TIVICAY 50mg film tableta

Lijek Tivicay je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima za liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece starije od 6 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 14 kg, zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Napomena: Lijek Tivicay film tablete u jačini od 10 mg i 25 mg nijesu registrovane u Crnoj Gori.

Lijek Tivicay mora da bude propisan od strane ljekara koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasle osobe

Pacijenti inficirani virusom HIV1 bez dokumentovane ili klinički suspektne rezistencije na klasu inhibitora integraze

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg oralnim putem, jednom dnevno.

Dolutegravir je potrebno primjenjivati dva puta dnevno u navedenoj populaciji prilikom istovremene primjene sa pojedinim ljekovima (npr. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ili rifampicin). Vidjeti dio 4.5.

Pacijenti inficirani virusom HIV1 sa rezistencijom na klasu inhibitora integraze (dokumentovanom ili klinički suspektnom)

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dva puta dnevno.

U slučaju dokumentovane rezistencije koja uključuje Q148 + ≥ 2 sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelovanje upućuje da se kod pacijenata koji imaju ograničene mogućnosti liječenja (manje od 2 aktivna lijeka) usljed uznapredovale rezistencije na više klasa ljekova (vidjeti dio 5.2) može razmotriti povećanje doze.

Potrebno je da odluka o primjeni dolutegravira kod navedenih pacijenata bude zasnovana na modelu rezistencije integraze (vidjeti dio 5.1).

Adolescenti uzrasta 12 ili više godina do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 20 kg

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV1 bez rezistencije na klasu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira je 50 mg jednom dnevno. Alternativno se može uzimati doza od 25 mg dva puta na dan, ako pacijentu to više odgovara (vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze dolutegravira kod adolescenata.

Djeca uzrasta od 6 ili više godina do manje od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 14 kg

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 bez rezistencije na ljekove iz klase integraza, preporučena doza dolutegravira određuje se u skladu sa tjelesnom težinom djeteta (vidjeti Tabelu 1 i dio 5.2).

Tabela 1 Preporuke za doziranje film tableta u pedijatrijskoj populaciji

Alternativno se, ako pacijentu to više odgovara, doza može podijeliti na dvije jednake doze, od kojih

se jedna uzima ujutro, a druga uveče (vidjeti Tabelu 2 i dio 5.2).

Tabela 2 Preporuke za alternativno doziranje film tableta u pedijatrijskoj populaciji

U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporučivanje doze dolutegravira kod djece.

Napomena: TIVICAY film tablete u jačini od 10 mg i 25 mg nijesu registrovane u Crnoj Gori.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu lijeka TIVICAY, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće, pod uslovom da do naredne doze nije ostalo manje od 4 sata. Ukoliko je do naredne doze ostalo manje od 4 sata, pacijent ne bi trebalo da primijeni propuštenu dozu, već da nastavi sa primjenom lijeka prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Podaci o primjeni dolutegravira kod pacijenata starosti 65 godina ili starijih su ograničeni. Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebna primjena različite doze lijeka u odnosu na mlađe odrasle pacijente (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno podešavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl <30 ml/min, pacijenti koji nijesu na dijalizi). Nema dostupnih podataka o pacijentima na dijalizi, iako se u navedenoj populaciji ne očekuju razlike u farmakokinetici (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stadijum A ili B). Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stadijum C); stoga je neophodan oprez prilikom primjene dolutegravira kod navedenih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Dolutegravir je dostupan i u obliku tableta za oralnu suspenziju namijenjenih djeci uzrasta od 4 nedjelje ili više i tjelesne težine od najmanje 3 kg. Međutim, još uvijek nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene dolutegravira kod djece mlađe od 4 nedjelje ili tjelesne težine manje od 3 kg. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku o dozi dolutegravira za primjenu kod djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Napomena: Tivicay u obliku tableta za oralnu suspenziju nije registrovan u Crnoj Gori.

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek Tivicay se može primjenjivati uz hranu ili nezavisno od nje (vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, lijek Tivicay je poželjno primjenjivati uz hranu, u cilju poboljšanja izloženosti (posebno kod pacijenata sa mutacijama Q148) (vidjeti dio 5.2).

Kako bi se smanjio rizik od gušenja, pacijenti ne smiju progutati više od jedne tablete odjednom, a djeca tjelesne težine od 14 kg do manje od 20 kg po mogućnosti bi trebalo da uzimaju tablete za oralnu suspenziju.

Napomena: TIVICAY u obliku tableta za oralnu suspenziju nije registrovan u Crnoj Gori.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u dijelu 6.1.

Ljekovi uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući, ali ne ograničavajući se na fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja kod rezistencije na klasu inhibitora integraze

Pri donošenju odluke o primjeni dolutegravira u slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je uzeti u obzir činjenicu da je dejstvo dolutegravira značajno kompromitovano kod virusnih sojeva koji imaju mutaciju Q148 + ≥ 2 sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vidjeti dio 5.1). Nije poznato do koje mjere dolutegravir ispoljava dodatnu efikasnost u slučaju navedene rezistencije na klasu inhibitora integraze (vidjeti dio 5.2).

Reakcije preosjetljivosti

Prilikom primjene dolutegravira prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestovale osipom, sistemskim simptomima i ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške hepatičke reakcije. Neophodno je odmah prekinuti primjenu dolutegravira i drugih suspektnih ljekova u slučaju pojave znakova ili simptoma reakcija preosjetljivosti (uključujući, između ostalog, težak osip ili osip praćen povišenjem vrijednosti hepatičkih enzima, povišenu temperaturu, opštu malaksalost, zamor, grčeve u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući nivo hepatičkih aminotransferaza i bilirubina. Odlaganje prekida primjene terapije dolutegravirom ili drugim suspektnim ljekovima nakon pojave preosjetljivosti može imati za posljedicu pojavu životno ugrožavajuće alergijske reakcije.

Sindrom imune reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primijećene u toku prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja primjene CART. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Sve simptome inflamacije je potrebno procijeniti i po potrebi započeti terapiju.

Takođe su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imune rekonstitucije; međutim, prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije.

Kod pojedinih pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, primijećeno je povišenje biohemijskih parametara funkcije jetre na početku liječenja dolutegravirom. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre. Savjetuje se poseban oprez kod započinjanja ili održavanja efikasne terapije hepatitisa B (u skladu sa terapijskim smjernicama) prilikom započinjanja liječenja dolutegravirom kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B (vidjeti dio 4.8).

Oportunističke infekcije

Pacijente je potrebno upozoriti da dolutegravir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lijek ne liječi HIV infekciju, i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod strogim kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju bolesti povezanih sa HIV infekcijom.

Interakcije sa drugim ljekovima

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je izbjegavati faktore koji smanjuju izloženost dolutegraviru. Ovo uključuje istovremenu primjenu ljekova koji smanjuju izloženost dolutegraviru (npr. antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum, suplementi gvožđa i kalcijuma, multivitaminski preparati i indukujući ljekovi, etravirin (bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze), tipranavir/ritonavir, rifampicin, kantarion i pojedini antiepileptici) (vidjeti dio 4.5).

Kad se uzimaju s hranom, lijek Tivicay i supstitucioni ili multivitaminski preparati koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum mogu se uzeti istovremeno. Ako se lijek Tivicay primjenjuje natašte, preporučuje se uzimanje supstitucionih ili multivitaminskih preparata koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum 2 sata nakon ili 6 sati prije uzimanja lijeka Tivicay (vidjeti dio 4.5).

Dolutegravir povećava koncentracije metformina. Treba razmotriti podešavanje doze metformina prilikom započinjanja ili prekidanja njihove istovremene primjene, u cilju održavanja optimalne kontrole glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se eliminiše putem bubrega i zbog toga je značajno praćenje bubrežne funkcije, prilikom njegove istovremene primjene sa dolutegravirom. Navedena kombinacija ljekova može povećati rizik za pojavu laktatne acidoze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (faza 3a; klirens kreatinina [CrCl] 45-59 ml/min), pa se preporučuje oprez. Potrebno je ozbiljno razmotriti smanjenje doze metformina.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, bifosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Potrebno je savjetovati pacijente da se obrate ljekaru ukoliko primijete pojavu grčeva i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanu pokretljivost.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne težine, te vrijednosti lipida i glukoze u krvi. Takve bi promjene djelimično mogle biti povezane s kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide i porast tjelesne težine su u nekim slučajevima pronađeni dokazi koji govore u prilog tome da se radi o efektu terapije. Za praćenje vrijednosti lipida i glukoze u krvi, ljekari se upućuju da slijede ustaljene smjernice za liječenje HIV infekcije. Poremećaje lipida treba zbrinuti u skladu s kliničkom potrebom.

Lamivudin i dolutegravir

U dva velika randomizovana i slijepa klinička ispitivanja GEMINI 1 i GEMINI 2, ispitivana je terapijska primjena dva lijeka, dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno i lamivudina u dozi od 300 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.1). Navedeni terapijski režim je pogodan samo za liječenje HIV-1 infekcije u slučajevima kada nije poznata rezistencija ili nema sumnje na rezistenciju na grupu ljekova inhibitora integraze ili na lamivudin.

Ekscipijensi

Tivicay sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku dolutegravira

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je izbjegavati sve faktore koji smanjuju izloženost dolutegraviru.

Dolutegravir se najvećim dijelom eliminiše metabolizmom pomoću UGT1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP; stoga ljekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako umanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (vidjeti Tabelu 3).

Istovremena primjena dolutegravira i drugih ljekova koji inhibiraju navedene enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (vidjeti Tabelu 3).

Pojedini antacidi smanjuju resorpciju dolutegravira (vidjeti Tabelu 3).

Dejstvo dolutegravira na farmakokinetiku drugih ljekova

U uslovima in vivo, dolutegravir ne utiče na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za dodatne informacije vidjeti dio 5.2).

Dolutegravir je u uslovima in vitro inhibirao renalni transporter organskih katjona 2 (OCT2) i transporter za izlučivanje više ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE)-1. U uslovima in vivo kod pacijenata je uočeno smanjenje klirensa kreatinina za 1014% (udio sekrecije zavisi od transporta OCT2 i/ili MATE1). U uslovima in vivo, dolutegravir može povećati koncentracije ljekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OCT2 i/ili MATE1 (npr. fampridin (takođe poznat kao dalfampridin), metformin) (vidjeti Tabelu 3).

U in vitro uslovima, dolutegravir je inhibirao renalne transportere preuzimanja, organske anjonske transportere (OAT1) i OAT3. S obzirom na to da u uslovima in vivo dolutegravir ne utiče na farmakokinetiku tenofovira, koji je supstrat za OAT, nije vjerovatna inhibicija OAT1 u in vivo uslovima. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u in vivo uslovima. Dolutegravir može povećati koncentracije ljekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3.

Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim ljekovima i ljekovima koji nijesu antiretrovirotici navedene su u Tabeli 3.

Tabela interakcija

Interakcije između dolutegravira i istovremeno primijenjenih ljekova navedene su u Tabeli 3 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promjene kao „↔”, površina ispod krive koncentracijavrijeme kao „PIK”, maksimalna zabilježena koncentracija kao „Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).

Tabela 3 Interakcije sa drugim ljekovima

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Lijek Tivicay se može primjenjivati tokom trudnoće, ukoliko je to klinički potrebno.

Opsežni podaci kod trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da aktivna supstanca ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični efekat.

Dva velika ispitivanja u kojima su se pratili ishodi porođaja (više od 14 000 ishoda trudnoća) sprovedena u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cijevi nakon izlaganja dolutegraviru.

Incidenca defekata neuralne cijevi u opštoj populaciji varira od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05 – 0,1%).

Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u prevalenci defekata neuralne cijevi (0,11%) između odojčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 9400 izloženih trudnoća) i one čije su majke tokom začeća uzimale antiretrovirusne režime koji nijesu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke nijesu bile zaražene HIV-om (0,07%).

Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalencu defekata neuralne cijevi (0,08%) kod odojčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i odojčadi čije majke nijesu bile zaražene HIV-om (0,08%).

Analizirani podaci o više od 1000 trudnoća u kojima se tokom prvog trimestra sprovodilo liječenje dolutegravirom iz Registra trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima (eng. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), ne ukazuju na povećan rizik od značajnih urođenih mana u odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu žena kod zaraženih HIV-om.

Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti životinja, nije identifikovan razvoj neželjenih ishoda, uključujući defekte neuralne cijevi (vidjeti dio 5.3).

Dolutegravir prolazi kroz placentu kod ljudi. Kod trudnica koje žive s HIV-om, medijan koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bio je približno 1,3 puta veći od koncentracije u perifernoj plazmi majke.

Nema dovoljno podataka o efektima dolutegravira na novorođenčad.

Dojenje

Dolutegravir se izlučuje u humano mlijeko u malim količinama (utvrđen je medijan odnosa koncentracije dolutegravira u majčinom mlijeku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad i odojčad.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju djecu, kako bi se izbjeglo prenošenje HIV infekcije.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu dolutegravira na fertilnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dejstvo dolutegravira na fertilnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Pacijente je potrebno upozoriti da je u toku primjene dolutegravira prijavljena pojava vrtoglavice. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da upravlja motornim vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija dolutegravira.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najteža neželjena reakcija, koja se javila kod jednog pacijenta, bila je reakcija preosjetljivosti, koja je uključivala osip i teška hepatička dejstva (vidjeti dio 4.4). Najčešće primijećene neželjene reakcije udružene sa primjenom terapije bile su mučnina (13%), dijareja (18%) i glavobolja (13%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da postoji vjerovatnoća da su u vezi sa primjenom dolutegravira su navedene prema organskim sistemima, klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do 1/10), povremena ( 1/1000 do 1/100), rijetka ( 1/10000 do 1/1000), veoma rijetka ( 1/10000).

Tabela 4: Neželjene reakcije

**vidjeti u daljem tekstu, u okviru dijela Opis odabranih neželjenih reakcija

*** u kombinaciji sa povivšenim vrijednostima transaminaza

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza

Povećanja koncentracije kreatinina u serumu javila su se u toku prve nedjelje primjene terapije dolutegravirom i održavala su se u toku 48 nedjelja. Nakon 48 nedjelja primjene terapije, uočena je srednja promjena od 9,96 mol/l u odnosu na početnu vrijednost. Povišenja vrijednosti kreatinina bila su uporediva za različite osnovne terapijske režime. Navedene promjene se ne smatraju klinički značajnim, jer nijesu posljedica promjene u brzini glomerularne filtracije.

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uslovom da rezultati analiza biohemijskih parametara funkcije jetre na početku ispitivanja nijesu bili više od 5 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti (GGRV). Generalno, kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, bezbjednosni profil je bio sličan profilu koji je uočen kod pacijenata koji nijesu imali istovremenu infekciju hepatitisom B ili C, iako su učestalosti poremećaja vrijednosti ASTa i ALTa bile veće u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u okviru svih terapijskih grupa. Na početku liječenja dolutegravirom, kod pojedinih ispitanika sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C primijećene su povišene vrijednosti biohemijskih parametara funkcije jetre, koji odgovaraju sindromu imune rekonstitucije, posebno kod pacijenata kod kojih je prekinuta primjena terapije protiv hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis); međutim vrijeme do njihove pojave je različito i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne težine te vrijednosti lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Na osnovu dostupnih podataka iz ispitivanja P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296), koja se trenutno sprovode kod 172 odojčadi, djece i adolescenata (uzrasta od 4 nedjelje ili više do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 3 kg), liječenih preporučenim dozama film tableta ili tableta za oralnu suspenziju jednom dnevno, nijesu primijećene dodatne neželjene reakcije u odnosu na one zabilježene u populaciji odraslih pacijenata.

Napomena: TIVICAY u obliku tableta za oralnu suspenziju nije registrovan u Crnoj Gori.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Postojeće iskustvo sa predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.

Ograničeno iskustvo sa primjenom pojedinačnih viših doza (najviše 250 mg kod zdravih ispitanika) nije pokazalo specifične simptome ili znake, osim navedenih kao neželjene reakcije.

Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u skladu sa preporukama nacionalnog toksikološkog centra, ukoliko su one dostupne. Nema specifičnog terapijskog režima u slučaju predoziranja dolutegravirom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijentu je potrebno primijeniti suportivnu terapiju, uz odgovarajući monitoring, ukoliko je neophodno. S obzirom na to da se dolutegravir u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, nije vjerovatno da će značajno biti uklonjen primjenom dijalize.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu, ostali antivirusni ljekovi

ATC kod: J05AJ03

Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka transfera lanca u okviru integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), što je ključan korak za ciklus replikacije HIV-a.

Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) iznosio je 0,5 nM, a kod MT4 ćelija kretao se u opsegu od 0,72 nM. Slične vrijednosti IC50 zapažene su kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podtipovima; u okviru grupe od 24 izolata HIV1 podtipa A, B, C, D, E, F i G i grupe O, srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (opseg: 0,022,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV2 iznosila je 0,18 nM (opseg: 0,090,61).

Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antivirusnim ljekovima

Nijesu uočena antagonistička dejstva u uslovima in vitro kod primjene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirusnih ljekova: stavudina, abakavira, efavirenza, nevirapina, lopinavira, amprenavira, enfuvirtida, maraviroka i raltegravira. Dodatno, nijesu uočena antagonistička dejstva kod primjene dolutegravira i adefovira, a ribavirin nije ispoljio dejstvo na aktivnost dolutegravira.

Uticaj humanog seruma

U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrijednost promjene ekspresije proteina iznosila je 75 puta, sa posljedičnim prilagođavanjem vrijednosti IC90 za proteine od 0,064 μg/ml.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

Za ispitivanje razvoja rezistencije u uslovima in vitro, korišćena je metoda serijske pasaže. Prilikom primjene laboratorijskog soja HIV-1 IIIB u toku pasaže u trajanju od 112 dana, izabrane mutacije javljale su se postepeno, sa supstitucijama na pozicijama S153Y i F, sa posljedičnom maksimalnom promjenom osjetljivosti (engl. fold change, FC) od 4 (opseg: 24). Navedene mutacije nijesu izdvojene kod pacijenata kojima je u toku kliničkih ispitivanja primijenjen dolutegravir. Primjenom soja NL432, izdvojene su mutacije E92Q (FC 3) i G193E (takođe FC 3). Mutacija E92Q izdvojena je kod pacijenata sa već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su liječeni dolutegravirom (navedena kao sekundarna mutacija dolutegravira).

U daljim selekcionim eksperimentima na kliničkim izolatima podtipa B, primijećena je mutacija R263K kod svih pet izolata (od 20. nedjelje, nadalje). U izolatima podtipa C (n=2) i A/G (n=2), na jednom izolatu izolovana je supstitucija R263 na integrazi, a supstitucija G118R u dva izolata. U kliničkom programu, prijavljena je mutacija R263K kod dva pacijenta sa podtipovima B i C, kod kojih je prethodno primijenjena antiretrovirusna terapija, ali ne i inhibitori integraze, ali navedena mutacija nije imala uticaja na osjetljivost na dolutegravir u uslovima in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata sa ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali ista nije utvrđena kod pacijenata kojima je primijenjen dolutegravir u programu ispitivanja faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utiču na osjetljivost na dolutegravir u uslovima in vitro. Kada se u eksperimentima na izolatima sa ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije udružene sa primjenom inhibitora integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje nepromijenjena (FC < 2 u odnosu na virus divljeg tipa), osim u slučaju mutacija Q148, gdje je u kombinacijama sa izvjesnim sekundarnim mutacijama zabilježena FC od 510 ili viša. Navedeno dejstvo mutacija Q148 (H/R/K) je takođe potvrđeno u eksperimentima pasaže na izolatima sa ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži sojem NL432, koja je započeta izolatima sa ciljanom mutagenezom i mutacijom N155H ili E92Q, nije zapažena dalja selekcija rezistencije (FC nepromijenjena od približno 1). Suprotno, ukoliko je pasaža započeta mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), zabilježen je niz sekundarnih mutacija sa posljedičnim porastom vrijednosti FC >10.

Nije utvrđena klinički značajna fenotipska granična vrijednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa); genotipska rezistencija je bila bolji pokazatelj ishoda.

Osjetljivost na dolutegravir analizirana je kod 705 izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih kod pacijenata kojima je prethodno primijenjen raltegravir. Vrijednost FC dolutegravira iznosila je manje ili jednako 10 kod 94% od 705 kliničkih izolata.

Rezistencija in vivo

Kod prethodno neliječenih pacijenata kojima je u okviru ispitivanja faze IIb i faze III primijenjen dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), nije zabilježen razvoj rezistencije na klasu inhibitora integraze, niti na grupu NRTI ljekova (n=1118, period praćenja tokom 4896 nedjelja). Kod prethodno neliječenih pacijenata koji su primali dolutegravir i lamivudin u kliničkim ispitivanjima GEMINI tokom 144 nedjelja (n=716), nije primijećen razvoj rezistencije na klasu integraza, kao ni na klasu ljekova NRTI.

Kod pacijenata sa prethodnim terapijskim neuspjehom, ali kojima nijesu primjenjivani ljekovi iz klase inhibitora integraze (kliničko ispitivanje SAILING), kod 4/354 pacijenata su zapažene supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze (praćenje od 48 nedjelja) liječenih dolutegravirom, primijenjenim u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom po izboru ispitivača. Od navedena četiri ispitanika, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalni FC od 1,93, jedan ispitanik je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, jedan ispitanik je imao ranije postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su mu prethodno primijenjeni inhibitori integraze ili da je bio inficiran virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K je takođe bila izolovana u uslovima in vitro (vidjeti prethodni tekst).

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze (kliničko ispitivanje VIKING3), izolovane su sljedeće mutacije kod 32 pacijenta sa virološkim neuspjehom terapije koji je definisan protokolom (PDVF) tokom 24 nedjelje i uparenim genotipovima (svi su liječeni dolutegravirom u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa optimalnim osnovnim terapijskim režimom): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Rezistencija na inhibitore integraze uzrokovana liječenjem obično se javljala kod pacijenata sa mutacijom Q148 u anamnezi (na početku liječenja ili ranije). Dodatnih pet ispitanika doživjelo je virološki neuspjeh terapije koji je definisan protokolom (PDVF) između 24. i 48. nedjelje, a 2 od tih 5 ispitanika imali su mutacije uzrokovane liječenjem. Primijećene mutacije uzrokovane liječenjem ili kombinacije mutacija bile su L74I (n=1), N155H (n=2).

U kliničkom ispitivanju VIKING-4 proučavana je primjena dolutegravira (uz optimizovanu osnovnu terapiju) kod 30 ispitanika sa primarnom genotipskom rezistencijom na klasu inhibitora integraze. Uočene mutacije uzrokovane primjenom ljekova su u skladu sa onima zabilježenim u kliničkom ispitivanju VIKING-3.

Kod pedijatrijskih pacijenata koji nijesu odgovorili na prethodne terapije, ali prethodno nijesu primali ljekove iz grupe inhibitora integraze, supstitucija G118R, koja uzrokuje rezistenciju na inhibitore integraze, primijećena je kod 5/159 pacijenata liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim terapijskim režimom prema izboru ispitivača. Od tih su pet ispitanika njih 4 imala sljedeće dodatne supstitucije povezane s integrazom: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Za četiri od 5 ispitanika kod kojih se pojavila supstitucija G118R bili su dostupni fenotipski podaci. Kod ta se četiri ispitanika FC (faktor promjene u odnosu na virus divljeg tipa) za dolutegravir kretao od 6 do 25.

Dejstva na elektrokardiogram

Nijesu zapažena značajna dejstva na QTc interval pri primjeni doza približno trostruko većih od kliničke doze.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pacijenti koji prethodno nijesu liječeni

Efikasnost dolutegravira kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno nijesu liječeni se zasniva na analizi podataka dobijenih iz dva randomizovana, internacionalna, dvostruko slijepa, aktivno kontrolisana ispitivanja, SPRING2 (ING113086) i SINGLE (ING114467) u trajanju od 96 nedjelja. Navedeni podaci su podržani i rezultatima dobijenim u otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO (ING114915) u trajanju od 96 nedjelja i dodatnim rezultatima dobijenim u otvorenoj fazi kliničkog ispitivanja SINGLE u trajanju od 144 nedjelje. Efikasnost dolutegravira u kombinaciji sa lamivudinom kod odraslih osoba je podržana podacima nakon 144 nedjelje iz dva identična randomizovana, multicentrična, dvostruko slijepa klinička ispitivanja neinferiornosti u trajanju od 148 nedjelja, GEMINI 1 (204861) i GEMINI 2 (205543).

U okviru SPRING2 kliničkog ispitivanja, 822 odrasle osobe su randomizovane u grupu u kojoj je primijenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir (RAL) 400 mg dva puta dnevno; oba lijeka su primijenjena uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na početku ispitivanja prosječna starost pacijenata je iznosila 36 godina, 14% pacijenata je bilo ženskog pola, 15% nijesu bili bijele rase, 11% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a 2% pacijenata je imalo HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.

U okviru SINGLE kliničkog ispitivanja, 833 ispitanika randomizovano je u grupu u kojoj je primijenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa fiksnom dozom abakaviralamivudina (Dolutegravir + ABC/3TC) ili fiksna doza efavirenzatenofoviraemtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja, prosječna starost pacijenata je iznosila 35 godina, 16% pacijenata je bilo ženskog pola, 32% nijesu bili bijele rase, 7% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom C, a 4% pacijenata je imalo HIV infkeciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.

Primarna mjera ishoda i ostali ishodi nakon 48 nedjelja (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) za ispitivanja SPRING2 i SINGLE prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5 Odgovori u okviru ispitivanja SPRING2 i SINGLE nakon 48 nedjelja (Snapshot algoritam < 50 kopija/ml)

U 48. nedjelji dolutegravir nije bio inferioran u odnosu na raltegravir u ispitivanju SPRING2, dok je u ispitivanju SINGLE kombinacija dolutegravir + ABC/3TC bila superiorna u odnosu na efavirenz/TDF/FTC (p=0,003), kao što je prikazano u Tabeli 5 iznad. U ispitivanju SINGLE, srednje vrijeme do virusne supresije bilo je kraće kod pacijenata liječenih dolutegravirom (28 naspram 84 dana (p<0,0001; analiza je bila unaprijed određena i prilagođena za multiplicitet)).

Rezultati u 96. nedjelji bili su u skladu sa rezultatima prikazanim u 48. nedjelji. U ispitivanju SPRING2, dolutegravir je i dalje bio neinferioran u odnosu na raltegravir (virusna supresija je postignuta u 81% naspram 76% pacijenata), i uz srednju promjenu broja CD4 ćelija od 276 ćelija/mm3 (dolutegravir) naspram 264 ćelija/mm3 (raltegravir). U ispitivanju SINGLE, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC je i dalje bila superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (virusna supresija postignuta je u 80% naspram 72% pacijenata), uz razliku između liječenja od 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i prilagođene srednje promjene broja CD4 ćelija od 325 ćelija/mm3 (dolutegravir + ABC/3TC) naspram 281 ćelije/mm3 (EFV/TDF/FTC). U 144. nedjelji otvorene faze kliničkog ispitivanja SINGLE, virusna supresija je održavana, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC (71%) je bila superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (63%), a razlika između liječenja je bila 8,3% (2,0; 14,6).

U otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO (ING114915), 484 odrasle osobe sa HIV1 infekcijom koje prethodno nijesu bile liječene antiretrovirusnim ljekovima primile su jednu dozu dolutegravira od 50 mg jednom dnevno (n=242) ili darunavir/ritonavir (DVR/r) u dozi od 800 mg/100 mg jednom dnevno (n=242); oba režima su se primjenjivala uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na početku ispitivanja, prosječna starost pacijenata iznosila je 34 godine, 15% pacijenata je bilo ženskog pola, 28% nijesu bili bijele rase, 10% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, i 3% pacijenata imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike bile su slične kod obije grupe liječenih pacijenata. U 48. nedjelji je virusna supresija (HIV1 RNK < 50 kopija/ml) postignuta u grupi liječenoj dolutegravirom (90%) bila superiorna u odnosu na onu postignutu u grupi liječenoj kombinacijom DRV/r (83%). Prilagođena razlika u procentima uz 95% CI iznosila je 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. U 96. nedjelji virusna supresija u grupi liječenoj dolutegravirom (80%) bila je superiorna u odnosu na onu postignutu u grupi liječenoj kombinacijom DRV/r (68%) (prilagođena razlika između liječenja [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2].

U identičnim, randomizovanim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), koja su trajala 148 nedjelja, 1433 odrasla ispitanika sa HIV-1 infekcijom, koja prethodno nijesu liječena antiretrovirusnom terapijom, bila su randomizovana u grupu sa terapijskim režimom od dva lijeka, dolutegravir u dozi od 50 mg i lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno, ili u grupu sa terapijskim režimom od tri lijeka, dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno i fiksnom dozom TDF/FTC. U isptitivanje su bili uključeni ispitanici koji su pri odabiru imali vrijednost HIV-1 RNK u plazmi od 1000 kopija/ml do ≤ 500 000 kopija/ml. Kao osnovna vrijednost, u objedinjenim analizama, sa srednjom vrijednošću godina od 33 godine, 15% su bile žene, 31% osobe koje nijesu bijele rase, 6% ispitanici istovremeno inficirani hepatitisom C i 9% ispitanika imalo je HIV infekciju 3.stadijuma prema CDC klasifikaciji. Približno jedna trećina pacijenata je bila inficirana HIV-om koji nije B podtipa; navedene osobine su bile slične između ispitivanih grupa. Virusna supresija (HIV-1 RNK<50 kopija/ml) u grupi sa terapijom dolutegravir i lamivudin bila je neinferiorna u odnosu na grupu sa terapijom dolutegravir i TDF/FTC nakon 48 nedjelja, kao što je prikazano u Tabeli 6. Rezultati objedinjene analize bili su u skladu sa onima iz pojedinačnih kliničkih ispitivanja, za koje je postignuta primarna mjera ishoda (razlika u odnosu <50 kopija/ml HIV -1 RNK u plazmi nakon 48 nedjelja, zasnovano na Snapshot algoritmu). Prilagođena razlika je bila -2,6% (95% CI: -6.7; 1.5) za GEMINI-1 i -0.7% (95% CI: -4.3; 2.9) za GEMINI-2 sa prethodno određenom granicom neinferiornosti od 10%.

Tabela 6 Odgovor u okviru kliničkih ispitivanja GEMINI 1+2 (<50 kopija/ml, Snapshot algoritam), objedinjeni podaci u 48. nedjelji

Nakon 96 nedjelja i 144 nedjelje u ispitivanjima iz programa GEMINI, donja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku između liječenja u vidu udjela ispitanika s nivoom HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (Snapshot algoritam) bila je veća od granične vrijednosti za neinferiornost od -10% i za pojedinačna ispitivanja i za analizu objedinjenih podataka, vidjeti Tabelu 7.

Tabela 7 Virološki ishodi (Snapshot algoritam) u ispitivanjima GEMINI 1 + 2 (objedinjeni podaci za 96. i 144. nedjelju)

Srednja vrijednost povećanja broja CD4+ T ćelija do 144. nedjelje iznosila je 302 ćelije/mm3 u grupi liječenoj dolutegravirom plus lamivudinom, te 300 ćelija/mm3 u onoj koja je primala dolutegravir plus tenofovir/emtricitabin.

Pojava rezistencije kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni, koji nijesu uspješno odgovorili na terapiju

Tokom 96 nedjelja u ispitivanjima SPRING2 i FLAMINGO i 144 nedjelja u ispitivanju SINGLE, u grupama koje su primale dolutegravir nijesu primijećeni slučajevi primarne rezistencije uzrokovane primjenom ljekova iz klase inhibitora integraze niti na NRTI. Među poređenim grupama je isti izostanak razvoja rezistencije uzrokovane liječenjem primijećen i kod pacijenata liječenih kombinacijom darunavir/r u ispitivanju FLAMINGO. U ispitivanju SPRING2, četiri pacijenta koja su primala RAL nijesu uspješno odgovorila na liječenje pa su imala značajne NRTI mutacije, a kod jednog pacijenta se razvila rezistencija na raltegravir; u ispitivanju SINGLE, šest pacijenata koji su primali EFV/TDF/FTC nijesu uspješno odgovorili na liječenje pa su imali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI, dok se kod jednog pacijenta razvila značajna NRTI mutacija. Nijesu primijećeni slučajevi rezistencije na klasu integraza ili klasu ljekova NRTI primjenom DTG+3TC terapije, kao ni primjenom uporedne terapije DTG+TDF/FTC tokom 144 nedjelje kliničkih ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2.

Pacijenti koji su neuspješno odgovorili na prethodnu terapiju, koji nijesu bili izloženi klasi inhibitora integraze

U okviru internacionalnog, multicentričnog, dvostruko slijepog kliničkog ispitivanja SAILING (ING111762), 719 odraslih osoba inficiranih sa HIV1 kojima je prethodno primijenjena antiretrovirusna terapija (ART), randomizovano je u grupu u kojoj je primijenjen ili dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno sa osnovnim terapijskim režimom po izboru ispitivača, koji se sastojao od najviše 2 lijeka (uključujući najmanje jedan potpuno aktivan lijek). Na početku ispitivanja, prosječna starost pacijenata je iznosila 43 godine, 32% pacijenata je bilo ženskog pola, 50% nijesu bili bijele rase, 16% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a 46% pacijenata imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Svi pacijenti su na početku ispitivanja imali rezistenciju na najmanje dvije grupe ART, a 49% ispitanika je imalo rezistenciju na najmanje 3 klase ART.

Ishodi nakon 48 nedjelja (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) za ispitivanje SAILING prikazani su u Tabeli 8.

Tabela 8 Odgovor u okviru ispitivanja SAILING nakon 48 nedjelja (Snapshot algoritam < 50 kopija/ml)

U okviru SAILING kliničkog ispitivanja, virusna supresija (HIV1 RNK < 50 kopija/ml) u grupi u kojoj je primijenjen lijek TIVICAY (71%) je nakon 48 nedjelja bila statistički superiorna u odnosu na grupu u kojoj je primijenjen raltegravir (64%) (p=0,03).

Neuspjeh terapije uzrokovan rezistencijom integraze usljed primjene terapije zabilježen je kod statistički manjeg broja ispitanika liječenih lijekom TIVICAY (4/354, 1%) u odnosu na raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (za više informacija vidjeti dio Rezistencija in vivo, u prethodnom tekstu).

Pacijenti sa neuspješnim odgovorom na prethodnu terapiju, koja je uključivala inhibitor integraze (i rezistencija na klasu inhibitora integraze)

U okviru multicentričnog, otvorenog ispitivanja VIKING3 (ING112574) sa jednom grupom odraslih ispitanika inficiranih HIV1 virusom, prethodno liječenih ART sa virološkim neuspjehom terapije i trenutno ili anamnestički dokazanom rezistencijom na raltegravir i/ili elvitegravir u anamnezi, primijenjen je lijek TIVICAY u dozi od 50 mg dva puta dnevno sa trenutnim neuspješnim osnovnim terapijskim režimom, u toku prvih 7 dana u kombinaciji, a od 8. dana sa optimizovanom osnovnom ART. U ispitivanje je uključeno 183 pacijenata, od kojih je u toku skrining ispitivanja 133 imalo rezistenciju na inhibitore integraze, dok je ostalih 50 pacijenata imalo samo anamnestički dokaz o rezistenciji (nije imalo pri skrining ispitivanju). Raltegravir/elvitegravir je bio dio trenutnog neuspješnog terapijskog režima kod 98/183 pacijenata (dio prethodno nespješnih terapija kod ostalih pacijenata). Na početku ispitivanja, prosječna starost pacijenata je iznosila 48 godina, 23% pacijenata je bilo ženskog pola, 29% nijesu bili bijele rase, a 20% pacijenata je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C. Srednja vrijednost CD4+ ćelija na početku ispitivanja iznosila je 140 ćelija/mm3, prosječno trajanje prethodne ART iznosilo je 14 godina, a 56% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji. Ispitanici su na početku ispitivanja imali rezistenciju na više grupa ART: 79% je imalo ≥ 2 značajne NRTI mutacije, 75% ≥ 1 značajne NNRTI mutacije, a 71% ≥ 2 značajne IP mutacije; 62% je imalo virus koji nije bio R5.

Srednja vrijednost promjene HIV RNK nakon 8 dana u odnosu na početnu vrijednost (primarna mjera ishoda) iznosila je 1,4 log10 kopija/ml (95% CI 1,3 – 1,5 log10, p<0,001). Odgovor je bio udružen sa putem INI mutacije na početku liječenja, kako je prikazano u Tabeli 9.

Tabela 9 Virološki odgovor (8. dan) nakon 7 dana funkcionalne monoterapije kod pacijenata koji su primali RAL/EVG kao dio trenutno neuspješnog terapijskog režima, VIKING 3

Kod pacijenata kod kojih na početku ispitivanja nijesu utvrđene primarne mutacije (N=60) (tj. RAL/EVG nije bio dio trenutne neuspješne terapije) zabilježeno je smanjenje broja virusnih kopija za 1,63 log10 nakon 8 dana.

Nakon faze funkcionalne monoterapije, ispitanici su imali mogućnost reoptimizacije osnovnog terapijskog režima, kada je bilo moguće. Ukupna stopa odgovora u toku 24 nedjelje liječenja, 69% (126/183), uglavnom se održala i u toku 48 nedjelja kod 116/183 (63%) pacijenata koji su imali nivo HIV1 RNK < 50 kopija/ml (ITTE, Snapshot algoritam). Nakon isključivanja pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog neefikasnosti i pacijenata kod kojih je došlo do značajnih odstupanja u protokolu (nepravilno doziranje dolutegravira, primjena nedozvoljenih ljekova), odnosno “populacije sa virološkim odgovorom (VO)”, odgovarajuće stope odgovora iznosile su 75% (120/161, nakon 24 nedjelje) i 69% (111/160, nakon 48 nedjelja).

Odgovor je bio niži kada je mutacija Q148 bila prisutna na početku ispitivanja, posebno ukoliko su uz nju bile prisutne ≥ 2 sekundarne mutacije, Tabela 10. Rezultat ukupne osjetljivosti (engl. overall susceptibility score, OSS) na optimalni osnovni terapijski režim (engl. optimised background regimen, OBR) nije bio udružen sa odgovorom nakon 24 nedjelje, niti sa odgovorom nakon 48 nedjelja.

Farmakokinetika dolutegravira slična je kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV infekcijom. Varijabilnost farmakokinetike dolutegravira je niska do umjerena. U okviru ispitivanja faze I kod zdravih ispitanika, interindividualna vrijednost CVb% za PIK i Cmax se kretala unutar opsega od ~20 do 40%, a za C od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira bila je veća kod ispitanika sa HIV infekcijom u odnosu na zdrave ispitanike. Intraindividualna varijabilnost ispitanika (CVw%) je niža od interindividualne varijabilnosti.

Film tablete i tablete za oralnu suspenziju nemaju istu bioraspoloživost. Relativna bioraspoloživost tableta za oralnu suspenziju približno je 1,6 puta veća od one film tableta. Stoga će se dozom dolutegravira od 50 mg primijenjenom u obliku film tablete(a) postići slična izloženost kao i dozom dolutegravira od 30 mg primijenjenom u obliku šest tableta za oralnu suspenziju od 5 mg. Slično tome, dozom dolutegravira od 40 mg primijenjenom u obliku četiri film tablete od 10 mg postići će se izloženost uporediva s onom koja se postiže dozom dolutegravira od 25 mg primijenjenom u obliku pet tableta za oralnu suspenziju od 5 mg.

Napomena: Lijek TIVICAY u obliku tableta za oralnu suspenziju, kao ni film tablete u jačini od 10 mg i 25 mg nijesu registrovan u Crnoj Gori.

Resorpcija

Dolutegravir se rapidno resorbuje nakon oralne primjene, pri čemu se srednja Tmax postiže 1 do 3 sata nakon primjene doze u obliku tablete.

Hrana je povećala obim i smanjila brzinu resorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira zavisi od sadržaja obroka: obroci sa niskim, umjerenim odnosno visokim procentom masti povećali su PIK(0-) dolutegravira za 33%, 41% i 66%, Cmax za 46%, 52% i 67% i produžili Tmax na 3, 4 i 5 sati u odnosu na Tmax od 2 sata zabilježenog kod primjene lijeka natašte. Navedena povećanja mogu biti klinički relevantna u slučaju rezistencije na pojedine grupe inhibitora integraze. Iz navedenog razloga se kod pacijenata sa HIV infekcijom i rezistencijom na grupu inhibitora integraze preporučuje primjena lijeka TIVICAY istovremeno sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira.

Distribucija

Na osnovu podataka u uslovima in vitro, dolutegravir se u visokoj mjeri (> 99%) vezuje za humane proteine plazme. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije kod pacijenata sa HIV infekcijom se kreće u opsegu od 17 l do 20 l. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnosi koncentracije radioaktivnosti lijeka u krvi i u plazmi u prosjeku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Udio slobodnog dolutegravira u plazmi se povećava pri niskom nivou albumina u serumu (< 35 g/l), što je zapaženo kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Dolutegravir je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (CST). Kod 13 prethodno neliječenih ispitanika, kojima je primijenjen stabilni terapijski režim dolutegravirom u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su u prosjeku iznosile 18 ng/ml (uporedivo sa koncentracijama slobodnog lijeka u plazmi i iznad vrijednosti IC50).

Dolutegravir je prisutan u genitalnom sistemu kod žena i muškaraca. U cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu, PIK je iznosio 610% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. U sjemenoj tečnosti, PIK je iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi, u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom putem UGT1A1, a u manjem obimu putem CYP3A. Dolutegravir je dominantna cirkulišuća komponenta u plazmi; renalna eliminacija nepromijenjene aktivne supstance je niska (< 1% doze). Od ukupne oralne doze, 53% se izlučuje u nepromijenjenom obliku u feces. Nije poznato da li je navedeno u cjelosti ili djelimično posljedica neresorbovane aktivne supstance ili bilijarne ekskrecije glukuronidovanog konjugata, koji se dalje može razgraditi u lumenu crijeva do osnovnih komponenti. Od ukupne oralne doze 32% se izlučuje kroz mokraću u obliku eterglukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), Ndealkil metabolita (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom benzilnog ugljenika (3,0% ukupne doze).

Interakcije sa ljekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni direktnu niti slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 niti transportera Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro, dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat humanih transportera OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvrijeme eliminacije od ~14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon oralne primjene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.

Linearnost/nelinearnost

Linearnost farmakokinetike dolutegravira zavisi od doze i formulacije lijeka. Nakon oralne primjene lijeka u obliku film tablete, dolutegravir je generalno ispoljavao nelinearnu farmakokinetiku – izloženost u plazmi povećavala se manje nego proporcionalno dozi kada se ona povećala s 2 na 100 mg; međutim, povećanje izloženosti dolutegraviru čini se proporcionalnim dozi kod primjene film tableta u rasponu od 25 mg do 50 mg. Kod primjene film tableta u dozi od 50 mg dva puta dnevno, izloženost lijeku u toku 24 sata se približno udvostručila u odnosu na primjenu film tablete u dozi od 50 mg jednom dnevno.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U okviru randomizovanog kliničkog ispitivanja primjene opsega doza kod ispitanika sa HIV1 infekcijom liječenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) pokazana je brza i dozno zavisna antivirusna aktivnost, uz srednje smanjenje HIV1 RNK za 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon primjene posljednje doze u grupi u kojoj je primijenjena film tableta u dozi od 50 mg.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modelovanje, koje koristi zbirne podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata rezistentnih na klasu inhibitora integraze, ukazuje da povećanje doze film tablete sa 50 mg dva puta dnevno na 100 mg dva puta dnevno može povećati efikasnost dolutegravira kod pacijenata sa rezistencijom na klasu inhibitora integraze i ograničenim mogućnostima liječenja usljed uznapredovale rezistencije na više klasa ljekova. Bilo je predviđeno da će se udio pacijenata koji reaguju na liječenje (HIV-1 RNK <50 kopija/ml) u 24. nedjelji povećati za oko 4-18% kod ispitanika sa Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Iako navedeni simulirani rezultati nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, navedena visoka doza može se razmotriti u prisustvu Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I kod pacijenata sa sveobuhvatnim ograničenim terapijskim mogućnostima usljed uznapredovale rezistencije na više klasa ljekova. Ne postoje klinički podaci o bezbjednosti i efikasnosti film tablete u dozi od 100 mg dva puta dnevno. Istovremeno liječenje atazanavirom značajno povećava izloženost dolutegraviru i ne smije se uzimati u kombinaciji sa navedenom visokom dozom, jer bezbjednost nastale izloženosti dolutegraviru nije utvrđena.

Posebne populacije pacijenata

Djeca

Farmakokinetika dolutegravira primijenjenog jednom dnevno u obliku film tableta ili tableta za oralnu suspenziju kod odojčadi, djece i adolescenata s HIV-1 infekcijom uzrasta od ≥ 4 nedjelje do < 18 godina ocjenjuje se u dva ispitivanja koja su u toku (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). U Tabeli 12 sažeto se navode simulirani podaci o plazmatskoj izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene jednom dnevno u dozama određenim u skladu s kategorijom tjelesne težine.

Tabela 12 Sažetak simuliranih podataka za farmakokinetičke parametre dolutegravira kod primjene jednom dnevno u dozama određenim u skladu s kategorijom tjelesne težine među pedijatrijskim ispitanicima s HIV-1 infekcijom

U Tabeli 13 sažeto se navode simulirani podaci o plazmatskoj izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže uz alternativni režim primjene dva puta dnevno u dozama određenima u skladu sa kategorijom tjelesne težine. Za razliku od primjene jednom dnevno, simulirani podaci za alternativni režim primjene dva puta na dan nijesu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 13 Sažetak simuliranih podataka za farmakokinetičke parametre dolutegravira kod alternativnog režima primjene dva puta dnevno u dozama određenima u skladu s kategorijom tjelesne težine među pedijatrijskim ispitanicima s HIV-1 infekcijom

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka dobijenih kod odraslih osoba inficiranih HIV1 virusom pokazala je da starost nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci o primjeni dolutegravira kod ispitanika starijih od 65 godina života su ograničeni.

Oštećenje bubrežne funkcije

Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromijenjenom obliku predstavlja sporedni metabolički put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze dolutegravira od 50 mg u obliku film tablete realizovano je kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min) i rezultati su bili u skladu sa rezultatima zdrave kontrolne grupe. Izloženost dolutegraviru smanjila se za približno 40% kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Smatra se da nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije. Nije ispitana primjena lijeka Tivicay kod pacijenata na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Dolutegravir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Kod 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stadijum B) primijenjena je jedna doza dolutegravira od 50 mg u obliku film tablete, kao i kod 8 zdravih odraslih kontrolnih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre izloženost slobodnom dolutegraviru je imala 1,5 do 2 puta veću vrijednost u poređenju sa zdravim ispitanicima. Smatra se da nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitano dejstvo teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku lijeka Tivicay.

Polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove utiču na farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka dobijenih u okviru kliničkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, ispitanici sa UGT1A1 (n=7) genotipovima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši PIK, u poređenju sa ispitanicima sa genotipovima udruženim sa fiziološkim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajni uticaj pola na izloženost dolutegraviru.

Rasa

Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajan uticaj rase na izloženost dolutegraviru. Nakon oralne primjene pojedinačne doze kod ispitanika japanskog porijekla, farmakokinetika dolutegravira čini se sličnom parametrima zabilježenim kod ispitanika sa zapada (SAD).

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da istovremena infekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajnan uticaj na izloženost dolutegraviru. Ograničeni su podaci o ispitanicima sa istovremenom infekcijom hepatitisom B.

Dolutegravir nije ispoljavao mutageno ili klastogeno dejstvo u in vitro testovima sprovedenim na bakterijama i kultivisanim ćelijama sisara, kao ni u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na glodarima. Dolutegravir nije bio kancerogen u dugoročnim istraživanjima na miševima i pacovima.

Dolutegravir nije uticao na fertilnost mužjaka ili ženki pacova pri dozama do 1000 mg/kg/dan, što je najveća ispitivana doza (izloženost 24 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir prolazi kroz placentu.

Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki pacova u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 27 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).

Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,40 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK). Kod kunića je toksičnost za majku (smanjenje unosa hrane, neadekvatno izlučivanje/izostanak defekacije/uriniranja, suprimiran porast tjelesne mase) primijećena pri primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,40 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).

U ispitivanju toksičnosti kod mladih pacova, primjena dolutegravira u dozi od 75 mg/kg na dan je uzrokovala smrt kod dva mladunčeta pacova prije prestanka sisanja. Tokom liječenja u periodu prije prestanka sisanja, srednja vrijednost porasta tjelesne težine bila je smanjena u ovoj grupi, a to smanjenje je zadržano tokom cijelog ispitivanja kod ženki tokom perioda nakon prestanka sisanja. Sistemska izloženost dolutegraviru pri ovoj dozi (na osnovu PIK-a) je bila približno 17-20 puta veća od izloženosti kod ljudi kod preporučene pedijatrijske izloženosti. Nijesu utvrđeni novi ciljni organi kod mladih životinja u poređenju sa odraslim životinjama. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja pacova, uočena je smanjena tjelesna težina mladunčadi u razvoju tokom laktacije kod primjene doze toksične za majku (izloženost je približno 27 puta veća od izloženosti kod ljudi prilikom primjene maksimalne preporučene doze za ljude).

U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima (do 26 nedjelja) i majmunima (do 38 nedjelja) je procijenjen efekat dugoročne primjene terapije visokim dozama dolutegravira. Primarno dejstvo dolutegravira je bilo gastrointestinalna intolerancija ili iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti od približno 21 odnosno 0,82 puta veće od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dva puta dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK. S obzirom na to da se gastrointestinalna intolerancija smatra posljedicom lokalne primjene aktivne supstance, moguće je adekvatno izraziti vrijednost doze koja je bezbjedna za primjenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili mg/m2. Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primjene doza koje su bile 15 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/kg (na osnovu tjelesne težine od 50 kg) i 5 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/m2 za kliničku dozu od 50 mg dva puta dnevno.

Jezgro tablete:

Manitol (E421)

Celuloza, mikrokristalna

Povidon K29/32

Natrijum skrob glikolat

Natrijum stearil fumarat

Film omotač tablete:

Polivinil alkohol - djelimično hidrolizovani

Titan dioksid (E171)

Makrogol

Talk

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

5 godina

Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja.

Bočice od prolietilena visoke gustine (HDPE), zatvorene polipropilenskim zatvaračem sa navojem, zatopljene polietilenskom folijom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Ne zahtijevaju se posebne mjere opreza pri odlaganju materijala.

Lijek Tivicay sadrži aktivnu supstancu dolutegravir. Dolutegravir pripada klasi antiretrovirusnih ljekova koji se nazivaju inhibitori integraze.

Lijek Tivicay se primjenjuje u liječenju infekcije HIV-om (virus humane imunodeficijencije) kod odraslih osoba, adolescenata i djece uzrasta 6 ili više godina, tjelesne težine od najmanje 14 kg.

Lijek Tivicay ne može izliječiti HIV infekciju; on smanjuje količinu virusa u tijelu i održava je na niskom nivou. Posljedično, povećava broj CD4 ćelija u krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu bijelih krvnih ćelija koje su važne jer pomažu organizmu u borbi protiv infekcija.

Odgovor na terapiju lijekom Tivicay nije isti kod svih osoba. Vaš ljekar će pratiti efikasnost terapije.

Lijek Tivicay se uvijek primjenjuje u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima (kombinovana terapija). Da bi se HIV infekcija držala pod kontrolom i spriječilo pogoršanje bolesti, morate nastaviti sa primjenom svih ljekova, osim ukoliko Vas ljekar ne posavjetuje da prestanete uzimati neki od njih.

Lijek Tivicay ne smijete koristiti:

• ako ste Vi (ili Vaše dijete) alergični na dolutegravir ili na bilo koji sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6),
• ako Vi (ili Vaše dijete) uzimate lijek koji se naziva fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; koristi se za liječenje multiple skleroze).

→ Ako smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili Vaše dijete), obratite se svom ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje primjenjuju ljekove za liječenje HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljna. Ona uključuju:

• simptome infekcije i upale,
• bol i ukočenost u zglobovima i probleme sa kostima.

Morate biti upoznati sa važnim znakovima i simptomima na koje treba obratiti pažnju dok se Vi (ili Vaše dijete, ako je ono pacijent) liječite lijekom Tivicay.

Pročitajte informacije navedene u dijelu 4 ovog Uputstva.

Djeca

Ovaj lijek se ne smije davati djeci mlađoj od 6 godina, djeci tjelesne težine manje od 14 kg, niti djeci sa HIV infekcijom rezistentnom na druge ljekove slične lijeku Tivicay. Primjena Tivicay film tableta kod djece mlađe od 6 godina ili tjelesne težine manje od 14 kg još uvijek nije ispitana.

Djeca moraju dolaziti na sve dogovorene ljekarske preglede (pogledajte dio „Primjena kod djece i adolescenata“ u dijelu 3. za više informacija).

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko Vi (ili Vaše dijete) koristite, ukoliko ste nedavno koristili ili planirate da koristite bilo koje druge ljekove.

Lijek Tivicay se ne smije uzimati sa ovim lijekom:

• fampridin (takođe poznat kao dalfampridin) koji se koristi za liječenje multiple skleroze.

Pojedini ljekovi mogu uticati na način na koji lijek TIVICAY djeluje, ili povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava. Lijek TIVICAY takođe može uticati na dejstvo pojedinih drugih ljekova.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko Vi (ili Vaše dijete) uzimate neki od ljekova sa sljedećeg spiska:

• metformin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti
• ljekove koji se nazivaju antacidi, a koriste se za liječenje problema sa varenjem i gorušice. Ne smijete uzeti antacid unutar perioda od 6 sati prije primjene lijeka TIVICAY i najmanje 2 sata nakon njegove primjene (pogledajte i dio 3)
• suplemente ili multivitaminske preparate koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ako lijek TIVICAY uzimate s hranom, možete uzeti suplemente ili multivitaminske preparate koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum istovremeno kad i lijek TIVICAY. Ako lijek TIVICAY ne uzimate s hranom, ne smijete uzeti suplemente ili multivitaminske preparate koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum u roku od 6 sati prije uzimanja lijeka TIVICAY i još najmanje 2 sata nakon njegove primjene (pogledajte i dio 3)
• etravirin, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapin ili tipranavir/ritonavir, koji se koriste za liječenje HIV infekcije
• rifampicin, koji se koristi za liječenje tuberkuloze (TBC) i drugih bakterijskih infekcija
• fenitoin i fenobarbital, koji se koriste za liječenje epilepsije
• okskarbazepin i karbamazepin, koji se koriste za liječenje epilepsije ili bipolarnog poremećaja
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lijek za liječenje depresije.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako Vi (ili Vaše dijete) uzimate neki od navedenih ljekova. Vaš ljekar može odlučiti da prilagodi dozu lijeka, ili da su Vam neophodni dodatni pregledi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili ukoliko planirate trudnoću:

→ Posavjetujte se sa Vašim ljekarom o rizicima i koristima primjene lijeka TIVICAY.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ostanete trudni ili planirate trudnoću. Vaš doktor će razmotriti mogućnosti liječenja. Nemojte prestati da uzimate lijek TIVICAY bez konsultacije sa Vašim ljekarom, jer to može naštetiti Vama i Vašem nerođenom djetetu.

Dojenje

Ne preporučuje se dojenje kod žena koje žive sa HIV-om, zato što se HIV infekcija može prenijeti na bebu putem majčinog mlijeka.

Male količine sastojaka lijeka TIVICAY mogu da pređu u majčino mlijeko.

Ukoliko dojite ili razmišljate o dojenju morate o tome razgovarati sa svojim ljekarom što je prije moguće.

Uticaj lijeka Tivicay na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek TIVICAY može prouzrokovati vrtoglavicu i druga neželjena dejstva koji mogu uticati na Vašu sposobnost reagovanja.

→ Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama, osim ukoliko nijeste sigurni da se osjećate dobro.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tivicay

Tivicay sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemariljve količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno.
• Ako uzimate neke druge ljekove, doza je 50 mg dva puta dnevno.
• Za HIV koji je rezistentan na druge ljekove slične lijeku TIVICAY, uobičajena doza lijeka Tivicay je 50 mg dva puta dnevno.

Vaš ljekar će utvrditi odgovarajuću dozu lijeka Tivicay za Vas.

Tabletu progutajte sa malo tečnosti. Lijek Tivicay se može primjenjivati uz hranu ili bez nje. Ako lijek TIVICAY uzimate dva puta dnevno, ljekar Vas može posavjetovati da ga primijenite uz hranu.

Primjena kod djece i adolescenata

• Dozu lijeka Tivicay za djecu treba prilagođavati s porastom uzrasta i tjelesne težine.

→ Stoga je važno da djeca dolaze na sve dogovorene ljekarske preglede.

• Djeca i adolescenti tjelesne težine od najmanje 20 kg mogu uzimati dozu namijenjenu odraslim osobama, koja iznosi 50 mg jednom dnevno ili 25 mg dva puta dnevno. Vaš ljekar će odlučiti kako treba primjenjivati lijek TIVICAY.
• Za djecu uzrasta između 6 i 12 godina ljekar će odrediti tačnu dozu lijeka Tivicay na osnovu njihove tjelesne težine.
• Kako bi se smanjio rizik od gušenja, djeca ne smiju progutati više od jedne tablete odjednom.
• Lijek Tivicay se ne smije davati djeci i adolescentima s HIV infekcijom otpornom na druge ljekove slične lijeku Tivicay.

Napomena: Tivicay film tablete u jačini od 10 mg i 25 mg nijesu registrovane u Crnoj Gori.

Antacidi

Antacidi, ljekovi za liječenje problema sa varenjem i gorušice, mogu spriječiti resorpciju lijeka TIVICAY u organizmu i tako umanjiti njegovu efikasnost.

Ne smijete uzeti antacid unutar perioda od 6 sati prije primjene lijeka Tivicay i još najmanje 2 sata nakon njegove primjene. Ostali ljekovi koji smanjuju količinu kiseline u želucu, kao što su ranitidin i omeprazol, mogu se primjenjivati istovremeno sa lijekom Tivicay.

Obratite se ljekaru za dodatne savjete o primjeni antacida istovremeno sa lijekom Tivicay.

Suplementi ili multivitaminski preparati koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum

Suplementi ili multivitaminski preparati koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum mogu spriječiti resorpciju lijeka Tivicay u organizmu i tako umanjiti njegovu efikasnost.

Ako lijek Tivicay uzimate s hranom, možete uzeti suplemente ili multivitaminske preparate koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum istovremeno kad i lijek Tivicay. Ako lijek Tivicay ne uzimate s hranom, ne smijete uzeti suplemente ili multivitaminske preparate u roku od 6 sati prije uzimanja lijeka Tivicay i još najmanje 2 sata nakon njegove primjene.

Obratite se ljekaru za dodatne savjete o primjeni suplemenata ili multivitaminskih preparata koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum istovremeno sa lijekom Tivicay.

Ako ste uzeli više lijeka Tivicay nego što je trebalo

Ako Vi (ili Vaše dijete) uzmete više tableta lijeka Tivicay nego što je trebalo, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje lijeka Tivicay.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tivicay

Ako Vi (ili Vaše dijete) propustite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je do sljedeće doze preostalo manje od 4 sata, preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu lijeka u uobičajeno vrijeme. Zatim nastavite liječenje prema uobičajenom rasporedu

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Tivicay

Nemojte prestati da uzimate lijek Tivicay bez prethodnog savjetovanja sa svojim ljekarom.

Lijek Tivicay uzimajte onoliko dugo koliko Vam ljekar preporuči. Nemojte prestati da ga uzimate, osim ukoliko Vas ljekar ne posavjetuje tako.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Kao i svi ljekovi i lijek Tiivcay može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

One se povremeno javljaju kod osoba koje primjenjuju lijek Tivicay. Znaci uključuju:

• kožni osip
• povišenu tjelesnu temperaturu (groznicu)
• nedostatak energije (malaksalost)
• oticanje, ponekad lica ili usta (angioedem), koje otežava disanje
• bolove u mišićima ili zglobovima.

→ Odmah se javite ljekaru. Ljekar može odlučiti da ispita funkciju jetre, bubrega ili krvi i može Vam reći da prekinete sa primjenom lijeka Tivicay.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba:

• glavobolja
• proliv
• mučnina.

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba:

• osip
• svrab (pruritus)
• povraćanje
• bol u stomaku (bol u abdomenu)
• nelagoda u stomaku (abdomenu)
• povećanje tjelesne težine
• nesanica
• vrtoglavica
• neuobičajeni snovi
• depresija (osjećaji duboke tuge i bezvrijednosti)
• anksioznost
• nedostatak energije (malaksalost)
• gasovi (flatulencija)
• povišene vrijednosti enzima jetre
• povišene vrijednosti enzima mišića (kreatin fosfokinaze).

Povremena neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 100 osoba:

• upala jetre (hepatitis)
• pokušaj samoubistva*
• misli o samoubistvu*
• napad panike
• bol u zglobovima
• bol u mišićima

*posebno kod pacijenata koji su prethodno imali depresiju ili probleme sa mentalnim zdravljem

Rijetka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lijek:

• insuficijencija jetre (znaci mogu uključiti pojavu žute boje kože i beonjača ili neuobičajeno tamnu boju urina)
• povećanje vrijednosti bilirubina (kojim se određuje funkcija jetre) u krvi.
• samoubistvo (naročito kod pacijenata koji su prije imali depresiju ili probleme s mentalnim zdravljem)

→ Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo kakve probleme s mentalnim zdravljem (pogledajte i druge prethodno navedene probleme s mentalnim zdravljem).

Simptomi infekcije i upale

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imuni sistem i kod njih postoji veća vjerovatnoća razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Prije započinjanja terapije, navedene infekcije su mogle da budu „neprimjetne” i neprepoznate od strane oslabljenog imunog sistema. Nakon započinjanja terapije, imuni sistem postaje jači i može se boriti sa infekcijom, što može uzrokovati simptome infekcije ili upale. Simptomi obično uključuju povišenu tjelesnu temperaturu i neke od sljedećih simptoma:

• glavobolju
• bol u stomaku
• otežano disanje

Kako postaje snažniji, imuni sistem u rijetkim okolnostima može napasti i zdravo tkivo u organizmu (autoimuni poremećaji). Simptomi autoimunih poremećaja se mogu javiti više mjeseci nakon početka primjene lijeka za liječenje HIV infekcije. Simptomi mogu da uključuju:

• lupanje srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca) ili nevoljno drhtanje
• hiperaktivnost (izraziti nemir i pokreti)
• slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ako Vi (ili Vaše dijete) dobijete bilo koji simptom infekcije i upale ili ako primijetite neki od navedenih simptoma:

Odmah obavijestite Vašeg ljekara. Nemojte uzimati druge ljekove za liječenje infekcije bez savjeta Vašeg ljekara.

Bol i ukočenost u zglobovima, problemi sa kostima

Kod nekih osoba koje uzimaju kombinovanu terapiju za liječenje HIV infekcije može doći do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod tog stanja djelovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog dotoka krvi u kosti. Veća je vjerovatnoća da će doći do ovog stanja u slučaju:

• dugotrajne primjene kombinovane terapije
• istovremene primjene ljekova protiv upale koji se nazivaju kortikosteroidi
• konzumiranja alkohola
• veoma oslabljenog imunog sistema
• prekomjerne tjelesne težine.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• grčeve i bolove u zglobovima (posebno u kuku, koljenu ili ramenu)
• otežano kretanje.

Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma:

• Obavijestite Vašeg ljekara.

Uticaj na tjelesnu težinu, lipide u krvi i glukozu u krvi

Tokom primjene terapije za liječenje HIV infekcije može doći do porasta tjelesne težine i nivoa lipida (masnoća) i glukoze (šećera) u krvi. To je dijelom povezano s poboljšanjem zdravstvenog stanja i načinom života, a ponekad i sa samim ljekovima za HIV infekciju. Ljekar će izvršiti pretrage kako bi utvrdio da li je došlo do takvih promjena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju lijeka. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek TIVICAY

• Aktivna supstanca lijeka je dolutegravir. Svaka tableta sadrži 50 mg dolutegravira u obliku dolutegravir natrijuma.
• Ostali sastojci lijeka su manitol (E421), celuloza, mikrokristalna, povidon, natrijum skrobglikolat, natrijum sterilfumarat, polivinil alkohol - djelimično hidrolizovani, titan dioksid (E171), makrogol, talk, gvožđe oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek TIVICAY i sadržaj pakovanja

Lijek Tivicay, film tablete su žute, okrugle, bikonveksne tablete sa utisnutom oznakom „SV 572“ sa jedne strane i oznakom „50“ sa druge strane tablete.

Unutrašnje pakovanje je bočica od prolietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim zatvaračem sa navojem, zatopljena polietilenskom folijom.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Glaxo Wellcome S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španija

Delpharm Poznan S.A., Ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1623 – 4766 od 02.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine