV1 prije doziranja, izmjeren dva sata nakon doziranja, i to za 117 ml nakon 26 nedjelja terapije, odnosno za 103 ml nakon 52 nedjelje terapije (p < 0,001). Ovaj ishod je mjeren samo u ispitivanju TRILOGY.

Inspiratorni kapacitet

U poređenju sa tiotropijumom, fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno poboljšala inspiratorni kapacitet i to za 39 ml (p = 0,025), odnosno 60 ml (p = 0,001) nakon 26, odnosno 52 nedjelje terapije. Slični efekti su zapaženi kada se fiksna kombinacija BDP/FF/G upoređivala sa ex tempore trostrukom kombinacijom. Ovaj ishod je mjeren samo u ispitivanju TRINITY.

Simptomatski ishodi

Fiksna kombinacija BDP/FF/G je značajno smanjila nedostatak vazduha, odnosno poboljšala dispneju (fokalni rezultat izražen tranzitornim indeksom dispneje [engl. Transition Dyspnoea Index, TDI]) nakon 26 nedjelja terapije u poređenju sa početnim vrijednostima (za 1,71 jedinica; p < 0,001), dok prilagođena srednja vrijednost razlike naspram fiksne kombinacije beklometazon dipropionata i formoterola nije bila statistički značajna (0,21 jedinica; p = 0,160). Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem (fokalni rezultat veći ili jednak 1) bio značajno veći nakon 26 nedjelja terapije fiksnom kombinacijom BDP/FF/G nego fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola (57,4 % u odnosu na 51,8 %; p = 0,027). TDI je mjeren samo u ispitivanju TRILOGY.

Fiksna kombinacija BDP/FF/G je takođe bila statistički značajno superiornija, kako od fiksne kombinacije beklometazon dipropionata i formoterola i tiotropijuma, tako i od fiksne kombinacije indakaterola i glikopironijuma u pogledu poboljšanja kvaliteta života (mjeren pomoću respiratornog upitnika bolnice Saint George, SGRQ – totalni rezultat). Nijesu zabilježene razlike prilikom poređenja fiksne kombinacije BDP/FF/G i ex tempore trostruke kombinacije napravljene od fiksne kombinacije flutikazona i vilanterola plus tiotropijum.

Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom pokazala je da je procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem (smanjenje ≥ 4, u odnosu na početne vrijednosti) bio značajno veći nakon 26 i 52 nedjelje terapije fiksnom kombinacijom BDP/FF/G u poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola ili tiotropijumom.

Astma

Klinički razvojni program faze III u astmi je uključio dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja

s aktivnom kontrolom u trajanju od 52 nedjelje, jedno sprovedeno sa srednjom dozom inhalacionog kortikosteroida (BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma; TRIMARAN) i drugo sprovedeno s visokom dozom inhalacionog kortikosteroida (BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma; TRIGGER).

Oba ispitivanja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa kliničkom dijagnozom astme koji nijesu bili dobro kontrolisani dvojnom terapijom održavanja kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta-2 agoniste u srednjoj (TRIMARAN) ili visokoj dozi (TRIGGER) (ACQ-7 rezultat ≥ 1,5). Da bi mogli biti uključeni u ispitivanje, pacijenti su morali imati najmanje jednu egzacerbaciju astme koja je zahtijevala terapiju sistemskim kortikosteroidima ili odlazak u hitnu pomoć ili hospitalizaciju u prethodnih godinu dana.

U ispitivanju TRIMARAN je poređena fiksna kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma primjenjena u dvije doze dva puta dnevno (N = 579) s fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata (BDP) i formoterola (FF) 100/6 mikrograma (isporučena doza od 84,6/5,0) primijenjenom u dvije doze dva puta dnevno (N = 576). U ispitivanju TRIGGER je poređena fiksna kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma primijenjena u dvije doze dva puta dnevno (N = 573) sa fiksnom kombinacijom BDP i FF 200/6 mikrograma (isporučena doza od 177,7/5,1) primijenjenom u dvije doze dva puta dnevno (N = 576) ili sa istom kombinacijom kojoj je dodat tiotropijum u dozi od 2,5 mikrograma (N = 288) primijenjenim u dvije doze jednom dnevno u otvorenoj grupi kao ex tempore trostruka kombinacija.

Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost bilo fiksne kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma, bilo fiksne kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma (dva udaha dva puta dnevno) nad odgovarajućom fiksnom dvojnom kombinacijom ljekova (srednja ili visoka doza inhalacionog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta-2 agoniste) u okviru koprimarnih parametara praćenja (promjena od početne vrijednosti FEV1 prije doziranja u 26. nedjelji i stopa umjerenih i teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje).

Ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu da uporedi efikasnost fiksne kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma u odnosu na kombinaciju BDP/FF + tiotropijum 2,5 mikrograma. Opisni rezultati su uključeni u Tabelu 1.

Medijana starosti pacijenata uključenih u ova dva pivotalna ispitivanja je bila 54 godine. Manje od 20 % pacijenata je bilo starosti od 65 godina ili starije i približno 60 % pacijenata su bile žene. Tokom ispitivanja, približno 16 % (TRIMARAN), odnosno 23 % (TRIGGER) pacijenata je koristilo AeroChamber Plus komoricu za olakšano udisanje.

Smanjenje egzacerbacija astme

U ispitivanju TRIMARAN, fiksna kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograna je značajno smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija u poređenju sa fiksnom kombinacijom BDP/FF 100/6 mikrograma (prilagođeni odnos stopa 0,846; 95 % CI [0,725; 0,987]).

U ispitivanju TRIGGER, fiksna kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma je takođe smanjila stopu umjerenih/teških egzacerbacija više nego fiksna kombinacija BDP/FF 200/6 mikrograma, ali ovaj rezultat nije bio statistički značajan (prilagođeni odnos stopa 0,880; 95 % CI [0,751; 1,030], p=0,11). Usljed hijerarhijskog testiranja, svi parametri praćenja efikasnosti u ispitivanju TRIGGER i unaprijed definisana analiza teških egzacerbacija (objedinjeni podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER) su rezultirali samo nominalnim p-vrijednostima (Tabela 1).

Podaci iz ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER upućuju na produženo vrijeme do prve umjerene/teške egzacerbacije (sekundarni parameter praćenja) u grupi koja je primala trostruku kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala odgovarajuću dvojnu kombinaciju.

Efekti na plućnu funkciju

U oba ispitivanja fiksnih kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 mikrograma i BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma su poboljšale parametre plućne funkcije FEV1 prije doziranja (koprimarni parametar praćenja), vršni0-3h FEV1 i jutarnji vršni ekspirijumski protok (engl. peak expiratory flow, PEF) (ključni sekundarni parametri praćenja), u poređenju sa fiksnom kombinacijom beklometazon dipropionata i formoterola od 100/6 mikrograma, odnosno 200/6 mikrograma, nakon 26 nedjelja terapije. Sva poboljšanja su bila statistički značajna (vidjeti Tabelu 1).

Tabela 1 - Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja

Koprimarni parametri praćenja (FEV1 prije doziranja u 26. nedjelji i stopa umjerenih i teških egzacerbacija tokom 52 nedjelje) i ključni sekundarni parametri praćenja (vršni0-3h FEV1 u 26. nedjelji, jutarnji PEF tokom 26 nedjelje i stopa teških egzacerbacija [objedinjena analiza ispitivanja TRIMARAN i TRIGGER] tokom 52 nedjelje) bili su dio strategije postupnog zatvorenog potvrdnog testiranja i tako kontrolisani na višestrukost.

Budući da test superiornosti jedne od koprimarnih parametara praćenja u ispitivanju TRIGGER nije postigao statističku značajnost, rezultati za parameter praćenja efikasnosti u ispitivanju TRIGGER i stopu teških egzacerbacija (objedinjena analiza) su nominalne p-vrijednosti i prikazani su u opisne svrhe.

S obzirom na to da ispitivanje TRIGGER nije imalo snagu da uporedi efikasnost fiksne kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 mikrograma u odnosu na fiksnu kombinaciju BDP/FF 177,7/5,1 mikrograma sa tiotropijumom 2,5 mikrograma, nije jasno je li opažena razlika stvarna ili je rezultat slučajan.

n.p. = nije primjenjivo

n.s. = nije statistički značajno

1 = fiksna kombinacija beklometazon dipropionata (BDP) i formoterolfumarata (FF)

2 = otvorena grupa liječena ex tempore kombinacijom

* = nominalne p-vrijednosti

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trimbow u svim podgrupama pedijatrijske populacije za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP).

Bezbjednost i efikasnost lijeka Trimbow kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina još uvijek nijesu utvrđene (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Trimbow- fiksna kombinacija

Sistemska izloženost beklometazon dipropionatu, formoterolu i glikopironijumu ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom na zdravim ispitanicima. Ispitivanje je poredilo podatke dobijene nakon terapije pojedinačnom dozom lijeka Trimbow (4 raspršene doze od 100/6/25 mikrograma, formulacija sa dvostruko većom jačinom glikopironijuma od odobrene i koja nije na tržištu) ili pojedinačnom dozom ex tempore kombinacije beklometazon dipropionat formoterol (4 raspršene doze od 100/6 mikrograma) i glikopironijum bromida (4 raspršene doze od 25 mikrograma). Maksimalna koncentracija u plazmi i sistemska izloženost glavnog aktivnog metabolita beklometazon dipropionata (beklometazon-17monopropionatu) i formoterola bile su slične nakon primjene fiksne, odnosno ex tempore kombinacije. Maksimalna koncentracija glikopironijuma u plazmi bila je slična onoj nakon primjene gotove ili ex tempore kombinacije, a sistemska izloženost bila je malo viša nakon primjene lijeka Trimbow nego ex tempore kombinacije. U ovom se ispitivanju takođe istraživala moguća farmakokinetička interakcija između aktivnih supstanci lijeka Trimbow tako što su se poredili farmakokinetički podaci dobijeni nakon primjene pojedinačne doze ex tempore kombinacije i nakon primjene pojedinačne doze pojedinačnih komponenti beklometazon dipropionata, formoterola ili glikopironijuma. Nije bilo jasnog dokaza farmakokinetičke interakcije, međutim, pokazalo se da su kod ex tempore kombinacije koncentracije formoterola i glikopironijuma neposredno nakon doziranja privremeno bile nešto veće u poređenju sa pojedinačnim komponentama. Potrebno je napomenuti da glikopironijum kao zasebna komponenta u obliku mjerno doznog inhalera pod pritiskom, koji se koristio u farmakokinetičkim ispitivanjima, nije dostupan na tržištu.

Proporcionalnost doze kod sistemske i plućne izloženosti beklometazon dipropionatu ispitana je u farmakokinetičkom ispitivanju sprovedenom na zdravim ispitanicima pomoću formulacija lijeka Trimbow koja nijesu na tržištu i sadrže jačinu glikopironijuma (datog kao odmjerena doza) dvostruko veću od odobrene. U ispitivanju su poređeni podaci dobijeni nakon terapije pojedinačnom dozom (4 raspršene doze) lijeka Trimbow 200/6/25 mikrograma ili pojedinačnom dozom (4 raspršene doze) lijeka Trimbow 100/6/25 mikrograma (nijedna formulacija nije na tržištu i obje sadrže dvostruko veću jačinu glikopironijuma od odobrene). Terapija lijekom Trimbow 200/6/25 mikrograma rezultiralo je dva puta višom sistemskom i plućnom izloženošću beklometazon dipropionatu i njegovom glavnom metabolitu (beklometazon 17-monopropionatu) u poređenju sa lijekom Trimbow 100/6/25 mikrograma, što je u skladu sa različitim jačinama ove dvije formulacije. Nakon ove dvije terapije, sistemska i plućna izloženost glikopironijumu i formoterolu bila je slična, iako je opažena velika varijabilnost za Cmax glikopironijum bromida.

Poređenje različitih ispitivanja je pokazalo da je farmakokinetika beklometazon-17monopropionata, formoterola i glikopironijuma slična kod pacijenata sa HOBP-om, kod pacijenata sa astmom i kod zdravih ispitanika.

Efekat komorice za olakšano udisanje

Kod pacijenata sa HOBP-om, primjena lijeka Trimbow sa komoricom za olakšano udisanje AeroChamber Plus je povećala dopiranje beklometazon-17monopropionata, formoterola i glikopironijuma do pluća (maksimalne koncentracije u plazmi bile su povećane za 15%, 58% odnosno 60%). Ukupna sistemska izloženost (mjerena kao PIK0t) bila je nešto smanjena za beklometazon 17monopropionat (za 37%) i formoterol (za 24%), dok je za glikopironijum bila povećana (za 45%). Vidjeti takođe dio 4.2.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Blago do teško oštećenje bubrega nije uticalo na sistemsku izloženost (PIK0-t) beklometazon dipropionatu, njegovom metabolitu beklometazon 17monopropionatu i formoterolu. Nije bilo efekta na glikopironijum kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, bilo je zapaženo povećanje ukupne sistemske izloženosti do 2,5 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min/1,73 m2), kao posljedica značajnog smanjenja količine izlučene u mokraći (smanjenje bubrežnog klirensa glikopironijuma za približno 90%). Simulacije sprovedene na farmakokinetičkom modelu pokazale su da, čak i kad kovarijate imaju ekstremne vrijednosti (tjelesna masa manja od 40 kg i istovremeno brzina glomerularne filtracije manja od 27 ml/min/1,73 m²), izloženost aktivnim supstancama lijeka Trimbow ostaje veća za približno 2,5 puta u poređenju s izloženošću kod uobičajenog pacijenta sa srednjim vrijednostima kovarijata.

Beklometazon dipropionat (BDP)

Beklometazon dipropionat (BDP) je neaktivni lijek (prolijek) s niskim afinitetom vezivanja za glukokortikoidne receptore, koji se hidrolizuje pomoću enzima esteraza do aktivnog metabolita, beklometazon 17-monopropionata (B-17-MP), koji ima jače lokalno protiv-zapaljensko djelovanje nego neaktivni lijek beklometazon dipropionat.

Resorpcija, distribucija i biotransformacija

Udahnuti BDP se brzo resorbuje kroz pluća; prije resorpcije postoji obimna konverzija BDP-a u njegov aktivni metabolit, B 17-MP, putem esteraza koje su prisutne u većini tkiva. Sistemska raspoloživost aktivnog metabolita rezultat je resorpcije u plućima (36%) i gastrointestinalne resorpcije progutane doze. Bioraspoloživost progutanog BDP-a je zanemarljiva, međutim, zbog predsistemske konverzije u B 17-MP, 41% doze se resorbuje kao aktivni metabolit.

Sistemska izloženost približno se linearno povećava s povećanjem udahnute doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon udisanja iznosi približno 2% nominalne doze za nepromijenjeni BDP, odnosno 62% nominalne doze za B 17-MP.

Nakon intravenske primjene, raspoloživost beklometazon dipropionata i njegovog aktivnog metabolita odlikuje se visokim klirensom iz plazme (klirens BDP-a je 150 l/h, a B-17-MP je broja l/h), uz mali volumen raspodjele pri stanju dinamičke ravnoteže za BDP (20 l) i većom raspodjelom u tkiva za B 17-MP (424l). Vezivanje za proteine plazme je umjereno.

Eliminacija

Eliminacija putem stolice je glavni put eliminacije BDP-a, uglavnom u obliku polarizovanih metabolita. Eliminacija BDP-a i njegovih metabolita putem bubrega je zanemarljivo. Terminalno poluvrijeme eliminacije za BDP iznosi 0,5 sati, a za B 17-MP iznosi 2,7 sati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika beklometazon dipropionata kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije se ispitivala. Obzirom da se BDP vrlo brzo razgrađuje putem enzima esteraza prisutnih u intestinalnoj tečnosti, serumu, plućima i jetri, čime nastaju polarniji proizvodi beklometazon 21monopropionat, beklometazon 17monopropionat i beklometazon, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre modifikovati farmakokinetiku i promijeniti bezbjedonosni profil beklometazon dipropionata.

Formoterol

Resorpcija i distribucija

Nakon inhalacije, formoterol se resorbuje kako iz pluća, tako i iz gastrointestinalnog trakta. Udio udahnute doze koji se proguta nakon primjene pumpicom fiksne doze MDI, može se kretati u rasponu od 60% do 90%. Najmanje se 65% peroralne doze formoterola resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi postiže najvišu vrijednost u roku od 0,5 do 1 sat nakon peroralne primjene. Vezivanje formoterola za proteine plazme iznosi 61-64%, a 34% se veže za albumin. Mjesta vezivanja nijesu zasićena pri terapijskom doziranju. Poluvrijeme eliminacije nakon peroralne primjene iznosi 2-3 sata. Resorpcija formoterola je linearna nakon inhalacije 12 do 96 mikrograma formoterola.

Biotransformacija

Formoterol se opsežno metaboliše, a glavni put uključuje direktnu konjugaciju na fenolnoj hidroksilnoj grupi. Konjugat glukuronske kiseline nije aktivan. Drugi glavni put uključuje O-demetilaciju nakon koje slijedi konjugacija na fenolnoj 2'-hidroksilnoj grupi. Izoenzimi citohroma P450, CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9, uključeni su u O-demetilaciju formoterola. Čini se da je jetra glavno mjesto razgradnje. Formoterol ne inhibira CYP450 enzime pri terapijski relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Kumulativno izlučivanje formoterola urinom nakon pojedinačne inhalacije iz DPI linearno se povećavalo u rasponu doze od 12 do 96 mikrograma. U prosjeku, 8% doze izlučilo se u neizmijenjenom obliku u odnosu na 25% ukupno izlučenog formoterola. Na osnovu koncentracija u plazmi izmjerenih nakon inhalacije pojedinačne doze od 120 mikrograma kod 12 zdravih ispitanika, srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosilo je 10 sati. (R,R)-enantiomer činio je 40%, a (S,S)-enantiomer 60% nepromijenjenog lijeka koji se izlučio urinom. Relativni udio ova dva enantiomera ostao je konstantan tokom ispitivanog raspona doza i nije bilo dokaza da se jedan enantiomer akumulirao više od drugog nakon ponovljene doze.

Nakon peroralne primjene (40 do 80 mikrograma) kod zdravih ispitanika, 6% do 10% doze otkriveno je u urinu u obliku neizmijenjenog lijeka, a najviše 8% u obliku glukuronida.

Urinom se izlučuje ukupno 67% peroralne doze formoterola (uglavnom u obliku metabolita), a ostatak se izlučuje stolicom. Klirens formoterola putem bubrega je 150 ml/min.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika formoterola nije se ispitivala kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; međutim, kako se formoterol primarno eliminiše metabolizmom u jetri, povećana izloženost može se očekivati kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.

Glikopironijum

Resorpcija i distribucija

Glikopironijum ima kvaternarnu amonijumsku strukturu koja mu ograničava prolazak kroz biološke membrane pa je zato njegova gastrointestinalna resorpcija spora, promjenljiva i nepotpuna. Nakon inhalacije glikopironijuma, njegova bioraspoloživost iz pluća bila je 10,5% (uz uzimanje aktivnog uglja), dok je apsolutna bioraspoloživost bila 12,8% (bez uzimanja aktivnog uglja), što potvrđuje njegovu ograničenu resorpciju u gastrointestinalnom traktu i pokazuje da više od 80% sistemske izloženosti glikopironijumu proizilazi iz njegove resorpcije u plućima. Nakon ponovljene inhalacije doza u rasponu od 12,5 do 50 mikrograma dva puta dnevno iz MDI pod pritiskom kod pacijenata sa HOBP-om, glikopironijum je pokazao linearnu farmakokinetiku uz malu sistemsku akumulaciju u stanju dinamičke ravnoteže (srednji promjer nakupljanja 2,2-2,5).

Prividni volumen distribucije (Vz) udahnutog glikopironijuma je bio povećan u poređenju s intravenskom (i.v.) infuzijom (6420 l naspram 323 l), što ukazuje na sporiju eliminaciju nakon inhalacije.

Biotransformacija

Metabolički obrazac glikopironijuma in vitro (mikrozomi i hepatociti ljudske, pseće, mišje i jetre pacova i kunića) bio je sličan među vrstama i glavna metabolička reakcija bila je hidroksilacija na fenilnom ili ciklopentilnom prstenu. Nađeno je da je CYP2D6 jedini enzim zaslužan za metabolizam glikopironijuma.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme eliminacije glikopironijuma kod zdravih dobrovoljaca iznosio je približno 6 sati nakon i.v. injekcije, dok je nakon inhalacije kod pacijenata sa HOBP-om iznosio 5 do 12 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jedne i.v. injekcije glikopironijuma, 40% doze se izlučilo u urinu unutar 24 sata. Kod pacijenata sa HOBP-om kod kojih se udahnuti glikopironijum ponovljeno primjenjivao dva puta dnevno, udio doze izlučene urinom kretao se u rasponu od 13,0% do 14,5% u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa bila je slična u rasponu ispitanih doza i nakon pojedinačne i ponovljene inhalacije (raspon: 281396 ml/min).

Bezbjednost primjene

U ispitivanju na telemetrijski praćenim psima pri inhalacionoj primjeni lijeka, glavni ciljni sistem za praćenje akutnih dejstava lijeka Trimbow bio je kardiovaskularni sistem (povećanje srčane frekvence, sniženje arterijskog pritiska, promjene u EKG-u pri višim dozama); efekti uglavnom povezani sa beta-2 adrenergičkim djelovanjem formoterola i antimuskarinskim djelovanjem glikopironijuma. Nije bilo dokaza za prekomjerne aditivne efekte trojne kombinacije u poređenju sa pojedinačnim komponentama.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima ponovljene inhalacione doze s lijekom Trimbow kod pacova i pasa u trajanju do 13 nedjelja, glavne uočene promjene su bile povezane sa dejstvima na imunološki sistem (vjerovatno zbog sistemskih dejstava kortikosteroida beklometazon dipropionata i njegovog aktivnog metabolita beklometazon 17monopropionata) i na kardiovaskularni sistem (vjerovatno povezanih sa beta-2 adrenergičkim djelovanjem formoterola i antimuskarinskim djelovanjem glikopironijuma). Toksikološki profil trojne kombinacije odraz je pojedinačnih komponenti, bez značajnog povećanja toksičnosti i bez neočekivanih nalaza.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Smatra se da je beklometazon dipropionat/beklometazon 17monopropionat odgovoran za efekte reproduktivne toksičnosti poput smanjenja stope začeća kunića, indeksa plodnosti i parametara ranog embrionalnog razvoja (pobačaj), kasne osifikacije i povećane incidence visceralnih varijacija kod pacova; S druge strane, tokolitički i antimuskarinski efekti pripisani beta-2 adrenergičkom djelovanju formoterola i antimuskarinskom djelovanju glikopironijuma javili su se kod gravidnih ženki pacova u kasnoj fazi gestacije i/ili ranoj fazi laktacije, što je dovelo do gubitka potomstva.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal lijeka Trimbow nije se ispitivao, međutim, pojedinačne aktivne supstance nijesu pokazale genotoksično djelovanje u konvencionalnim sistemima ispitivanja.

Kancerogenost

Kancerogeni potencijal lijeka Trimbow nije se ispitivao. Međutim, u ispitivanju kancerogenosti pri inhalacionoj primjeni lijeka kod pacova, u trajanju od 104 nedjelje, kao i u ispitivanju kancerogenosti pri peroralnoj primjeni lijeka kod transgenih miševa Tg.rasH2 u trajanju od 26 nedjelje, glikopironijum bromid nije pokazao kancerogeni potencijal, a objavljeni podaci iz dugotrajnih ispitivanja sprovedenih sa beklometazon dipropionatom i formoterol fumaratom kod pacova ne upućuju na klinički značajan kancerogeni potencijal.

etanol, bezvodni

hlorovodonična kiselina

norfluran (potisni gas)

Nije primjenljivo.

22 mjeseca (vidjeti dio 6.4).

Hemijska i fizička stabilnost u toku upotrebe lijeka je potvrđena za 4 mjeseca na temperaturi od 25°C. Nakon izdavanja pacijentu, lijek se može čuvati najviše 4 mjeseca na temperaturi do 25°C. Drugačiji uslovi i vrijeme čuvanja u toku upotrebe lijeka su odgovornost korisnika.

Prije izdavanja lijeka pacijentu:

Čuvati na temperaturi od 2 do 8°C (u frižideru).

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Nakon izdavanja lijeka pacijentu:

Čuvati na temperaturi do 25°C, najduže 4 mjeseca.

Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturi većoj od 50°C.

Kontejner se ne smije probušiti.

Kontejner pod pritiskom (obložen aluminijumom), sa ventilom za doziranje. Kontejner pod pritiskom je postavljen u polipropilenski raspršivač sa nastavkom za usta i pokazivačem doza (180 doza po kontejneru pod pritiskom) i opremljen je sa polipropilenskim poklopcem nastavka za usta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena za farmaceute:

Zapišite pacijentu datum izdavanja lijeka na pakovanju

Lijek Trimbow je rastvor za inhalaciju pod pritiskom koji se koristi za olakšavanje disanja i koji sadrži tri aktivne supstance:

• beklometazon dipropionat,
• formoterol fumarat dihidrat i
• glikopironijum.

Beklometazon dipropionat pripada grupi ljekova koji se zovu kortikosteroidi i djeluju tako što smanjuju otok i iritaciju u plućima.

Formoterol fumarat dihidrat i glikopironijum pripadaju grupi ljekova koji se zovu dugodjelujući bronhodilatatori. Oni na različite načine opuštaju glatke mišiće u disajnim putevima i na taj način ih proširuju, što Vam olakšava disanje.

Redovnom terapijom sa ove tri aktivne supstance postiže se ublažavanje i sprečavanje simptoma kao što su gubitak daha, zviždanje u plućima i kašalj kod odraslih pacijenata sa opstruktivnom bolesti pluća.

Lijek Trimbow se koristi za redovno liječenje

• hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) kod odraslih
• astme kod odraslih.

Lijek Trimbow može smanjiti egzacerbacije (razbuktavanje) simptoma HOBP-a i astme. HOBP je ozbiljna dugotrajna bolest u kojoj dolazi do začepljenja disajnih puteva i oštećenja vazdušnih kesica u plućima, što dovodi do otežanog disanja.

Astma je ozbiljna, dugotrajna bolest pluća u kojoj dolazi do stezanja (bronhokonstrikcija) i otečenosti i nadraženosti (zapaljenja) mišića oko disajnih puteva. Simptomi se javljaju povremeno i uključuju nedostatak vazduha, zviždanje u plućima, stezanje u grudima i kašalj.

Treba da koristite lijek Trimbow svaki dan, a ne samo kada imate probleme sa disanjem ili druge simptome astme. Ovim ćete obezbjediti adekvatnu kontrolu astme. Ne koristite ovaj lijek za olakšanje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili zviždanja u plućima.

Lijek Trimbow ne smijete koristiti:

Ukoliko ste alergični na beklometazon dipropionat; formoterol fumarat dihidrat; glikopironijum ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek Trimbow.

Lijek Trimbow se primjenjuje kao kontinuirana terapija za Vašu opstruktivnu bolest pluća. Ne koristite ovaj lijek za liječenje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili zviždanja u plućima.

Ako Vam se disanje pogoršava

Ako neposredno nakon udisanja lijeka dođe do pogoršanja simptoma kao što su nedostatak vazduha ili zviždanje u plućima, prestanite sa uzimanjem ovog lijeka i odmah uzmite „pumpicu“ sa brzodjelujućim lijekom za brzo ublažavanje simptoma. Odmah se obratite svom ljekaru koji će procijeniti simptome i ukoliko je potrebno, odmah propisati drugi lijek.

Vidjeti takođe dio 4. Moguća neželjena dejstva.

Ako Vam se bolest pluća pogoršava

Ako Vam se simptomi pogoršavaju ili ih je teško kontrolisati (npr. ako češće koristite „pumpicu“ sa lijekom za brzo ublažavanje simptoma) ili ako Vam „pumpica“ sa lijekom za brzo ublažavanje simptoma ne olakšava simptome, odmah se obratite ljekaru. Moguće je da se Vaša bolest pluća pogoršava i ljekar će možda morati da Vam propiše drugu terapiju.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što primijenite lijek Trimbow

• ako imate bilo kakvih problema sa srcem, na primjer, anginu (bol oko srca, bol u grudima), ako ste nedavno imali srčani udar (infarkt miokarda), ako imate srčanu slabost, suženje arterija srca (bolest koronarnih krvnih sudova), bolest srčanih zalistaka ili neki drugi poremećaj srca ili ako imate bolest koja se zove hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija (engleska skraćenica je HOCM; to je bolest u kojoj je patološki promijenjen srčani mišić)
• ako imate poremećaje srčanog ritma, kao što je ubrzan ili nepravilan rad srca, ubrzan puls ili palpitacije, ili ako su Vam rekli da imate poremećen elektrokardiografski (EKG) nalaz
• ako imate suženje arterija (tzv. arteriosklerozu), povišen krvni pritisak ili aneurizmu (neprirodno proširenje krvnog suda)
• ako imate pojačanu aktivnost štitaste žlijezde
• ako imate nizak nivo kalijuma u krvi (hipokalijemija). Kombinacija lijeka Trimbow sa nekim drugim ljekovima za bolesti pluća ili ljekovima kao što su diuretici (ljekovi koji izazivaju izbacivanje vode iz tijela, za liječenje bolesti srca ili visokog krvnog pritiska), može uzrokovati nagli pad nivoa kalijuma u krvi. Zbog toga Vaš ljekar može povremeno zahtijevati kontrolu nivoa kalijuma u krvi
• ako imate neku bolest jetre ili bubrega
• ako imate šećernu bolest (udisanje visokih doza formoterola može povećati nivo šećera u krvi, zbog čega ćete na početku korišćenja ovog lijeka morati napraviti neke dodatne krvne analize da bi se provjerilo koliki Vam je šećer u krvi, a takve analize ćete morati ponavljati s vremena na vrijeme i tokom liječenja)
• ako imate tumor nadbubrežne žlijezde (feohromocitom)
• ako morate primiti anestetik. Zavisno od vrste anestetika, možda nećete smjeti uzimati lijek Trimbow najmanje 12 sati prije anestezije
• ako se liječite ili ste se liječili od tuberkuloze (TBC) ili ako imate infekciju pluća i disajnih puteva
• ako imate problem s očima koji se naziva glaukom uskog ugla
• ako imate teškoća sa mokrenjem
• ako imate infekciju usta ili grla.

Ako se gore navedene informacije odnose na Vas, obavijestite o tome svog ljekara prije nego što počnete da uzimati lijek Trimbow.

Ako imate ili ste imali neke zdravstvene probleme ili alergije ili nijeste sigurni smijete li primjenjivati lijek Trimbow, posavjetujte se o tome sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije upotrebe lijeka Trimbow.

Ako već uzimate lijek Trimbow

Ako uzimate lijek Trimbow ili veće doze drugih inhalacionih kortikosteroida tokom dužeg perioda, možda ćete imati povećanu potrebu za kortikosteroidima u stresnim situacijama (npr. odlazak u bolnicu nakon nezgode, ozbiljna povreda ili vrijeme prije operacije). U tom slučaju, ljekar koji će Vas liječiti odlučiće treba li Vam povećati dozu kortikosteroida i možda propisati neke steroide u tabletama ili injekcijama.

Obratite se ljekaru u slučaju zamućenog vida ili drugih poremećaja vida.

Djeca i adolescenti

Lijek Trimbow nemojte davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova i lijeka Trimbow

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To uključuje i ljekove slične lijeku Trimbow koje koristite zbog bolesti pluća.

Neki ljekovi mogu povećati dejstvo lijeka Trimbow i Vaš ljekar će možda željeti da Vas pažljivo prati ako uzimate ove ljekove (uključujući neke ljekove za HIV: ritonavir, kobicistat).

Ne koristite beta blokatore (ljekovi koji se koriste za liječenje određenih srčanih problema kao što su angina ili za smanjenje krvnog pritiska) uz ovaj lijek, osim ako Vam ljekar nije propisao beta blokator koji ne utiče na disanje.

Beta-blokatori su ljekovi koji se koriste za liječenje mnogih bolesti, uključujući srčane bolesti ili visok krvni pritisak. Pri istovremenoj primjeni lijeka Trimbow sa beta blokatorom (uključujući kapi za oči sa beta blokatorom), dejstvo formoterola može biti oslabljeno ili formoterol uopšte neće djelovati. S druge strane, uzimanje drugih beta-adrenergičkih ljekova (ljekova koji djeluju na isti način kao i formoterol) može pojačati njegova dejstva.

Primjena lijeka Trimbow zajedno sa:

• ljekovima za liječenje

poremećaja srčanog ritma (hinidin, dizopiramid, prokainamid),

alergijskih reakcija (antihistaminici),

simptoma depresije ili duševnih bolesti, kao što su inhibitori monoaminooksidaze (fenelzin i izokarboksazid), triciklični antidepresivi (amitriptilin i imipramin) ili fenotiazidi, koji mogu prouzrokovati neke promjene u elektrokardiogramu (EKG nalazu), a mogu i povećati rizik od poremećaja srčanog ritma (ventrikularne aritmije).

• ljekovima za liječenje Parkinsonove bolesti (L-dopa), ljekovima za liječenje smanjene aktivnosti štitaste žlijezde (L-tiroksin), ljekovima koji sadrže oksitocin (koji izaziva kontrakcije materice) i alkoholom koji može povećati vjerovatnoću pojave neželjenih dejstava formoterola na srce.
• inhibitorima monoaminooksidaze (MAO), uključujući ljekove sa sličnim svojstvima poput furazolidina i prokarbazina, koji se koriste za liječenje mentalnih poremećaja, koji mogu prouzrokovati povišenje krvnog pritiska
• ljekovima za liječenje srčanih bolesti (digoksin) može prouzrokovati pad nivoa kalijuma u krvi. To može povećati vjerovatnoću nastanka poremećaja srčanog ritma
• drugim ljekovima koji se koriste za liječenje opstruktivnih bolesti pluća (teofilin, aminofilin ili steroidi) i diureticima (tablete za mokrenje) može prouzrokovati pad nivoa kalijuma u krvi
• nekim anesteticima koji mogu povećati rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma
• disulfiramom, lijekom koji se koristi za liječenje osoba sa alkoholizmom (problem sa pićem) ili metronidazolom, antibiotikom koji se primjenjuje za liječenje infekcija, može prouzrokovati neželjena dejstva (npr. mučninu, povraćanje, bol u trbuhu) zbog male količine alkohola u lijeku Trimbow.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Trimbow smijete uzimati tokom trudnoće samo ako Vam je tako savjetovao ljekar. Poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Trimbow tokom porođaja zbog inhibitornih dejstava formoterola na kontrakcije materice.

Ne smijete uzimati lijek Trimbow tokom dojenja. Vi i Vaš ljekar ćete donijeti odluku da li ćete prestati sa dojenjem i nastaviti terapiju lijekom Trimbow, ili ćete prestati sa uzimanjem lijeka Trimbow u toku perioda dojenja, uzimajući u obzir korist od dojenja za Vaše dijete i koristi od terapije za Vas.

Uticaj lijeka Trimbow na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Trimbow nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trimbow

Lijek Trimbow sadrži etanol

Lijek Trimbow sadrži 8,856 mg etanola po jednom potisku, što odgovara 17,712 mg po dozi od dva potiska. Količina etanola u dva potiska ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 1 ml vina ili piva. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav primjetan efekat.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je dva udaha ujutru i dva udaha uveče.

Ne uzimajte više lijeka nego što Vam je propisao ljekar.

Treba da koristite lijek Trimbow svaki dan, čak iako Vam astma ne stvara probleme.

Ne koristite ovaj lijek za olakšanje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili zviždanja u plućima.

Ako osjećate da lijek nije efikasan, obavezno se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste prethodno koristili drugačiju „pumpicu“ koja takođe sadrži beklometazon dipropionat, potražite savjet Vašeg ljekara, jer efikasna doza beklometazon dipropionata u lijeku Trimbow za liječenje Vaše opstruktivne bolesti pluća može biti niža od one u nekim drugim inhalatorima.

Način primjene

Lijek Trimbow se inhalira.

Treba da udahnete lijek kroz usta i na taj način on dopire direktno u Vaša pluća.

Lijek Trimbow se nalazi u kontejneru pod pritiskom u plastičnom inhalatoru sa nastavkom za usta.

Lijek Trimbow je dostupan u sljedećoj veličini pakovanja:

Trimbow, 1 x 180 doza: Jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka.

Ako Vam je propisan kontejner sa 180 doza

Na zadnjoj strani inhalatora postoji pokazivač doza koji pokazuje preostali broj doza. Svaki put kad pritisnete kontejner pod pritiskom, oslobodi se jedna doza lijeka i pokazivač se malo zaokrene. Broj preostalih doza prikazuje se u intervalima od 20. Pazite da Vam inhalator ne ispadne jer to može prouzrokovati odbrojavanje na pokazivaču.

Provjeravanje inhalatora

Ako imate novi inhalator lijeka Trimbow, morate ga isprobati da bi se provjerilo da inhalator besprekorno radi i to na sljedeći način:

1.Provjerite da li pokazivač doza pokazuje 180.

2.Uklonite zaštitni poklopac s nastavka za usta.

3.Držite inhalator uspravno, tako da je nastavak za usta dolje.

4.Usmjerite nastavak za usta od sebe i čvrsto pritisnite kontejner pod pritiskom kako biste oslobodili jednu dozu.

5.Provjerite pokazivač doza. Ako prvi put provjeravate svoj inhalator, pokazivač doza mora pokazati:

180 - kada koristite kontejner sa 180 doza POKAZIVAČ DOZA 180 - kada koristite kontejner sa 180 doza POKAZIVAČ DOZA

704342016192500Kako da koristite svoj inhalator

Za vrijeme udisanja stojte ili sjedite u uspravnom položaju.

VAŽNO: Korake 2. do 5. sprovedite bez žurbe. -1270158115

1.Uklonite zaštitni poklopac s nastavka za usta i provjerite da li je nastavak za usta čist i bez prašine, prljavštine ili drugih stranih tijela.

2.Polako i što je moguće dublje izdahnite, kako bi ispraznili pluća.

3.Držite inhalator uspravno, tako da mu tijelo bude okrenuto prema gore i postavite nastavak za usta između zuba. Ne grizite nastavak za usta. Usnama obuhvatite nastavak za usta, a jezik mora biti u ravnom položaju ispod nastavka.

4.Polako i duboko udahnite na usta sve dok se pluća ne napune vazduhom (za to je potrebno približno 4–5 sekundi). Nakon što počnete tako da udišete, čvrsto pritisnite gornji dio raspršivača kako biste oslobodili sadržaj jednog potiska iz nastavka.

5.Zadržite dah što je duže moguće i na kraju izvadite nastavak iz usta i polako izdahnite. Ne izdišite u inhalator.

6.Zatim provjerite pokazivač doza (180 doza) da li se malo zaokrenuo.

Ako morate da uzmete još jednu dozu lijeka, držite inhalator u uspravnom položaju oko pola minuta, a zatim ponovite korake od br. 2. do br. 5.

Ako vidite „maglicu“ kako izlazi sa vrha inhalatora ili iz uglova Vaših usana, to znači da lijek Trimbow neće stići do Vaših pluća kako bi trebalo. Uzmite sljedeću inhalaciju, prateći instrukcije i ponovite postupak od 2. koraka nadalje.

Nakon upotrebe, vratite zaštitni poklopac.

Da biste spriječili gljivičnu infekciju u ustima i grlu, nakon svakog korišćenja pumpice, isperite usta vodom, isperite usta vodom bez gutanja ili operite zube.

Kada nabaviti novi inhalator

Pacijente treba savjetovati da nabave novi inhalator kad pokazivač doza pokaže broj 20. Kada pokazivač pokaže 0, prestanite da koriste inhalator jer preostala količina lijeka u inhalatoru može biti nedovoljna za oslobađanje jedne pune doze.

Ako nemate dovoljno jak stisak ruke, biće Vam lakše da držite inhalator s obje ruke, tako da oba kažiprsta stavite na gornji dio kontejnera pod pritiskom, a palčeve na donji dio.

Ako Vam je teško pokrenuti pumpicu istovremeno s početkom udaha možete koristiti AeroChamber Plus komoricu za olakšano disanje. Pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta za tu komoricu.

Važno je da pročitate uputstvo priloženo uz komoricu za olakšano udisanje AeroChamber Plus i da pažljivo slijedite uputstva o tome kako se koristi komorica za olakšano udisanje AeroChamber Plus i kako se čisti.

Čišćenje Trimbow inhalatora

Inhalator treba da čistite jednom nedjeljno.

1. Nemojte vaditi kontejner pod pritiskom iz inhalatora i nemojte koristiti vodu ili druge tečnosti za čišćenje inhalatora.

2. Uklonite zaštitni poklopac s nastavka za usta tako što ćete ga povući s inhalatora.

3. Obrišite nastavak za usta sa spoljašnje i unutrašnje strane, kao i inhalator čistom, suvom krpicom ili maramicom.

4. Vratite poklopac na nastavak za usta.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Trimbow nemojte davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Ako ste uzeli više lijeka Trimbow nego što je trebalo

Važno je da uzimate dozu koju Vam je savjetovao Vaš ljekar. Nemojte prekoračiti propisanu dozu ako prethodno o tome nijeste porazgovarali s Vašim ljekarom.

Ako uzmete više lijeka Trimbow nego što treba, može doći do neželjenih dejstava koja su opisane u djelu 4. Ako ste primijenili više lijeka Trimbow nego što je trebalo i ako Vam se javi bilo koji od tih simptoma, obratite se Vašem ljekaru. Vaš ljekar će možda zahtijevati da se urade neke analize krvi.

Ako Vam se pojavi neki od ovih simptoma, obavijestite o tome svog ljekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Trimbow

Uzmite lijek čim se sjetite. Ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, ne uzimajte dozu koju ste propustili, nego jednostavno uzmite sljedeću dozu.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Trimbow

Izuzetno je važno da redovno uzimate lijek Trimbow. Čak i ako se osjećate bolje ili nemate nikakve simptome, ne smijete prestati sa uzimanjem lijeka, niti smanjiti dozu. Ako želite da prestanete sa korišćenjem lijeka Trimbow ili da ga koristite u manjoj dozi, prethodno se o tome posavjetujte sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Trimbow može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Postoji rizik od pogoršanja nedostatka vazduha i zviždanja u plućima neposredno nakon upotrebe lijeka Trimbow, što se zove paradoksalni bronhospazam (može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek). U tom slučaju, odmah prestanite da uzimate lijek Trimbow i upotrebite svoju pumpicu s brzodjelujućim lijekom koji odmah olakšava disanje kako biste ublažili simptome nedostatka vazduha i zviždanja u plućima. Bez odlaganja se javite ljekaru.

Odmah obavijestite svog ljekara:

• ako nastupe bilo kakve reakcije preosjetljivosti poput alergija na koži, koprivnjače, svraba kože, kožnog osipa (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek), crvenila kože, oticanja kože ili sluznica, posebno očiju, lica, usana i grla (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• ako osjetite bol ili nelagodnost u očima, privremeno zamagljenje vida, vidite svjetlosne krugove oko predmeta ili jako obojene slike zajedno sa crvenilom očiju. Ovo bi mogli biti znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla (može se javiti kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Obratite se svom ljekaru ako za vrijeme primjene lijeka Trimbow imate neke od sljedećih simptoma, jer to mogu biti simptomi infekcije pluća (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata sa HOBP-om koji uzimaju lijek):

• groznica ili drhtavica
• pojačano lučenje sluzi, promjena boje sluzi
• pojačani kašalj ili pogoršanje problema sa disanjem.

Moguća neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu prema učestalosti.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• grlobolja
• curenje ili zapušenost nosa i kijanje
• gljivične infekcije usta. Ispiranje usta vodom ili grgljanje vode ili pranje zuba neposredno nakon svakog korišćenja pumpice mogu pomoći u sprečavanju ovih neželjenih dejstava.
• promuklost
• glavobolja
• infekcija urinarnog trakta.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

•grip

•zapaljenje sinusa

•svrab, curenje ili zapušenost nosa

•gljivične infekcije grla ili

jednjaka (ezofagusa)

•gljivične infekcije vagine

•nemir

•drhtavica

•vrtoglavica

•promijenjeno ili oslabljeno čulo ukusa

•utrnulost

•upala uha

•nepravilni otkucaji srca

•promjene u elektrokardiogramu (EKG-u)

•iritacija grla

•krvarenje iz nosa

•crvenilo ždrijela

•suva usta

•proliv

•otežano gutanje

•mučnina

•iritacija želuca

•nelagodnost u stomaku nakon obroka

•osjećaj žarenja usana

•zubni karijes

•osip na koži, koprivnjača, svrab kože

•upala sluznice usta sa vrijedovima ili

bez njih

•neobično ubrzan rad srca i poremećaji

srčanog ritma

•palpitacije (lupanje srca)

•crvenilo lica

•povećan protok krvi kroz neka tkiva

u tijelu

•astmatični napad

•kašalj i produktivni kašalj

•pojačano znojenje

•grčevi u mišićima i bol u mišićima

•bol u rukama ili nogama

•bol u mišićima, kostima ili zglobovima

grudnog koša

•umor

•povećanje krvnog pritiska

•sniženje nivoa nekih komponenti krvi:

određenih bijelih krvnih ćelija koje se

nazivaju granulociti, kalijuma ili kortizola

•povišenje nivoa nekih komponenti krvi:

šećera (glukoze), C-reaktivnog proteina,

trombocita, insulina, slobodnih masnih

kiselina ili ketona.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

•    gljivične infekcije u plućima

•    smanjen apetit

•    poremećaji spavanja (premalo ili

previše spavanja)

•   osjećaj stezanja u grudima

•    „preskakanje“ srca ili ubrzan rad srca,

neobično spori otkucaji srca

•   pogoršanje astme

•    propuštanje krvi iz krvnih sudova

u okolno tkivo

•    pad krvnog pritiska

•    slabost

•    bol u zadnjem dijelu usta i grla

•    upala ždrijela

•    suvo grlo

•    bolno i učestalo mokrenje

•    poteškoće i bol pri mokrenju

•    zapaljenje bubrega.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• smanjenje broja trombocita
• osjećaj zadihanosti ili nedostatak vazduha
• oticanje šaka i stopala
• zastoj u rastu djece i adolescenata.

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

zamućen vid

Upotreba visokih doza inhalacionih kortikosteroida tokom dužeg vremenskog perioda može, u vrlo rijetkim slučajevima, uticati na Vaš organizam i izazvati:

• probleme u radu nadbubrežne žlijezde (adrenosupresija)
• smanjenje mineralne gustine kostiju (smanjenje čvrstine kostiju)
• zamućenje očnog sočiva (katarakta).

Lijek Trimbow ne sadrži visoke doze inhalacionog kortikosteroida, međutim, ljekar će možda htjeti povremeno da provjeri nivo kortizola u Vašoj krvi.

Uz visoke doze inhalacionih kortikosteroida koji se primjenjuju tokom dužeg vremenskog perioda mogu nastati i sljedeća neželjena dejstva, ali njihova učestalost je za sada nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• depresija
• osjećaj zabrinutosti, nervoza, uzbuđenost ili razdražljivost.

Ova neželjena dejstva imaju veću učestalost kod djece.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

2681-494

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Prije izdavanja lijeka pacijentu:

Čuvati na temperaturi od 2 do 8°C (u frižideru).

Nakon izdavanja lijeka pacijentu:

Čuvati na temperaturi do 25°C ne duže od 4 mjeseca.

Ne zamrzavati.

Ne izlagati temperaturi većoj od 50°C.

Kontejner se ne smije probušiti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trimbow

- Aktivne supstance su: formoterol, glikopironijum bromid i beklometazon.

Jedna oslobođena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta) sadrži 87 mikrograma beklometazon dipropionata, 5 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i 9 mikrograma glikopironijuma (u obliku 11 mikrograma glikopironijum bromida).

Jedna odmjerena doza (doza koja izađe iz ventila) sadrži 100 mikrograma beklometazon dipropionata, 6 mikrograma formoterol fumarat dihidrata i 10 mikrograma glikopironijuma (u obliku 12,5 mikrograma glikopironijum bromida).

- Pomoćne supstance su: etanol, bezvodni; hlorovodonična kiselina i norfluran (potisni gas).

Kako izgleda lijek Trimbow i sadržaj pakovanja

Rastvor za inhalaciju pod pritiskom.

Bezbojan do žućkasti rastvor.

Kontejner pod pritiskom (obložen aluminijumom), sa ventilom za doziranje. Kontejner pod pritiskom je postavljen u polipropilenski raspršivač sa nastavkom za usta i pokazivačem doza (180 doza po kontejneru pod pritiskom) i opremljen je sa polipropilenskim poklopcem nastavka za usta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner pod pritiskom koji omogućava 180 potisaka i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PROVIDENS D.O.O., Oktobarske revolucije 130, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austrija

Chiesi Pharmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96 - 43122, Parma, Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1442 - 4978 od 14.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine