TENLORIS® 100mg + 5mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije. Tenloris je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan primjenom amlodipina i losartana koji se primjenjuju istovremeno i u odgovarajućim dozama.

Način primjene

Preporučena doza lijeka Tenloris je jedna tableta dnevno. Fiksna kombinacija nije pogodna za početnu terapiju.

Prije prelaska na lijek Tenloris krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama amlodipina i losartana, primjenjenim u isto vrijeme. Doza lijeka Tenloris mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. S obzirom na to da su ograničeni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata koji su na hemodijalizi savjetuje se strogi oprez pri primjeni lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Lijek Tenloris je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, neophodan je oprez, zbog čega i ukoliko se krene sa terapijom treba otpočeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnast i bezbjednost lijeka Tenloris kod djece mlađe od 18 godina nije utvrđena, pa se primjena lijeka Tenloris kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Način primjene

Lijek Tenloris se može uzimati sa hranom ili bez nje. Preporučuje se uzimanje lijeka Tenlaris sa vodom.

• preosjetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u tački 6.1,
• drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.6),
• teško oštećenje jetre,
• teška hipotenzija,
• šok (uključujući kardiogeni šok),
• opstrukcija protoka iz lijeve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena),
• hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.
• Istovremena primjena lijeka Tenloris sa ljekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.1).

Preosjetljivost

Angioedem. Pacijente sa angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.8).

Hipotenzija i disbalans eklektrolita/tečnosti

Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito poslije prve doze i nakon povećavanja doze, kod pacijenata kod kojih je došlo do pada volumena i/ili natrijuma usljed intenzivne terapije diureticima, režimom ishrane sa ograničenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem. Prije primjene lijeka Tenloris ova stanja se moraju korigovati ili se mora koristiti niža početna doza (vidjeti odjeljak 4.2).

Disbalans elektrolita

Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, sa dijabetesom ili bez njega, i mora se uzeti u obzir. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i nefropatijom, incidenca hiperkalijemije bila je veća u grupi liječenoj losartanom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (vidjeti odjeljak 4.8). Zbog toga se moraju pažljivo pratiti koncentracija kalijuma u plazmi kao i vrijednosti klirensa kreatinina, naročito se moraju pratiti pacijenti sa insuficijencijom srca i klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min.

Istovremena upotreba losartana sa diureticima koji štede kalijum, suplementima kalijuma ili zamjenama za kuhinjsku so sa kalijumom se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Transplantacija bubrega

Nema iskustva sa lijekom Tenloris kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena transplantacija bubrega.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno ne reaguju dobro na antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba lijeka Tenloris.

Koronarno oboljenje srca i cerebrovaskularna oboljenja

Kao i sa bilo kojim drugim antihipertenzivnim lijekom, pretjerano smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjem može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja bubrega, kao i sa drugim ljekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sistem, postoji rizik od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja bubrega. Nema dovoljno terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem bubrega, kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepena prema NYHA klasifikaciji), kao ni sa pacijentima sa srčanom insuficijencijom i simptomatskim srčanim aritmijama koje su opasane po život. Zbog toga losartan kod ovih grupa pacijenta treba pažljivo primjenjivati. Oprezno treba primjenjivati i kombinaciju losartana i beta blokatora (vidjeti odjeljak 5.1).

Blokatore kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin (aktivna supstanca lijeka Tenloris), treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. U dugotrajnim ispitivanjima kontrolisanim placebom sa pacijentima sa teškom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabilježena incidenca pulmonalnog edema bila je veća u grupi liječenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (vidjeti odjeljak 5.1).

Pacijenti sa poremećajem u radu jetre

Tenloris se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2).

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a vrijednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nijesu utvrđene preporuke za doziranje. Amlodipin zbog toga treba uvesti sa najnižom dozom iz preporučenog opsega i treba biti oprezan i kod započinjanja terapije i prilikom povećavanja doze.

Na osnovu farmakokinetičkih podataka koji pokazuju značajno povećanje koncentracije losartana u plazmi kod pacijenta sa cirozom jetre, treba razmotriti primjenu nižih doza kod pacijenta sa oštećenjem jetre u anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenata koji imaju teško oštećenje jetre. Zbog toga se losartan ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.2, 4.3 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Zabilježene su promjene u radu bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju, kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin (naročito kod pacijenata kod kojih renalna funkcija zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron kao što su oni sa teškom srčanom insuficijencijom ili oni kod kojih već postoji renalna disfunkcija). Kao i sa drugim ljekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, zabilježeno je i povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji. Ove promjene u radu bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u normalnim dozama. Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu bile povezane sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize.

Primjena lijeka kod starijih pacijenata

Kod starijih pacijenata povećavanje doze treba vršiti oprezno (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).

Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze aorte ili mitralnog zaliska, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ljekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne ljekove, koji imaju dokazan bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ljekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.6).

Ostala upozorenja i mjere opreza

Kako je i zabilježeno kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, losartan i drugi antagonisti angiotenzina su manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod drugih populacija, vjerovatno zato što kod pacijenata crne rase sa hipertenzijom preovladava stanje niskog nivoa renina.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik of hipotenzije, hiperkalijemije i smanjuje bubrežnu funkciju (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS zbog kombinovane upotrebe ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se ne preporučuje (vidjeti poglavlje 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, moguća je jedino pod nadzorom ljekara specijaliste i uz česte kontrole bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Pedijatrijska populacija

Upotreba amlodipina/losartana se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Tenloris sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lijek.

Interakcije koje važe za kombinaciju

Nijesu rađene studije interakcije sa lijekom Tenloris i drugim ljekovima.

Interakcije povezane sa losartanom

Drugi antihipertenzivni ljekovi mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo losartana. Istovremena primjena sa drugim ljekovima koji mogu da izazovu hipotenziju kao neželjenu reakciju (kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen i amifostin) mogu da povećaju rizik od hipotenzije.

Losartan se pretežno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) 2C9 do aktivnog metabolita karboksilne kiseline. U kliničkim ispitivanjima je otkriveno da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za približno 50%. Nalazi pokazuju da istovremena terapija losartanom i rifampicinom (induktorom enzima metabolizma) dovodi do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi za 40%. Klinički značaj ovog dejstva nije poznat. Nije pronađena razlika u izloženosti prilikom istovremene terapije sa fluvastatinom (slab CYP2C9 inhibitor).

Kao i sa drugim ljekovima koji blokiraju angiotenzin II ili njegova dejstva, istovremena primjena drugih ljekova koji zadržavaju kalijum (npr. diuretika koji štede kalijum: amilorida, triamterena, spironolaktona) ili koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr. heparin), suplementi kalijuma ili zamjena za kuhinjsku so koja sadrži kalijum može da dovede do povećanja kalijuma u serumu. Ne preporučuje se istovremena terapija.

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. U veoma rijetkim slučajevima zabilježeni su i sa antagonistima receptora angiotenzina II. Istovremenu terapiju litijumom i losartanom treba sprovoditi oprezno. Ako se pokaže da je ova kombinacija neophodna, kod istovremene primjene se preporučuje praćenje nivoa litijuma u serumu.

Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa ljekovima NSAIL grupe (tj. selektivnim COX- 2 inhibitorima, acetilsalicilnom kiselinom u anti-inflamatornim dozama i neselektivnim ljekovima NSAIL grupe), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba antagonista angiotenzina II ili diuretika i ljekova NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta kod kojih je od ranije renalna funkcija bila slabija. Ovu kombinaciju treba pažljivo primjenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Podaci iz kliničkih ispitivanja su ukazali da dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) zbog istovremene primjene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena je povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjenje bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa jednostrukom blokadom RAAS (vidjeti poglavlja 4.3, 4.4 i 5.1).

Interakcije povezane sa amlodipinom:

Dejstva drugih ljekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih osoba. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

CYP3A4 induktori: Nema dostupnih podataka vezanih za dejstvo induktora CYP3A4 na amlodipin. Istovremena primjena induktora CYP3A4 (npr. rifampicina, kantariona – Hypericum perforatum) mogu da dovedu do manjih koncentracija amlodipina u plazmi. Neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni amlodipina sa induktorima CYP3A4.

Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabilježena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije, savjetuje se izbjegavanje istovremene primjene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i pri liječenju maligne hipertermije.

Dejstva amlodipina na druge ljekove

Amlodipin aditivno djeluje na snižavanje krvnog pritiska u kombinaciji sa drugim ljekovima sa antihipertenzivnim svojstvima.

U kliničkim studijama interakcije amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primjena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa davanjem monoterapije simvastatina. Ograničite dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji dobijaju amlodipin.

Pedijatrijska populacija

Nijesu rađene studije interakcije lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Trudnoća

Losartan

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili konačni, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa inhibitorima receptora angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom ljekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ljekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne ljekove, koji imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ljekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) rezultat izloženosti terapiji ljekovima AIIRA grupe u drugom i trećem trimestru (vidjeti odjeljak 5.3).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba provjeriti ultrazvukom.

Novorođenčad čije su majke uzimale ljekove AIIRA grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće nije dokazana u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3).

Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbjednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Laktacija

Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi losatrana i amlodipina tokom dojenja, primjena lijeka Tenloris se ne preporučuje u ovom periodu i prednost se daje alternativnim ljekovima kod kojih je bezbjednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prijevremeno rođenih beba.

Fertilitet

Zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su liječeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na fertilitet. U jednom ispitivanju na pacovima zabilježena su neželjena dejstva na fertilitet kod mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).

Nijesu rađene studije o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, ako upravljate motornim vozilom ili rukujete mašinama, morate imati na umu da se povremeno može javiti vrtoglavica ili pospanost kada uzimate antihipertenzivnu terapiju, naročito tokom započinjanja terapije ili kada se povećava doza. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

Amlodipin može da ima blagi ili umjereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju amlodipin jave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.

Sažetak bezbjednosnog profila

Losartan

Najčešće zabilježen neželjeni događaj u kliničkim ispitivanjima bila je vrtoglavica.

Amlodipin

Najčešće zabilježene neželjene reakcije tokom terapije su pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol u abdomenu, mučnina, oticanje skočnog zgloba, edem i umor.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije losartanom ili amlodipinom prikazana su odvojeno i klasifikovana prema sistemima organa (MedDRA), dok su prema učestalosti razvrstana u sljedeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10)
• često (≥ 1/100 do < 1/10)
• povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
• rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
• veoma rijetko (< 1/10000)
• nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Hipertenzija

* Uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, farinksa i/ili jezika (što dovodi do opstrukcije disajnih puteva), kod nekih od ovih pacijenata angioedem je u prošlosti bio zabilježen u vezi sa primjenom drugih ljekova, uključujući i ACE inhibitore.

** Uključujući i Henoch-Schönlein purpuru.

& Naročito kod pacijenata sa intravaskularnim padom volumena, npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom, ili oni koji su pod terapijom sa visokim dozama diuretika.

§ Obično nestaju nakon prekida terapije.

Losartan

Učestalost neželjenih reakcija zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja kontrolisanih placebom i u post-marketinškom periodu

*Uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, farinksa i/ili jezika (što dovodi do opstrukcije disajnih puteva), kod nekih od ovih pacijenata angioedem je u prošlosti bio zabilježen u vezi sa primjenom drugih ljekova, uključujući i ACE inhibitore.

**Uključujući i Henoch-Schönlein purpuru.

&Naročito kod pacijenata sa intravaskularnim padom volumena, npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom, ili oni koji su pod terapijom sa visokim dozama diuretika.

† Često kod pacijenata koji su dobijali 150 mg losartana umjesto 50 mg losartana.

‡ U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i nefropatijom, kod 9,9% pacijenata liječenih tabletama losartana javila se hiperkalemija >5,5 mmol/L, kao i kod 3,4% pacijenata koji su primali placebo.

§ Obično nestaju nakon prekida terapije.

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:

Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin zabilježene su promjene u radu bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju kod rizičnih pacijenata. Ove promjene u radu bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da veliko predoziranje amlodipinom može da odvede do prekomjerne periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Zabilježena je izražena i, vjerovatno, produžena sistemska hipotenzija do stanja šoka, uključujući i stanje šoka, sa smrtnim ishodom.

Nema dovoljno podataka o predoziranju losartanom kod ljudi. Najvjerovatnije manifestacije predoziranja mogu da budu hipotenzija i tahikardija. Bradikardija bi mogla da se javi zbog stimulacije parasimpatikusa (vagusa).

Terapija

Ispiranje želuca može biti od koristi u nekim slučajevima. Nakon oralnog unosa, indikovana je primjena odgovarajuće doze aktivnog uglja. Kod zdravih dobrovoljaca se pokazalo da primjena aktivnog uglja i do 2 sata nakon unosa 10 mg amlodipina može da smanji stopu resorpcije amlodipina.

Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja lijekom Tenloris zahtijeva aktivni kardiovaskularni monitoring, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, odgovarajući položaj (podizanje) ekstremiteta kao i nadzor volumena cirkulišuće tjelesne tečnosti i izlučivanja urina. Primjena vazokonstriktora može biti od pomoći u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenska primjena kalcijum-glukonata može da bude od koristi u poništavanju dejstva na blokiranje kalcijumskih kanala.

Malo je vjerovatno da se losartan i amlodipin mogu ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem; Antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijumskih kanala

ATC kod: C09DB06

Losartan

Losartan je sintetički oralni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, predstavlja primarni aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan determinantni faktor patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptore koji se nalaze u mnogim tkivima (npr. vaskularni glatki mišić, nadbubrežna žlijezda, bubrezi i srce) i izaziva nekoliko važnih bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Takođe, angiotenzin II stimuliše proliferaciju ćelija glatkih mišića.

Losartan selektivno blokira AT1 receptore. U in vitro i in vivo uslovima, losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne kiseline E-3174, blokiraju sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegove sinteze.

Losartan nema agonističko dejstvo niti blokira receptore drugih hormona ili jonske kanale za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Dakle, nema pojačavanja neželjenih dejstva posredovanih bradikininom.

Tokom primjene losartana, uklanjanje negativne povratne sprege angiotenzina II na lučenje renina dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (PRA). Povećanje PRA prouzrokuje povećanje angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovom povećanju, održava se antihipertenzivno dejstvo i supresija koncentracije aldosterona u plazmi, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom, vrijednosti PRA i angiotenzina II u roku od tri dana su se spustile na osnovni nivo.

I losartan i njegov glavni aktivni metabolit imali su daleko veći afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit je 10 do 40 puta aktivniji od losartana na osnovu tjelesne mase.

Studije hipertenzije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primjena losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Mjerenje krvnog pritiska 24 sata nakon doziranja, u odnosu na 5–6 sati nakon doziranja, pokazalo je smanjenje krvnog pritiska tokom 24 sata; uobičajeni dnevni ritam je bio očuvan. Smanjenje krvnog pritiska na kraju intervala doziranja iznosilo je 70–80% dejstva koje je zabilježeno 5–6 sati nakon primjene doze.

Ukidanje losartana kod hipertenzivnih pacijenata nije dovelo do naglog povećanja krvnog pritiska (povratni efekat). Uprkos izraženom smanjenju krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajna dejstva na brzinu rada srca.

Losartan je jednako efikasan kod pacijenata muškog i ženskog pola, kao i kod mlađih (ispod 65 godina) i starijih hipertenzivnih pacijenata.

Studija LIFE

Ispitivanje o posredovanju losartana u smanjenju krajnjih ishoda hipertenzije (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension – LIFE) bilo je randomizovano, trostruko slijepo, aktivno kontrolisano ispitivanje kod 9193 pacijenta sa hipertenzijom starosti od 55 do 80 godina sa hipertrofijom lijeve komore koja je zabilježena na EKG-u. Pacijenti su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju losartan od 50 mg jednom dnevno ili atenolol od 50 mg jednom dnevno. Ako ciljni krvni pritisak (<140/90 mmHg) nije bio postignut, prvo je dodat hidrohlortiazid (12,5 mg) i, po potrebi, doza losartana ili atenolola bila je povećana na 100 mg jednom dnevno. Drugi antihipertenzivi, izuzev ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II ili beta blokatora, bili su dodati, kada je bilo neophodno, da bi se dostigao ciljni krvni pritisak.

Prosječno vrijeme praćenja bilo je 4,8 godina.

Primarni cilj bio je sastavljen od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, mjerenog smanjenjem kombinovane incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno smanjen, do sličnog nivoa u obje grupe. Liječenje losartanom dovelo je do smanjenja rizika od 13,0 % (p=0,021, 95 % interval pouzdanosti 0,77–0,98) u poređenju sa pacijentima liječenim atenololom koji su dostigli primarni kombinovani cilj. Ovo se uglavnom može pripisati smanjenju incidence moždanog udara.

Liječenje losartanom je smanjilo rizik od moždanog udara za 25 % u odnosu na atenolol (p=0,001 95% interval pouzdanosti 0,63–0,89). Stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nijesu bile značajno različite između dvije terapijske grupe.

Rasa

U ispitivanju LIFE kod pacijenata crne rase liječenih losartanom zabilježen je veći rizik od pojave primarnih kombinovanih ishoda, tj. kardivaskularnog događaja (npr. infarkt srca, kardiovaskularna smrt) i naročito moždanog udara, nego kod pacijenta crne rase liječenih atenololom. Zbog toga se rezultati zabilježeni sa losartanom u poređenju sa atenololom u istraživanju LIFE, kada je u pitanju kardiovaskularni morbiditet/mortalitet ne mogu primijeniti na pacijente crne rase sa hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitivale kombinovanu primjenu ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.

ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetes melitusom tip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem organa.

VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetičnom nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale značajne korisne efekte na renalni ili /kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalijemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se ispita korist dodatne terapije aliskirenom standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip II i hroničnom bubrežnom bolešću, kardiovaskularnom bolešću ili objma. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi sa aliskirenom nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su mnogo češće bilježeni u grupi sa aliskirenom u poređenju sa placebo grupom.

Amlodipin

Amlodipin je antgonist kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina (spori blokatori kanala ili antagonisti kalcijumovih jona) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčane i vaskularne glatke mišiće.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usljed direktnog opuštanja vaskularnih glatkih mišića. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje pomoću sljedeća dva mehanizma:

• Amlodipin širi periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupan periferni otpor (afterload) protiv kojeg radi srce. Pošto brzina rada srca ostaje stabilna, ovo pražnjenje srca smanjuje potrošnju energije miokarda kao i potrebu za kiseonikom.
• Mehanizam djelovanja amlodipina vjerovatno uključuje i širenje glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola kako u zdravim tako i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ovo širenje povećava snabdijevanje miokarda kiseonikom kod pacijenata sa koronarnim arterijskim spazmom (Prinzmetalova angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom doziranje jednom dnevno obezbjeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska (i u stojećem i u ležećem položaju) tokom vremenskog intervala od 24 sata. Zbog sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno povećala je ukupno vrijeme vježbanja, vrijeme do napada angine i vrijeme do pada ST segmenta od 1 mm i smanjila i učestalost napada angine i primjenu tableta gliceriltrinitrata.

Primjena amlodipina nije bila povezana sa bilo kakvim metaboličkim neželjenim dejstvima, ni promjenama lipida u plazmi i može se primjenjivati kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD)

Efikasnost amlodipina u sprečavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću ispitivano je u nezavisnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju sa 1997 pacijenata – Poređenje amlodipina i enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). Od ovih pacijenata, 663 je bilo liječeno sa 5-10 mg amlodipina, 673 je bilo liječeno sa 10-20 mg enalaprila i 655 pacijenata je dobijalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji statinima, beta blokatorima, diureticima i acetilsalicilnoj kiselini, tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 1. Rezultati ukazuju da kod pacijenata sa koronarnom bolešću liječenje amlodipinom smanjuje broj hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj procedura revaskularizacije.

Primjena kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovano dvostruko slijepo ispitivanje morbiditeta/mortaliteta koje se bavilo antihipertenzivnom i terapijom za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) sprovedeno je da bi se uporedile novije terapije ljekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25 mg/dan kod blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno 33357 hipertenzivna pacijenata starosti od 55 godina ili starijih bili su randomizovani i praćeni prosječno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan od sljedećih dodatnih faktora rizika vezanih za koronarnu bolest srca: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja u studiju) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-h < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofija lijeve komore dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni ishod bio je sastavljen od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajnih razlika u primarnim ishodima između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim ishodima, incidenca srčane insuficijencije (sastavni dio složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno viša u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25- 1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,2.

Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom

Hemodinamske studije i klinička ispitivanja zasnovana na fizičkom vježbanju kod pacijenata sa insuficijencijom srca klasa II–IV po NYHA klasifikaciji pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, mjereno tolerancijom fizičkog vježbanja, udjelom protoka iz lijeve komore i kliničkom simptomatologijom.

Ispitivanje kontrolisano placebom (PRAISE) osmišljeno tako da procjenjuje pacijente sa srčanom insuficijencijom klasa III–IV po NYHA klasifikaciji koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

U dugotrajnom ispitivanju kontrolisanom placebom (PRAISE-2) praćeni su pacijenti koji su primali amlodipin, a koji su imali srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojeće ishemijsko oboljenje. Pri stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji amlodipin je bio povezan sa povećanjem izvještaja o pulmonalnom edemu.

Resorpcija

Losartan

Nakon oralne primjene, losartan se dobro resorbuje i podliježe metabolizmu prvog prolaska, formirajući aktivni metabolit karboksilne kiseline i druge neaktivne metabolite.

Sistemska bioraspoloživost tableta losartana iznosi približno 33 %. Prosječna maksimalna koncentracija losartana i njegovog aktivnog metabolita dostiže se za 1 sat i za 3–4 sata, tim redosljedom.

Amlodipin

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje sa maksimalnom koncentracijom u krvi između 6–12 sati nakon uzimanja lijeka. Apsolutna bioraspoloživost procijenjena je između 64% i 80%. Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Losartan

I losartan i njegov aktivni metabolit se ≥ 99% vezuju za proteine plazme, prije svega za albumin. Volumen distribucije losartana je 34 l.

Amlodipin

Volumen distribucije je oko 21 l/kg. Studije in vitro su pokazale da se amlodipin vezuje za proteine plazme i do 97,5%.

Metabolizam

Losartan

Oko 14 % intravenski ili oralno primjenjene doze losartana konvertuje se u svoj aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primjene 14C obilježenog losartan kalijuma, radioaktivnost plazme u cirkulaciji prije svega se mogla pripisati losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna konverzija losartana u njegov aktivni metabolit zabilježena je kod oko jednog procenta ispitivanih pojedinaca.

Osim aktivnog metabolita, nastaju i neaktivni metaboliti.

Amlodipin

Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u neaktivne metabolite.

Izlučivanje

Losartan

Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi je oko 600 ml/min i 50 ml/min, tim redosljedom. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 ml/min i 26 ml/min, tim redosljedom.

Kada se losartan primjenjuje oralno, oko 4% doze se ekskretuje u nepromijenjenom obliku u urinu i oko 6% doze se ekskretuje u urinu u obliku aktivnog metabolita. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna sa oralnim dozama losartan kalijuma i do 200 mg.

Nakon oralne primjene, koncentracija losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi opada polieksponencijalno sa krajnjim poluvremenom eliminacije od oko 2 sata i 6–9 sati, tim redosljedom. Tokom doziranja jednom dnevno sa 100 mg, ni losartan ni njegov aktivni metabolit se nijesu značajno akumulirali u plazmi.

I bilijarana i urinarna ekskrecija doprinose eliminaciji losartana i njegovih metabolita. Nakon oralne doze/intravenske primjene 14C obilježenog losartana kod ljudi, oko 35%/43% radioaktivnosti je otkriveno u urinu i 58%/50% u fecesu.

Amlodipin

Terminalno poluvrijeme eliminacije u plazmi je oko 35–50 sati i usklađeno je sa doziranjem jednom dnevno. Oko 10% osnovnog jedinjenja i 60% njegovih metabolita izlučuje se u urinu.

Oštećenje bubrega

Losartan

Koncentracije losartana u plazmi nijesu izmijenjene kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 10 ml/min. U poređenju sa pacijentima sa normalnim radom bubrega, vrijednost PIK za losartan je oko 2 puta veći kod pacijenata na hemodijalizi.

Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nijesu izmijenjene kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, ni kod pacijenata na hemodijalizi.

Ni losartan, ni njegovi aktivni metaboliti ne mogu se ukloniti hemodijalizom.

Amlodipin

Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u neaktivne metabolite. 10% osnovnog jedinjenja se u neizmijenjenom obliku ekskretuje u urinu. Promjene u koncentraciji amlodipina nijesu povezane sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize.

Oštećenje jet re

Losartan

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom alkoholnom cirozom jetre koncentracije u plazmi losartana i njegovog aktivnog metabolita nakon oralne primjene bile su 5 i 1,7 puta veće nego kod mladih dobrovoljaca muškog pola (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK za približno 40-60%.

Pol

Losartan

Kod hipertenzivnih pacijenata ženskog pola koncentracije losartana u plazmi bile su i do dva puta veće nego kod hipertenzivnih pacijenata muškog pola, dok se koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nijesu razlikovale kod muškaraca i žena.

Starije osobe

Losartan

Kod starijih hipertenzivnih pacijenata koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi ne razlikuju se bitno od onih koje su zabilježene kod mladih hipertenzivnih pacijenata.

Amlodipin

Vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude smanjen i dovodi do povećanja „površine ispod krive“ (PIK) i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bilo je očekivano u ovoj starosnoj grupi pacijenata u ovom ispitivanju (vidjeti odjeljak 4.4 „Posebna upozorenje i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa pokazala su odlaganje termina porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/kg.

Umanjenje fertiliteta

Nije bio dejstva na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama i do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi na osnovu mg/kg, zabilježena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su preko hrane dobijali amlodipin tokom dvije godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbjeđuju dnevni nivo doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nijesu se javili dokazi o kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa, približno isto, a kod pacova dva puta veće* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim tolerisanim dozama kod miševa, ali ne i kod pacova.

Ispitivanja mutagenosti nijesu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lijek ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.

* u odnosu na pacijenta tjelesne mase od 50 kg

Losartan

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija opšte farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, primjena losartana dovela je do smanjenja parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita), povećanja uree-N u serumu i povremenog povećanja kreatinina u serumu, smanjenja težine srca (bez histološkog korelata) i gastrointestinalnih promjena (lezije na sluzokoži, ulkusi, erozije, hemoragije).

Kao i sa drugim ljekovima koji direktno utiču na sistem renin-angiotenzin, pokazalo se da losartan ima neželjena dejstva na kasni razvoj fetusa, koja dovode do smrti fetusa i malformacija.

Jezgro tablete

celaktoza (sastav: alfa laktoza, monohidrat i celuloza)

skrob, preželatinizirani

skrob, kukuruzni

celuloza, mikrokristalna (tip 102)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

natrijum skrob glikolat (tip A)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Obloga (film) tablete

Opadry 85F28751 II HP White, sastav:

• polivinil alkohol, djelimično hidrolizovani
• titan dioksid (E171)
• makrogol 3000
• talk

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)*

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)**

* prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg; 50 mg + 10 mg i 100 mg + 5 mg

** prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg i 100 mg + 10 mg

Inkompatibilnosti nijesu poznate.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Blister (OPA/Al/PVC folija, Al folija): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Tenloris sadrži dvije aktivne supstance, losartan i amlodipin. Obje ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska.

• Losartan spada u grupu ljekova koji se zovu „antagonisti receptora angiotenzina II“ i snižavaju krvni pritisak opuštanjem krvnih sudova.
• Amlodipin spada u grupu ljekova koje se zovu „blokatori kalcijumskih kanala“. Amlodipin sprečava kalcijum da uđe u zidove krvnih sudova čime se sprečava njihovo sužavanje, a time se smanjuje i krvni pritisak.

Dejstvo obje aktivne supstance doprinosi sprečavanju sužavanja krvnih sudova, tako da se oni opuštaju, a krvni pritisak se smanjuje.

Lijek Tenloris se koristi u liječenju visokog krvnog pritiska (hipertenzije) kod pacijenata koji već uzimaju losartan i amlodipin u ovim dozama, umjesto da uzimaju dva lijeka odvojeno.

Obavijestite ljekara ako uzimate druge ljekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosjetljivi ste na ljekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lijek Tenloris ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na losartan, amlodipin, na neku pomoćnu supstancu ovog lijeka (nabrojane u odjeljku 6) ili na neke druge ljekove iz grupe antagonista kalcijuma – reakcije mogu biti svrab, crvenilo na koži ili problemi sa disanjem,
• ako imate suviše nizak krvni pritisak (hipotenzija),
• ako imate suženje aortnog srčanog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdijeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako patite od srčane slabosti nakon srčanog udara,
• ako ste trudni više od 3 mjeseca (dok se u ranoj trudnoći ne preporučuje primjena lijeka Tenloris – vidjeti odjeljak Primjena lijeka Tenloris u periodu trudnoće i dojenja),
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre,
• ako imate dijabetes (šećernu bolest) ili oštećenu funkciju bubrega ili ste na terapiji povišenog krvnog pritiska sa lijekom koji sadrži aliskiren.

Kada uzimate lijek Tenloris, posebno vodite računa

Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate lijek Tenloris:

Morate reći ljekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lijek Tenloris se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi (vidjeti odjeljak o trudnoći).

Prije nego što počnete da uzimate lijek Tenloris važno je da obavijestite ljekara:

• ako ste imali angioedem u istoriji bolesti – oticanje lica, usana, grla i/ili jezika (vidjeti odjeljak 4),
• ako patite od pretjeranog povraćanja ili proliva, što dovodi do pretjeranog gubitka tečnosti i/ili soli u organizmu,
• ako uzimate diuretike (ljekove koji povećavaju količinu izlučene tečnosti iz organizma) ili ako ste pod režimom ishrane sa ograničenim unosom soli, koji dovodi do pretjeranog gubitka tečnosti i soli iz organizma,
• ako se zna da imate suženje ili blokadu krvnih sudova koji vode do bubrega ili ako Vam je nedavno presađen bubreg,
• ako imate poremećaj u radu jetre (vidjeti odjeljak 2 odjeljak „Lijek Tenloris ne smijete koristiti“),
• ako patite od srčane slabosti sa oštećenjem bubrega ili bez njega, ili ako istovremeno imate teške srčane aritmije koje su opasne po život. Posebnu pažnju treba obratiti ukoliko istovremeno uzimate beta blokatore,
• ako imate problem sa srčanim zaliscima ili srčanim mišićem,
• ako patite od koronarnog oboljenja srca (prouzrokovanog smanjenim protokom krvi u krvnim sudovima srca) ili od cerebrovaskularne bolesti (prouzrokovane smanjenom cirkulacijom krvi u mozgu),
• ako patite od primarnog hiperaldosteronizma (sindroma koji je povezan sa povećanim lučenjem aldosterona, hormona nadbubrežne žlijezde, a koje je prouzrokovano poremećajem unutar žlijzde),
• ako ste nedavno imali srčani udar,
• ako imate ili ako ste ranije imali opasno povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza),
• ako spadate u grupu starijih osoba i Vaša doza mora da se poveća,
• ako ste na terapiji sa bilo kojim od sljedećih ljekova za sniženje povišenog krvnog pritiska:
• ACE-inhibitorima (na primjer enalapril, lizinopril, ramipril), posebno ako imate probleme sa bubrezima prouzrokovane dijabetesom,
• lijekom aliskiren.

Vaš ljekar će možda kontrolisati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak, količinu elektrolita u krvi (npr. kalijuma) u redovnim intervalima. Pogledajte i odjeljak lijek Tenloris ne smijete koristiti.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba lijeka Tenloris kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i one koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Posebno treba voditi računa ako uzimate sljedeće ljekove dok se liječite lijekom Tenloris:

• druge ljekove za snižavanje krvnog pritiska zato što oni mogu dodatno da snize krvni pritisak. Krvni pritisak se može sniziti i pomoću sljedećih ljekova/grupa ljekova: triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen, amifostin,
• ljekove koji zadržavaju kalijum ili mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr. suplementi kalijuma, zamjene za kuhinjsku so sa kalijumom ili ljekove koji štede kalijum kao što su određeni diuretici – amilorid, triamteren, spironolakton ili heparin),
• nesteroidne anti-inflamatorne ljekove kao što je indometacin, uključujući i COX-2 inhibitore (ljekove koji smanjuju zapaljenja i mogu da se koriste za otklanjanje bolova) zato što oni mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo losartana.
• Ako imate poremećaj u radu bubrega, istovremena upotreba ovih ljekova može da dovede do pogoršanja rada bubrega.

Lijek Tenloris može da utiče na dejstvo drugih ljekova ili na dejstvo lijeka Tenloris mogu da utiču drugi ljekovi kao što su:

• ketokonazol, itrakonazol (antimikotici),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze – koriste se u terapiji HIV infekcije),
• rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici),
• kantarion (Hypericum perforatum),
• verapamil, diltiazem (ljekovi za srce),
• dantrolen (infuzija za teške poremećaje tjelesne temperature),
• simvastatin (lijek za snižavanje holesterola).

Ljekove koji sadrže litijum ne treba koristiti u kombinaciji sa lijekom Tenloris bez strogog nadzora ljekara. Možda će biti potrebne i posebne mjere opreza (npr. analize krvi).

Vaš ljekar će možda morati da koriguje dozu lijeka i/ili primjeni druge mjere predostrožnosti:

• Ako uzimate ACE inhibitor ili aliskiren. (Pogledati i odjeljak lijek Tenloris ne smijete koristiti i Kada uzimate lijek Tenloris, posebno vodite računa).

Uzimanje lijeka Tenloris sa hranom ili pićima

Osobe koje uzimaju lijek Tenloris ne treba da konzumiraju sok od grejpfruta i grejpfrut. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipin u krvi, što može da dovede do nepredvidivog pojačavanja dejstva lijeka Tenloris na snižavanje krvnog pritiska.

Primjena lijeka Tenloris u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Recite svom ljekaru ako ste trudni, ako namjeravate da zatrudnite ili ako dojite.

Trudnoća

Morate reći ljekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Ljekar će obično savjetovati da prestanete da uzimate lijek Tenloris prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savjetovaće Vam da uzimate neki drugi lijek umjesto lijeka Tenloris. Tenloris se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi.

Dojenje

Obavijestite ljekara ako dojite ili ako namjeravate da počnete da dojite. Tenloris se ne preporučuje majkama koje doje i ljekar može da odabere drugu terapiju ako želite da dojite bebu, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prerano rođena.

Uticaj lijeka Tenloris na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Tenloris može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Ako ovaj lijek kod Vas izaziva mučninu, vrtoglavicu ili zamor, ili ako se javi glavobolja, nemojte da vozite ni da rukujete mašinama i odmah se obratite ljekaru.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tenloris

Lijek Tenloris sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru pre upotrebe ovog lijeka.

Lijek Tenloris uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza lijeka Tenloris je jedna tableta dnevno.

Tabletu treba progutati sa dovoljno vode, nezavisno od obroka. Pokušajte da svoju dnevnu dozu uzimate svakoga dana približno u isto vrijeme. Nemojte uzimati lijek Tenloris sa sokom od grejpfruta.

Važno je da nastavite da uzimate lijek Tenloris dok Vam ljekar ne kaže drugačije.

Primjena kod djece i adolescenata

Ne preporučuje se upotreba lijeka Tenloris kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Tenloris nego što je trebalo

Ukoliko se slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite ljekaru. Ako uzmete previše tableta, krvni pritisak može da postane nizak ili čak opasno nizak. Možete osjetiti vrtoglavicu, omaglicu, nesvesticu ili slabost. Ako pad krvnog pritiska bude težak, može nastupiti stanje šoka. Koža može da bude hladna i vlažna i možete izgubiti svest.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tenloris

Ukoliko ste slučajno propustili da uzmete svoju dnevnu dozu, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Tenloris

Ljekar će Vam reći koliko dugo treba da uzimate ovaj lijek. Ako prestanete da uzimate svoj lijek prije nego što Vam je to savjetovao ljekar, Vaše stanje može da se vrati.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao svi ljekovi, i lijek Tenloris može imati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svakog pacijenta koji uzima lijek.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako osjetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih neželjenih reakcija nakon uzimanja ovog lijeka:

• iznenadno gušenje, bol u grudima, kratak dah ili probleme sa disanjem
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• oticanje jezika i grla koje izaziva velike teškoće pri disanju
• teške reakcije na koži uključujući intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo na koži po cijelom tijelu, težak svrab, pojavu plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stivens-Džonsonov sindrom), ili druge alergijske reakcije
• srčani udar, nepravilan rad srca
• zapaljenje pankreasa koje može da prouzrokuje jak bol u stomaku i leđima, praćen utiskom da se osjećate veoma loše.

AMLODIPIN

Zabilježena su sljedeća česta neželjena dejstva. Ako Vam bilo šta od navedenog zadaje probleme, ili ako traje duže od nedjelju dana, morate se obratiti ljekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja, vrtoglavica, pospanost (naročito na početku terapije)
• palpitacije (neprijatan osjećaj lupanja srca), naleti crvenila
• bol u abdomenu, mučnina
• oticanje gležnjeva (edem), zamor.

Ostala zabilježena neželjena dejstva:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjene raspoloženja, anksioznost (uznemirenost), depresija, nesanica
• drhtavica, poremećaji čula ukusa, nesvjestica, slabost
• utrnulost ili osjećaj mravinjanja u udovima, gubitak osjećaja bola
• poremećaji vida, pojava duplih slika, zujanje u ušima
• nizak krvni pritisak
• kijanje/curenje nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis)
• neuredna stolica, proliv, zatvor, loša probava, suva usta, povraćanje
• opadanje kose, pojačano znojenje, svrab na koži, crvene površine na koži, promjena boje kože
• poremećaji mokrenja, povećana potreba za mokrenjem, naročito noću, povećana učestalost mokrenja
• nemogućnost postizanja erekcije, nelagodnost ili povećanje grudi kod muškaraca
• slabost, bol, utisak da se ne osjećate dobro
• bol u zglobovima ili mišićima, grčevi u mišićima, bol u leđima
• povećanje tjelesne mase ili smanjenje tjelesne mase.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zbunjenost.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, smanjen broj krvnih pločica, što može da dovede do neuobičajenog nastanka modrica, ili lakšeg krvarenja (oštećenje crvenih krvnih zrnaca)
• povišen šećer u krvi (hiperglikemija)
• poremećaj nerava koji može da izazove slabost, mravinjanje ili utrnulost
• kašalj
• oticanje desni
• nadimanje u abdomenu (gastritis)
• poremećaj rada jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), promjena boje kože u žuto (žutica), povećanje vrijednosti enzima jetre koji mogu da utiču na rezultate nekih medicinskih testova
• povećana napetost mišića
• zapaljenje krvnih sudova, često sa osipom na koži
• osjetljivost na svjetlost
• poremećaji sa kombinacijom ukočenosti, tremora i/ili poremećajem pokreta.

LOSARTAN

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• vrtoglavica
• nizak krvni pritisak (naročito poslije pretjeranog gubitka vode iz organizma u krvnim sudovima npr. kod pacijenata sa teškom srčanom slabošću, ili kod pacijenata koji se liječe visokim dozama diuretika)
• ortostatska dejstva koja zavise od doze kao što je pad krvnog pritiska, koji se javlja prilikom ustajanja iz ležećeg ili sjedećeg položaja
• slabost
• zamor
• suviše niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija)
• suviše velika koncentracija kalijuma u krvi (hiperkalemija)
• promjene u radu bubrega uključujući otkazivanje bubrega
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• povećanje uree u krvi, kreatinina i kalijuma u serumu kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (srčanom slabošću).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• pospanost
• glavobolja
• poremećaji sna
• neprijatan osjećaj lupanja srca (palpitacije)
• jak bol u grudima (angina pektoris)
• kratak dah (dispneja)
• bol u stomaku
• zatvor
• proliv
• mučnina
• povraćanje
• koprivnjača (urtikarija)
• svrab (pruritus)
• osip
• lokalizovano oticanje (edem)
• kašalj.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• preosjetljivost
• angioedem
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis, uključujući i Henoch-Schönlein purpuru)
• osjećaj utrnulosti ili bockanja (parestezija)
• nesvjestica (sinkopa)
• veoma ubrzan i nepravilan rad srca (atrijalna fibrilacija)
• moždani udar (šlog)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• povećana koncentracija alanin aminotransferaze (ALT) u krvi, obično se normalizuje sa prekidom terapije.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• smanjen broj trombocita
• migrena
• poremećaji u funkciji jetre
• bol u mišićima i zglobovima
• simptomi slični gripu
• bol u leđima i infekcija urinarnog trakta
• povećana osjetljivost na sunce (fotosenzitivnost)
• neobjašnjiv bol u mišićima praćen izlučivanjem tamnog urina, boje čaja (rabdomioliza)
• impotencija
• zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• niska koncentracija natrijuma u krvi (hiponatremija)
• depresija
• utisak da se ne osjećate dobro (osjećaj slabosti)
• zvonjenje, zujanje, hučanje ili škljocanje u ušima (tinitus)
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

2 godine.

Nemojte koristiti lijek Tenloris poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tenloris

Aktivne supstance su losartan i amlodipin.

Tenloris, 50 mg + 5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

Tenloris, 50 mg + 10 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

Tenloris, 100 mg + 5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 100 mg losartan kalijuma i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

Tenloris, 100 mg + 10 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 100 mg losartan kalijuma i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

Pomoćne supstance:

• Jezgro tablete: celaktoza (sastav: alfa laktoza, monohidrat i celuloza); skrob, preželatinizirani; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna (tip 102); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; natrijum skrob glikolat (tip A) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
• Obloga (film) tablete: Opadry 85F28751 II HP White (sastav: polivinil alkohol, djelimično hidrolizovani, titan dioksid (E171), makrogol 3000, talk); gvožđe (III) oksid, crveni (E172)* i gvožđe (III) oksid, žuti (E172)**.

* prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg; 50 mg + 10 mg i 100 mg + 5 mg

** prisutan u jačinama od 50 mg + 5 mg i 100 mg + 10 mg

Kako izgleda lijek Tenloris i sadržaj pakovanja

Tenloris, 50 mg + 5 mg, film tableta

braonkasto-narandžaste, ovalne, blago bikonveksne film tablete (15mm x 7mm).

Tenloris, 50 mg + 10 mg, film tableta

crveno-braon, ovalne, blago bikonveksne film tablete (15mm x 7mm).

Tenloris, 100 mg + 5 mg, film tableta

ružičaste, ovalne, bikonveksne film tablete (18mm x 9mm).

Tenloris, 100 mg + 10 mg, film tableta

blijedo braonkasto-žute, ovalne, bikonveksne, film tablete (18mm x 9mm).

Tenloris film tablete su dostupne u kutijama sa po 30 (3x10) film tableta u blisterima.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Tenloris®, film tableta, 50 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/17/421 – 595 od 11.10.2017. godine

Tenloris®, film tableta, 50 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/17/420 - 596 od 11.10.2017. godine

Tenloris®, film tableta, 100 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/17/422 - 597 od 11.10.2017. godine

Tenloris®, film tableta, 100 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/17/423 - 598 od 11.10.2017. godine