TEPKINLY 4mg/0.8ml rastvor za injekciju

Lijek Tepkinly kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim difuznim limfomom velikih B ćelija (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Lijek Tepkinly je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Tepkinly se smije primjenjivati samo pod nadzorom ljekara kvalifikovanog za primjenu terapije protiv raka. Najmanje 1 doza tocilizumaba mora biti dostupna za upotrebu u slučaju CRS-a prije primjene epkoritamaba za 1. ciklus. Pristup dodatnoj dozi tocilizumaba trebalo bi da bude dostupan unutar 8 sati od primjene prethodne doze tocilizumaba.

Doziranje

Preporučena premedikacija i raspored doziranja

Lijek Tepkinly treba primijeniti prema rasporedu postepenog povećanja doze u ciklusima od 28 dana koji je prikazan u tabeli 1 za pacijente sa difuznim limfomom velikih B ćelija i tabeli 2 za bolesnike s folikularnim limfomom.

Tabela 1: Raspored postupnog povećavanja doze lijeka Tepkinly u 2 koraka za bolesnike sa difuznim limfomom velikih B ćelija

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, treba jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

CRS, koji može biti opasan po život ili smrtonosan, pojavio se kod pacijenata koji su primali epkoritamab. Najčešći znakovi i simptomi CRS-a uključuju povišenu temperaturu, hipotenziju i hipoksiju. Ostali znakovi i simptomi CRS-a kod više od dva pacijenta uključuju drhtavicu, tahikardiju, glavobolju i dispneju.

Većina događaja CRS-a dogodila se u 1. ciklusu i bila je povezana sa prvom punom dozom epkoritamaba. Primijenite profilaktičke kortikosteroide kako biste smanjili rizik od CRS-a (vidjeti dio 4.2).

Nakon primjene epkoritamaba pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi i simptomi CRS-a.

Na prve znakove ili simptome CRS-a treba uvesti potporno liječenje sa tocilizumabom i/ili kortikosteroidima prema potrebi (vidjeti dio 4.2, tabela 4). Potrebno je upozoriti pacijente na znakove i simptome povezane sa CRS-om i uputiti ih da se obrate svom zdravstvenom radniku i odmah potraže ljekarsku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kom trenutku. Liječenje CRS-a može zahtijevati privremeno odlaganje ili prekid liječenja sa epkoritamabom zavisno od težine CRS-a (vidjeti dio 4.2).

Pacijente s DLBCL-om treba hospitalizovati tokom sljedeća 24 sata nakon primjene doze od 48 mg, 15. dana, 1. ciklusa kako bi se pratili mogući znakovi i simptomi CRS-a.

Neurotoksični sindrom povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama (ICANS)

Kod pacijenata koji su primali epkoritamab pojavio se ICANS, uključujući smrtni slučaj. ICANSA se može manifestovati kao afazija, promijenjen nivo svijesti, oštećenje kognitivnih vještina, motorička slabost, napadi i cerebralni edem.

Većina slučajeva ICANS-a dogodila se unutar 1. ciklusa liječenja epkoritamabom, međutim, neki su se javili sa odloženim početkom.

Nakon primjene epkoritamaba pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi i simptomi ICANS-a.

Na prve znakove ili simptome ICANS-a treba uvesti liječenje kortikosteroidima i nesedirajućim antikonvulzivnim ljekovima, prema potrebi (vidjeti dio 4.2, tabela 5). Potrebno je upozoriti pacijente na znakove i simptome ICANS-a i na to da početak događaja može biti odgođen. Potrebno je savjetovati pacijentima da se obrate svom zdravstvenom radniku i odmah potraže ljekarsku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku. Treba odložiti ili prekinuti primjenu epkoritamaba prema preporuci (vidjeti dio 4.2).

Pacijente s DLBCL-om treba hospitalizovati tokom sljedeća 24 sata nakon primjene doze od 48 mg, 15. dana, 1. ciklusa kako bi se pratili znakovi i simptomi ICANS-a.

Ozbiljne infekcije

Liječenje epkoritamabom može dovesti do povećanog rizika od infekcija. Ozbiljne ili smrtonosne infekcije primijećene su kod pacijenata liječenih epkoritamabom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata sa klinički značajnim aktivnim sistemskim infekcijama treba izbjegavati primjenu epkoritamaba.

Prema potrebi, profilaktičke antimikrobne ljekove treba primijeniti prije i tokom liječenja epkoritamabom (vidjeti dio 4.2). Prije i nakon primjene epkoritamaba pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi i simptome infekcije te ih treba liječiti na odgovarajući način. U slučaju febrilne neutropenije, kod pacijenata je potrebno procijeniti infekciju i liječiti antibioticima, tečnošću i drugom suportivnom njegom, u skladu sa lokalnim smjernicama.

Sindrom lize tumora (TLS)

TLS je zabilježen kod pacijenata koji primaju epkoritamab (vidjeti dio 4.8). Pacijentima sa povećanim rizikom od TLS-a preporučuje se hidratacija i profilaktičko liječenje lijekom za snižavanje mokraćne kiseline. Pacijente je potrebno pratiti da se uoče znakovi ili simptomi TLS-a, posebno pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom ili tumorima sa brzom proliferacijom te pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Kod pacijenata treba pratiti biohemijske parametre krvi i odmah korigovati sva odstupanja od normalnih vrijednosti.

Razbuktavanje tumora

Razbuktavanje tumora je zabilježeno kod pacijenata koji primaju epkoritamab (vidjeti dio 4.8). Manifestacije mogu uključivati lokalizovani bol i otok. U skladu sa mehanizmom djelovanja epkoritamaba, razbuktavanje tumora je vjerovatno posljedica influksa T-ćelija na mjesta tumora nakon primjene epkoritamaba.

Nijesu identifikovani specifični faktori rizika za nastanak tumora; međutim, postoji povećani rizik od kompromitacije i morbiditeta zbog masovnog učinka sekundarnog rasta tumora kod pacijenata sa glomaznim tumorima koji se nalaze u neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili vitalnog organa. Pacijente koji se liječe epkoritamabom treba pratiti i procijeniti pogoršanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima.

CD20-negativna bolest

Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima sa CD20 i pacijentima sa FL-om negativnim na CD20 liječenim epkoritamabom i moguće je da pacijenti sa CD20-negativnim DLBCL-om i pacijenti s CD20-negativnim FL-om mogu imati manje koristi u poređenju sa pacijentima sa CD20-pozitivnim DLBCL-om i pacijentima s CD20-pozitivnim FL-om. Treba razmotriti moguće rizike i koristi povezane sa liječenjem pacijenata epkoritamabom sa CD20-negativnim DLBCL-om i FL-om.

Kartica pacijenta

Ljekar mora obavijestiti pacijenta o riziku od CRS-a i ICANS-a te o svim znakovima i simptomima CRS-a i ICANS-a. Pacijente je potrebno uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć ako osjete znakove i simptome CRS-a i/ili ICANS-a. Pacijentima treba dati karticu pacijenta i uputiti ih da je uvijek nose. Ova kartica opisuje simptome CRS-a i ICANS-a koji bi, ako se dožive, trebali da podstaknu pacijenta da odmah potraži medicinsku pomoć.

Imunizacija

Tokom liječenja epkoritamabom ne smiju se davati žive i/ili žive oslabljene vakcine. Nisu sprovedene studije sa pacijentima koji su primili žive vakcine.

Pomoćne supstance poznatog dejstva

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u jednoj bočici, tj. u osnovi je bez natrijuma.

Ovaj lijek sadrži 21,9 mg sorbitola u jednoj bočici, što je ekvivalentno 27,33 mg/ml.

Ovaj lijek sadrži 0,42 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 može izazvati alergijske reakcije.

Nijesu sprovedene studije interakcija.

Prolazno povećanje određenih protivupalnih citokina epkoritamabom može onemogućiti aktivnosti enzima CYP450. Na početku liječenja epkoritamabom kod pacijenata koji se liječe supstratima CYP450 sa uskim terapijskim indeksom, potrebno je razmotriti terapijsko praćenje.

Plodnost

Nijesu sprovedene studije plodnosti sa epkoritamabom (vidjeti dio 5.3). Učinak epkoritamaba na plodnost muškaraca i žena nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja epkoritamabom i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze. Provjerite status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu prije početka liječenja epkoritamabom.

Trudnoća

Na osnovu svog mehanizma djelovanja, epkoritamab može uzrokovati oštećenje fetusa, uključujući B-ćelijsku limfocitopeniju i promjene u normalnom imunološkom odgovoru, kada se daje trudnicama. Ne postoje podaci o primjeni epkoritamaba kod trudnica. Nijesu sprovedene studije reproduktivnosti sa epkoritamabom. IgG1 antitijela, kao što je epkoritamab, mogu proći kroz placentu što rezultira izlaganjem fetusa. Upozorite trudnice o potencijalnom riziku za fetus.

Epkoritamab se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se epkoritamab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da je poznato da su IgG prisutni u mlijeku, do neonatalne izloženosti epkoritamabu može doći putem laktacije. Dojenje treba prekinuti tokom liječenja epkoritamabom i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze.

Epkoritamab ima minimalni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Zbog mogućnosti ICANS-a, pacijente treba savjetovati da budu oprezni tokom vožnje, vožnje bicikla ili rukovanja teškim ili potencijalno opasnim mašinama (ili da to u slučaju pojave simptoma izbjegavaju).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost epkoritamaba je procijenjena u nerandomizovanoj studiji GCT3013-01 sa jednom grupom na 382 pacijenata sa relapsom ili refraktornim limfomom velikih B ćelija (N = 167), folikularnim limfomom (N = 129) i folikularnim limfomom (raspored povećanja doze u 3 koraka, N = 86) nakon dvije ili više linija sistemske terapije i uključila je sve pacijente koji su bili uključeni u dozu od 48 mg i primili barem jednu dozu epkoritamaba.

Medijana trajanja izloženosti epkoritamabu bila je 4,9 mjeseci (raspon: < 1 do 30 mjeseci).

Najčešća neželjena dejstva (≥ 20%) bile su CRS, reakcije na mjestu primjene injekcije, umor, virusna infekcija, neutropenija. mišićno-koštana bol, pireksija, mučnina i dijareja.

Ozbiljna neželjena dejstva javila su se kod 50% pacijenata. Najčešće ozbiljno neželjeno dejstvo (≥ 10%) bilo je sindrom otpuštanja citokina (34%). Četrnaest pacijenata (3,7%) imalo je neželjeno dejstvo sa smrtnim ishodom (upala pluća kod 9 (2,4%) pacijenta, virusna infekcija kod 4 (1,0%) pacijenta i ICANS kod 1 (0,3%) pacijenta).

Neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja javila su se kod 6,8% pacijenata. Do prekida liječenja epkoritamabom zbog upale pluća došlo je kod 14 (3,7%) pacijenata, virusne infekcije kod 8 (2,1%) pacijenta, umor kod 2 (0,5%) pacijenata, a CRS-a, ICANS-a ili dijareja kod po 1 (0,3%) pacijenta.

Odlaganje doziranja zbog neželjenog dejstva dogodilo se kod 42% pacijenata. Neželjena dejstva koja su dovela do odlaganja doziranja (≥ 3%) bila su virusne infekcije (17%), CRS (11%), neutropenija (5,2%), upala pluća (4,7 %), infekcija gornjih disajnih puteva (4,2 %) i pireksija (3,7%).

Tabelarni spisak neželjenih dejstava

Neželjena dejstva za epkoritamab iz kliničkih studija (tabela 6) navedena su prema MedDRA klasi sistema organa i zasnovana su na sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 7: Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim LBCL-om ili FL om liječenih epkoritamabom u studiji GCT3013-01

Neželjena dejstva su ocijenjena primjenom kriterijuma NCI CTCAE, verzija 5.0

aVirusna infekcija uključuje COVID-19, citomegalovirusni korioretinitis, citomegalovirusni kolitis, infekciju citomegalovirusom, reaktivaciju infekcije citomegalovirusom, virusni gastroenteritis, herpes simplex, reaktivaciju herpes simplex, infekciju herpes virusom, herpes zoster, oralni herpes, sindrom postakutne bolesti COVID-19 i infekciju virusom varicella zoster.

bUpala pluća uključuje upalu pluća u sklopu bolesti COVID 19 i upalu pluća

cInfekcija gornjih disajnih puteva uključuje laringitis, faringitis, infekciju respiratornim sincicijalnim virusom, rinitis, rinovirusnu infekciju i infekciju gornjih disajnih puteva

dGljivična infekcija uključuje infekciju kandidom, kandidijazu jednjaka, oralnu kandidijazu i orofaringealnu kandidijazu.

eSepsa uključuje bakterijemiju, sepsu i septički šok

fNeutropenija uključuje neutropeniju i smanjeni broj neutrofila

gAnemija uključuje anemiju i smanjene vrijednosti feritina u serumu

hTrombocitopenija uključuje smanjeni broj trombocita i trombocitopeniju

iLimfopenija uključuje smanjeni broj limfocita i limfopeniju

jStepen neželjenih dejstava je određen na osnovu usaglašenih kriterijuma Američkog društva za transplantaciju i ćelijsku terapiju (ASTCT)

kStepen kliničkog sindroma lize tumora je određen prema Cairo-Bishopu

lSrčane aritmije uključuju bradikardiju, sinusnu bradikardiju, sinusnu tahikardiju, supraventrikularnu tahikardiju i tahikardiju

mBolovi u abdomenu uključuju nelagodnost u abdomenu, bolove u abdomenu, bolove u donjem dijelu abdomena, bolove u gornjem dijelu abdomena i osjetljivost abdomena

nOsip uključuje osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip i vazikularni osip.

oMišićno-koštani bolovi uključuju bolove u leđima, bolove u kostima, bolove u bokovima, mišićno-koštane bolove u grudima, mišićno-koštane bolove, mijalgiju, bolove u vratu, nekardijalne bolove u grudima, bol, bolove u ekstremitetima i bolove u predjelu kičme

pReakcije na mjestu primjene injekcije uključuju modrice na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, hipertrofiju na mjestu primjene injekcije, upalu na mjestu primjene injekcije, masu na mjestu primjene injekcije, nodul na mjestu primjene injekcije, edem na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, svrab na mjestu primjene injekcije, osip na mjestu primjene injekcije, reakciju na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije i urtikariju na mjestu primjene injekcije.

qUmor uključuje asteniju, umor i letargiju

rPireksija uključuje povišenu tjelesnu temperaturu i pireksiju

sEdem uključuje edem lica, generalizovani edem, edem, periferni edem, periferno oticanje, oticanje i oticanje lica.

tSmanjene vrijednosti natrijuma u krvi uključuju snižene vrijednosti natrija u krvi i hiponatrijemiju

Opis odabranih neželjenih dejstava

Sindrom otpuštanja citokina

Raspored povećanja doze u 2 koraka (limfom velikih B ćelija i folikularni limfom)

U studiji GCT3013-01,CRS bilo kojeg stepena se pojavio kod 58% (171/296) pacijenata sa limfomom velikih B ćelija i folikularnim limfomom liječenih epkoritamabom prema rasporedu povećanja doze u 2 koraka. Incidenca 1. stepena je iznosila 35%, 2. stepena 21%, a incidenca 3. stepena se javila kod 2,4% pacijenata. Ponovni CRS se pojavio kod 21% pacijenata. CRS bilo kojeg stepena se pojavio kod 9,8% pacijenata nakon početne doze (1. dan 1. ciklusa); 13% nakon srednje doze (8. dan 1. ciklusa); 51% nakon prve pune doze (15. dan 1. ciklusa), 6,5% nakon druge pune doze (22. dan 1. ciklusa) i 3,7% nakon treće pune doze (1. dan 2. ciklusa) ili nakon toga. Medijana vremena do pojave CRS-a od posljednje primijenjene doze epkoritamaba bila je 2 dana (raspon: 1 do 11 dana). Medijana vremena do pojave nakon prve pune doze bila je 19,3 sata (raspon: 0,1 do 7 dana). CRS se povukao kod 99% pacijenata, a medijana trajanja CRS događaja bio je 2 dana (raspon od 1 do 54 dana).

Od 171 pacijenata koji su doživjeli CRS, najčešći znakovi i simptomi CRS-a su uključivali pireksiju 99%, hipotenziju 32%, hipoksiju 16%. Ostali znakovi i simptomi CRS-a kod više od ≥ 3%  pacijenta su uključivali drhtavicu (11%), tahikardiju (uključujući sinusnu tahikardiju (11%)), glavobolju (8,2%), mučninu (4,7%) i povraćanje (4,1%). Prolazno povećane vrijednosti jetrenih enzima (ALT ili AST > 3xGGN) pojavile su se istovremeno sa CRS-om kod 4,1% pacijenata sa CRS-om. Smjernice za praćenje i liječenje potražite u dijelovima 4.2 i 4.4.

Raspored povećanja doze u 3 koraka (folikularni limfom)

U studiji GCT3013-01, CRS bilo kojeg stepena pojavio se kod 49% (42/86) pacijenata liječenih epkoritamabom prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 3 koraka za liječenje folikularnog limfoma. Incidenca 1. stepena bila je 40%, 2. stepena 9%. Događaji CRS-a ≥ 3. stepena nijesu zabilježeni. Recidiv CRS-a pojavio se kod 23% pacijenata. Većina događaja CRS-a pojavila se tokom 1. ciklusa, a zabilježeni su kod 48 % pacijenata. U 1. ciklusu, CRS se pojavio kod 12% pacijenata nakon početne doze (1. ciklus, 1. dan); kod 5,9% pacijenata nakon međudoze (1. ciklus, 8. dan); kod 15% nakon druge međudoze (1. ciklus, 15. dan), a kod 37 % pacijenata nakon prve pune doze (1. ciklus, 22. dan). Medijana vremena do pojave CRS-a od posljednje primijenjene doze epkoritamaba iznosila je 59 sati (raspon: od 1 do 8 dana). Medijana vremena do pojave nakon prve pune doze iznosio je 61 sat (raspon: od 1 do 8 dana). CRS se povukao kod 100% pacijenata, a medijana trajanja događaja CRS-a bila je 2 dana (raspon: od 1 do 14 dana).

Ozbiljna neželjena dejstva zbog CRS-a zabilježena su kod 28 % pacijenata koji su primali epkoritamab. Do odlaganja primjene doze zbog CRS-a došlo je kod 19% pacijenata koji su primali epkoritamab.

Od 42 pacijenta kojima se CRS pojavio kod primjene preporučene doze, najčešći (≥  10%) znakovi i simptomi CRS-a uključivali su pireksiju (100 %) i hipotenziju (14%). Osim kortikosteroida, za liječenje CRS-a primijenjen je tocilizumab kod 12% pacijenata.

Neurotoksični sindrom povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama

U studiji GCT3013-01, ICANS se pojavio kod 4,7 % (18/382) pacijenata liječenih epkoritamabom; 3,1% imalo je 1. stepen, a 1,3% 2. stepen. Jedan pacijent (0,3%) je doživio ICANS događaj 5. stepena (smrtonosni). Medijana vremena do prve pojave ICANS-a od početka liječenja epkoritamabom (1. dan 1. ciklusa) bila je 18 dana (raspon: 8 do 141 dana). ICANS se povukao kod 94% (17/18) pacijenata uz pomoć suportivne terapije. Medijana vremena do povlačenja ICANS-a bila je 2 dana (raspon: 1 do 9 dana). Kod 18 pacijenata sa ICANS-om, početak ICANS-a bio je prije CRS-a kod 11% pacijenata, istovremeno sa CRS-om kod 44%, nakon početka CRS-a kod 17%, a u odsutnosti CRS-a kod 28%.

Ozbiljne infekcije

Limfom velikih B ćelija

U studiji GCT3013-01, ozbiljne infekcije bilo kojeg stepena su se pojavile kod 25% (41/167) pacijenata sa limfomom velikih B ćelija liječenih epkoritamabom. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su COVID-19 (6,6%), upalu pluća kao posljedica COVID-a 19 (4,2%), upalu pluća (3,6%), sepsu (2,4%), infekciju gornjih disajnih puteva (1,8%), bakterijemiju (1,2%) i septički šok (1,2%). Medijana vremena do pojave prve ozbiljne infekcije od početka liječenja epkoritamabom (1. dan 1. ciklusa) bila je 56 dana (raspon: od 4 do 631 dan), sa medijanom trajanja od 15 dana (raspon: od 4 do 125 dana). Infekcije 5. stepena su se pojavile kod 7 (4,2%) pacijenata.

Folikularni limfom

U studiji GCT3013-01, ozbiljne infekcije bilo kojeg stepena pojavile su se kod 32% (68/215) pacijenata s folikularnim limfomom liječenih epkoritamabom. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su COVID-19 (8,8%), upalu pluća u sklopu bolesti COVID-19 (5,6%), upalu pluća (3,7%), infekciju mokraćnog sistema (1,9%) i upalu pluća koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (1,4%). Medijana vremena do pojave prve ozbiljne infekcije od početka liječenja epkoritamabom (1. ciklus 1. dan) iznosila je 81 dan (raspon: od 1 do 636 dana), s medijanom trajanja od 18 dana (raspon: od 4 do 249 dana). Događaji infekcije 5. stepena pojavili su se kod 8 (3,7%) pacijenata, od toga je njih 6 (2,8%) bilo pripisano bolesti COVID-19 ili upali pluća u sklopu bolesti COVID-19.

Neutropenija

U studiji GCT3013-01 neutropenija bilo kojeg stepena se pojavila kod 28% (1056/382) pacijenata, uključujući 23% događaja 34. stepena. Medijana vremena do pojave prve neutropenije/smanjenog broja neutrofila bila je 65 dana (raspon: 2 do 750 dana), sa medijanom trajanja od 15 dana (raspon: 2 do 415 dana). Od 105 pacijenta koji su imali događaje neutropenije/smanjenog broja neutrofila, 61% pacijenta je primilo G-CSF za liječenje navedenih događaja.

Sindrom lize tumora

U studiji GCT3013-01, TLS se pojavio kod 1,0% (4/382) pacijenata. Medijana vremena do pojave bila je 18 dana (raspon: od 8 do 33 dana), a medijana trajanja 3 dana (raspon: od 2 do 4 dana).

Razbuktavanje tumora

U studiji GCT3013-01 do razbuktavanja tumora je došlo kod 1,6% pacijenata, a svi su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave je bila 19,5 dana (raspon od 9 do 34 dana), a medijana trajanja je bila 9 dana (raspon od 1 do 50 dana).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, pratite pacijenta radi uočavanja bilo kakvih znakova ili simptoma neželjenog dejstva i primijenite odgovarajuće suportivno liječenje.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC kod: L01FX27

Mehanizam djelovanja

Epkoritamab je humanizovano IgG1bispecifično antitijelo koje se veže na specifični vanćelijski epitop CD20 na B ćelijama i na CD3 na T ćelijama. Djelovanje epkoritamaba zavisi od istovremenog angažmana ćelija raka koje eksprimiraju CD20 i endogenih T-ćelija koje eksprimiraju CD3 od strane epkoritamaba koji indukuje specifičnu aktivaciju T-ćelija i ubijanje ćelija koje eksprimiraju CD20 posredovano T-ćelijama.

Fc regija epkoritamaba je utišana kako bi se spriječili imunološki efektorski mehanizmi nezavisni od cilja, kao što su ćelijska citotoksičnost zavisna o antitijelima (ADCC), ćelijska citotoksičnost zavisna o komplementu (CDC) i ćelijska fagocitoza zavisna o antitijelima (ADCP).

Farmakodinamički efekti

Epkoritamab je izazvao brzo i trajno smanjenje cirkulišućih B-ćelija (definisano kao broj CD19 B-ćelija ≤ 10 ćelija/μl kod ispitanika koji imaju mjerljive B-ćelije na početku liječenja). 21% ispitanika (n = 33) s DLBCL-om i 50 % ispitanika (n = 56) s FL-om je imalo mjerljive cirkulišuće B-ćelije na početku liječenja. Prolazno smanjenje cirkulišućih T-ćelija primijećeno je odmah nakon svake doze u 1. ciklusu i praćeno je ekspanzijom T-ćelija u sljedećim ciklusima.

U studiji GCT3013-01, nakon subkutane primjene epkoritamaba kod pacijenata s LBLC-om, liječenih

prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 2 koraka, prolazna i umjerena povišenja cirkulišućih nivoa odabranih citokina (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 i IL-10) javila su se uglavnom nakon prve pune doze (48 mg), sa vršnim nivoima u periodu od 1 do 4 dana nakon doze. Nivoi citokina, vratili su se na početnu vrijednost prije sljedeće pune doze, međutim povišenje nivoa citokina moglo se primijetiti i nakon 1. ciklusa.

U studiji GCT3013-01, nakon subkutane primjene epkoritamaba kod pacijenata s FL-om, liječenih prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 3 koraka, medijan nivoa IL-6 povezan s rizikom od CRS-a ostao je dosljedno nizak nakon svake doze u 1. ciklusu i kasnije, a posebno nakon prve pune doze, u poređenju sa pacijentima koji su liječeni prema postepenom povećanju doze u 2 koraka.

Imunogenost

Antitijela na biološke ljekove (engl. anti-drug antibodies, ADA) su često primijećena. U studijama GCT3013-01 i GCT3013-04, u kombinovanoj populaciji pacijenata s DLBCL-om i FL-om liječenih prema rasporedu povećanja doze u 2 koraka (0,16/0,8/48 mg), incidenca ADA-e nastale tokom liječenja iznosila je 3,4 % (3,4 % pozitivnih, 93,9 % negativnih i 2,7 % neodređenih, N = 261 pacijenata koje se moglo procijeniti) odnosno 3,3 % (3,3 % pozitivnih, 95 % negativnih i 1,7 % neodređenih, N = 60 pacijenata koje se moglo procijeniti).

U studiji GCT3013-01, u kohorti pacijenata s FL-om za ocjenu optimizacije liječenja, liječenih prema rasporedu povećanja doze u 3 koraka (0,16/0,8/3/48 mg), incidenca ADA-e nastalih tokom liječenja iznosila je 7 % (7 % pozitivnih, 91,5 % negativnih i 1,4 % neodređenih, N = 71 pacijenata koje se moglo procijeniti). Pacijent je klasifikovan kao neodređen ako je na početku ispitivanja bilo potvrđeno da je ADA pozitivan, ali nema podataka da je pozitivnost potvrđena tokom liječenja ili ako je za pacijenta ADA pozitivnog na početku ispitivanja tokom liječenja potvrđen titar jednak ili niži od onog početnog.

Nisu primijećeni dokazi o uticaju antitijela na biološke ljekove na farmakokinetiku, efikasnost ili bezbjednost, međutim podaci su još uvijek ograničeni. Neutralizirajuća antitijela nisu procijenjena.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Difuzni limfom velikih B ćelija

Studija GCT3013-01 bila je otvorena, multikohortna, multicentrična studija sa jednom grupom koja je procjenjivala epkoritamab kao monoterapiju kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim limfomom velikih B-ćelija (LBCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije, uključujući difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL). Studija uključuje dio za povećanje doze i dio za proširenje. Dio proširenja studije uključivao je kohortu agresivnog ne-Hodgkinovog limfoma (aNHL), kohortu indolentnog NHL (iNHL) i kohortu limfoma pločastih ćelija (MCL). Ključna kohorta aNHL sastojala se od pacijenata sa LBCL-om (N = 157), uključujući pacijente sa DLBCL-om (N = 139, od kojih je 12 pacijenata imalo preraspodjelu MYC, BCL2 i/ili BCL6, tj. DH/TH), sa visokim stepenom limfoma B-ćelija (HGBCL) (N = 9), sa folikularnim limfomom 3B stepena (FL) (N = 5) i pacijente sa primarnim medijastinalnim limfomom B-ćelija (PMBCL) (N = 4). U kohorti DLBCL-a, 29% (40/139) pacijenata imalo je transformisani DLBCL koji je nastao iz indolentnog limfoma. Pacijenti uključeni u studiju morali su imati dokumentovanu neoplazmu zrelih B-ćelija CD20+ prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2016. ili klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2008. na osnovu reprezentativnog patološkog izvještaja, neuspješnu prethodnu autolognu transplantaciju krvotvornih matičnih ćelija (HSCT) ili nijesu bili podobni za autolognu HSCT, pacijente koji su imali broj limfocita < 5×109/l i pacijente sa najmanje 1 prethodnom terapijom koja je sadržavala anti-CD20 monoklonska antitijela.

Studija je isključila pacijente sa limfomom zahvaćenim centralnim nervnim sistemom (CNS), prethodnim liječenjem alogenim HSCT-om ili transplantacijom čvrstog organa, trenutnim hroničnim zaraznim bolestima, sve pacijente sa poznatim oslabljenim T ćelijskim imunitetom, klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min, alanin aminotransferazom > 3 puta iznad gornje granice normale, srčanom ejekcionom frakcijom manjom od 45% i poznatom klinički značajnom kardiovaskularnom bolesti. Efikasnost je procijenjena kod 139 pacijenata sa DLBCL-om koji su primili najmanje jednu dozu epkoritamaba subkutano u ciklusima od 4 sedmice, tj. 28 dana. Monoterapija epkoritamabom primjenjivana je prema preporučenom rasporedu postupnog povećanja doze u 2 koraka na sljedeći način:

• 1. ciklus: epkoritamab 0,16 mg 1. dana, 0,8 mg 8. dana, 48 mg 15. i 22. dana
• Od 2. do 3. ciklusa: epkoritamab 48 mg 1. dana, 8. dana, 15.dana i 22. dana
• Od 4. do 9. ciklusa: epkoritamab 48 mg 1. dana i 15. dana
• 10. ciklus i naredni: epkoritamab 48 mg 1. dana

Pacijenti su nastavili primati epkoritamab do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Demografske i karakteristike na početku liječenja su prikazane u tabeli 8.

Tabela 8: Demografske i karakteristike na početku liječenja pacijenata sa DLBCL-om u studiji GCT3013-01

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je ukupna stopa odgovora (ORR) određena kriterijima Lugano (2014.) prema ocjeni Nezavisnog nadzornog odbora (IRC). Medijana vremena praćenja bio je 15,7 mjeseci (raspon: 0,3 do 23,5 mjeseci). Medijana trajanja izloženosti bio je 4,1 mjesec (raspon: od 0 do 23 mjeseca).

Tablica 9: Rezultati efikasnosti u studiji GCT3013-01 kod pacijenata sa DLBCL-oma

Medijana vremena do CR-a je bila 2,6 mjeseci (raspon: 1,2 do 10,2 mjeseci).

Folikularni limfom

Studija GCT3013-01 bila je otvorena, multikohortna, multicentrična studija sa jednom grupom u kojoj se procjenjivao epkoritamab kao monoterapija kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije. Studija se sastoji od dijela sa povećanjem doze, dijela sa proširenim obuhvatom ispitanika i dijela sa optimizacijom postepenog povećanja doze u kojem se postepeno povećavala doza u 3 koraka. Dio studije sa proširenim obuhvatom ispitanika uključivao je kohortu sa agresivnim ne-Hodgkinovim limfomom (aNHL), kohortu sa indolentnim NHL-om (iNHL) i kohortu sa limfomom ćelija omotača (MCL). Pivotalna kohorta sa iNHL-om uključivala je pacijente sa FL-om. Pacijenti uključeni u studiju morali su imati dokumentiranu neoplazmu CD20+ zrelih B-ćelija, prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2016. godine ili klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2008. godine, na osnovu reprezentativnog patološkog izvještaja sa histološki potvrđenim FL-om 1-3A u inicijalnoj dijagnozi bez kliničkih ili patoloških dokaza transformacije. Svi su pacijenti imali relapsnu ili refraktornu bolest na posljednju prethodnu liniju terapije i prethodno su bili liječeni sa najmanje 2 linije sistemske antineoplastične terapije, uključujući najmanje 1 terapiju koja je sadržavala anti-CD20 monoklonska antitijela i alkilirajući lijek ili lenalidomid. Iz studije su bili isključeni pacijenti kojima je limfom zahvatao centralni nervni sistem s prethodnim alogenim HSCT-om ili transplantacijom solidnog organa, aktivnom zaraznom bolesti u toku, svi pacijenti s poznatim oslabljenim T-ćelijskim imunitetom, klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min, alanin aminotransferazom > 3 puta iznad gornje granice normale i srčanom ejekcionom frakcijom nižom od 45%. Efikasnost je procijenjena kod 128 pacijenata koji su epkoritamab primali subkutano (s.c.) u ciklusima od 4 sedmice, tj. 28 dana. Epkoritamab je primjenjivan kao monoterapija, prema rasporedu postepenog povećanja doze u 2 koraka na sljedeći način:

• 1. ciklus: epkoritamab 0,16 mg 1. dana, 0,8 mg 8. dana, 48 mg 15. dana i 22. dana
• 2. - 3. ciklus: epkoritamab 48 mg 1. dana, 8. dana, 15. dana i 22. dana
• 4. - 9. ciklus: epkoritamab 48 mg 1. dana i 15. dana
• 10. ciklus i nadalje: epkoritamab 48 mg 1. dana.

Pacijenti su nastavili sa primanjem epkoritamaba do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana broja započetih ciklusa iznosila je 8, a 60% pacijenata primilo je 6 ciklusa.

Demografske i početne karakteristike prikazane su u tabeli 10.

Tabela 10: Demografske i karakteristike na početku liječenja pacijenata s FL-om u studiji GCT3013-01

Efikasnost je utvrđena na osnovu ukupne stope odgovora (ORR) određene Lugano kriterijima (2014.) prema procjeni Nezavisnog odbora za procjenu (IRC). Medijana vremena praćenja trajanja odgovora (DOR) bila je 16,2 mjeseca. Rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u tabeli 11.

Tabela 11. Rezultati efikasnosti u studiji GCT3013-01 kod pacijenata s FL-om

Medijana vremena do potpunog odgovora iznosila je 1,5 mjeseci (raspon: od 1,2 do 11,1 mjesec).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je zatražila da se podnesu rezultati ispitivanja epkoritamaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju zloćudnih bolesti zrelih B-ćelija, prema planu pedijatrijskih ispitivanja (PIP), za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Uslovno odobrenje

Ovaj je lijek odobren prema takozvanom sistemu „uslovnog odobrenja“. To znači da se čekaju dalji dokazi o ovom lijeku. Evropska agencija za ljekove će pregledati nove informacije o ovom lijeku najmanje svake godine i ovaj Sažetak karakteristika lijeka će se ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetika populacije nakon subkutane primjene epkoritamaba opisana je modelom sa dva odjeljka sa subkutanom apsorpcijom prvog reda i ciljno posredovanom eliminacijom lijeka. Uočena je umjerena do visoka farmakokinetička varijabilnost za epkoritamab i okarakterisana interindividualnom varijabilnošću (IIV) u rasponu od 25,7% do 137,5% koeficijenta varijacije (CV) za FK parametre epkoritamaba.

Na osnovu pojedinačno procijenjene izloženosti bolesnika sa LBCL-om u ispitivanju GCT3013-01 primjenom populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, nakon primjene subkutane doze epkoritamaba od 48 mg prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 2 koraka, geometrijska srednja vrijednost (% CV) Cmax epkoritamaba iznosila je 10,8 mcg/ml (41,7%) i AUC0-7d je 68,9 dana*μg/ml (45,1%) na kraju sedmičnog rasporeda doziranja. Ctrough u 12. sedmici je 8,4 (53,3%) μg/ml.

Geometrijska sredina (% CV) Cmax epkoritamaba je 7,52 μg/ml (41,1%) i AUC0-14d je 82,6 dana*μg/ml (49,3%) na kraju rasporeda za svake 2 sedmice. Ctrough za raspored za svake dvije sedmice je 4,1 (73,9%) μg/ml.

Geometrijska sredina (% CV) Cmax epkoritamaba je 4,76 μg/ml (51,6%) i AUC0-28d je 74,3 dan*μg/ml (69,5%) u stanju dinamičke ravnoteže tokom rasporeda na svake 4 sedmice. Ctrough za raspored za svake 4 sedmice je 1,2 (130%) μg/ml.

Parametri izloženosti epkoritamabu kod pacijenata sa FL-om podudarali su se sa parametrima izloženosti kod pacijenata sa LBCL-om. Izloženosti epkoritamabu kod ispitanika as FL-om liječenih prema rasporedu povećanja doze u 3 koraka slične su onima liječenim prema rasporedu povećanja doze u 2 koraka osim što su, kako je i očekivano, u 1. ciklusu 15. dana najniže vrijednosti koncentracije bile prolazno niže nakon druge međudoze (3 mg) kod rasporeda povećanja doze u 3 koraka najniže koncentracije bile prolazno niže u poređenju sa prvom punom dozom od 48 mg kod rasporeda povećanja doze u 2 koraka.

Resorpcija

Vršne koncentracije su se dogodile oko 3. do 4. dana (Tmax) kod pacijenata sa LBCL-om koji su primali punu dozu od 48 mg.

Distribucija

Geometrijska sredina (% CV) srednjeg volumena distribucije je 8,27 l (27,5%) a prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 25,6 l (81,8%) na osnovu populacijskog FK modeliranja.

Metabolizam

Metabolički put epkoritamaba nije direktno ispitan. Kao i druge proteinske terapije, očekuje se da će se epkoritamab razgraditi u male peptide i aminokiseline putem kataboličkih puteva.

Eliminacija

Očekuje se da će epkoritamab biti podvrgnut klirensu posredovanom zasićenjem. Geometrijska sredina (% CV) klirensa (l/dan) je 0,441 (27,8%). Poluživot epkoritamaba zavisi od koncentracije. Geometrijska sredina poluživota pune doze epkoritamaba (48 mg) izvedena iz populacijskog FK modela iznosila je od 22 do 25 dana na osnovu učestalosti doziranja.

Posebne populacije

Nijesu primijećeni klinički važni učinci na farmakokinetiku epkoritamaba (AUC 1. ciklusa unutar otprilike 36%) na osnovu dobi (20 do 89 godina), pola ili rase / etničke pripadnosti (bijelci, Azijati i drugi), klirens kreatinina blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (CLcr ≥ 30 ml/min do CLcr < 90 ml/min) i blago oštećenje jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN, ili ukupni bilirubin 1 do 1,5 puta GGN i bilo koji AST) nakon uzimanja u obzir razlika u tjelesnoj težini. Nijesu ispitivani pacijenti sa teškom bubrežnom bolešću do bubrežne bolesti završnog stadijuma (CLcr < 30 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 puta GGN i bilo koji AST). Postoje vrlo ograničeni podaci za umjereno oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 puta GGN i bilo koji AST, N = 1). Stoga je farmakokinetika epkoritamaba nepoznata u tim populacijama.

Kao i kod drugih terapijskih proteina, tjelesna težina (39 do 172 kg) ima statistički značajan učinak na farmakokinetiku epkoritamaba. Na osnovu analize izloženosti-odgovora i kliničkih podataka, uzimajući u obzir izloženost kod pacijenata sa niskom tjelesnom težinom (npr. 46 kg) ili visokom tjelesnom težinom (npr. 105 kg) i u kategorijama tjelesne težine (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), učinak na izloženost nije klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika epkoritamaba kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.

Farmakologija i/ili toksičnost kod životinja

Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne ili razvojne toksičnosti epkoritamaba na životinjama.

Učinci generalno u skladu sa farmakološkim mehanizmom djelovanja epkoritamaba primijećeni su kod cynomolgus (makaki) majmuna. Ovi nalazi su uključivali štetne kliničke znakove povezane sa dozom (uključujući povraćanje, smanjenu aktivnost i smrtnost pri visokim dozama) i otpuštanje citokina, reverzibilne hematološke promjene, reverzibilno smanjenje B-ćelija u perifernoj krvi i reverzibilno smanjenje limfoidne celularnosti u sekundarnom limfoidnom tkivu.

Mutagenost

Nijesu sprovedene studije mutagenosti epkoritamaba.

Karcinogenost

Nijesu sprovedene studije karcinogenosti epkoritamaba.

Smanjenje plodnosti

Studije plodnosti na životinjama nijesu sprovedene sa epkoritamabom, međutim, epkoritamab nije izazvao toksikološke promjene u reproduktivnim organima mužjaka ili ženki cynomolgus majmuna u dozama do 1 mg/kg/sedmično u ispitivanju intravenske opšte toksičnosti u trajanju od 5 sedmica. AUC izloženosti (vremenski prosjek tokom 7 dana) pri visokoj dozi kod cynomolgus majmuna bile su slične onima kod pacijenata (AUC0-7d) koji su primali preporučenu dozu.

Natrijum acetat trihidrat

Sirćetna kiselina

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima i/ili rastvaračima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

2 godine.

Razblaženi ili pripremljeni epkoritamab

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost prije upotrebe tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, uključujući do 12 sati na sobnoj temperaturi (20°C 25°C).

Sa mikrobiološkog gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i isti obično ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je priprema obavljena pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Izlaganje dnevnom svijetlu svedite na minimum. Ostavite rastvor epkoritamaba da postigne sobnu temperaturu prije primjene. Odbacite neiskorišćeni rastvor epkoritamaba nakon isteka dozvoljenog vremena čuvanja.

Lijek čuvati i transportovati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja/prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od stakla tipa I sa bromobutilnim gumenim čepom obloženim fluoropolimerom na mjestu kontakta i aluminijumskim prstenom sa plastičnom svijetloplavom flip-off kapicom, koja sadrži 4 mg u 0,8 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lijek.

Epkoritamab mora pripremiti i primijeniti zdravstveni radnik kao subkutanu injekciju.

Jedna bočica epkoritamaba namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu.

Svaka bočica sadrži punjenje u višku koje omogućava izvlačenje označene količine.

Primjena epkoritamaba odvija se tokom ciklusa od 28 dana, prema rasporedu doziranja u dijelu 4.2.

Epkoritamab, prije primjene, treba vizuelno pregledati na prisustvo stranih čestica i promjenu boje. Rastvor za injekciju treba biti bezbojan do blago žut. Nemojte koristiti rastvor ako je promijenio boju, ako je zamućen ili ako su u njemu prisutne strane čestice.

Priprema epkoritamaba

Epkoritamab se mora pripremiti aseptičnom tehnikom. Razblaženi rastvor nije potrebno filtrirati.

Uputstvo za pripremu početne doze od 0,16 mg – potrebna su 2 razblaženja

Koristite špric, bočicu i iglu odgovarajuće veličine za svaki korak prenosa.

Uputstvo za pripremu srednje doze od 0,8 mg – potrebno je 1 razblaženje

Koristite špric, bočicu i iglu odgovarajuće veličine za svaki korak prenosa.

Uputstvo za pripremu druge međudoze od 3 mg – razblaženje nije potrebno

Doza od 3 mg epkoritamaba potrebna je samo za pacijente sa FL-om (vidjeti dio 4.2)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Tepkinly je lijek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu epkoritamab. Tepkinly se koristi samostalno (monoterapija) za liječenje odraslih pacijenata koji imaju rak krvi koji se naziva difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL) ili folikularni limfom (FL), kada se bolest vratila ili nije reagovala na prethodno liječenje nakon najmanje dvije prethodne terapije.

Kako djeluje lijek Tepkinly

Epkoritamab je posebno osmišljen da pomogne vašem imunom sistemu da napadne ćelije raka (limfoma). Epkoritamab djeluje tako da se veže za ćelije imunog sistema Vašeg tijela i ćelije raka, spajajući ih zajedno, tako da Vaš imuni sistem može uništiti ćelije raka.

Lijek TEPKINLY ne smijete koristiti:

Ako ste alergični na epkoritamab ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Tepkinly.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Tepkinly ako:

• trenutno imate ili ste ranije imali probleme s nervnim sistemom – kao što su napadi
• imate infekciju
• trebate da primite vakcinu ili znate da ćete morati da je primite u bliskoj budućnosti.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na vas (ili ako nijeste sigurni), razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Tepkinly.

Odmah obavijestite ljekara ako osjetite simptome bilo koje od dolje navedenih neželjenih dejstava, za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Tepkinly. Možda će Vam trebati dodatni medicinski tretman.

• Sindrom otpuštanja citokina – po život opasno stanje koje uzrokuje groznicu, povraćanje, otežano disanje/kratak dah, drhtavicu, ubrzan rad srca, glavobolju i vrtoglavicu ili ošamućenost, povezano s ljekovima koji stimuliraju T ćelije.
• Prije svake potkožne injekcije, možda ćete dobiti ljekove koji pomažu u smanjenju mogućih efekta sindroma oslobađanja citokina.
• Sindrom neurotoksičnosti povezan s imunološkim efektorskim ćelijama (ICANS) – simptomi mogu uključivati probleme s korišćenjem jezika (uključujući govor, razumijevanje, pisanje i čitanje), pospanost, zbunjenost/dezorijentisanost, slabost mišića, napade, oticanje dijela mozga i gubitak pamćenja.
• Infekcije – mogu Vam se pojaviti znakovi infekcije, kao što je visoka temperatura od 38 °C ili više, drhtavica, kašalj ili bol pri mokrenju, što može varirati zavisno od toga koji dio tijela je zahvaćen infekcijom.
• Sindrom lize tumora – neke osobe mogu dobiti neobične vrijednosti određenih soli u krvi, uzrokovane brzim raspadanjem ćelija raka tokom liječenja. To se naziva sindrom lize tumora (TLS).
• Vaš ljekar ili medicinska sestra će napraviti testove krvi kako bi provjerili ovo stanje. Prije svake potkožne injekcije trebalo bi da budete dobro hidrirani i možda ćete dobiti druge ljekove koji mogu pomoći u smanjenju visokih vrijednosti mokraćne kiseline i pomoći u smanjenju mogućih efekata sindroma lize tumora.
• Razbuktavanje tumora – kako se vaš rak uništava, može reagovati i izgledati kao da se pogoršava – to se naziva „reakcija razbuktavanja tumora”.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Tepkinly se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o primjeni u ovoj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge ljekove. To uključuje ljekove koji se mogu nabaviti bez recepta i biljne ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Uticaj lijeka Tepkinly na plodnost muškaraca i žena nije poznat.

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Nemojte uzimati Tepkinly za vrijeme trudnoće jer može uticati na nerođeno dijete. Vaš ljekar može zatražiti da uradite test na trudnoću prije početka liječenja.

Kontracepcija

Ako ste žena u reproduktivnoj dobi, morate koristiti efikasnu kontracepciju kako ne biste zatrudnjeli dok uzimate Tepkinly i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Tepkinly. Ako zatrudnite u tom periodu, morate odmah razgovarati sa svojim ljekarom.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom o prikladnim metodama kontracepcije.

Dojenje

Ne smijete dojiti za vrijeme liječenja lijekom Tepkinly i najmanje 4 mjeseca nakon primjene posljednje doze. Nije poznato prenosi li se lijek Tepkinly u majčino mlijeko i može li uticati na Vašu bebu.

Uticaj lijeka TEPKINLY na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Zbog mogućih simptoma ICANS-a, trebalo bi da budete oprezni dok vozite, vozite bicikl ili koristite teške ili potencijalno opasne mašine. Ako trenutno imate takve simptome, izbjegavajte ove aktivnosti i obratite se svom ljekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu. Više informacija o neželjenih dejstvima potražite u dijelu 4.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka TEPKINLY

Lijek TEPKINLY sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u jednoj bočici, tj. u osnovi je bez natrijuma

Lijek TEPKINLY sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži 21,9 mg sorbitola u svakoj bočici, što je ekvivalentno 27,33 mg/ml.

Lijek TEPKINLY sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,42 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 može izazvati alergijske reakcije. Obavijestite ljekara ako znate da imate neku alergiju.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ljekar s iskustvom u liječenju raka će se pobrinuti za Vaše liječenje. Slijedite raspored liječenja koji Vam je objasnio ljekar.

Tepkinly će Vam dati ljekar ili medicinska sestra kao injekciju pod kožu.

Tepkinly će Vam se davati u ciklusima od 28 dana, prema rasporedu doziranja koji Vam je dao ljekar.

Lijek Tepkinly ćete primati prema sljedećem rasporedu:

Možda ćete dobiti druge ljekove prije nego što primite Tepkinly. To pomaže u sprječavanju reakcija poput sindroma otpuštanja citokina i groznice u 1. ciklusu (i potencijalno u budućim ciklusima).

Ovi ljekovi mogu uključivati:

• kortikosteroide – kao što su deksametazon, prednizolon ili ekvivalent
• antihistaminike – kao što je difenhidramin
• paracetamol

Ako imate difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL)

Prvu punu dozu (48 mg) lijeka Tepkinly ćete dobiti 15. dana 1. ciklusa. Vaš ljekar će pratiti kako Vaše liječenje djeluje i zatražiti da ostanete u bolnici 24 sata nakon prve pune doze (48 mg) jer je tada najvjerovatnije da će se pojaviti reakcije kao što su CRS, ICANS i povišena temperatura.

Ako imate folikularni limfom (FL)

Prvu punu dozu (48 mg) lijeka Tepkinly ćete primiti 22. dana 1. ciklusa.

Primaćete lijek Tepkinly sve dok Vaš ljekar smatra da imate koristi od liječenja.

Vaš ljekar može odložiti ili potpuno prekinuti liječenje lijekom Tepkinly ako imate određena neželjena dejstva.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek TEPKINLY

Ako zaboravite ili propustite svoj ljekarski pregled, odmah zakažite novi. Da bi liječenje bilo potpuno učinkovito, vrlo je važno da ne propustite dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek TEPKINLY

Nemojte prekidati liječenje lijekom Tepkinly osim ako o tome nijeste razgovarali sa svojim ljekarom. To je zato što prestanak liječenja može pogoršati vaše stanje.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek TEPKINLY može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od simptoma sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava. Možete dobiti samo jedan ili neke od ovih simptoma.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS) (Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Simptomi mogu uključivati:

• povišenu temperaturu
• povraćanje
• vrtoglavicu ili ošamućenost
• drhtavicu
• ubrzan rad srca
• poteškoće sa disanjem/kratak dah
• glavobolju

Neurotoksični sindrom povezan sa imunološkim efektorskim ćelijama (ICANS) (Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

• efekti na Vaš nervni sistem, čiji se simptomi mogu pojaviti danima ili nedjeljama nakon što ste primili injekciju, u početku mogu biti suptilni. Neki od ovih simptoma mogu biti znakovi ozbiljne imunološke reakcije koja se naziva „neurotoksični sindrom povezan s imunološkim efektorskim ćelijama“ (ICANS). Simptomi mogu uključivati:
• poteškoće u govoru ili pisanju
• pospanost
• zbunjenost/dezorijentaciju
• slabost u mišićima
• napade
• gubitak pamćenja

Sindrom lize tumora (TLS) (Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

Simptomi mogu uključivati:

• povišenu temperaturu
• drhtavicu
• povraćanje
• zbunjenost
• kratak dah
• napade
• nepravilan rad srca
• tamnu ili zamućenu mokraću
• neuobičajen umor
• bolove u mišićima ili zglobovima

Ostala neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava ili ako se pogoršaju:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• virusna infekcija
• upala pluća (infekcija pluća)
• infekcije gornjeg dijela respiratornog sistema (infekcija disajnih puteva)
• smanjen osjećaj gladi
• bolovi u kostima, zglobovima, ligamentima i mišićima
• bolovi u području stomaka
• glavobolju
• mučnina
• proliv
• osip
• umor
• reakcije na mjestu primjene injekcije
• povišena temperatura
• otok

Vidljivo iz krvnih pretraga:

• niske vrijednosti jedne vrste bijelih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije (neutropenija)
• niske vrijednosti crvenih krvnih ćelija, što može uzrokovati umor, blijedu kožu i nedostatak daha (anemija)
• niske vrijednosti trombocita, što može dovesti do krvarenja i modrica (trombocitopenija)
• smanjenje vrijednosti jedne vrste bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju limfocitima, što može uticati na sposobnost tijela da se bori protiv infekcije (limfopenija)

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• povišena temperatura zbog infekcije kada imate niske vrijednosti bijelih krvnih ćelija (febrilna neutropenija)
• osjetljivi natečeni limfni čvorovi, bol u grudima, kašalj ili poteškoće sa disanjem, bol na mjestu tumora (razbuktavanje tumora)
• gljivične infekcije (uzrokovane vrstom klica koje se nazivaju gljivice)
• infekcije kože
• po život opasna reakcija tijela na infekciju (sepsa)
• brzi raspad tumorskih ćelija što uzrokuje hemijske promjene u krvi i oštećenje organa, uključujući bubrege, srce i jetru (sindrom lize tumora)
• dodatna tečnost oko pluća koja može otežati disanje (pleuralni izliv)
• nepravilni otkucaji srca
• povraćanje
• svrab (pruritus)

Vidljivo iz krvnih pretraga:

• niske vrijednosti fosfata u krvi, kalijuma, magnezijuma ili natrijuma
• povećane vrijednosti kreatinina u krvi, proizvoda razgradnje mišićnog tkiva
• povećane vrijednosti jetrenih proteina u krvi, što može ukazivati na probleme s jetrom

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tepkinly će čuvati ljekar, medicinska sestra ili farmaceut u bolnici ili klinici. Za pravilno čuvanje lijeka Tepkinly, pratite niže navedena uputstva:

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici iza oznake rok upotrebe. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.
• Lijek čuvati i transportovati u frižideru (2°C do 8°C).
• Ne zamrzavati.
• Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
• Lijek Tepkinly 4 mg/0,8 ml je rastvor za injekciju koji se možda prije upotrebe treba razblažiti:

za doze od 0,16 mg i 0,8 mg potrebno je razblaženje prije subkutane primjene

za dozu od 3 mg nije potrebno razblaženje

• Ako se ne upotrijebi odmah, pripremljeni rastvor se može čuvati do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C od trenutka pripreme.
• Unutar ta 24 sata, pripremljeni rastvor se može čuvati do 12 sati na sobnoj temperaturi (20°C do 25°C) od početka pripreme doze do primjene.
• Pričekajte da se rastvor zagrije na sobnu temperaturu prije primjene.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek TEPKINLY

• Aktivna supstanca je epkoritamab. Jedna bočica od 0,8 ml sadrži 4 mg epkoritamaba u koncentraciji od 5 mg/ml.
• Pomoćne supstance su: natrijum acetat trihidrat, sirćetna kiselina, sorbitol (E420), polisorbat 80, voda za injekcije (vidjeti dio 2 „Tepkinly sadrži natrijum” i „Tepkinly sadrži sorbitol”).

Kako izgleda lijek TEPKINLY i sadržaj pakovanja

Lijek Tepkinly je rastvor za injekciju. To je bezbojni do blago žuti rastvor.

Unutrašnje pakovanje lijeka je bočica od stakla tipa I sa bromobutilnim gumenim čepom obloženim fluoropolimerom na mjestu kontakta i aluminijumskim prstenom sa plastičnom svijetloplavom flip-off kapicom, koja sadrži 4 mg u 0,8 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AbbVie S.r.l., S.R. 148 Pontina km 52, SNC,

Campoverde di Aprilia - 04011 Aprilia, Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/531 – 7790 od 04.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima

Epkoritamab mora pripremiti i primijeniti zdravstveni radnik kao subkutanu injekciju.

Jedna bočica epkoritamaba namijenjena je samo za jednokratnu upotrebu.

Svaka bočica sadrži punjenje u višku koje omogućava izvlačenje označene količine.

Primjena epkoritamaba odvija se tokom ciklusa od 28 dana, prema rasporedu doziranja u dijelu 4.2.

Epkoritamab, prije primjene, treba vizuelno pregledati na prisustvo stranih čestica i promjenu boje. Rastvor za injekciju treba biti bezbojan do blago žut. Nemojte koristiti rastvor ako je promijenio boju, ako je zamućen ili ako su u njemu prisutne strane čestice.

Priprema epkoritamaba

Epkoritamab se mora pripremiti aseptičnom tehnikom. Razblaženi rastvor nije potrebno filtrirati.

Uputstvo za pripremu početne doze od 0,16 mg – potrebna su 2 razblaženja

Koristite špric, bočicu i iglu odgovarajuće veličine za svaki korak prenosa.

Uputstvo za pripremu srednje doze od 0,8 mg – potrebno je 1 razblaženje

Koristite špric, bočicu i iglu odgovarajuće veličine za svaki korak prenosa.

Uputstvo za pripremu druge međudoze od 3 mg – razblaženje nije potrebno

Doza od 3 mg epkoritamaba potrebna je samo za pacijente sa FL-om (vidjeti dio 4.2)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.