TOLUCOMBI 80mg + 12.5mg tableta

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Tolucombi 40 mg + 12,5 mg i Tolucombi 80 mg + 12,5 mg tablete

Fiksna kombinacija, Tolucombi 40 mg + 12,5 mg i Tolucombi 80 mg + 12,5 mg, indikovana je kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom telmisartana pojedinačno.

Tolucombi 80 mg + 25 mg tablete

Fiksna kombinacija, Tolucombi 80 mg + 25 mg, indikovana je kod odraslih osoba čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom kombinacije Tolucombi 80 mg + 12,5 mg (80 mg telmisartana + 12,5 mg hidrohlortiazida) ili odraslih pacijenata koji su prethodno stabilizovani zasebnim terapijama telmisartanom i hidrohlortiazidom.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je hidrohlortiazid derivat sulfonamida)
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
• Holestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.
• Teško oštećenje jetrene funkcije.
• Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min).
• Refraktarna hipokalijemija, hiperkalcijemija.

Istovremena primjena lijeka Tolucombi sa ljekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Trudnoća

Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati u trudnoći. Osim kada se nastavak terapije antagonistom receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da nastave liječenje drugim antihipertenzivima sa utvrđenim bezbjednosnim profilom kod primjene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti i, prema potrebi, započeti sa primjenom drugog lijeka (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Tolucombi se ne smije davati pacijentima sa holestazom, bilijarnim opstruktivnim poremećajima ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak 4.3), s obzirom na to da se telmisartan uglavnom eliminiše putem žuči. Kod takvih pacijenta očekuje se smanjeni jetreni klirens telmisartana.

Nadalje, lijek Tolucombi se mora primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, s obzirom na to da i male promjene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu dovesti do hepatičke kome. Nema kliničkog iskustva sa lijekom Tolucombi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ljekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrežne funkcije i transplantacija bubrega

Lijek Tolucombi se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Ne postoji iskustvo sa primjenom lijeka Tolucombi kod pacijenta kojima je nedavno transplantiran bubreg. Iskustvo s lijekom Tolucombi je skromno i kod pacijenta sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih vrijednosti kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline. Kod pacijenta sa oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do pojave azotemije povezane sa primjenom tiazidnih diuretika.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do pojave simptomatske hipotenzije, posebno nakon prve doze, kod pacijenta koji imaju smanjen volumen i/ili nivo natrijuma zbog intenzivne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, dijareje ili povraćanja. Takva stanja moraju se korigovati prije primjene lijeka Tolucombi.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sastava renin-angiotenzin-aldosteron

Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija zavise uglavnom od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom insuficijencijom srca ili oni sa postojećom bubrežnom bolešću, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje ljekovima koji utiču na ovaj sistem povezano je sa pojavom akutne hipotenzije, hiperazotemije, oligurije ili rijetko akutne bubrežne insuficijencije (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom po pravilu neće reagovati na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Tolucombi.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod pacijenata koji pate od aortne i mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok se hipoglikemija može pojaviti kod dijabetičara koji se liječe insulinom ili antidijabeticima, prilikom primjene telmisartana. Stoga se kod ovih pacijenta mora razmotriti praćenje glukoze u krvi. Može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili antidijabetika, kada postoji indikacija. Latentni dijabetes melitus može se manifestovati tokom terapije tiazidima.

Povećanje vrijednosti holesterola i triglicerida povezano je sa terapijom tiazidnim diureticima, međutim pri dozi od 12,5 mg koja je sadržana u lijeku Tolucombi, zabilježen je minimalan ili nikakav efekta. Može doći do pojave hiperurikemije ili manifestacije gihta kod pojedinih pacijenata liječenih tiazidima.

Neravnoteža elektrolita

Kao kod svih pacijenata liječenih diureticima, serumski elektroliti se moraju periodično određivati u odgovarajućim intervalima.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tečnosti ili elektrolita (uključujući hipokalijemiju, hiponatrijemiju i hipohloremijsku alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na disbalans tečnosti ili elektrolita su: suvoća usta, žeđ, astenija, letargija, pospanost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, zamor mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (vidjeti dio 4.8).

• Hipokalijemija

Iako prilikom primjene tiazidnih diuretika može doći do razvoja hipokalijemije, istovremena terapija telmisartanom može redukovati hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije veći je kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenta koji su imali snažnu diurezu kod pacijenata koji nemaju adekvatan oralni unos elektrolita i kod pacijenta koji su na istovremenom liječenju kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5).

• Hiperkalijemija

Nasuprot tome, zahvaljujući antagonizmu receptora angiotenzina II (AT1) putem telmisartanske komponente lijeka Tolucombi, može doći do pojave hiperkalijemije. Iako klinički značajna hiperkalijemija nije zabilježena pri primjeni lijeka Tolucombi, faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju i/ili insuficijenciju srca, kao i dijabetes melitus. Ako se uz lijek Tolucombi istovremeno primjenjuju diuretici koji štede kalijum, dodaci ishrani sa kalijumom ili zamjene za so koje sadrže kalijum, potreban je oprez (vidjeti dio 4.5).

• Hiponatrijemija i hipohloremična alkaloza

Ne postoje dokazi da lijek Tolucombi smanjuje ili sprečava hiponatrijemiju indukovanu diureticima. Deficit hlorida je obično blag i po pravilu ne zahtijeva liječenje.

• Hiperkalcijemija

Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcijuma urinom te izazvati povremeno i blago povišenje serumskog kalcijuma bez prisustva poznatih poremećaja u metabolizmu kalcijuma. Izražena hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti terapija tiazidima prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

• Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezijuma urinom, što može rezultovati hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol laktoza hidrat i natrijum

Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat i sorbitol. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije fruktoze i/ili rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze, ili malapsorpcijom glukoza-galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek.

Lijek Tolucombi 40 mg/12.5 mg sadrži 147.04 mg sorbitola u svakoj tableti. Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremene primjene ljekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Sadržaj sorbitola u ljekovima za peroralnu primjenu može uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih ljekova za peroralnu primjenu.

Lijek Tolucombi 80 mg/12.5 mg i Tolucombi 80 mg/25 mg sadrže 294.08 mg sorbitola u svakoj tableti. Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremene primjene ljekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Sadržaj sorbitola u ljekovima za peroralnu primjenu može uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih ljekova za peroralnu primjenu. Pacijenti tjelesne težine 58,8 kg ili manje sa naslednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Etničke razlike

Kao i kod svih drugih antagonista receptora angiotenzina II, telmisartan je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritisaka kod ljudi crne rase nego kod ljudi koji nijesu crne rase, vjerovatno zbog veće prevalencije niskih nivoa renina kod populacije crne rase sa hipertenzijom.

Ostalo

Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno sniženje krvnog pritiska kod pacijenta sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultovati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Opšte napomene

Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid mogu se pojaviti kod pacijenata koji u anamnezi imaju alergiju ili bronhijalnu astmu, kao i kod onih kod kojih to nije slučaj, ali su vjerovatnije kod pacijenata sa anamnezom.

Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog eritemskog lupusa zabilježeno je pri liječenju tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid.

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti pri primjeni tiazidnih diuretika (vidjeti dio 4.8). Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tokom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita djelova izloženih suncu ili vještačkom UVA zračenju.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid, koji je sulfonamid, može uzrokovati idiosinkraznu reakciju uzrokujući horoidalnu efuziju sa oštećenjem vidnog polja, akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do sedmica od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je što brži prekid primjene hidrohlortiazida. Ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, možda će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati alergiju na sulfonamid ili penicilin u anamnezi.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da na vrijeme prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, o korišćenju odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Opravdanost primjene hidrohlortiazida takođe može biti potrebno razmotriti kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (vidjeti i dio 4.8 Neželjena dejstva).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu tjelesnu temperaturu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tolucombi i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidrohlorotiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidrohlorotiazida.

Litijum

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i toksičnost zabilježeni su tokom istovremene primjene litijuma sa ACEI. Rijetko su prijavljeni takvi slučajevi i sa antagonistima receptora angiotenzina II (uključujući lijek Tolucombi). Istovremena primjena litijuma i lijeka Tolucombi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje serumskih vrijednosti litijuma tokom istovremene primjene.

Ljekovi povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalijemijom (npr. drugi diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum, salicilna kiselina i derivati): A

ko se moraju primjenjivati ovi ljekovi istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalijuma u plazmi. Ovi ljekovi mogu potencirati dejstvo hidrohlortiazida na nivo kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi koji mogu povećati vrijednosti kalijuma ili indukovati hiperkalijemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalijum, dodaci ishrani sa kalijumom, zamjene za so sa kalijumom, ciklosporin ili drugi ljekovi kao što je heparin natrijum):

Ako se moraju primjenjivati ovi ljekovi istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalijuma u plazmi. Na osnovu iskustva sa primjenom drugih ljekova koji djeluju na sistem renin-angiotenzin, istovremena primjena gore spomenutih ljekova može dovesti do povećanja kalijuma u serumu, pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi na koje utiču poremećaji kalijuma u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalijuma u serumu i EKG-a kada se lijek Tolucombi uzima sa ljekovima na koje utiču poremećaji kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim ljekovima koji mogu da izazovu torsades de pointes (uključujući pojedine antiaritmike), jer je hipokalijemija predisponirajući faktor za za torsades de pointes.

• antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrokinidin, dizopiramid)
• antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tijaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija indukovane tiazidima favorizuju nastanak aritmija indukovanih digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Digoksin

Kada se telmisartan istovremeno primjenjivao sa digoksinom, uočen je porast medijana kod maksimalne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i kod najniža koncentracija (20%). Kada se terapija telmisartanom započinje, podešava ili obustavlja, treba pratiti koncentraciju digoksina sa ciljem održanja u terapijskom opsegu.

Ostali antihipertenzivni ljekovi

Telmisartan može povećati hipotenzivno dejstvo ostalih antihipertenzivnih ljekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički ljekovi (ljekovi za oralnu primjenu i insulin)

Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih ljekova (vidjeti dio 4.4).

Metformin

Metformin se mora primjenjivati sa oprezom: postoji rizik od razvoja laktatne acidoze indukovane funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom kada se daje istovremeno sa hidrohlortiazidom.

Holestiramin i smole holestipola

Resorpcija hidrohlortiazida smanjena u prisustvu smola za anjonsku izmjenu.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi

NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti diuretski, natrijumuretski i antihipertenzivni efekat tiazidskih diuretika i antihipertenzivni efekat antagonista receptora angiotenzina II.

Kod pojedinih pacijenta sa narušenom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom) istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina II i ljekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultovati daljim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, koja je obično reverzibilna. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijenti se moraju odgovarajuće hidrirati i treba razmotriti potrebu za praćenjem bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju u kojem su istovremeno primjenjeni telmisartan i ramiprilazabilježeno je povećanje PIK 0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata do 2,5 puta. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Efekat presornih amina može biti smanjen.

Nedepolarizirajući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)

Hidrohlortiazid može da pojača dejstvo nedepolarizujućih relaksanasa skeletnih mišića.

Ljekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričnih ljekova, s obzirom na to da hidrohlortiazid može povećati nivo mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može biti neophodno. Istovremena primjena tiazida može povećati incidencu reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kalcijumove soli

Tiazidni diuretici mogu povećati vrijednost serumskog kalcijuma zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati suplementi kalcijuma ili ljekovi koji štede kalijum (npr. terapija vitaminom D), moraju se pratiti serumske vrijednosti kalcijuma i u skladu s tim prilagođavati doza kalcijuma.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijski efekat beta-blokatora i diazoksida može biti pojačan tiazidima.

Antiholinergički ljekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidnog tipa putem smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik od neželjenih dejstava koje uzrokuje amantadin.

Citotoksični ljekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu redukovati renalnu ekskreciju citotoksičnih ljekova i potencirati njihove mijelosupresivne efekte.

Na osnovu njihovih farmakoloških svojstava očekuje se moguće potenciranje hipotenzivnih efekata svih antihipertenzivnih ljekova, uključujući telmisartan, sa sljedećim ljekovima: baklofen, amifostin.

Osim toga, ortostatska hipotenzija može se pogoršati uzimanjem alkohola, barbituratima, narkoticima ili antidepresivima.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni lijeka Tolucombi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhbitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nijesu definitivni. Ipak, ne može se isključiti blago povećanje rizika. Iako nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških ispitivanja o riziku vezanom za primjenu antagonista angiotenzin II receptora, sličan rizik postoji i za ovu grupu ljekova. Pacijentkinjama koje planiraju trudnoću, a liječe se antagonistima angiotenzin II receptora, terapija se mora zamijeniti drugim antihipertenzivnim lijekom sa potvrđenim bezbjednosnim profilom za primjenu u trudnoći, osim ako se nastavak terapije antagonistima angiotenzin II receptora smatra neophodnim. Kada se trudnoća utvrdi, terapija antagonistima angiotenzin II receptora treba odmah da se prekine, i ako je potrebno, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji antagonistom receptora angiotenzina II tokom drugog i trećeg trimestra indukuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) kao i neonatalnu toskičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ako dođe do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog trimestra trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo o hidrohlortiazidu tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja sprovedena na životinjama nijesu pružila dovoljno podataka. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma djelovanja hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i trećeg trimestra može kompromitovati feto-placentalnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog efekta na tok bolesti.

Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne može primijeniti druga terapija.

Dojenje

S obzirom na to da ne postoje raspoloživi podaci o primjeni lijeka Tolucombi tokom dojenja, lijek Tolucombi se ne preporučuje i prednost se daje drugim ljekovima poznatog bezbjednosnog profila, posebno kada se doji novorođenče ili prijevremeno rođeno dijete.

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lijeka Tolucombi tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se lijek Tolucombi primjenjuje tokom dojenja, mora se primijeniti najniža moguća doza.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nijesu primijećeni efekti telmisartana i hidrohlortiazida na mušku i žensku plodnost.

Lijek Tolucombi može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Moguća je povremena pojava vrtoglavice ili pospanosti kada se koristi lijek Tolucombi.

Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi sa predoziranjem telmisartanom kod ljudi. Stepen do kojeg se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom nije utvrđen.

Simptomi

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i tahikardija. Takođe su prijavljeni bradikardija, vroglavica, povraćanje, povišeni nivoi serumskog kreatinina i akutna insuficijencija bubrega. Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa elektrolitnim disbalansom (hipokalijemija, hipohloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati grčevima mišića i/ili izraženom aritmijom povezanom sa istovremenom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Liječenje

Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijent se mora pomno pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje zavisi od vremena proteklog od unosa lijeka i težine simptoma. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugalj može biti koristan u liječenju predoziranja. Serumski elektroliti i kreatinin moraju se učestalo pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, pacijent se mora staviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena mora biti brza.

Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzina II i diuretici

ATC kod: C09DA07

Lijek Tolucombi je kombinacija antagoniste receptora angiotenzina II, telmisartana i tiazidskog diuretika, hidrohlortiazida. Kombinacija ovih sastojaka ima aditivni antihipertenzivni efekat koji snižava krvni pritisak u većoj mjeri nego što to čini svaka od komponenti zasebno. Tolucombi jedanput dnevno dovodi do efikasnog i kontinuiranog sniženja krvnog pritisaka u preporučenom rasponu terapijskih doza.

Mehanizam djelovanja

Telmisartan je oralno efikasan i specifičan antagonist podtipa 1 receptora angiotenzina II (AT1). Telmisartan istiskuje angiotenzin II sa njegovog mjesta vezivanja na AT1 podtipu receptora koji je odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II, sa vrlo visokim afinitetom,. Telmisartan ne pokazuje nikakvu djelimičnu agonističku aktivnost na AT1 receptoru. Telmisartan se selektivno veže za AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, niti efekat njihove moguće prekomjerne stimulacije putem angiotenzina II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi se smanjuju tokom primjene telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira jonske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji takođe razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje neželjenih dejstava posredovanih bradikininom.

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi djeluju na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, direktno povećavajući ekskreciju natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidrohlortiazida redukuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata urinom i smanjenjem kalijuma u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron istovremena primjena telmisartana ima tendenciju poništavanja gubitka kalijuma povezanog sa ovim diureticima. Primjenom hidrohlortiazida početak diureze javlja se za 2 sata, a maksimalni efekat pojavljuje se nakon otprilike 4 sata, dok se djelovanje zadržava oko 6-12 sati.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Liječenje esencijalne hipertenzije

Doza od 80 mg telmisartana primijenjena kod zdravih dobrovoljaca gotovo u potpunosti inhibira povišenje krvnog pritisaka uzrokovano angiotenzinom II. Inhibitorno dejstvo se održava tokom 24 sata i može se izmjeriti i do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivna aktivnost postepeno postaje vidljiva unutar 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog pritiska se obično postiže 4-8 nedjelja nakon početka liječenja i održava se tokom dugotrajnog liječenja. Antihipertenzivni efekat održava se neprekidno tokom 24 sata nakon doziranja i uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze, što je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog pritisaka. Ovo je potvrđeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom dejstvu i neposredno prije sljedeće doze (odnos između minimalne i maksimalne vrijednosti uvijek je bio preko 80% nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontrolisanim kliničkim studijama).

Kod pacijenta sa hipertenzijom telmisartan snižava i sistolni i dijastolni krvni pritisak bez uticaja na puls. Antihipertenzivna efikasnost telmisartana uporediva je sa efikasnošću drugih ljekova koji spadaju u druge grupe antihipertenzivnih ljekova (pokazano u kliničkim studijama koje su upoređivale telmisartan sa amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidrohlortiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom krvni pritisak se postepeno vraća na vrijednosti prije liječenja tokom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o rebound hipertenziji.

U kliničkim ispitivanjima u kojima su direktno poređene dvije vrste antihipertenzivne terapije (telmisartan i ACE inhibitori), zaključeno je da je incidenca suvog kašlja bila je značajno niža kod pacijenata liječenih telmisartanom u odnosu na incidencu kod pacijenati koji su liječeni ACE-inhibitorima.

Kardiovaskularna prevencija

ONTARGET ispitivanje (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) upoređivalo je dejstvo telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode kod 25620 pacijenata starosti od 55 godina ili starijim, sa anamnezom koronarne arterijske bolesti, moždanog udara, TIA, periferne arterijske bolesti ili dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjima ciljnih organa (npr. retinopatija, hipertrofija lijeve komore, makro- ili mikroalbuminurija), što predstavlja populaciju sa rizikom od pojave kardiovaskularnih događaja.

Pacijenti su randomizovani u jednu od tri sljedeće grupe liječenja: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija telmisartana 80 mg i ramiprila 10 mg (n = 8502) uz prosječno trajanje praćenja od 4,5 godina.

Telmisartan je pokazao sličan efekat ramiprilu u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda kojeg čine kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije. Učestalost primarnog parametra praćenja bila je slična u grupama na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Odnos rizika za telmisartan u odnosu na ramipril bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (neinferiornost) = 0,0019 na granici od 1,13). Opšta stopa mortaliteta iznosila je 11,6 % kod pacijenata liječenih telmisartanom, odnosno 11,8 % kod pacijenata liječenih ramiprilom.

Pokazalo se da je telmisartan slično efikasan kao i ramipril u prethodno određenom sekundarnom parametru praćenja uključujući kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (neinferiornost) = 0,0004], u primarnom parametru praćenja referentnog ispitivanja HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) koje je ispitivalo efekat ramiprila u odnosu na placebo.

Pacijenti sa netolerancijom na ACE-I randomizovani u TRANSCEND ispitivanju, sa inače sličnim kriterijumima uključivanja kao u ONTARGET ispitivanju, randomizovani su na telmisartan 80 mg (n=2954) ili placebo (n=2972), oba davana pored standardnog liječenja. Prosječno trajanje praćenja iznosilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički značajna razlika u učestalosti primarnog kompozitnog ishoda (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivne srčane insuficijencije) [15,7 % u grupi na telmisartanu i 17,0 % u grupi na placebu sa odnosom rizika od 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Dokazana je korist liječenja telmisartanom u poređenju sa placebom u prethodno određenom sekundarnom kompozitnom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nije dokazana koristi u odnosu na kardiovaskularni mortalitet (odnos rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Kašalj i angioedem rjeđe su zabilježeni kod pacijenata liječenih telmisartanom nego kod pacijenata liječenih ramiprilom, dok je hipotenzija češće zabilježena sa telmisartanom.

Kombinovanje telmisartana sa ramiprilom nije imalo dodatnu korist u odnosu na sam ramipril ili telmisartan. CV (kardiovaskularni) mortalitet i opšti mortalitet u ovoj su kombinaciji bili brojčano veći. Pored toga, u grupi koja je primala kombinaciju postojala je znatno veća učestalost pojave hiperkalijemije, insuficijencije bubrega, hipotenzije i sinkope. Stoga se primjena kombinacije telmisartana i ramiprila ne preporučuje u ovoj populaciji.

U ispitivanju „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) sprovedenom kod pacijenata starijih od 50 godina, koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse u grupi koja je dobijala telmisartan u poređenju s placebom, 0,70 % u odnosu na 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)]; incidenca slučajeva fatalne sepse je bila veća kod pacijenata koji su dobijali telmisartan (0,33 %) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)]. Primijećena povećana učestalost sepse povezane s primjenom telmisartana može biti slučajno otkriće ili posljedica mehanizma koji do sada nije poznat.

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje izvedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2, uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se stoga ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajno liječenje hidrohlortiazidom redukuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Efekti kombinacije fiksne doze telmisartana/hidrohlortiazid na mortalitet i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71.533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8.629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), usklađenih sa 1.430.833, odnosno 172.462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50.000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je sa 63.067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25.000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100.000 mg) (vidjeti i dio 4.4).

Istovremena primjena hidrohlortiazida i telmisartana nema uticaja na farmakokinetiku bilo koje od ove dvije komponente lijeka kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Telmisartan: nakon peroralne primjene maksimalna koncentracija telmisartana dostiže se 0,5-1,5 h nakon uzimanja lijeka. Apsolutna bioraspoloživost telmisartana u dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42%, odnosno 58%. Hrana u vrlo maloj mjeri redukuje bioraspoloživost telmisartana, sa redukcijom površine ispod krive koja pokazuje zavisnost koncentracije lijeka u plazmi tokom vremena (PIK) od oko 6% nakon doze od 40 mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene koncentracije u plazmi su slične bez obzira da li je telmisartan uzet sa hranom ili bez nje. Ne očekuje se da malo smanjenje PIK uzrokuje smanjenje terapijske efikasnosti lijeka. Telmisartan se značajno ne akumulira u plazmi pri ponavljanoj primjeni.

Hidrohlortiazid: nakon peroralne primjene lijeka Tolucombi, maksimalne koncentracije hidrohlortiazida postižu se za oko 1,0-3,0 sati nakon uzimanja lijeka. Na osnovu kumulativne renalne ekskrecije hidrohlortiazida, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60%.

Distribucija

Telmisartan se u velikoj mjeri veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije telmisartana je oko 500 litara, upućujući na dodatno vezanje u tkivima. Hidrohlortiazid se vezuje za proteine u plazmi 68%, a njegov prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformacija

Telmisartan: telmisartan se metaboliše konjugacijom u farmakološki neaktivni acilglukuronid. Glukuronid osnovnog jedinjenja je jedini metabolit koji je otkriven kod ljudi. Nakon jedne doze 14C-označenog telmisartana, glukuronid predstavlja oko 11% izmjerene radioaktivnosti u plazmi. Izoenzimi citohroma P450 nijesu uključeni u metabolizam telmisartana. Hidrohlortiazid se ne metaboliše kod ljudi.

Eliminacija

Telmisartan: nakon i intravenske ili peroralne primjene 14C obilježenog telmisartana većina primijenjene doze (> 97 %) eliminiše se fecesom putem bilijarne ekskrecije. Samo su neznatne količine pronađene u urinu. Ukupni plazmatski klirens telmisartana nakon peroralne primjene je >1500 ml/min. Poluvrijeme eliminacije iznosi >20 sati.

Hidrohlortiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku putem urina. Oko 60% oralne doze se eliminiše unutar 48 sati. Renalni klirens je oko 250-300 ml/min. Poluvrijeme eliminacije hidrohlortiazida je 10-15 sati.

Linearnost/nelinearnost

Telmisartan: Farmakokinetika oralno primijenjenog telmisartana je nelinearna kod doza od 20 – 160 mg, sa više nego proporcionalnim povećanjem koncentracija u plazmi (Cmax i PIK) sa povećanjem doze.

Hidrohlortiazid pokazuje linearnu farmakokinetiku.

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između starijih osoba i osoba mlađih od 65 godina.

Pol

Koncentracije telmisartana u plazmi su generalno 2-3 puta veće kod žena nego kod muškaraca. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nijesu pronađena značajna povećanja u odgovoru krvnog pritisaka ili incidenciji ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze. Postojao je trend prema većim koncetracijama hidrohlortiazida u plazmi kod žena nego kod muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.

Oštećenje bubrežne funkcije

Renalna ekskrecija ne učestvuje u klirensu telmisartana. Na osnovi skromnog iskustva kod pacijenta sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30-60 ml/min, srednja vrijednost oko 50 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemodijalizom. Kod pacijenta sa oštećenom bubrežnom funkcijom brzina eliminacije hidrohlortiazida je smanjena. U tipičnoj studiji kod pacijenata sa prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvrijeme eliminacije hidrohlortiazida se povećalo. U pacijenta s nefunkcionalnim bubrezima poluvrijeme eliminacije je oko 34 sata.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičke studije na pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre pokazale su povećanje u apsolutnoj bioraspoloživosti do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije je nepromijenjeno kod pacijenta sa oštećenjem jetre.

Pretkliničke studije bezbjednosti, izvedene pri istovremenoj primjeni telmisartana i hidrohlortiazida kod normotenzivnih glodara i pasa, pri izlaganju dozama uporedivim sa teraijskim, nijesu dale dodatna otkrića koja već ranije nijesu bila primijećena prilikom primjene svake supstance pojedinačno. Zabilježeni toksikološki nalazi nijesu se pokazali relevantnim za terapijsku primjenu kod ljudi.

Toksikološki nalazi, takođe dobro poznati iz pretkliničkih studija sa inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin i sa antagonistima receptora angiotenzina II, bili su: smanjenje vrijednosti eritrocitnih parametara (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promjene u bubrežnoj hemodinamici (povišeni azot iz uree u krvi (BUN) i kreatinin), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih ćelija i oštećenje želudačne sluznice.

Gastrične lezije mogu se spriječiti/ublažiti oralnim davanjem fiziološkog rastvora i grupnim smještanjem životinja. Kod pasa su primijećeni renalna tubularna dilatacija i atrofija. Ova otkrića smatraju se posljedicom farmakološke aktivnosti telmisartana.

Nije uočen jasan dokaz teratogenog dejstva. Međutim, pri toksičnim dozama telmisartana, primijećeno je dejstvo na postnatalni razvoj mladunaca, kao što su smanjena tjelesna masa i odloženo otvaranje očiju.

Telmisartan nije pokazao dokaze mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama, niti dokaze kancerogenosti kod pacova i miševa. Studije sa hidrohlortiazidom pokazale su nepouzdan dokaz genotoksičnog ili kancerogenog dejstva kod pojedinih eksperimentalnih modela.

U vezi s toksičnim potencijalom za fetus kombinacije telmisartan/hidrohlortiazid, vidjeti dio 4.6.

Tolucombi 40 mg + 12,5 mg i Tolucombi 80 mg + 12,5 mg

Hidroksipropil celuloza

Laktoza monohidrat

Magnezijum stearat

Manitol

Meglumin

Povidon (K30)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum hidroksid (E524)

Natrijum stearil fumarat

Sorbitol (E420)

Tolucombi 80 mg + 25 mg

Hidroksipropil celuloza

Laktoza monohidrat

Magnezijum stearat

Manitol

Meglumin

Povidon (K30)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum hidroksid (E524)

Natrijum stearil fumarat

Sorbitol (E420)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek Tolucombi je dostupan u blisterima (OPA/Al/PVC folija//Al folija) sa po 7 tableta. Kutija sadrži 4 blistera (ukupno 28 tableta).

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tolucombi

• Aktivne supstance su telmisartan i hidrohlortiazid.

Svaka tableta lijeka Tolucombi 40 mg + 12,5 mg sadrži 40 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Svaka tableta lijeka Tolucombi 80 mg + 12,5 mg sadrži 80 mg telmisartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Svaka tableta lijeka Tolucombi 80 mg + 25 mg sadrži 80 mg telmisartana i 25 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance su: hidroksipropil celuloza; laktoza monohidrat; magnezijum stearat; manitol; meglumin; povidon (K30); gvožđe oksid, crveni (E172) (samo u tabletama 40 mg + 12,5 mg i 80 mg + 12,5 mg); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum hidroksid (E524); natrijum stearil fumarat; sorbitol (E420) i gvožđe oksid, žuti (E172) (samo u tabletama 80 mg + 25 mg).

Kako izgleda lijek Tolucombi i sadržaj pakovanja

Lijek Tolucombi 40 mg + 12,5 mg tableta je dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do gotovo bijela ili ružičasto-bijela na jednoj strani i ružičasto mramorisana na suprotnoj strani, veličine 15 mm x 7 mm.

Lijek Tolucombi 80 mg + 12,5 mg tableta je dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do gotovo bijela ili ružičasto-bijela na jednoj strani i ružičasto mramorisana na suprotnoj strani, veličine 18 mm x 9 mm.

Lijek Tolucombi 80 mg + 25 mg tableta je dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do žućkasto-bijela na jednoj strani i žuto mramorisana na suprotnoj strani, veličine 18 mm x 9 mm.

Lijek Tolucombi je dostupan u blisterima (OPA/Al/PVC folija//Al folija) sa po 7 tableta. Kutija sadrži 4 blistera (ukupno 28 tableta).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Krka Polska Sp. z o.o., ul. Rownolegla 5, 02-235 Warsawa, Poljska

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Tolucombi, tableta, 40 mg + 12.5 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/25/1477 - 3959 od 20.06.2025. godine

Tolucombi, tableta, 80 mg + 12.5 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/25/1479 - 3962 od 20.06.2025. godine

Tolucombi, tableta, 80 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta: 2030/25/1478 - 3963 od 20.06.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine

Lijek Tolucombi ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na telmisartan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
• ako ste alergični na hidrohlortiazid ili neki od drugih derivata sulfonamida.
• ako ste trudni više od 3 mjeseca (Takođe je bolje izbjegavati Tolucombi u ranoj trudnoći – pogledajte dio o trudnoći).
• ako imate teške probleme sa jetrom kao što je zastoj žuči ili opstrukcija žuči (poteškoće sa isticanjem žuči iz jetre i žučne kese) ili neku drugu tešku bolest jetre.
• ako imate tešku bolest bubrega.
• ako ljekar ustanovi da imate niske vrijednosti kalijuma ili visoke vrijednosti kalcijuma u krvi, a stanje se ne poboljšava liječenjem.
• ako imate šećernu bolest (diabetes mellitus) ili oštećenje funkcije bubrega a liječite se lijekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se ljekaru ili farmaceutu prije nego počnete uzimati Tolucombi.

Upozorenja i mjere opreza:

Obavijestite ljekara prije uzimanja lijeka Tolucombi ako bolujete ili ste bolovali od nekih od sljedećih stanja ili bolesti:

• Nizak krvni pritisak (hipotenzija), može nastati usljed dehidracije (prekomjerni gubitak vode iz tijela) ili manjka soli zbog terapije diureticima („tablete za izmokravanje”), prehrane sa niskim unosom soli, proliva, povraćanja ili hemodijalize.
• Bolest bubrega ili presađeni bubreg.
• Stenoza bubrežne arterije (sužavanje krvnih sudova koje vode u jedan ili oba bubrega).
• Bolest jetre.
• Poteškoće sa srcem.
• Šećerna bolest.
• Giht.
• Povišene vrijednosti aldosterona (zadržavanje soli i vode u tijelu zajedno sa neravnotežom raznih minerala u krvi).
• Sistemski eritemski lupus (takođe zvan «lupus» ili «SLE»), bolest u kojoj imunološki sistem napada tijelo.
• Aktivna supstanca hidrohlortiazid može uzrokovati neuobičajenu reakciju rezultirajući smanjenjem vida i bolom u očima. Ovo bi mogli biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili povećanja pritiska u oku, a može se dogoditi unutar nekoliko sati do nekoliko sedmica nakon uzimanja lijeka Tolucombi. Ovo može dovesti do trajnog oštećenja vida ako se ne liječi.
• Ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tokom liječenja. Liječenje hidrohlortiazidom, naročito kod dugotrajne primjene uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vrijeme uzimanja lijeka Tolucombi.
• Ako ste u prošlosti imali probleme sa disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tečnost u plućima) nakon unosa hidrohlorotiazida. Ako osjetite ozbiljno skraćenje daha ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Tolucombi, odmah potražite pomoć ljekara.

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Tolucombi:

• ako uzimate digoksin.
• ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• ACE inhibitor (npr. enalapril, lisinopril, ramipril), posebno ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.
• aliskiren.

Morate obavijestiti ljekara ako mislite da ste (ili biste mogli biti) trudni. Lijek Tolucombi se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati ako ste trudni duže od 3 mjeseca jer može izazvati ozbiljna oštećenja djeteta ako se primjenjuje u tom stadijumu (vidjeti dio o trudnoći).

Liječenje hidrohlortiazidom može izazvati neravnotežu elektrolita u Vašem tijelu. Tipični simptomi neravnoteže tečnosti ili elektrolita uključuju suvoću usta, slabost, letargiju, omamljenost, nemir, bolove ili grčeve mišića, mučninu, povraćanje, umor mišića i ubrzane otkucaje srca (brže od 100 otkucaja u minuti). Ako osjetite nešto od pomenutog, morate obavijestiti ljekara.

Takođe morate obavijestiti ljekara ako imate pojačanu osjetljivost kože na sunce sa simptomima opekotina (kao što su crvenilo, svrab, oticanje, plikovi) koji se pojavljuju brže nego što je normalno.

Ako trebate na operaciju ili morate primiti anestetik, morate biti sigurni da Vaš liječnik zna da uzimate lijek Tolucombi.

Lijek Tolucombi može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase.

Ljekar Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Vidjeti takođe informacije pod naslovom “Nemojte uzimati Tolucombi“.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Tolucombi kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti se ne preporučuje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. Ljekar će Vam možda promijeniti doziranje tih drugih ljekova ili preduzeti druge mjere opreza. U nekim slučajevima možda ćete morati prekinuti uzimanje nekog od ljekova. Ovo se posebno odnosi na ljekove navedene u nastavku koji se uzimaju istovremeno uz lijek Tolucombi:

-Ljekovi koji sadrže litijum za liječenje određenih oblika depresije.

-Ljekovi koji su povezani s niskim vrijednostima kalijuma u krvi (hipokalijemija) kao što su drugi diuretici („tablete za izmokravanje”), laksativi (npr. ricinusovo ulje), kortikosteroidi (npr. prednizon), ACTH (hormon), amfotericin (lijek protiv gljivica), karbenoksolon (koji se primjenjuje u liječenju ulkusa u ustima), penicilin-G-natrijum (antibiotik) te salicilna kiselina i derivati.

-Ljekovi koji mogu dovesti do povećanja nivoa kalijuma u krvi kao što su diuretici koji štede kalijum, dodaci kalijuma, zamjenske soli koje sadrže kalijum, ACE inhibitori koji mogu povisiti vrijednosti kalijuma u krvi, ciklosporin (imunosupresivni lijek) i drugi ljekovi kao što je heparin natrijum (lijek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi).

-Ljekovi na koje utiču promjene koncentracije kalijuma u krvi, kao što su ljekovi koji se koriste u terapiji srčanih oboljenja (npr. digoksin) ili ljekovi za kontrolu srčanog ritma (npr. hinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol), ljekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja (tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin) i drugi ljekovi kao što su neki antibiotici (npr. sparfloksacin, pentamidin) ili određeni ljekovi za liječenje alergijskih reakcija (npr. terfenadin).

-Ljekovi za liječenje dijabetesa (insulin ili ljekovi koji se uzimaju oralnim putem kao što je metformin).

-Holestiramin i holestipol, ljekovi koji se koriste u terapiji smanjenja vrijednosti masnoća u krvi

-Ljekovi za povećanje krvnog pritiska, kao što je noradrenalin.

-Ljekovi za opuštanje mišića, kao što je tubokurarin.

-Suplementi kalcijuma i/ili suplementi vitamina D.

-Antiholinergički ljekovi (ljekovi koji se primjenjuju u liječenju velikog broja poremećaja poput grča gastrointestinalnog trakta, grča mokraćne bešike, astme, bolesti kretanja, grčeva mišića, Parkinsonove bolesti, kao pomoć u anesteziji), kao što su atropin i biperiden.

-Amantadin (lijek koji se primjenjuje u liječenju Parkinsonove bolesti kao i u liječenju i prevenciji određenih bolesti uzrokovanih virusima).

-Drugi ljekovi koji se primjenjuju u liječenju visokog krvnog pritiska, kortikosteroidi, ljekovi protiv bolova (npr. nesteroidni protivupalni ljekovi, kao i ljekovi za liječenje raka, gihta ili artritisa).

• Ako uzimate ACE inhibitor ili aliskiren (vidjeti takođe informacije pod naslovima “Nemojte uzimati lijek Tolucombi” i “Upozorenja i mjere opreza”).
• Digoksin.

Lijek Tolucombi može pojačati efekat snižavanja krvnog pritiska drugih ljekova ili ljekova koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska (npr. baklofen, amifostin). Dalje, niski krvni pritisak može se pogoršati alkoholom, barbituratima, narkoticima ili antidepresivima. Možda ćete primijetiti vrtoglavicu prilikom ustajanja. Morate se posavjetovati sa ljekarom ako je potrebno prilagođavanje doze drugog lijeka dok uzimate lijek Tolucombi.

Efekat lijeka Tolucombi se može smanjiti dok uzimate NSAIL (nesteroidne antiinflamatorne ljekove, npr. acetilsalicilnu kiselinu ili ibuprofen).

Uzimanje lijeka Tolucombi sa hranom ili pićem

Lijek Tolucombi se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Izbjegavajte konzumiranje alkohola dok ste na terapiji lijekom Tolucombi bez prethodne konsultacije sa ljekarom. Alkohol može dodatno smanjiti krvni pritisak i/ili povećati rizik od vrtoglavice i nesvjestice.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Morate obavijestiti ljekara ako mislite da ste (ili biste mogli biti) trudni. Ljekar će Vam, u redovnom slučaju, savjetovati prekid primjene lijeka Tolucombi prije nego postanete trudni ili čim saznate da ste trudni pa će Vam preporučiti drugi lijek umjesto lijeka Tolucombi. Lijek Tolucombi se ne preporučuje u trudnoći te se ne smije primjenjivati kada ste trudni duže od 3 mjeseca jer može izazvati ozbiljno oštećenje djeteta kada se primjenjuje nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite ljekara ako dojite ili trebate početi dojiti. Lijek Tolucombi se ne preporučuje majkama koje doje, a ljekar može odabrati drugo liječenje za Vas ako želite dojiti.

Uticaj lijeka Tolucombi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Neke osobe mogu osjećati omaglicu ili umor tokom primjene lijeka Tolucombi. Ako osjećate omaglicu ili umor, nemojte upravljati vozilima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tolucombi

Lijek Tolucombi sadrži laktozu, monohidrat, sorbitol i natrijum.

Ako ne podnosite neke šećere, posavjetujte se s Vašim ljekarom prije početka primjene lijeka Tolucombi.

Lijek Tolucombi 40 mg + 12.5 mg sadrži 147.04 mg sorbitola u svakoj tableti.

Lijek Tolucombi 80 mg + 12.5 mg i Tolucombi 80 mg + 25 mg sadrže 294.08 mg sorbitola u svakoj tableti.

Sorbitol je izvor fruktoze i ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere ili ako imate dijagnostikovanu naslednu intoleranciju na fruktozu (HFI), rijetki genetski poremećaj u kom osobe ne mogu da razgrade fruktozu, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka Tolucombi je jedna tableta dnevno. Pokušajte uzimati tabletu u isto vrijeme svaki dan. Možete uzimati lijek Tolucombi sa ili bez hrane. Tablete se moraju progutati sa vodom ili drugim bezalkoholnim pićem. Važno je da uzimate lijek Tolucombi svaki dan dok Vam ljekar ne propiše drugačije.

Ako Vaša jetra ne radi normalno, uobičajena doza ne smije prelaziti 40 mg/12,5 mg jedanput dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka Tolucombi nego što je trebalo

Ako slučajno uzmete više tableta, može doći do simptoma kao što su smanjen pritisak i ubrzani otkucaji srca. Takođe su prijavljeni i usporeni otkucaji srca, vrtoglavica, povraćanje, smanjena funkcija bubrega praćena njihovim otkazivanjem. Zbog prisustva hidrohlortiazida može doći do pojave smanjenog krvnog pritiska i niskih koncentracija kalijuma u krvi, što može dovesti do pojave mučnine, pospanosti i grčeva mišića i/ili nepravilnih otkucaja srca povezanih sa istovremenom primjenom ljekova kao što su digitalis ili određeni antiaritmici. Odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili hitnoj službi najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tolucombi

Ako zaboravite uzeti jednu dozu, ne zabrinjavajte se. Uzmite je čim se sjetite, a zatim nastavite kao i ranije. Ako ne uzmete tabletu jedan dan, uzmite normalnu dozu sljedeći dan. Ne uzimajte dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljene pojedinačne doze.

Ako imate dodatna pitanja o primjeni ovog lijeka, pitajte ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Tolucombi može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i zahtijevati trenutno medicinsko zbrinjavanje:

Odmah se javite ljekaru ukoliko imate neki od sljedećih simptoma:

Sepsa* (često se naziva “trovanje krvi”) je teška infekcija s upalnom reakcijom cijelog tijela, brzo oticanje kože i sluznice (angioedem), stvaranje plikova i ljuštenje gornjeg sloja kože (toksična epidermalna nekroliza): ova neželjena dejstva su rijetka (mogu se javiti kod najviše 1 na 1 000 osoba) ili nepoznate učestalosti (toksična epidermalna nekroliza) ali izuzetno ozbiljna i pacijenti moraju prekinuti sa primjenom lijeka i odmah se javiti ljekaru.

Ako se ova neželjena dejstva ne liječe, mogu imati fatalan ishod. Povećana učestalost sepse je primijećena samo uz telmisartan, ali ne može se isključiti za Tolucombi.

Moguća neželjena dejstva lijeka Tolucombi:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba):

Vrtoglavica.

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba):

Snižene vrijednosti kalijuma u krvi, tjeskoba, nesvjestica (sinkopa), osjećaj trnaca, bockanja i žarenja (parestezija), osjećaj vrtnje (vrtoglavica), brzi otkucaji srca (tahikardija), poremećaji srčanog ritma, nizak krvni pritisak, iznenadni pad krvnog pritiska prilikom ustajanja, nedostatak vazduha, proliv, suva usta, nadimanje, bol u leđima, grčevi mišića, bolovi u mišićima, erektilna disfunkcija (nesposobnost postizanja ili održavanja erekcije), bol u grudnom košu, povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba):

Upala pluća (bronhitis), aktivacija ili pogoršanje sistemskog eritemskog lupusa (bolest u kojoj imunološki sistem tijela napada tijelo, što izaziva bolove u zglobovima, osipe po koži i povišenu tjelesnu temperaturu), upaljeno grlo, upala sinusa, osjećaj tuge (depresija), problemi sa snom (nesanica), oštećenje vida, otežano disanje, bol u trbuhu, zatvor, nadutost (loše varenje), osjećaj slabosti (povraćanje), upala želuca (gastritis), abnormalna funkcija jetre (japanska populacija ima veće izglede za ispoljavanje ovih neželjenih dejstava), crvenilo kože (eritem), alergijske reakcije kao što su svrab ili osip, pojačano znojenje, koprivnjača (urtikarija), bol zglobova (artralgija) i bol u udovima, grčevi u mišićima, bolest nalik gripu, bolovi, niske vrijednosti natrijuma, povišene vrijednosti kreatinina, enzima jetre ili kreatin fosfokinaze u krvi.

Neželjena dejstva prijavljena na jednu od pojedinačnih komponenti mogu biti potencijalna neželjena dejstva lijeka Tolucombi, čak ako i nisu primijećena u kliničkim ispitivanjima sa ovim lijekom.

Telmisartan

Kod pacijenata koji uzimaju monoterapiju telmisartanom prijavljena su sljedeća neželjena dejstva:

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba):

Infekcija gornjeg disajnog sistema (npr. upaljeno grlo, upala sinusa, obična prehlada), infekcije mokraćnog sistema, nedostatak crvenih krvnih zrnaca (malokrvnost/anemija), visoke vrijednosti kalijuma, usporen rad srca (bradikardija), oštećenje bubrega uključujući akutnu slabost bubrega, slabost, kašalj.

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba):

Niski broj trombocita (trombocitopenija), porast određenih bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija), ozbiljna alergijska reakcija (npr. preosjetljivost, anafilaktička reakcija, osip pri uzimanju lijeka), niske vrijednosti šećera u krvi (kod osoba koje imaju šećernu bolest), nadražaj želuca, ekcem (poremećaj kože), artroza, upala tetiva, sniženi hemoglobin (protein u krvi), izrazita pospanost.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba):

Progresivni nastanak ožiljaka u tkivu pluća (intersticijalna bolest pluća)**

* Do događaja je moglo doći slučajno ili je mogao biti povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom.

** Slučajevi progresivnog nastanka ožiljaka u tkivu pluća prijavljeni su tokom unosa telmisartana. Međutim, nije poznato je li telmisartan uzrok.

Hidrohlortiazid

Kod pacijenata koji uzimaju monoterapiju hidrohlortiazidom prijavljena su sljedeća dodatna neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba):

Mučnina, smanjena koncentracija magnezijuma u krvi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 osoba):

Smanjenje broja trombocita u krvi, što povećava rizik od krvarenja ili pojave modrica (mali ljubičasto-crveni tragovi na koži ili drugim tkivima izazvani krvarenjem), visoka koncentracija kalcijuma u krvi, glavobolja.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10.000 osoba):

Povećanje pH (poremećaj acido-bazne ravnoteže) zbog niske koncentracije hlorida u krvi, akutni respiratorni distres (simptomi uključuju ozbiljno skraćenje daha, povišenu tjelesnu temperaturu, slabost i konfuziju).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može utvrditi iz dostupnih podataka):

Upala pljuvačnih žlijezda, rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože), smanjenje broja (ili čak nedostatak) ćelija u krvi, uključujući niske vrijednosti crvenih i bijelih krvnih zrnaca, ozbiljne alergijske reakcije (npr. preosjetljivost, anfilaktička reakcija), smanjeni ili gubitak apetita, nemir, ošamućenost, zamućeni vid ili žutilo pred očima, slabljenje vida ili bol u očima (mogući znakovi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili akutne miopatije ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla), upala krvnih sudova (nekrotizirajući vaskulitis), upala gušterače (pankreatitis), nadražen želudac, žutilo kože ili beonjača (žutica), sindrom sličan lupusu (stanje koje oponaša bolest koja se naziva sistemski lupus eritematozus pri kojem imunološki sistem tijela napada tijelo), poremećaji kože kao što je upala krvnih sudova kože, povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost, svrab, crvenilo kože, pojava plikova na usnama, očima ili ustima, guljenje gornjeg sloja kože, groznica (mogući znaci multiformnog eritema), slabost, upala bubrega ili oštećenje bubrežne funkcije, glukoza u urinu (glikozurija), povišena temperatura, poremećena ravnoteža elektrolita, visoke vrijednosti holesterola u krvi, smanjeni volumen krvi, povišene vrijednosti glukoze, otežano kontrolisanje nivoa glukoze u krvi/urinu kod pacijenata sa dijagnozom šećerne bolesti, ili masnoća u krvi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.