TRABECTEDIN STADA 0.25mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Trabektedin je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim sarkomom mekih tkiva nakon neuspešnog liječenja antraciklinima i ifosfamidom ili za liječenje pacijenata koji ne mogu primati te ljekove. Podaci o efikasnosti temelje se uglavnom na pacijentima sa liposarkomima i leiomiosarkomima.

Trabektedin je u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (PLD) indikovan za liječenje pacijentkinja sa relapsom kancera jajnika koji je osjetljiv na platinu.

Trabektedin se mora primijeniti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni hemioterapije. Njegovo korišćenje moraju nadzirati kvalifikovani onkolozi ili drugi zdravstveni radnici specijalizovani za primjenu citotoksičnih ljekova.

Doziranje

Za liječenje sarkoma mekog tkiva preporučena doza je 1,5 mg/m2 površine tijela koja se primjenjuje kao intravenska infuzija tokom 24 sata sa tri nedelje pauze između ciklusa.

Za liječenje kancera jajnika trabektedin se primjenjuje svake tri nedelje u obliku infuzije koja traje tri sata u dozi od 1,1 mg/m2, odmah nakon PLD u dozi od 30 mg/m2. Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju PLD, početna doza se primjenjuje pri brzini ne većoj od 1 mg/minuti. Ako nije uočena reakcija na infuziju, sledeće infuzije PLD mogu se primijeniti tokom jednog sata (vidjeti takođe Sažetak karakteristika lijeka za PLD za specifične informacije o primjeni).

Svi pacijenti moraju primiti kortikosteroide, npr. dozu od 20 mg deksametazona intravenski 30 minuta pre PLD (u kombinovanoj terapiji) ili trabektedin (u monoterapiji), ne samo kao antiemetičku profilaksu, već i zato što se čini da to ima hepatoprotektivne efekte. Prema potrebi mogu se primijeniti dodatni antiemetici.

Potrebno je da se ispune sledeći kriterijumi da bi se odobrilo liječenje lijekom Trabectedin STADA:

• apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500/mm3
• broj trombocita ≥ 100 000/mm3
• koncentracija bilirubina ≤ gornja granica normalne vrijednosti (GGN)
• vrijednost alkalne fosfataze ≤ 2,5 x GGN (uzeti u obzir izoenzime jetre 5-nukleotidaze ili gama glutamil transpeptidaze (GGT) ako bi povećanje moglo biti koštanog porekla)
• koncentracija albumina ≥ 25 g/L
• vrijednosti alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x GGN
• klirens kreatinina ≥ 30 ml/min (monoterapija), koncentracija kreatinina u serumu ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 mikromol/L) ili klirens kreatinina ≥ 60 ml/min (kombinovana terapija)
• vrijednost kreatin fosfokinaze (CPK) ≤ 2,5 x GGN
• koncentracija hemoglobina ≥ 9 g/dL.

Isti uslovi kao prethodno navedeni moraju biti ispunjeni pre ponovnog početka liječenja. U suprotnom liječenje se mora odložiti do 3 nedelje dok se ne ispune kriterijumi.

Dodatno praćenje hematoloških parametara bilirubina, alkalne fosfataze, aminotransferaza i CPK se mora sprovoditi jednom nedeljno tokom prva dva ciklusa liječenja i najmanje jednom između liječenja u sledećim ciklusima.

Ista doza se mora dati u svim ciklusima pod uslovom da nijesu uočene toksičnosti 3.- 4. stepena, kao i da pacijent ispunjava kriterijume za ponovni početak liječenja.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Prije početka ponovnog liječenja pacijenti moraju ispuniti prethodno definisane osnovne uslove. Ako se dogodi bilo koji od sledećih događaja u bilo koje vrijeme između ciklusa, doza za sledeće cikluse se mora smanjiti za jedan nivo, prema navedenim podacima u Tabeli 1 u nastavku teksta:

• neutropenija < 500/mm3 koja traje više od 5 dana ili je povezana sa povišenom telesnom temperaturom ili infekcijom
• trombocitopenija < 25 000/mm3
• povećanje koncentracije bilirubina > GGN i/ili vrijednosti alkalne fosfataze > 2,5 x GGN
• povećanje vrijednosti aminotransferaza (AST ili ALT) > 2,5 x GGN (monoterapija) ili > 5 x GGN (kombinovana terapija), koje traje do 21. dana
• bilo koje druge neželjene reakcije 3. ili 4. stepena (kao što su mučnina, povraćanje, umor).

Kada se jednom doza smanji zbog toksičnosti, ne preporučuje se povećavanje doze u sledećim ciklusima. Ako se bilo koja od tih toksičnosti ponovno pojavi u narednim ciklusima kod pacijenata kod kojih je uočena klinička korist od primjene lijeka, doza se može dodatno smanjiti (vidjeti u tekstu koji slijedi). Faktori stimulacije kolonije mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti, a u skladu sa lokalnom standardnom praksom.

Tabela 1. Prikaz modifikacije doza za trabektedin (kao monoterapija za sarkom mekih tkiva ili u kombinaciji za liječenje kancera jajnika)

Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za PLD za više podataka o prilagođavanju doze PLD.

U slučaju potrebe za daljim smanjenjem doze, mora se uzeti u obzir prekid liječenja.

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima nije bilo prethodno definisanih ograničenja broja primjenjenih ciklusa. Liječenje se nastavljalo sve dok je bilo opravdano kroz kliničku korist. Trabektedin se primjenjivao tokom 6 ili više ciklusa kod 29,5% i 52% pacijenata lječenih monoterapijom i kombinacijom doze, odnosno rasporeda primjene. Monoterapija i kombinovani režimi su korišćeni tokom 38, odnosno 21 ciklusa. Kumulativna toksičnost nije primjećena kod pacijenata koji su liječeni sa više ciklusa.

Pedijatrijska populacija

Trabektedin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina sa pedijatrijskim sarkomima zbog neodgovarajuće efikasnosti (pogledati dio 5.1 za rezultate ispitivanja pedijatrijskih sarkoma).

Starije osobe

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja kod starijih osoba. Ukupno 20% od 1164 bolesnika u integrisanim analizama bezbjednosti primjene monoterapije u kliničkim ispitivanjima bilo je starije od 65 godina. Od 333 pacijentkinje sa kancerom jajnika koje su primale trabektedin u kombinaciji sa PLD, 24% je imalo 65 godina ili su bile starije, a 6% je bilo starije od 75 godina. U toj populaciji pacijentkinja nijesu uočene značajne razlike u bezbjedonosnom profilu. Čini se da starosna dob ne utiče na klirens lijeka u plazmi i volumen distribucije trabektedina. Iz tog razloga, rutinska prilagođavanja doze koje se temelje isključivo na kriterijumu starosne dobi se ne preporučuju.

Oštećenje funkcije jetre

Savjetuje se poseban oprez i može biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre jer je sistemska izloženost trabektedinu povećana pa može biti povećan i rizik od hepatotoksičnosti.

Pacijenti kod kojih je koncentracija serumskog bilirubina povećana prije početka liječenja ne smiju se liječiti lijekom Trabectedin STADA. Testove funkcije jetre treba sprovoditi tokom terapije lijekom Trabectedin STADA, jer može biti indikovano prilagođavanje doze (vidjeti Tabelu 1 i dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja koja obuhvataju pacijente sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min za monoterapiju i < 60 ml/min za kombinovani režim) nijesu sprovedena i zato se trabektedin ne smije primjenjivati u toj populaciji pacijenata (pogledati dio 4.4). Zbog farmakokinetičkih svojstava trabektedina (pogledati dio 5.2) kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Način primjene

Strogo se preporučuje intravenska primjena kroz centralni venski kateter (vidjeti dio 4.4 i 6.6).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka pre primjene pogledati dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Istovremena ozbiljna ili nekontrolisana infekcija.
• Dojenje (pogledati dio 4.6).
• Kombinacija sa vakcinom protiv žute groznice (pogledati dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Da bi započeli liječenje trabektedinom pacijenti moraju ispunjavati specifične kriterijume za parametre funkcije jetre. Budući da je sistemska izloženost trabektedinu u proseku približno udvostručena (pogledati dio 5.2) zbog oštećenja funkcije jetre pa bi iz tog razloga i rizik od toksičnosti mogao biti povećan, pacijenti sa klinički značajnim oboljenjem jetre, kao što je aktivni hronični hepatitis, moraju se pažljivo nadzirati, a doza se mora po potrebi prilagoditi. Pacijenti sa povećanom koncentracijom bilirubina u serumu ne smiju se liječiti trabektedinom (pogledati dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens kreatinina se mora pratiti pre i tokom liječenja. Monoterapija trabektedinom i kombinovani režimi ne smiju se koristiti kod pacijenata koji imaju klirens kreatinina < 30 ml/min, odnosno < 60 ml/min (pogledati dio 4.2).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija i tromocitopenija 3. ili 4. stepena povezane sa terapijom trabektedinom, zabeležene su vrlo često. Kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita, mora se ispitati na početku, jednom nedeljno u prva dva ciklusa i zatim jednom između ciklusa (pogledati dio 4.2). Pacijenti kod kojih dođe do povećanja tjelesne temperature moraju odmah potražiti ljekarsku pomoć. U ovom slučaju mora se odmah započeti sa aktivnom suportivnom terapijom.

Trabektedin se ne smije primenjivati kod pacijenata sa vrijednošću neutrofila manjom od 1500 ćelija/mm3 i brojem trombocita manjim od 100 000 ćelija/mm3 prije početka liječenja. U slučaju teške neutropenije (ABN < 500 ćelija/mm3) koja traje više od 5 dana ili je povezana sa povećanom tjelesnom temperaturom ili infekcijom, preporučuje se smanjenje doze (pogledati dio 4.2).

Mučnina i povraćanje

Antiemetička profilaksa kortikosteroidima kao što je deksametazon mora se primijeniti kod svih pacijenata (pogledati dio 4.2).

Rabdomioliza i izrazito povećana vrijednost CPK (> 5 x GGN)

Trabektedin se ne smije koristiti kod pacijenata sa CPK > 2,5 x GGN (pogledati dio 4.2). Rabdomioliza je prijavljivana povremeno, obično udružena sa mijelotoksičnošću, teškim odstupanjima testova funkcije jetre i/ili insuficijencijom bubrega ili većeg broja organa. Zbog toga, vrijednost CPK se mora pažljivo pratiti kad god pacijent oseti bilo koju od ovih reakcija toksičnosti ili slabost mišića ili bol u mišićima. U slučaju rabdomiolize moraju se odmah uspostaviti suportivne mere kao što su parenteralna hidratacija, alkalizacija urina i hemodijaliza, kako je indikovano. Liječenje trabektedinom se mora prekinuti dok se pacijent potpuno ne oporavi.

Ljekovi koji se dovode u vezu sa rabdomiolizom (npr. statini) moraju se oprezno primjenjivati istovremeno sa trabektedinom jer se rizik od rabdomiolize može povećati.

Odstupanja testa funkcije jetre

Reverzibilna akutna povećanja vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) zabeležena su kod većine pacijenata. Trabektedin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa povećanom koncentracijom bilirubina. Prilagođavanje doze može biti potrebno kod pacijenata sa povećanim vrijednostima ALT, AST i alkalne fosfataze između ciklusa (pogledati dio 4.2).

Reakcije na mestu primjene

Strogo se preporučuje primjena centralnog venskog katetera (pogledati dio 4.2). Pacijenti mogu razviti potencijalno tešku reakciju na mestu primjene kad se trabektedin primjenjuje kroz periferni venski kateter.

Ekstravazacija trabektedina može prouzrokovati nekrozu tkiva koja zahtijeva čišćenje rubova nekroze. Ne postoji specifični antidot u slučaju ekstravazacije trabektedina. Ekstravazacija se mora sanirati u skladu sa lokalnom standardnom praksom.

Alergijske reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet reakcije preosjetljivosti sa vrlo retkim slučajevima smrtnog ishoda prijavljivane su uz primjenu trabektedina bilo u monoterapiji bilo u kombinaciji sa PLD (pogledati dijelove 4.3 i 4.8).

Oštećenje funkcije srca

Pacijente treba nadzirati zbog eventualnih neželjenih događaja na srce ili oštećenja funkcije miokarda.

Pre uvođenja trabektedina, kao i u vremenskim intervalima od 2 do 3 mjeseca nakon uvođenja, sve do prestanka primjene trabektedina, potrebno je sprovoditi temeljnu kardiološku procjenu, uključujući određivanje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ehokardiogramom ili ekvilibrijskom radionuklidnom ventrikulografijom (engl. multi-gated radionuclide angiography, MUGA).

Pacijenti sa LVEF ispod donje granice normalne vrijednosti (LVEF < DGN), prethodnom kumulativnom dozom antraciklina >300 mg/m2, pacijenti starosne dobi > 65 godina ili sa anamnezom kardiovaskularne bolesti (posebno oni koji uzimaju kardiološke ljekove) mogu biti izloženi povećanom riziku od oštećenja funkcije srca tokom liječenja trabektedinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa doksorubicinom.

Kod pacijenata kod kojih dođe do neželjenih događaja na srce 3. ili 4. stepena koji ukazuju na kardiomiopatiju ili kod pacijenata sa LVEF ispod DGN (procjenjeno bilo kao apsolutno smanjenje LVEF za ≥15%, ili < DGN sa apsolutnim smanjenjem od ≥5%) primjena trabektedina mora se prekinuti.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Nakon primjene trabektedina, prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom). Ako se pojave simptomi mogućeg sindroma povećane propustljivosti kapilara, kao što su neobjašnjivi edem sa ili bez hipotenzije, nadležni ljekar mora ponovno procjeniti vrijednosti albumina u serumu. Naglo smanjenje vrijednosti albumina u serumu može ukazivati na sindrom povećane propustljivosti kapilara. Ako se dijagnoza sindroma povećane propustljivosti kapilara potvrdi nakon isključivanja drugih uzroka, nadležni ljekar mora prekinuti liječenje trabektedinom i započeti liječenje sindroma povećane propustljivosti kapilara prema smjernicama ustanove (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Ostalo

Mora se izbegavati istovremena primjena trabektedina sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (pogledati dio 4.5). Ako to nije moguće, potrebno je pažljivo pratiti pojavu toksičnosti, a smanjenje doze trabektedina se treba razmotriti.

Ljekovi povezani sa hepatotoksičnošću se moraju primjenjivati sa oprezom ako se primjenjuju istovremeno sa trabektedinom jer se rizik od hepatotoksičnosti može povećati.

Istovremena upotreba trabektedina sa fenitoinom može smanjiti apsorpciju fenitoina, što uzrokuje egzacerbaciju konvulzija. Kombinacija trabektedina sa fenitoinom ili živim atenuisanim vakcinama nije preporučljiva, a posebno je kontraindikovana primjena vakcine protiv žute groznice (pogledati dio 4.3).

Mora se izbegavati istovremena upotreba trabektedina sa alkoholom (pogledati dio 4.5).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan metod kontracepcije tokom liječenja, kao i 3 mjeseca nakon obustave terapije i odmah moraju obavijestiti ljekara koji ih leči u slučaju trudnoće (pogledati dio 5.3). Muškarci u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan metod kontracepcije tokom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (pogledati dio 4.6).

Vidjeti takođe Sažetak karakteristika lijeka PLD za detaljnije informacije o upozorenjima i mjerama opreza.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Uticaj drugih supstanci na trabektedin

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

S obzirom da se trabektedin metaboliše uglavnom putem CYP3A4, koncentracije trabektedina u plazmi vjerovatno će se povećati kod bolesnika koji istovremeno primjenjuju ljekove koji mogu inhibirati aktivnost ovog izoenzima. Slično tome, istovremena primjena trabektedina sa snažnim induktorima CYP3A4 može povećati metabolički klirens trabektedina. Dva in vivo faze I ispitivanja interakcija među ljekovima, potvrdila su trend prema povećanju, odnosno smanjenju izloženosti trabektedinu kada je primjenjen sa ketokonazolom, odnosno rifampicinom.

Kod istovremene primjene ketonazola sa trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je povećana za 21% za Cmax vrijednost i 66% za PIK vrijednost, međutim nijesu identifikovani novi bezbednosni rizici. Potrebno je pažljivo pratiti pojavu toksičnosti kod pacijenata koji primaju trabektedin u kombinaciji sa snažnim CYP3A4 inhibitorima (npr. ketokonazol primjenjen oralnim putem, flukonazol, ritonavir, klaritromicin ili aprepitant) i ako je moguće takve kombinacije trebalo bi izbjegavati. Ako su takve kombinacije ljekova neophodne, u slučaju pojave toksičnosti potrebno je odgovarajuće prilagođavanje doze (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Kada se rifampicin primjenjivao istovremeno sa trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je smanjena za približno 22% za Cmax vrijednost i 31% za PIK vrijednost. Zbog toga, istovremenu primjenu trabektedina sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, fenobarbital, kantarion) treba izbjegavati ako je to moguće (pogledati dio 4.4).

Konzumacija alkohola mora se izbjegavati tokom liječenja trabektedinom zbog hepatotoksičnosti lijeka (pogledati dio 4.4).

Pretklinički podaci su pokazali da je trabektedin supstrat P-gp transportera. Istovremena primjena inhibitora P-gp, npr. ciklosporina i verapamila, može izmjeniti raspodelu i/ili eliminaciju trabektedina. Važnost te interakcije, npr. toksičnosti za centralni nervni sistem (CNS), nije utvrđena. U ovakvim slučajevima potreban je oprez.

Trudnoća

Nije dostupno dovoljno kliničkih podataka o izlaganju lijeku tokom trudnoće. Međutim, zbog svog poznatog mehanizma djelovanja trabektedin može, ako se primjenjuje tokom trudnoće, prouzrokovati ozbiljne urođene mane. Trabektedin prolazi placentu kada se primjenjuje kod skotnih pacova. Trabektedin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće. Ako tokom liječenja dođe do trudnoće, pacijentkinja se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus (pogledati dio 5.3.) i biti pod medicinskim nadzorom. Ako se trabektedin primjenjuje pred kraj trudnoće, moraju se pažljivo pratiti potencijalna neželjena dejstva kod novorođenčadi.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasan metod kontracepcije tokom liječenja ovim lijekom kao i 3 mjeseca nakon liječenja i moraju odmah obavijestiti ljekara u slučaju trudnoće (pogledati dio 5.3).

U slučaju trudnoće tokom liječenja, mora se razmotriti mogućnost genetičkog savjetovanja.

Dojenje

Nije poznato da li se trabektedin izlučuje u majčino mlijeko. Izlučivanje trabektedina u mlijeko nije ispitano na životinjama. Dojenje je kontraindikovano tokom liječenja kao i 3 mjeseca nakon liječenja (pogledati dio 4.3).

Plodnost

Muškarci u reproduktivnom periodu moraju primjenjivati efikasan metod kontracepcije tokom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (pogledati dio 4.4).

Trabektedin može imati genotoksične efekte. Prije liječenja mora se zatražiti savjet o očuvanju jajnih ćelija ili sperme jer postoji mogućnost pojave ireverzibilne neplodnosti zbog terapije lijekom Trabectedin STADA.

Genetičko savjetovanje preporučuje se i pacijentima koji žele imati djecu nakon terapije ovim lijekom.

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, kod pacijenata koji su primali trabektedin zabeleženi su umor i/ili astenija. Pacijenti koji primjete bilo koje od tih neželjenih dejstava tokom terapije ne smiju upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Sažetak bezbedonosnog profila

Kod većine pacijenata lječenih trabektedinom mogu se očekivati neželjena dejstva bilo kojeg stepena težine (91% u monoterapiji i 99,4% u kombinovanoj terapiji), a kod manje od jedne trećine mogu se očekivati ozbiljna neželjena dejstva 3. ili 4. stepena težine (10% u monoterapiji i 25% u kombinovanoj terapiji). Najčešća neželjena dejstva bilo kojeg stepena težine bila su neutropenija, mučnina, povraćanje, povećanje vrijednosti AST/ALT, anemija, umor, trombocitopenija, anoreksija i proliv.

Neželjena dejstva koja mogu da dovedu do smrtnog ishoda pojavila su se kod 1,9% pacijenata lječenih monoterapijom, odnosno 0,6% pacijenata lječenih kombinovanim režimima. Često su bile posljedica kombinacije događaja uključujući pancitopeniju, febrilnu neutropeniju, ponekad udruženu sa sepsom, oštećenje funkcije jetre, insuficijencija bubrega ili više organa i rabdomiolizu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeći bezbedonosni profil trabektedina temelji se na neželjenim dejstvima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima, ispitivanjima bezbjednosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet i spontanom prijavljivanju.

Tabela koja slijedi u nastavku prikazuje neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa sarkomom mekih tkiva i kancerom jajnika liječenih preporučenim doznim režimom trabektedina za svaku indikaciju. Pri određivanju učestalosti u obzir su uzeta i neželjena dejstva i laboratorijske vrijednosti.

Neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost se definiše kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* Neželjena dejstva se odnose samo na pacijente sa kancerom jajnika, uključujući podatke iz ispitivanja ET743-OVA-301, randomizovanog ispitivanja faze 3 u koje je bilo uključeno 672 pacijenata koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svake 3 nedelje ili PLD (50 mg/m2) svake 4 nedelje kao i iz ispitivanja ET743-OVC-3006 u koje je bilo uključeno 576 pacijenata koji su primali ili PLD (30 mg/m2) i nakon njega trabektedin (1,1 mg/m2) svake 3 nedelje ili samo PLD (50 mg/m2) svake 4 nedelje.

U ispitivanju ET743-OVA-301 u grupi koja je primala trabektedin u kombinaciji sa PLD, pacijenti koji su pripadnici različitih rasa isključujući pripadnike bele rase (uglavnom Azijati) imali su veću učestalost neželjenih dejstava 3. ili 4. stepena (96% prema 87%) i ozbiljnih neželjenih dejstava (44% prema 23% neželjenih dejstava svih stepena) nego pacijenti pripadnici bele rase. Razlike su uglavnom primjećene kod sledećih neželjenih dejstava: neutropenija (93% prema 66%), anemija (37% prema 14%) i trombocitopenija (41% prema 19%). Međutim, učestalost kliničkih komplikacija koje su povezane sa hematološkom toksičnošću kao što su teške infekcije ili krvarenje, ili onih koje prouzrokuju smrt ili prekid liječenja, bile su slične u obe subpopulacije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Najčešća neželjena dejstva

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Neutropenija:

Neutropenija je najčešća hematološka toksičnost. Nastupa predvidivo brzo, uz reverzibilnost pa se rijetko povezuje sa povišenom telesnom temperaturom ili infekcijom. Najniže vrijednosti neutrofila pojavljuju se sa medijanom od 15 dana, i oporavljaju unutar nedelju dana. Analiza izvršena po ciklusu kod pacijenata liječenih režimom monoterapije pokazala je neutropeniju 3. i 4. stepena kod približno 19% odnosno 8% ciklusa. U toj se populaciji febrilna neutropenija pojavila kod 2% pacijenata i u < 1% ciklusa.

Trombocitopenija:

Krvarenja povezana sa trombocitopenijom pojavila su se kod < 1% pacijenata liječenih režimom monoterapije. Analiza izvršena po ciklusu kod ovih pacijenata pokazala je trombocitopeniju 3. i 4. stepena kod približno 3% odnosno < 1% ciklusa.

Anemija:

Anemija se pojavila kod 93% pacijenata liječenih monoterapijom odnosno 94% pacijenata liječenih kombinovanim režimima. Procenat anemičnih pacijenata na početku iznosili su 46% odnosno 35%. Analiza izvršena po ciklusu kod pacijenata liječenih režimom monoterapije pokazala je anemiju 3. i 4. stepena kod približno 3% odnosno 1% ciklusa.

Hepatobilijarni poremećaji

Povećane vrijednosti AST/ALT:

Medijana vrijemena do dostizanja maksimalne vrijednosti bila je 5 dana i za AST i za ALT. Većina se vrijednosti smanjila na 1. stepen ili se normalizovala do 14.-15. dana (pogledati dio 4.4). Analiza izvršena po ciklusu kod pacijenata lječenih režimom monoterapije pokazala je povećanje 3. stepena AST u približno 12% ciklusa odnosno ALT u 20% ciklusa. Povećanje 4. stepena AST i ALT pojavilo se kod 1%, odnosno 2% ciklusa. Većina povećanja vrijednosti transaminaza poboljšala su se na 1. stepen ili na vrijednosti prije početka liječenja u roku od 15 dana pa je manje od 2% ciklusa imalo vrijeme oporavka duže od 25 dana. Povećane vrijednosti ALT i AST nijesu slijedile kumulativni obrazac, ali su tokom vrijemena pokazale tendenciju prema manjim povećanjima.

Hiperbilirubinemija:

Maksimalne koncentracije bilirubina postižu se nedelju dana nakon nastupa i normalizuju se približno dvije nedelje nakon nastupa poremećaja.

Testovi funkcije jetre koji predviđaju tešku toksičnost (a u skladu su sa Hy-ovim zakonom) i kliničke manifestacije teškog oštećenja jetre bile su rijetke sa manje od 1% učestalosti pojedinačnih znakova i simptoma koji uključuju žuticu, hepatomegaliju ili bol u jetri. Smrtnost u slučaju prisutnosti oštećenja jetre u oba režima se dogodila kod manje od 1% pacijenata.

Druga neželjena dejstva

Insuficijencija jetre: rijetki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod pacijenata sa prisutnim teškim osnovnim medicinskim stanjima liječenim trabektedinom, kako u kliničkim ispitivanjima tako i nakon stavljanja lijeka u promet. Neki mogući faktori rizika koji su možda doprineli povećanju toksičnosti zabilježenoj u tim slučajevima bili su podešavanje doze koje nije bilo u skladu sa preporučenim smjernicama, moguća interakcija CYP3A4 zbog više konkurentnih supstrata CYP3A4 ili inhibitora CYP3A4, ili zbog smanjene profilakse deksametazonom.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara: nakon primjene trabektedina prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) (pogledati dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Postoje ograničeni podaci o efektima predoziranja trabektedinom. Glavne očekivane pojave toksičnosti su gastrointestinalna, supresija koštane srži i hepatična toksičnost. Trenutno ne postoji specifični antidot za trabektedin. U slučaju predoziranja pacijente treba pažljivo pratiti i prema potrebi sprovesti simptomatske suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali biljni alkaloidi i prirodni proizvodi.

ATC kod: L01CX01

Mehanizam dejstva

Trabektedin se vezuje za manji žlijeb dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), savijajući heliks do velikog žlijeba. Vezivanje za DNK podstiče niz događaja koji utiču na nekoliko transkripcionih faktora, proteine koji se vezuju za DNK i mehanizme popravke DNK, što sve zajedno uzrokuje poremećaje u ćelijskom ciklusu.

Farmakodinamska dejstva

Trabektedin je pokazao da podstiče antiproliferativnu in vitro i in vivo aktivnost protiv niza ćelijskih linija tumora kod ljudi i eksperimentalnih tumora, uključujući maligne bolesti poput sarkoma, karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinom jajnika i melanoma.

Ispitivanja elektrokardiograma (EKG)

U placebom kontrolisanom istraživanju QT/QTc, trabektedin nije produžio QTc interval kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignim bolestima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost primjene trabektedina kod sarkoma mekih tkiva temelje se na randomizovanom ispitivanju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim liposarkomom ili leiomiosarkomom, čija je bolest napredovala ili se ponovo pojavila nakon liječenja barem sa anatraciklinima i ifosfamidom. U ovom ispitivanju trabektedin se primjenjivao ili u dozi od 1,5 mg/m2 kao 24-satna intravenska infuzija svake 3 nedelje ili u dozi od 0,58 mg/m2 nedeljno kao intravenska infuzija koja traje tri sata tokom 3 nedelje u ciklusu od 4 nedelje. Analiza protokol-specifičnog finalnog vrijemena do progresije bolesti (TTP, engl. Time to progression) pokazala je smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti za pacijente liječene u grupi od 24 sata svake 3 nedelje od 26,6% [Odnos rizika (HR, engl. Hazard Ratio) = 0,734, interval pouzdanosti (CI, engl. Confidence Interval): 0,554-0,974]. Medijana TTP vrijednosti iznosila je 3,7 mjeseci (CI: 2,1-5,4 m) u grupi lječenoj primanjem lijeka 24 sata svake 3 nedelje i 2,3 mjeseca (CI: 2,0-3,5 m) u grupi koja je primala lijek 3 sata svake nedelje (p = 0,0302). Nijesu zabeležene znatnije razlike u ukupnom preživljavanju (OS, engl. Overall survival). Medijana OS sa režimom infuzije koja traje 24 sata svake 3 nedelje iznosila je 13,9 mjeseci (CI: 12,5-18,6) i 60,2% pacijenata bilo je živo u prvoj godini (CI: 52,0-68,5%).

Dodatni podaci o efikasnosti dostupni su iz 3 ispitivanja, iz faze II, na pojedinačnim grupama sa sličnim populacijama koje su liječene istim režimom. Ova ispitivanja su obuhvatila ukupno 100 pacijenata sa liposarkomom i leiomiosarkomom i 83 pacijenata sa drugim tipovima sarkoma.

Rezultati iz programa proširene dostupnosti lijeka za pacijente sa STS (engl. Soft tissue sarcoma) (ispitivanje ET743-SAR-3002) pokazuju da je među 903 ispitanika procjenjenih za OS medijana vrijemena preživljavanja iznosila 11,9 mjeseci (95% CI: 11,2; 13,8). Medijana preživljavanja u zavisnosti od histološkog tipa tumora bila je 16,2 mjeseca [95% CI:14,1; 19,5] za ispitanike sa leiomiosarkomima i liposarkomima i 8,4 mjeseca [95% CI:7,1; 10,7] za ispitanike sa drugim tipovima sarkoma. Medijana preživljavanja za ispitanike sa liposarkomom iznosila je 18,1 mjeseci [95% CI: 15,0; 26,4], a za ispitanike sa leiomiosarkomom 16,2 mjeseca [95% CI: 11,7; 24,3].

Dodatni podaci o efikasnosti primjene dostupni su iz randomizovanog ispitivanja faze III trabektedina naspram dakarbazina kao kontrolnog aktivnog lijeka (Ispitivanje ET743-SAR-3007), kod pacijenata kod kojih je liječen neresektabilni ili metastatski liposarkom ili leiomiosarkom, a koji su ranije bili liječeni barem režimom koji sadrži antraciklin i ifosfamid, ili režimom koji sadrži antraciklin i jedan dodatni režim citotoksične hemoterapije. Pacijenti u grupi sa trabektedinom morali su da primaju 20 mg deksametazona putem intravenske injekcije prije svake infuzije trabektedina. Sveukupno, 384 pacijenata radnomizovana su u grupu koja je primala trabektedin [1,5 mg/m2 jednom svake 3 nedelje (infuzija koja je trajala 24 sata svake 3 nedelje)], a 193 pacijenata u grupu koja se lječila dakarbazinom (1 g/m2 jednom svake 3 nedelje). Medijana starosne dobi pacijenata iznosila je 56 godina (opseg od 17 do 81), 30% su bili muškarci, 77% pripadnici bele rase, 12% Afroamerikanci i 4% Azijati. Pacijenti u grupi koja je na terapiji trabektedinom primili su medijanu od 4 ciklusa, a u grupi liječenoj dakarbazinom primili su medijanu od 2 ciklusa. Primarni parametar praćenja ishod efikasnosti ispitivanja bilo je OS, što je uključivalo 381 događaj smrtnog ishoda (66% svih randomizovanih pacijenata): 258 (67,2%) smrtnih ishoda u grupi liječenoj trabektedinom i 123 (63,7%) smrtnih ishoda u grupi liječenoj dakarbazinom (HR 0,927 [95% CI: 0,748; 1,150; p=0,4920]). Završna analiza nije pokazala značajnu razliku u medijani preživljavanja u razdoblju praćenja od 21,2 mjeseca koji je rezultirao medijanom od 13,7 mjeseci (95% CI: 12,2; 16,0) za grupu liječenu trabektedinom i medijanom od 13,1 mjesec [95% CI: 9,1; 16,2] za grupu liječenu dakarbazinom. Glavni sekundarni parametri praćenja ishoda su sažeti u Tabeli koja slijedi:

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja ET743-SAR-3007

Dodatni podaci o efikasnosti primjene dostupni su iz randomizovanog, otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze II [JapicCTI-121850] sprovedenog pacijentima (Japanci) sa sarkomima povezanim sa translokacijom (engl. translocation-related sarcoma, TRS), među kojima je najčešći bio miksoidni liposarkom okruglih ćelija (n=24), sinovijalni sarkom (n=18), mezenhimalni hondrosarkom (n=6) i ekstraskeletalni Ewing-ov sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor (engl. primitive neuroectodermal tumor, PNET), alveolarni sarkom mekog tkiva, alveolarni rabdomiosarkom i sarkom svijetlih ćelija (svaki n=5). Ispitivanje je ocjenjivalo efikasnost i bezbjednost primjene trabektedina u odnosu na najbolju suportivnu terapiju (engl. best supportive care, BSC) kao terapiju druge ili kasnije linije liječenja za pacijente sa uznapredovalim TRS koji ne odgovaraju ili ne podnose standardni režim hemioterapije. Pacijenti su primili trabektedin u dozi od 1,2 mg/m2 koja se preporučuje za japanske pacijente [1,2 mg/m2 jednom svake 3 nedelje (q3wk 24-h)]. U ispitivanju je učestvovalo ukupno 76 japanskih pacijenata, od kojih su 73 bila uključena u set završne analize. Primarni parametar praćenja ishod ispitivanja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) koja je pokazala statistički značajno poboljšanje u korist trabektedina u odnosu na BSC [HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001], sa medijanom PFS u grupi liječenoj trabektedinom od 5,6 mjeseci [95% CI: 4,1-7,5], a u grupi koja je primala BSC od 0,9 mjeseci [95% CI: 0,7-1,0]. Sekundarni parametri praćenja ishodi uključivali su objektivni odgovor analiziran pomoću RECIST i Choi kriterijuma. Prema RECIST kriterijimima, stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) kod pacijenata liječenih trabektedinom iznosila je 3 (8,1%; 95% CI: 1,7-21,9%), a kod pacijenata liječenih najboljom suportivnom terapijom iznosila je 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%), dok je stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) iznosila 24 (64,9%, 95% CI: 47,5-79,9%) za pacijente liječene trabektedinom odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) za pacijente koji su primali BSC. Prema Choi kriterijimima, ORR je kod pacijenata liječenih trabektedinom iznosio 4 (10,8%; 95% CI: 3,0-25,4%) odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) kod pacijenata liječenih najboljom suportivnom terapijom, dok je CBR iznosio 7 (18,9%, 95% CI: 8,0-35,2%) za pacijente liječene trabektedinom odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) za pacijente koji su primali BSC.

Efikasnost kombinacije trabektedin/PLD u relapsu kancera jajnika temelji se na ET743-OVA-301, fazi 3 randomizovanog ispitivanja sa 672 pacijenta koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svake 3 nedelje ili PLD (50 mg/m2) svake 4 nedelje. Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) sprovedena je na 645 pacijenta sa merljivom bolešću pa je procijenjena na temelju nezavisnog radiološkog očitavanja. Liječenje u grupi koja je primala kombinovano liječenje je imalo za rezultat smanjenje rizika za progresiju bolesti od 21% u poređenju sa grupom koja je liječena samo PLD (HR = 0,79, CI: 0,65-0,96, p = 0,0190). Sekundarne analize PFS i stope odgovora takođe su išli u prilog grupi kod koje je primjenjeno kombinovano liječenje. Rezultati glavnih analiza efikasnosti sažeti su u Tabeli koja slijedi.

Analize efikasnosti iz ispitivanja ET743-OVA-301

*Analize primarne efikasnosti

a Log Rank test

b Fisher-ov test

Na temelju nezavisne onkološke procjene pacijenti sa intervalom bez upotrebe platine (PFI) < 6 mjeseci (35% u grupi koja je primala trabektedin i PLD i 37% u grupi koja je primala samo PLD) imali su sličan PFS u dvije grupe koje su obe imale medijanu PFS od 3,7 mjeseci (HR = 0,89, CI: 0,67-1,20). Kod pacijenata sa PFI ≥ 6 mjeseci (65% u grupi liječenoj trabektedinom u kombinaciji sa PLD i 63% u grupi liječenoj PLD), medijana PFS iznosila je 9,7 mjeseci u grupi koja je primala trabektedin u kombinaciji sa PLD om poređenju sa 7,2 mjeseci u grupi koja je primala samo PLD (HR = 0,66, CI: 0,52-0,85).

U konačnoj analizi, efekat kombinacije trabektedin i PLD nasuprot PLD u monoterapiji na ukupno preživljavanje bio je izraženiji kod pacijenata sa PFI ≥ 6 mjeseci (populacija osjetljiva na platinu: 27,0 prema 24,1 mjeseca, HR = 0,83, CI: 0,67-1,04), nego kod onih sa PFI < 6 mjeseci (populacija otporna na platinu: 14,2 prema 12,4 mjeseci, HR = 0,92, CI: 0,70-1,21).

Korist u OS kod trabektedin i PLD nije bila poslijedica efekta naknadnih terapija koje su bile dobro usklađene između dvije grupe koje su liječene.

U multivarijantnim analizama uključujući PFI, efekat liječenja na ukupno preživljavanje bio je statistički značajan u prilog kombinaciji trabektedin i PLD nasuprot monoterapiji PLD (svi randomizovani: p = 0,0285, populacija osjetljiva na platinu: p = 0,0319).

Nijesu pronađene statistički značajne razlike između grupa za liječenje u opštim mjerenjima kvalitete života.

Kombinacija trabektedin i PLD u relapsu kancera jajnika procijenjena je i u ispitivanju ET743-OVC- 3006, ispitivanju faze 3 u kojem su žene sa kancerom jajnika, nakon neuspešnosti drugog režima liječenja koji je sadržao platinu, randomizovane kako bi primale trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD (30 mg/m2) svake 3 nedelje ili PLD (50 mg/m2) svake 4 nedelje. Ispitanici su trebali biti osjetljivi na platinu (PFI ≥ 6 mjeseci) nakon prvog režima liječenja koje je sadržala platinu i imati potpuni ili djelimični odgovor na hemioterapiju druge linije temeljenu na platini (bez ograničenja za PFI), što znači da su ti pacijenti nakon sprovedenog drugog režima liječenja koji sadrži platinu mogli biti osjetljivi na platinu (PFI ≥ 6 mjeseci) ili otporni na platinu (PFI < 6 mjeseci). Post hoc analizom utvrđeno je da je 42% ispitanika bilo otporno na platinu (PFI < 6 mjeseci) nakon posljednjeg režima liječenja koje je sadržalo platinu.

Primarni parameter praćenja ishoda ispitivanja ET743-OVC-3006 bio je OS, dok su sekundarni parametri praćenja ishoda uključivale PFS i ORR. Ispitivanje je osmišljeno tako da uključuje približno 670 pacijenata kako bi se ispitala 514 smrtna ishoda radi utvrđivanja HR od 0,78 za OS sa 80% snage s obzirom na dvostrani nivo značajnosti od 0,05 rasprostranjen na dvije planirane analize OS, u interim (60% ili 308/514 smrtna ishoda) i konačnoj analizi (514 smrtna ishoda). Dve rane neplanirane analize beskorisnosti (engl. Futility analyses) sprovedene su na zahtev nezavisnog odbora za praćenje podataka (Independent Data Monitoring Committee, IDMC). Nakon druge analize beskorisnosti sprovedene pri 45% planiranih događaja (232/514 smrtna ishoda) IDMC je preporučio prekid ispitivanja zbog (1) beskorisnosti primarne analize OS i (2) prekomernog rizika temeljenog na neravnoteži neželjenih događaja koji nijesu išli u korist primjene kombinacije trabektedin i PLD. Zbog ranog prekida ispitivanja 9% (52/572) ispitanika prekinulo je liječenje, 45% (260/576 randomizovanih) prekinulo je praćenje, a 54% (310/576 randomizovanih) cenzurisano je iz procjene OS, isključujući tako pouzdanu procjenu ishoda PFS i OS.

Nema raspoloživih podataka koji bi uporedili kombinaciju trabektedin i PLD sa liječenjem baziranim na platini kod pacijenata koji su osjetljivi na platinu.

Pedijatrijska populacija

U fazi I-II ispitivanja SAR-2005 ukupno je bilo uključeno 50 pedijatrijskih pacijenata sa rabdomiosarkomom, Ewing-ovim sarkomom ili nerabdomiosarkomom mekog tkiva. Osam pacijenata liječeno je dozom od 1,3 mg/m2 i 42 sa 1,5 mg/m2. Trabektedin se primjenjivao kao intravenska infuzija koja je trajala 24 sata svakih 21 dan. Kod četrdeset pacijenata odgovor na terapiju procijenjen je u potpunosti. Uočen je jedan djelimičan odgovor (PR) centralno potvrđen: ukupni RR: 2,5% CI 95% (0,1%-13,2%). PR odgovara pacijentu sa alveolarnim rabdomiosarkomom. Trajanje odgovora bilo je 6,5 mjeseci. Nijesu uočeni odgovori kod pacijenata sa Ewing-ovim sarkomom i NRSTS. [RR: 0% CI 95% (0%-30,9%)]. Kod tri pacijenta postignuto je stanje stabilne bolesti (jedan sa rabdomiosarkomom nakon 15 ciklusa, jedan sa sarkomom vretenastih ćelija nakon 2 ciklusa i jedan sa Ewing-ovim sarkomom nakon 4 ciklusa).

Neželjena dejstva uključuju reverzibilno povećanje enzima jetre i hematološke događaje. Takođe su se javljale povišena telesna temperatura, infekcija, dehidracija i tromboza/embolija.

Distribucija

Sistemska izloženost nakon intravenske primjene uz konstantnu brzinu infuzije proporcionalna je dozi, pri dozama do i uključujući 1,8 mg/m2. Farmakokinetički profil trabektedina u skladu je sa modelom raspoloživosti sa više odjeljaka.

Nakon intravenske primjene trabektedin pokazuje veliki prividni volumen distribucije koji je u skladu sa produženim vezivanjem za proteine tkiva i plazme (94 do 98% trabektedina u plazmi vezano je za proteine). Volumen distribucije trabektedina pri stanju dinamičke ravnoteže kod ljudi premašuje 5000 L.

Biotransformacija

Citohrom P450 3A4 glavni je izoenzim citohroma P450 odgovoran za oksidativni metabolizam trabektedina pri klinički značajnim koncentracijama. Drugi enzimi P450 mogu doprineti metabolizmu. Trabektedin ne indukuje glavne enzime citohroma P450 niti ih inhibira.

Eliminacija

Eliminacija preko bubrega nepromjenjenog trabektedina kod ljudi je niska (manje od 1%). Terminalni poluživot je dug (populacijska vrijednost terminalne faze eliminacije: 180 sati). Nakon primjene doze radioobeleženog trabektedina kod pacijenata sa kancerom, aritmetička sredina (SD) prikupljene totalne radioaktivnosti u fecesu iznosila je 58% (17%), a aritmetička sredina (SD) prikupljena u urinu 5,8% (1,73%). Na osnovu procjene unutar populacije za klirens trabektedina iz plazme (30,9 L/h) i odnosa krv/plazma (0,89), klirens trabektedina u punoj krvi iznosi otprilike 35 L/h. Ta je vrijednost približno jednaka polovini brzine protoka krvi kroz jetru kod ljudi. Zato se opseg ekstrakcije trabektedina može smatrati umjerenim. Varijabilnost između pacijenata za procjenu unutar populacije klirens trabektedina iz plazme iznosila je 49%, a varijabilnost za jednog pacijenta iznosila je 28%.

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da se, kad se primjenio u kombinaciji sa PLD, klirens trabektedina iz plazme smanjio za 31%, a istovremena primjena trabektedina nije uticala na farmakokinetiku u plazmi PLD.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da na klirens trabektedina iz plazme ne utiču starosna dob (opseg od 19 do 83 godine), pol, ukupna tjelesna masa (opseg: od 36 do 148 kg) ni površina tijela (opseg: 0,9 do 2,8 m2). Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da su koncentracije trabektedina u plazmi kod Japanaca pri dozi od 1,2 mg/m2 ekvivalentne onima kod zapadnjačke populacije, koja ne obuhvata Japance, pri dozi od 1,5 mg/m2.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežna funkcija (izmjerena klirensom kreatinina) nema značajnog uticaja na farmakokinetiku trabektedina unutar opsega vrijednosti (≥ 30,3 ml/min) prisutnih kod pacijenata uključenih u ova klinička ispitivanja. Nijesu dostupni podaci na pacijentima sa klirensom kreatinina manjim od 30,3 ml/min. Nizak stepen prikupljene (< 9% kod svih pacijenata iz ispitivanja) ukupne radioaktivnosti u urinu nakon pojedinačne doze 14C-označenog trabektedina upućuje na to da oštećenje bubrega ima mali uticaj na eliminaciju trabektedina ili njegovih metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku trabektedina procjenjen je kod 15 pacijenata sa kancerom pri dozama koje su varirale od 0,58 do 1,3 mg/m2 primjenjeno kroz infuziju koja je trajala tri sata. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti trabektedinu (PIK) normalizovano za dozu povećala se za 97% (90% CI: 20%, 222%) kod 6 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (povećane koncentracije bilirubina u serumu od 1,5 do 3 x GGN i povećanje aminotransferaza (AST ili ALT) < 8 x GGN) nakon primjene jedne doze trabektedina od 0,58 mg/m2 (n=3) ili 0,9 mg/m2 (n=3) u poređenju sa 9 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre nakon primjene jedne doze trabektedina od 1,3 mg/m2 (pogledati dijelove 4.2 i 4.4).

Pretklinički podaci upućuju da trabektedin, kad je riječ o PIK vrijednosti, ima ograničeni učinak na kardiovaskularni, respiratorni i centralni nervni sistem pri izloženosti ispod terapijskog kliničkog opsega.

Efekti trabektedina na kardiovaskularnu i respiratornu funkciju proučavani su in vivo (na anesteziranim Cynomolgus (makaki) majmunima). Raspored jednosatne infuzije odabran je za postizanje najvećih koncentracija u plazmi (Cmax vrijednosti) u opsegu klinički zabilježenih koncentracija. Postignute koncentracije trabektedina u plazmi bile su 10,6 ± 5,4 (Cmax), veće od onih koje su postigli pacijenti nakon infuzije od 1500 μg/m2 tokom 24 sata (Cmax od 1,8 ± 1,1 ng/ml) i slične onima koje su postignute nakon primjene iste doze tokom infuzije koja je trajala tri sata (Cmax od 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Mijelosupresija i hepatotoksičnost identifikovane su kao primarne toksičnosti trabektedina. Dobijeni nalazi obuhvatali su hematopoetsku toksičnost (tešku leukopeniju, anemiju i depleciju limfoida i koštane srži) kao i povećanje vrijednosti testova funkcije jetre, hepatocelularnu degeneraciju, crijevnu epitelnu nekrozu i teške lokalne reakcije na mjestu primjene lijeka. Nalazi renalne toksičnosti primjećeni su u ispitivanjima toksičnosti više ciklusa sprovedenih na majmunima. Ti su nalazi bili sekundarni u odnosu na tešku lokalnu reakciju na mjestu primjene i zato se ne mogu sa sigurnošću pripisati trabektedinu. Ipak, potreban je oprez u interpretaciji tih bubrežnih nalaza, a toksičnost povezana sa liječenjem ne može se isključiti.

Trabektedin je genotoksičan i u in vitro i in vivo uslovima. Nijesu sprovedena dugoročna ispitivanja karcinogenosti.

Ispitivanja plodnosti kod primjene trabektedina nijesu sprovedena, ali ograničene histopatološke promene primjećene su na gonadama u ispitivanjima toksičnosti sa ponovljenim dozama. Uzimajući u obzir prirodu supstance (citotoksičnost i mutagenost), vjerovatno je da će uticati na reproduktivnu sposobnost.

Prolazak trabektedina kroz placentu i fetalna izloženost trabektedinu posmatrane su u ispitivanju na skotnim pacovima koji su primili jednu intravensku dozu 14C-trabektedina od 0,061 mg/kg. Maksimalna koncentracija radioaktivnosti u fetalnom tkivu bila je slična onoj u plazmi ili krvi majke.

Manitol

Limunska kiselina monohidrat

Natrijum citrat

Ovaj lijek ne smije se miješati sa drugim ljekovima osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 24 mjeseca.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Hemijska i fizička stabilnost dokazane su tokom 30 sati na temperaturi do 25°C ili do 21 dan ukoliko se lijek čuva na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti i primijeniti. Ako se rastvor odmah ne razblaži i upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe rekonstituisanog rastvora su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je rekonstitucija sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost dokazane su tokom 30 sati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja lijeka pogledati dio 6.3.

Trabectedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) sa sivim čepom od bromobutilne gume, sa aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem od polipropilena svijetlo plave boje u kojoj se nalazi 0,25 mg trabektedina.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Trabectedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) sa sivim čepom od bromobutilne gume, sa aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem od polipropilena crvene boje u kojoj se nalazi 1mg trabektedina.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Priprema za intravensku infuziju

Lijek Trabectedin STADA se mora rekonstituisati i potom dodatno razblažiti prije primjene intravenske infuzije. Za pripremu rastvora za infuziju moraju se primijeniti odgovarajući aseptični uslovi (pogledati dio u nastavku teksta „Uputstvo za rekonstituciju“ i „Uputstvo za razblaživanje“).

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa PLD, intravenski kateter potrebno je dobro isprati rastvorom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5%) nakon primjene PLD i prije primjene lijeka Trabectedin STADA. Upotreba bilo kojeg drugog sredstva za razblaživanje osim rastvora glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5%) za ispiranje katetera može prouzrokovati taloženje PLD (pogledati takođe dio 4.2. i Sažetak karakteristika lijeka za PLD za specifične informacije o rukovanju).

Uputstvo za rekonstituciju

Trabectedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica koja sadrži 0,25 mg trabektedina rekonstituiše se sa 5 ml vode za injekcije. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 0,05 mg/ml i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Za dodavanje 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu koristi se špric. Bočica se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan ili slabo žućkast i praktično bez vidljivih čestica.

Ovaj rekonstituisani rastvor sadrži 0,05 mg/ml trabektedina. Rastvor je potrebno dalje razblažiti i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Trabectedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica koja sadrži 1 mg trabektedina rekonstituiše se sa 20 ml vode za injekcije. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 0,05 mg/ml i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Za dodavanje 20 ml sterilne vode za injekcije u bočicu koristi se špric. Bočica se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan ili slabo žućkast i praktično bez vidljivih čestica.

Ovaj rekonstituisani rastvor sadrži 0,05 mg/ml trabektedina. Rastvor je potrebno dalje razblažiti i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Uputstvo za razblaživanje

Rekonstituisan rastvor treba razblažiti sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju ili 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za infuziju. Potrebni volumen treba računati na sljedeći način:

Volumen (ml) = BSA (m2) x individualna doza (mg/m2) / 0,05 mg/ml

BSA = površina tela (engl. Body Surface Area)

Ako se primjena obavlja putem centralnog venskog katetera, potrebno je izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora iz bočice i dodati je u kesu za infuziju koja sadrži ≥ 50 ml rastvarača (9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju ili 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za infuziju), koncentracija trabektedina u infuzijskom rastvoru iznosiće ≤ 0,030 mg/ml.

Ako nije moguće ostvariti pristup preko centralnog venskog katetera i mora se primijeniti periferni venski kateter, rekonstituisani rastvor treba dodati u kesu za infuziju koja sadrži ≥ 1000 ml rastvarača (9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju ili 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za infuziju).

Parenteralne rastvore prije primjene treba vizuelno provjeriti na prisustvo čestica. Kada se infuzija pripremi, mora se odmah upotrijebiti.

Uputstva za rukovanje i odlaganje

Trabektedin je citotoksični lijek protiv kancera pa se njime, kao i svim drugim potencijalno toksičnim supstancama, mora rukovati oprezno. Neophodno je pridržavati se postupaka za ispravno rukovanje i odlaganje citotoksičnih ljekova. Osoblje treba biti obučeno da primjenjuje ispravne tehnike rekonstitucije i razblaživanja lijeka i treba nositi zaštitnu odeću koja uključuje masku, zaštitne naočare i rukavice tokom rekonstitucije i razblaživanja. Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

Koža, oči ili sluzokoža koji dođu u slučajni kontakt sa lijekom moraju se odmah isprati obilnim količinama vode.

Nijesu primjećene inkompatibilnosti između lijeka Trabectedin STADA i bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I), kese za infuziju i infuzionih setova od polivinilhlorida (PVC) i polietilena (PE), rezervoara od poliizoprena i titanijumskih ugradnih sistema za pristup krvnim sudovima.

Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Trabectedin STADA kao aktivnu supstancu sadrži trabektedin. Lijek Trabectedin STADA je lijek koji se koristi u liječenju kancera (raka) koji deluje tako što spriječava deljenje odnosno umnožavanje tumorskih ćelija.

Lijek Trabectedin STADA se koristi za liječenje pacijenata sa uznapredovalim sarkomom mekog tkiva kada se prethodni ljekovi nisu pokazali uspešnim u liječenju ili ako se kod pacijenta ne mogu primijeniti drugi ljekovi. Sarkom mekog tkiva je maligna (zloćudna) bolest koja se razvija u mekom tkivu kao što su mišići, masno tkivo ili druga tkiva (na primer hrskavice ili krvni sudovi).

Lijek Trabectedin STADA se u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (PLD: drugi lijek u liječenju raka) koristi za liječenje pacijentkinja sa rakom jajnika koji se ponovo pojavio nakon najmanje jednog prethodnog liječenja i koji nije otporan na ljekove za liječenje raka na bazi platine.

Lijek Trabectedin STADA ne smijete primati:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na trabektedin ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ukoliko imate bilo kakvu ozbiljnu infekciju;
• ukoliko dojite;
• ukoliko ćete primiti vakcinu protiv žute groznice.

Nemojte uzimati lijek Trabectedin STADA ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, posavetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što upotrebite lijek Trabectedin STADA.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek Trabectedin STADA.

Lijek Trabectedin STADA ili kombinacija Trabectedin STADA i pegilovani lipozomalni doksorubicin (PLD) ne smije se primjenjivati u slučaju teškog oštećenja jetre, bubrega ili srca.

Prije početka liječenja lijekom Trabectedin STADA obavjestite svog ljekara ukoliko znate ili sumnjate da kod Vas postoji bilo šta od sledećeg navedenog:

• problemi sa jetrom ili bubrezima;
• srčani problemi, prisutni trenutno ili u istoriji bolesti;
• vrijednost ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) ispod donje granice normale;
• prethodno liječenje velikom dozom antraciklina.

Morate odmah potražiti ljekarsku pomoć ukoliko se pojavi bilo koje od sledećih stanja:

• ukoliko dobijete povišenu telesnu temperaturu (groznicu) jer lijek Trabectedin STADA može prouzrokovati neželjena dejstva koja utiču na krv i jetru;
• ukoliko još uvek osećate mučninu, povraćate ili ne možete piti tečnost i zbog toga mokrite manje, uprkos uzimanju ljekova protiv mučnine;
• ukoliko osjetite jak bol u mišićima ili slabost jer to može biti znak oštećenja mišića (rabdomioliza; Pogledajte dio 4);
• ukoliko primjetite da infuzija lijeka Trabectedin STADA ističe izvan vene tokom primanja infuzije. To može dovesti do oštećenja i odumiranja ćelija tkiva oko mjesta primjene infuzije (nekroza tkiva, pogledajte takođe dio 4) što može zahtijevati hiruršku intervenciju;
• ukoliko imate alergijsku reakciju (preosjetljivost). U tom slučaju mogli biste osetiti jedan ili više od sledećih znakova: povišenu tjelesnu temperaturu (groznicu), otežano disanje, crvenilo ili nalete crvenila na koži ili osip, mučninu ili povraćanje (za povraćanje, pogledajte dio 4);
• ukoliko primjetite neobjašnjivo djelimično ili opšte oticanje (edem), sa mogućom pojavom ošamućenosti, vrtoglavice ili žeđi (nizak krvni pritisak), to može biti znak poremećaja (sindrom povećane propustljivosti kapilara) koji uzrokuje pojačano nakupljanje tečnosti u tkivima i zahtijeva hitan pregled ljekara.

Djeca i adolescenti

Lijek Trabectedin STADA se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 18 godina sa pedijatrijskim sarkomima.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite svog ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ne smijete koristiti lijek Trabectedin STADA ako ćete primiti vakcinu protiv žute groznice i nije preporučljivo koristiti lijek Trabectedin STADA ako ćete primiti vakcinu koja sadrži čestice živog virusa. Efekat ljekova koji sadrže fenitoin (liječenje epilepsije) može biti smanjen ako se ti ljekovi primjenjuju istovremeno u kombinaciji sa lijekom Trabectedin STADA i zato se to ne preporučuje.

Ako koristite bilo koji od sledećih ljekova tokom liječenja lijekom Trabectedin STADA, biće potreban pažljiv nadzor, jer su efekti lijeka Trabectedin STADA u tom slučaju:

• smanjeni (primjer su ljekovi koji sadrže rifampicin (liječenje bakterijske infekcije), fenobarbital (liječenje epilepsije) ili kantarion (Hypericum perforatum, biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije) ili
• povećani (primjer su ljekovi koji sadrže ketokonazol ili flukonazol (liječenje gljivičnih infekcija), ritonavir (liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije [HIV]), klaritromicin (liječenje bakterijske infekcije), aprepitant (za spriječavanje mučnine i povraćanja), ciklosporin (inhibira imuni sistem organizma) ili verapamil (za visoki krvni pritisak i bolesti srca).

Zbog prethodno navedenog je potrebno izbegavati primjenu ovih ljekova zajedno sa lijekom Trabectedin STADA, ako je to moguće.

Ako primate lijek Trabectedin STADA ili kombinaciju ljekova Trabectedin STADA i PLD istovremeno sa lijekom koji može oštetiti jetru ili mišiće (rabdomioliza), možda će biti potreban pažljiv nadzor jer se rizik od oštećenja mišića ili jetre može povećati. Ljekovi koji sadrže statine (za smanjenje vrijednosti holesterola i spriječavanje kardiovaskularnih bolesti) su na primjer ljekovi koji mogu prouzrokovati oštećenje mišića.

Lijek Trabectedin STADA i alkohol

Konzumacija alkohola se mora izbegavati tokom liječenja lijekom Trabectedin STADA jer to može oštetiti jetru.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Trabectedin STADA se ne smije primjenjivati tokom trudnoće. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Žene u reproduktivnom periodu moraju primjenjivati odgovarajuće kontraceptivne mjere dok primaju lijek Trabectedin STADA i 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

U slučaju trudnoće morate o njoj odmah obavjestiti svog ljekara, a preporučuje se i genetičko savjetovanje jer lijek Trabectedin STADA može prouzrokovati genetsko oštećenje.

Dojenje

Lijek Trabectedin STADA se ne smije davati tokom perioda dojenja. Zbog toga morate prestati sa dojenjem prije početka liječenja i ne smijete ponovo početi da dojite sve dok ljekar ne potvrdi da je nastavak dojenja bez rizika.

Plodnost

Muškarci u reproduktivnom periodu moraju primjenjivati odgovarajuće kontraceptivne mjere tokom primanja lijeka Trabectedin STADA i 5 mjeseci nakon završetka liječenja.

Pacijenti bi prije početka liječenja lijekom Trabectedin STADA trebalo da zatraže savjet o zamrzavanju jajnih ćelija ili sperme jer zbog liječenja lijekom Trabectedin STADA postoji rizik od nastanka trajne neplodnosti.

Pacijentima koji žele imati djecu nakon liječenja, preporučuje se genetičko savjetovanje.

Uticaj lijeka Trabectedin STADA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tokom liječenja lijekom Trabectedin STADA možda ćete osećati umor i gubitak snage. Nemojte voziti ni rukovati mašinama ako osjećate bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trabectedin STADA

Lijek Trabectedin STADA sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Lijek Trabectedin STADA ćete primiti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni hemioterapije. Njegova primjena mora biti pod nadzorom specijaliste onkologije ili drugih zdravstvenih radnika specijalizovanih za primjenu citotoksičnih ljekova.

Za liječenje sarkoma mekog tkiva uobičajena doza iznosi 1,5 mg/m2 površine tijela. Tokom perioda liječenja ljekar će Vas pažljivo nadzirati i odrediti dozu lijeka Trabectedin STADA koja Vam najbolje odgovara. Preporučena doza kod pacijenata (Japanaca) je manja od uobičajene doze za pripadnike drugih rasa i iznosi 1,2 mg/m2 površine tijela.

Za liječenje raka jajnika uobičajena doza je 1,1 mg/m2 površine tijela, nakon primjene PLD u dozi od 30 mg/m2 površine tijela.

Lijek Trabectedin STADA se prije primjene priprema i razblažuje za intravensku upotrebu. Svaki put kada primite lijek Trabectedin STADA za liječenje sarkoma mekog tkiva, biće potrebno približno 24 sata da ceo rastvor uđe u krvotok. Za jedan ciklus liječenja raka jajnika potrebna su 3 sata.

Da bi se izbegla iritacija na mjestu primjene, preporučuje se upotreba lijeka Trabectedin STADA kroz centralni venski kateter.

Radi zaštite jetre i smanjivanja rizika od neželjenih dejstava poput mučnine i povraćanja dobićete odgovarajući lijek prije i po potrebi tokom liječenja lijekom Trabectedin STADA.

Infuzija se primjenjuje svake 3 nedelje, iako Vaš ljekar može povremeno preporučiti odlaganje primjene lijeka da bi se obezbedila primjena lijeka Trabectedin STADA u dozi koja Vam najbolje odgovara.

Trajanje celog perioda liječenja zavisiće od napretka liječenja i od toga kako se osjećate. Ljekar će Vam reći koliko će dugo trajati liječenje. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek ili njegova kombinacija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (PLD) može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lijek.

Ako niste sigurni što znače dole navedena neželjena dejstva, zamolite svog ljekara da Vam ih detaljnije objasni.

Ozbiljna neželjena dejstva prouzrokovana liječenjem lijekom Trabectedin STADA:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Možete imati povećane koncentracije žutog pigmenta bilirubina u krvi koji može prouzrokovati žuticu (žuta prebojenost kože, sluzokože i očiju).
• Vaš ljekar će Vas redovno upućivati na laboratorijske analize da bi se otkrila bilo kakva odstupanja u krvi.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Možete imati infekciju krvi (sepsu) ako dođe do velikog oštećenja vašeg imunskog sistema. Ako imate povišenu telesnu temperaturu (groznicu), morate odmah potražiti ljekarsku pomoć.

• Možda ćete takođe osjetiti bol u mišićima (mijalgija). Može doći i do oštećenja nerava, što može prouzrokovati bol u mišićima, slabost i ukočenost. Može doći do opšteg oticanja ili oticanja ekstremiteta (udova) kao i osjećaja ježenja po koži.
• Možete imati reakciju na mjestu primjene lijeka. Infuzija lijeka Trabectedin STADA može isticati iz vene dok je primate, što može prouzrokovati oštećenje i odumiranje ćelija tkiva oko mjesta primjene (nekroza tkiva, vidite takođe dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“) i može biti potrebna hirurška intervencija.
• Možete imati alergijsku reakciju. U tom slučaju može Vam se javiti povišena tjelesna temperatura (groznica), otežano disanje, crvenilo na koži ili naleti crvenila, osip, mučnina ili povraćanje.
• Kada se lijek Trabectedin STADA primjenjuje u kombinaciji sa PLD, možete imati sinkopu, tj. nesvesticu. Nadalje, mogli biste osjetiti da Vam srce prejako ili prebrzo lupa u grudima (palpitacije), zatim slabost lijeve srčane komore (glavna srčana komora za pumpanje krvi – poremećena funkcija lijeve komore) ili iznenadnu blokadu plućne arterije (plućna embolija).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Mogli biste osjetiti jak bol u mišićima, ukočenost i slabost mišića. Mogli biste takođe imati mokraću tamnije boje. Sve navedeno može biti znak oštećenja mišića (rabdomioliza).
• Vaš ljekar će Vas uputiti da Vam urade analize krvi u određenim situacijama kako bi se izbeglo oštećenje mišića (rabdomioliza). U veoma ozbiljnim slučajevima to može dovesti do otkazivanja rada bubrega. Ako osetite jak bol ili slabost u mišićima, odmah zatražite medicinsku pomoć.
• Mogli biste osjetiti otežano disanje, nepravilne otkucaje srca, smanjenu količinu izlučenog urina, nagle promjene psihičkog stanja, područja pegave kože, izuzetno nizak krvni pritisak udružen sa odstupanjima od normalnih vrijednosti laboratorijskih analiza (smanjeni broj trombocita u krvi). Ako primjetite bilo koji od prethodno navedenih simptoma ili znakova, odmah zatražite medicinsku pomoć.
• Mogli biste osjetiti nakupljanje tečnosti u plućima, što za posljedicu ima oticanje (plućni edem).
• Mogli biste primjetiti neobjašnjivo djelimično ili opšte oticanje (edem), sa mogućom ošamućenošću, vrtoglavicom ili žeđi (nizak krvni pritisak). To može biti znak poremećaja (sindrom povećane propustljivosti kapilara) koji uzrokuje pojačano nakupljanje tečnosti u tkivima. Ako imate prethodno navedene simptome ili znakove, odmah zatražite medicinsku pomoć.
• Možda primjetite da infuzija lijeka Trabectedin STADA ističe izvan vene (ekstravazacija) tokom primanja infuzije. Tada ćete primjetiti određeno crvenilo, oticanje, svrab i nelagodu na mjestu primjene. Ako primjetite bilo koji od navedenih simptoma ili znakova, odmah obavjestite svog ljekara ili medicinsku sestru.

To može dovesti do oštećenja i odumiranja ćelija tkiva oko mjesta primjene (nekroza tkiva) što može zahtijevati hirurški zahvat.

Neki od navedenih simptoma ili znakova ekstravazacije mogu postati vidljivi tek nekoliko sati nakon nastanka. Na mjestu primjene infizije mogu se pojaviti mehurići, ljuštenje i promjene boje kože (tamnjenje). Može proći nekoliko dana prije nego što postane vidljiv celokupan opseg oštećenja tkiva. Ako imate bilo koji od navedenih simptoma ili znakova, odmah zatražite medicinsku pomoć.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Može se javiti žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), bol u gornjem delu stomaka (trbuha), mučnina, povraćanje, opšte loše stanje, poteškoće sa koncentracijom, gubitak orijentacije ili zbunjenost, pospanost. Navedeni znakovi mogu upućivati na oslabljenu funkcije jetre. Ako primjetite bilo koji od navedenih simptoma ili znakova, odmah zatražite medicinsku pomoć.

Druga manje ozbiljna neželjena dejstva:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Možda ćete:
• biti umorni
• imati otežano disanje i kašljati
• imati bol u leđima
• imati prekomerno zadržavanje tečnosti u organizmu (edem)
• lakše dobijati modrice
• imati krvarenje iz nosa
• biti skloniji infekcijama. Od infekcije možete dobiti povišenu telesnu temperaturu (groznica).

Ako razvijete bilo koji od tih simptoma, morate odmah potražiti medicinsku pomoć.

• Možete takođe imati sledeće probavne simptome kao što su gubitak apetita, mučnina ili povraćanje i imati bol u abdomenu, proliv ili zatvor. Ako osjećate mučninu, povraćate ili ne možete piti tečnost, pa iz tog razloga mokrite manje, uprkos tome što koristite ljekove protiv mučnine, morate odmah potražiti medicinsku pomoć.
• Možete osetiti glavobolju.
• Možete dobiti zapaljenje sluznice u obliku oticanja sa crvenilom na unutrašnjoj strani usta koje vodi do bolnih ulceracija i mehurića u ustima (stomatitis), ili u obliku upale probavnog sistema, kada se lijek Trabectedin STADA koristi sa PLD.
• Kod pacijenata koji primaju lijek Trabectedin STADA sa PLD za liječenje raka jajnika možda će se javiti sindrom šake i stopala. Mogu se pojaviti crvenilo kože na dlanovima, prstima i tabanima stopala, koje kasnije može preći u oticanje i ljubičastu boju. Lezije se mogu isušiti i oljuštiti, ili mogu nastati mehurići sa ulceracijama.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Može doći do gubitka vode iz organizma, gubitka tjelesne mase, probavnih tegoba i promjena u čulu ukusa.
• Može doći do gubitka kose (alopecija).
• Takođe biste mogli osjetiti vrtoglavicu, nizak krvni pritisak i nalete crvenila ili osip na koži.
• Može se pojaviti pojačana pigmentacija kože kod pacijenata koji primaju lijek Trabectedin STADA sa PLD za liječenje raka jajnika.
• Mogli biste osjetiti bol u zglobovima.
• Može doći do problema sa snom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Informacije o stabilnosti pripremljenog i razblaženog rastvora nalaze se u dijelu namijenjenom zdravstvenim radnicima.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive čestice nakon pripreme ili razblaživanja lijeka.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trabectedin STADA

- Aktivna supstanca je trabektedin.

Trabectedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica praška sadrži 0,25 mg trabektedina.

1 ml rekonstituisanog rastvora sadrži 0,05 mg trabektedina.

Trabectedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica praška sadrži 1 mg trabektedina.

1 ml rekonstituisanog rastvora sadrži 0,05 mg trabektedina.

- Pomoćne supstance su: manitol, limunska kiselina monohidrat i natrijum citrat.

Kako izgleda lijek Trabectedin STADA i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Bijeli do skoro bijeli prašak.

Trabectedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bezbojna bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) sa sivim čepom od bromobutilne gume, sa aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem od polipropilena svetlo plave boje u kojoj se nalazi 0,25 mg trabektedina.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Trabectedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bezbojna bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) sa sivim čepom od bromobutilne gume, sa aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem od polipropilena crvene boje u kojoj se nalazi 1mg trabektedina.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Stada Arzneimittel AG 

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Nemačka 

Laboratori Fundació Dau

Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-14, 08040 Barcelona (Barcelona), Španija

Prestige Promotion Verkaufsfoerderung & Werbeservice GmbH

Borsigstrasse 2, Alzenau, Bavaria, 63755, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Trabectedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/25/2795 - 2019 od 31.07.2025. godine

Trabectedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/25/2796 - 2020 od 31.07.2025. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2025. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

SlJedeće informacije namIJenjene su isključivo zdravstvenim RADNICIMA:

Terapijske indikacije

Trabektedin je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim sarkomom mekih tkiva nakon neuspešnog liječenja antraciklinima i ifosfamidom ili za liječenje pacijenata koji ne mogu primati te ljekove. Podaci o efikasnosti temelje se uglavnom na pacijentima sa liposarkomima i leiomiosarkomima.

Trabektedin je u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (PLD) indikovan za liječenje pacijentkinja sa relapsom kancera jajnika koji je osjetljiv na platinu.

Trabektedin se mora primijeniti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni hemioterapije. Njegovo korišćenje moraju nadzirati kvalifikovani onkolozi ili drugi zdravstveni radnici specijalizovani za primjenu citotoksičnih ljekova.

Doziranje i način primjene

Doziranje

Za liječenje sarkoma mekog tkiva preporučena doza je 1,5 mg/m2 površine tijela koja se primjenjuje kao intravenska infuzija tokom 24 sata sa tri nedelje pauze između ciklusa.

Za liječenje kancera jajnika trabektedin se primjenjuje svake tri nedelje u obliku infuzije koja traje tri sata u dozi od 1,1 mg/m2, odmah nakon PLD u dozi od 30 mg/m2. Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju PLD, početna doza se primjenjuje pri brzini ne većoj od 1 mg/minuti. Ako nije uočena reakcija na infuziju, sledeće infuzije PLD mogu se primijeniti tokom jednog sata (vidjeti takođe Sažetak karakteristika lijeka za PLD za specifične informacije o primjeni).

Svi pacijenti moraju primiti kortikosteroide, npr. dozu od 20 mg deksametazona intravenski 30 minuta pre PLD (u kombinovanoj terapiji) ili trabektedin (u monoterapiji), ne samo kao antiemetičku profilaksu, već i zato što se čini da to ima hepatoprotektivne efekte. Prema potrebi mogu se primijeniti dodatni antiemetici.

Potrebno je da se ispune sledeći kriterijumi da bi se odobrilo liječenje lijekom Trabectedin STADA:

• apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500/mm3
• broj trombocita ≥ 100 000/mm3
• koncentracija bilirubina ≤ gornja granica normalne vrijednosti (GGN)
• vrijednost alkalne fosfataze ≤ 2,5 x GGN (uzeti u obzir izoenzime jetre 5-nukleotidaze ili gama glutamil transpeptidaze (GGT) ako bi povećanje moglo biti koštanog porekla)
• koncentracija albumina ≥ 25 g/L
• vrijednosti alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2,5 x GGN
• klirens kreatinina ≥ 30 mL/min (monoterapija), koncentracija kreatinina u serumu ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 mikromol/L) ili klirens kreatinina ≥ 60 mL/min (kombinovana terapija)
• vrijednost kreatin fosfokinaze (CPK) ≤ 2,5 x GGN
• koncentracija hemoglobina ≥ 9 g/dL.

Isti uslovi kao prethodno navedeni moraju biti ispunjeni pre ponovnog početka liječenja. U suprotnom liječenje se mora odložiti do 3 nedelje dok se ne ispune kriterijumi.

Dodatno praćenje hematoloških parametara bilirubina, alkalne fosfataze, aminotransferaza i CPK se mora sprovoditi jednom nedeljno tokom prva dva ciklusa liječenja i najmanje jednom između liječenja u sledećim ciklusima.

Ista doza se mora dati u svim ciklusima pod uslovom da nijesu uočene toksičnosti 3.- 4. stepena, kao i da pacijent ispunjava kriterijume za ponovni početak liječenja.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Prije početka ponovnog liječenja pacijenti moraju ispuniti prethodno definisane osnovne uslove. Ako se dogodi bilo koji od sledećih događaja u bilo koje vrijeme između ciklusa, doza za sledeće cikluse se mora smanjiti za jedan nivo, prema navedenim podacima u Tabeli 1 u nastavku teksta:

• neutropenija < 500/mm3 koja traje više od 5 dana ili je povezana sa povišenom telesnom temperaturom ili infekcijom
• trombocitopenija < 25 000/mm3
• povećanje koncentracije bilirubina > GGN i/ili vrijednosti alkalne fosfataze > 2,5 x GGN
• povećanje vrijednosti aminotransferaza (AST ili ALT) > 2,5 x GGN (monoterapija) ili > 5 x GGN (kombinovana terapija), koje traje do 21. dana
• bilo koje druge neželjene reakcije 3. ili 4. stepena (kao što su mučnina, povraćanje, umor).

Kada se jednom doza smanji zbog toksičnosti, ne preporučuje se povećavanje doze u sledećim ciklusima. Ako se bilo koja od tih toksičnosti ponovno pojavi u narednim ciklusima kod pacijenata kod kojih je uočena klinička korist od primjene lijeka, doza se može dodatno smanjiti (vidjeti u tekstu koji slijedi). Faktori stimulacije kolonije mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti, a u skladu sa lokalnom standardnom praksom.

Tabela 1. Prikaz modifikacije doza za trabektedin (kao monoterapija za sarkom mekih tkiva ili u kombinaciji za liječenje kancera jajnika)

Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za PLD za više podataka o prilagođavanju doze PLD.

U slučaju potrebe za daljim smanjenjem doze, mora se uzeti u obzir prekid liječenja.

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima nije bilo prethodno definisanih ograničenja broja primjenjenih ciklusa. Liječenje se nastavljalo sve dok je bilo opravdano kroz kliničku korist. Trabektedin se primjenjivao tokom 6 ili više ciklusa kod 29,5% i 52% pacijenata lječenih monoterapijom i kombinacijom doze, odnosno rasporeda primjene. Monoterapija i kombinovani režimi su korišćeni tokom 38, odnosno 21 ciklusa. Kumulativna toksičnost nije primjećena kod pacijenata koji su liječeni sa više ciklusa.

Pedijatrijska populacija

Trabektedin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina sa pedijatrijskim sarkomima zbog neodgovarajuće efikasnosti (pogledati dio Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika lijeka za rezultate ispitivanja pedijatrijskih sarkoma).

Starije osobe

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja kod starijih osoba. Ukupno 20% od 1164 bolesnika u integrisanim analizama bezbjednosti primjene monoterapije u kliničkim ispitivanjima bilo je starije od 65 godina. Od 333 pacijentkinje sa kancerom jajnika koje su primale trabektedin u kombinaciji sa PLD, 24% je imalo 65 godina ili su bile starije, a 6% je bilo starije od 75 godina. U toj populaciji pacijentkinja nijesu uočene značajne razlike u bezbjedonosnom profilu. Čini se da starosna dob ne utiče na klirens lijeka u plazmi i volumen distribucije trabektedina. Iz tog razloga, rutinska prilagođavanja doze koje se temelje isključivo na kriterijumu starosne dobi se ne preporučuju.

Oštećenje funkcije jetre

Savjetuje se poseban oprez i može biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre jer je sistemska izloženost trabektedinu povećana pa može biti povećan i rizik od hepatotoksičnosti.

Pacijenti kod kojih je koncentracija serumskog bilirubina povećana prije početka liječenja ne smiju se liječiti lijekom Trabectedin STADA. Testove funkcije jetre treba sprovoditi tokom terapije lijekom Trabectedin STADA, jer može biti indikovano prilagođavanje doze (vidjeti Tabelu 1 i dio Sažetka karakteristika lijeka Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja koja obuhvataju pacijente sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min za monoterapiju i < 60 mL/min za kombinovani režim) nijesu sprovedena i zato se trabektedin ne smije primjenjivati u toj populaciji pacijenata (pogledati dio 4.4). Zbog farmakokinetičkih svojstava trabektedina (pogledati dio 5.2) kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Način primjene

Strogo se preporučuje intravenska primjena kroz centralni venski kateter (vidjeti dijelove Sažetka karakteristika lijeka Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka pre primjene pogledati dio Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom).

Inkompatibilnost

Ovaj lijek ne smije se miješati sa drugim ljekovima osim sa onima koji su navedeni u dijelu Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 24 mjeseca.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Hemijska i fizička stabilnost dokazane su tokom 30 sati na temperaturi do 25°C ili do 21 dan ukoliko se lijek čuva na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti i primijeniti. Ako se rastvor odmah ne razblaži i upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe rekonstituisanog rastvora su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je rekonstitucija sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost dokazane su tokom 30 sati na temperaturi do 25°C.

Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja lijeka pogledati dio rok upotrebe.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Priprema za intravensku infuziju

Lijek Trabectedin STADA se mora rekonstituisati i potom dodatno razblažiti prije primjene intravenske infuzije. Za pripremu rastvora za infuziju moraju se primijeniti odgovarajući aseptični uslovi (pogledati dio u nastavku teksta „Uputstvo za rekonstituciju“ i „Uputstvo za razblaživanje“).

Kada se primjenjuje u kombinaciji sa PLD, intravenski kateter potrebno je dobro isprati rastvorom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5%) nakon primjene PLD i prije primjene lijeka Trabectedin STADA. Upotreba bilo kojeg drugog sredstva za razblaživanje osim rastvora glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5%) za ispiranje katetera može prouzrokovati taloženje PLD (pogledati takođe dio 4.2. i Sažetak karakteristika lijeka za PLD za specifične informacije o rukovanju).

Uputstvo za rekonstituciju

Trabectedin STADA, 0,25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica koja sadrži 0,25 mg trabektedina rekonstituiše se sa 5 ml vode za injekcije. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 0,05 mg/ml i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Za dodavanje 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu koristi se špric. Bočica se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan ili slabo žućkast i praktično bez vidljivih čestica.

Ovaj rekonstituisani rastvor sadrži 0,05 mg/ml trabektedina. Rastvor je potrebno dalje razblažiti i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Trabectedin STADA, 1 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica koja sadrži 1 mg trabektedina rekonstituiše se sa 20 ml vode za injekcije. Dobijeni rastvor ima koncentraciju 0,05 mg/ml i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Za dodavanje 20 ml sterilne vode za injekcije u bočicu koristi se špric. Bočica se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne rastvori. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan ili slabo žućkast i praktično bez vidljivih čestica.

Ovaj rekonstituisani rastvor sadrži 0,05 mg/ml trabektedina. Rastvor je potrebno dalje razblažiti i namijenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Uputstvo za razblaživanje

Rekonstituisan rastvor treba razblažiti sa 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju ili 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za infuziju. Potrebni volumen treba računati na sljedeći način:

Volumen (ml) = BSA (m2) x individualna doza (mg/m2) / 0,05 mg/ml

BSA = površina tela (engl. Body Surface Area)

Ako se primjena obavlja putem centralnog venskog katetera, potrebno je izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora iz bočice i dodati je u kesu za infuziju koja sadrži ≥ 50 ml rastvarača (9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju ili 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za infuziju), koncentracija trabektedina u infuzijskom rastvoru iznosiće ≤ 0,030 mg/ml.

Ako nije moguće ostvariti pristup preko centralnog venskog katetera, i mora se primijeniti periferni venski kateter, rekonstituisani rastvor treba dodati u kesu za infuziju koja sadrži ≥ 1000 ml rastvarača (9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za infuziju ili 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze za infuziju).

Parenteralne rastvore prije primjene treba vizuelno provjeriti na prisustvo čestica. Kada se infuzija pripremi, mora se odmah upotrijebiti.

Uputstva za rukovanje i odlaganje

Trabektedin je citotoksični lijek protiv kancera pa se njime, kao i svim drugim potencijalno toksičnim supstancama, mora rukovati oprezno. Neophodno je pridržavati se postupaka za ispravno rukovanje i odlaganje citotoksičnih ljekova. Osoblje treba biti obučeno da primjenjuje ispravne tehnike rekonstitucije i razblaživanja lijeka i treba nositi zaštitnu odeću koja uključuje masku, zaštitne naočare i rukavice tokom rekonstitucije i razblaživanja. Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

Koža, oči ili sluzokoža koji dođu u slučajni kontakt sa lijekom moraju se odmah isprati obilnim količinama vode.

Nijesu primjećene inkompatibilnosti između lijeka Trabectedin STADA i bočica od stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I), kese za infuziju i infuzionih setova od polivinilhlorida (PVC) i polietilena (PE), rezervoara od poliizoprena i titanijumskih ugradnih sistema za pristup krvnim sudovima.

Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.