TELZIR™ 700mg film tableta

Primjena lijeka TelzirTM u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira je indikovana u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) odraslih osoba, adolescenata i djece uzrasta 6 godina života i starije, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima.

Primjena lijeka TelzirTM u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira se nije pokazala efikasnom, kao kombinovana terapija lopinavirom/ritonavirom u terapiji odraslih osoba sa umjerenim iskustvom u terapiji antiretrovirusnih ljekova. Nijesu sprovedena komparativna klinička ispitivanja kod djece ili adolescenata.

Nije dovoljno ispitana primjena lijeka TelzirTM u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira kod prethodno intenzivo liječenih pacijenata.

Kod pacijenata kod kojih je primijenjen inhibitor proteaze (PI), terapijski izbor lijeka bi trebalo da bude zasnovan na individualnoj analizi viralne rezistencije i prethodne terapije (vidjeti odjeljak 5.1).

Terapija je portebno da bude inicirana od strane ljekara koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Fosamprenavir je „pro-lijek" amprenavira i ne smije se istovremeno primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže amprenavir.

Neophodno je naglasiti svim pacijentima važnost potpunog pridržavanja preporučenog režima doziranja lijeka TelzirTM.

Savjetuje se oprez u slučaju prekoračenja niže navedenih doza lijeka TelzirTM u kombinaciji sa ritonavirom (vidjeti odjeljak 4.4).

Lijek TelzirTM, film tableta se primjenjuje oralnim putem.

Lijek TelzirTM, film tableta se može primjenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

Lijek TelzirTM je takođe dostupan u obliku oralne suspenzije za primjenu kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete i kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase manje od 39 kg (vidjeti sažetak karakteristika lijeka TelzirTM, oralna suspenzija).

Odrasle osobe

Preporučena doza je 700 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno.

Pedijatrijski pacijenti stariji od 6. godine života

Kod djece tjelesne mase najmanje 39 kg, koja su u mogućnosti da progutaju tablete, može se primjenjivati doza lijeka TelzirTM koja se primjenjuje kod odraslih osoba, 700 mg dva puta dnevno sa ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta dnevno.

Kod djece tjelesne mase ispod 39 kg, preporučuje se primjena lijeka TelzirTM, rastvor za oralnu primjenu, u cilju adekvatnog doziranja kod djece na osnovu tjelesne mase (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka TelzirTM, rastvor za oralnu primjenu).

Djeca mlađa od 6. godine života

Ne preporučuje se primjena lijeka TelzirTM sa ritonavirom kod djece mlađe od 6. godine života, usljed nedovoljno podataka o farmakokinetici, bezbjednosti i antiviralnom odgovoru (vidjeti odjeljak 5.2).

Starije osobe (starije od 65. godine života)

Kod navedene grupe pacijenata nije ispitana farmakokinetika fosamprenavira (vidjeti odjeljak 5.2). Stoga, nije moguće dati preporuke o doziranju u navedenoj populaciji pacijenata.

Oštećenje bubrega

Smatra se da kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebna korekcija doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje jetre

Preporučena doza lijeka kod odraslih osoba sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 5-6) iznosi 700 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno.

Preporučena doza lijeka kod odraslih osoba sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 7-9) iznosi 450 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno. Navedena korekcija doze lijeka nije ispitana u okviru kliničke studije i dobijena je na osnovu ekstrapolacije (vidjeti odjeljak 5.2). Budući da primjenom tableta nije moguće postići navedenu dozu fosamprenavira, pacijente bi trebalo liječiti oralnom suspenzijom fosamprenavira.

Kod odraslih osoba sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor: 10-15) fosamprenavir bi trebalo primjenjivati uz oprez i u redukovanoj dozi od 300 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno. Budući da primjenom tableta nije moguće postići navedenu dozu fosamprenavira, pacijente bi trebalo liječiti oralnom suspenzijom fosamprenavira.

Generalno, čak i uz navedene korekcije doze za odrasle osobe sa oštećenjem jetre, kod pojedinih pacijenata se mogu javiti više ili niže koncentracije amprenavira i/ili ritonavira u plazmi od očekivanih u poređenju sa pacijentima sa normalnom hepatičkom funcijom, usljed izrazite varijabilnosti među pacijentima (vidjeti odjeljak 5.2), pa je stoga opravdano pažljivo praćenje bezbjednosti pacijenta i virološkog odgovora.

Nije moguće dati preporuke o doziranju kod djece i adolescenata sa hepatičkim oštećenjem, budući da nijesu sprovedena klinička ispitivanja u navedenim starosnim grupama.

Preosjetljivost na fosamprenavir, amprenavir ili ritonavir ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u odjeljku 6.1.

Lijek TelzirTM se ne smije primjenjivati istovremeno sa ljekovima sa uskom terapijskom širinom, koji predstavljaju supstrate citohroma P450 3A4 (CYP3A4), npr. Sa alfuzosinom, amjodaronom, astemizolom, bepridilom, cisapridom, dihidroergotaminom, ergotaminom, pimozidom, kvetiapinom, kinidinom, terfenadinom, oralnim midazolamom (za oprez kod parenteralno primijenjenog midazolama, vidjeti odjeljak 4.5), oralnim triazolamom, sildenafilom koji se primjenjuje u terapiji plućne arterijske hipertenzije (za primjenu sildenafila kod pacijenata sa erektilnom disfunkcijom, vidjeti odjeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primjena lijeka TelzirTM sa simvastatinom ili lovastatinom, zbog povišenih koncentracija lovastatina i simvastatina u plazmi, što može povećati rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti odjeljak 4.5).

Kombinacija lijeka TelzirTM sa ritonavirom ne smije biti istovremeno primijenjena sa ljekovima sa uskom terapijskom širinom, koji su visoko zavisni od metabolizma CYP2D6, npr. flekainid i propafenon (vidjeti odjeljak 4.5).

Kontraindikovana je primjena kombinovane terapije rifampicina i lijeka TelzirTM istovremeno sa niskom dozom ritonavira (vidjeti odjeljak 4.5).

U toku primjene lijeka TelzirTM ne smiju se primjenjivati biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), zbog rizika od smanjenja koncentracija amprenavira u plazmi i smanjenja kliničkog dejstva amprenavira (vidjeti odjeljak 4.5).

Potrebno je obavijestiti pacijente da se terapijom lijekom TelzirTM, ili bilo kojom savremenom antiretrovirusnom terapijom, ne liječi HIV infekcija i da je i nadalje moguć razvoj oportunističkih infekcija i drugih komplikacija HIV infekcije. Nije dokazano da savremene antiretrovirusne terapije, uključujući lijek TelzirTM, sprečavaju rizik prenošenja virusa HIV drugim osobama putem seksualnog kontakta ili kontaminacijom krvi. Potrebno je i nadalje preduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Fosamprenavir sadrži udio sulfonamida. Nije poznata potencijalna unakrsna osjetljivost između ljekova klase sulfonamida i fosamprenavira. U okviru pivotalnih kliničkih ispitivanja lijeka TelzirTM, kod pacijenata kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom, nije bilo dokaza o povišenom riziku od pojave osipa kod pacijenata sa alergijom na sulfonamide u anamnezi u odnosu na pacijente koji nijesu imali alergiju na sulfonamide. Lijek TelzirTM je ipak potrebno koristiti uz oprez kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Nije realizovana klinička procjena primjene lijeka TelzirTM u dozi od 700 mg dva puta dnevno sa ritonavirom u dozama višim od 100 mg dva puta dnevno. Primjena viših doza ritonavira može izmijeniti bezbjednosni profil navedene terapijske kombinacije, pa se stoga ne preporučuje njena primjena.

Oboljenje jetre

Lijek TelzirTM sa ritonavirom treba primjenjivati uz oprez i u redukovanim dozama kod odraslih osoba sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.2).

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, liječeni kombinovanom antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povišenom riziku od nastanka teških i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju primjene istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka navedenih ljekova.

Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, poremećaji funkcije jetre se javljaju sa većom učestalošću u toku primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, pa je njihovo stanje potrebno pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti prekid ili ukidanje terapije.

Ljekovi – interakcije

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka TelzirTM sa halofantrinom ili lidokainom (sistemski) (vidjeti odjeljak 4.5).

PDE5 inhibitori, koji se primjenjuju u terapiji erektilne disfunkcije: Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka TelzirTM sa inhibitorima PDE5 (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti odjeljak 4.5).

Očekuje se da istovrijemena primjena lijeka TelzirTM sa niskom dozom ritonavira i navedenim medicinskim proizvodima, dovodi do značajnog smanjenja njihovih koncentracija i može za posljedicu imati nastanak neželjenih dejstava udruženih sa primjenom PDE5 inhibitora, kao što su hipotenzija, vizuelne promjene i prijapizam (vidjeti odjeljak 4.5). Potrebno je naglasiti da je kontraindikovana istovrijemena primjena lijeka TelzirTM sa niskom dozom ritonavira sa sidenafilom , koji se primjenjuje u terapiji plućne arterijske hipertenzije (vidjeti odjeljak 4.3).

Preporučuje se smanjenje doze rifabutina za najmanje 75% prilikom primjene uz lijek TelzirTM i ritonavir. Može biti neophodno dalje smanjenje doze lijeka (vidjeti odjeljak 4.5).

Budući da se tokom istovremene primjene fosamprenavira, ritonavira i oralnih kontraceptiva može javiti povišeni rizik od povećanja nivoa hepatičkih transaminaza i izmjene nivoa hormona, preporučuje se primjena alternativnih nehormonskih metoda kontracepcije kod žena u generativnom periodu (vidjeti odjeljak 4.5).

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni fosamprenavira i ritonavira sa estrogenima i/ili progestogenima, prilikom njihove primjene kao hormonske supstitucione terapije. Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost primjene navedenih terapija sa fosamprenavirom i ritonavirom.

Antikonvulzive (karbamazepin, fenobarbital) bi trebalo primjeniivati uz oprez. Lijek TelzirTM može biti manje efikasan usljed sniženih koncentracija amprenavira u plazmi kod pacijenata koji navedene ljekove primjenjuju istovremeno (vidjeti odjeljak 4.5).

Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije imunosupresiva (ciklosporin, takrolimus, rapamicin) prilikom istovremene primjene sa lijekom TelzirTM (vidjeti odjeljak 4.5).

Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije tricikličnih antidepresiva (npr. desipramin i nortriptilin) prilikom istovremene primjene sa lijekom TelzirTM (vidjeti odjeljak 4.5).

Prilikom istovremene primjene varfarina ili drugih oralnih antikoagulanasa sa lijekom TelzirTM, preporučuje se intenzivirano praćenje INR (International Normalised Ratio) (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka TelzirTM sa ritonavirom i flutikazonom ili drugim glukokortikoidima koje metaboliše CYP3A4, izuzev ukoliko potencijalna korist primjene terapije ne prevazilazi rizik od sistemskih dejstava kortikosteroida, uključujući Cushing-ov sindrom i adrenalnu supresiju (vidjeti odjeljak 4.5).

Inhibitori proteaze hepatitis C virusa (HCV): Istovremena primjena fosamprenavira sa ritonavirom i inhibitorom HCV proteaze telaprevirom ili boceprevirom može dovesti do pojave subterapijskih nivoa oba lijeka, fosamprenavira i telaprevira, ili boceprevira, respektivno. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena lijeka TelzirTM sa navedenim inhibitorima HCV proteaze (vidjeti odjeljak 4.5).

Osip/kožne reakcije

Većina pacijenata sa blagim ili umjerenim osipom može da nastavi sa primjenom lijeka TelzirTM. Primjena odgovarajućih antihistaminika (npr. cetirizin dihidrohlorid) može smanjiti pruritus i ubrzati povlačenje osipa. Teške i po život opasne reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, prijavljene su kod manje od 1% pacijenata obuhvaćenih kliničkim razvojnim programom. Primjenu lijeka TelzirTM je potrebno trajno ukinuti u slučaju teškog osipa ili u slučaju osipa umjerenog intenziteta sa sistemskim ili mukoznim simptomima (vidjeti odjeljak 4.8).

Pacijenti sa hemofilijom

Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze (IP) bilo je izvještaja o pojačanom krvarenju, uključujući pojavu spontanih hematoma kože i hemartroza. Kod pojedinih pacijenata je bila neophodna primjena faktora VIII. Terapija inhibitorima proteaze je nastavljena kod više od polovine prijavljenih slučajeva ili je ponovo uvedena, ukoliko je terapija bila prekinuta. Ukazano je na uzročni odnos, iako mehanizam dejstva nije objašnjen.

Stoga je potrebno informisati pacijente sa hemofilijom o mogućnosti pojačanog krvarenja.

Hiperglikemija

Kod pacijenata kojima se primjenjuje antiretrovirusna terapija, uključujući inhibitore proteaze, prijavljena je pojava diabetes mellitus-a, hiperglikemije ili egzarcebacija postojećeg diabetes mellitus-a. U pojedinim od navedenih slučajeva, hiperglikemija je bila teška i ponekad takođe udružena sa ketoacidozom. Mnogi pacijenti su imali nejasna stanja, od kojih su neka zahtijevala terapiju ljekovima, čija primjena je bila udružena sa nastankom diabetes mellitus-a ili hiperglikemije.

Prije započinjanja primjene terapije lijekom Telzir™ i periodično tokom primjene terapije je potrebno ispitivati nivo glukoze u krvi.

Lipodistrofija

Primjena kombinovane antiretrovirusne terapije je bila udružena sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofija) kod pacijenata inficiranih virusom HIV. Trenutno nijesu poznate dugoročne posljedice navedenih događaja. Poznavanje mehanizma je nepotpuno. Postoji hipoteza o povezanosti između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze. Povišeni rizik od lipodistrofije je bio udružen sa individualnim činiocima kao što su starije životno doba i sa činiocima povezanim sa lijekom kao što su duže trajanje antiretrovirusne terapije i udruženi metabolički poremećaji. Klinički pregled treba da obuhvati procjenu fizičkih znakova redistribucije masti.

Povišenje nivoa lipida

Primjena terapije fosamprenavirom imala je za posljedicu povećanje koncentracije triglicerida i holesterola. Ispitivanje koncentracije triglicerida i holesterola bi trebalo sprovesti prije započinjanja primjene terapije lijekom Telzir™ i periodično tokom primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.8).

Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.

Sindrom imune reaktivacije

Infalamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene može se javiti kod pacijenata inficiranim virusom HIV sa teškom imunom deficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve reakcije su primijećene obično u toku prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od započinjanja primjene KART. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis carinii pneumonija. Sve simptome inflamacije je potrebno procijeniti i po potrebi primijeniti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je multifaktorijalne etiologije (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV-oboljenjem i/ili dugoročnom izloženošću KART. Potrebno je posavjetovati pacijente da potraže savjet ukoliko osjete bolove i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Klinička ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Izuzev ukoliko suprotno nije navedeno, ispitivanja opisana niže su sprovedena primjenom preporučenih doza fosamprenavira/ritonavira (tj. 700/100 mg dva puta dnevno) i interakcija je procijenjena u uslovima dinamičke ravnoteže, gdje su ljekovi primijenjeni tokom perioda od 10 do 21 dana.

Trudnoća

Nema kliničkog iskustva u primjeni fosamprenavirom kod žena u drugom stanju. U okviru studija na životinjama uočena je izvjesna razvojna toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3) pri sistemskom izlaganju plazme (PIK) amprenaviru, koje je manje od terapijske izloženosti pacijenata liječenih lijekom TelzirTM. S obzirom na malu izloženost u studijama reproduktivne toksičnosti, nije u potpunosti utvrđena potencijalna razvojna toksičnost lijeka TelzirTM.

Lijek TelzirTM je potrebno primjenjivati tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

U mlijeku pacova je pronađen materijal koji se dovodi u vezu sa amprenavirom, ali nije poznato da li se amprenavir izlučuje u humano mlijeko. Mladunci pacova koji su prije i nakon rođenja bili izloženi amprenaviru i fosamprenaviru pokazali su razvojnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Stoga se preporučuje da majke liječene lijekom TelzirTM ne doje novorođenčad. Generalno se preporučuje da žene inficirane virusom HIV ni pod kojim uslovima ne doje, kako bi se izbjeglo prenošenje virusa HIV.

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstva lijeka TelzirTM u kombinaciji sa ritonavirom na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Potrebno je imati na umu profil neželjenih reakcija na lijek TelzirTM prilikom procjene sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.8).

Pregled bezbjednosnog profila

Profil neželjenih reakcija je bio sličan u svim respektivnim kliničkim ispitivanjima na odraslim osobama: ispitivanju na pacijentima kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija (APV30002, ESS100732), pacijentima kojima je prethodno primijenjen inhibitor proteaze (doziranje dva puta dnevno, APV30003). Navedeno je zasnovano na bezbjednosnim podacima dobijenim od ukupno 864 pacijenata izloženih fosamprenaviru/ritonaviru u okviru navedena tri klinička ispitivanja.

Najčešće (>5% liječenih odraslih ispitanika) prijavljene neželjene reakcije kombinovane terapije fosamprenavirom/ritonavirom bile su gastrointestinalne reakcije (mučnina, dijareja, abdominalni bol i povraćanje) i glavobolja. Većina neželjenih reakcija udruženih sa primjenom kombinovanih terapija fosamprenavirom/ritonavirom bile su blagog do umjerenog karaktera, ranog nastanka i rijetko ograničene primjenom terapije. Takođe je prijavljena pojava ozbiljnijih neželjenih reakcija, kao što su ozbiljni kožni osipi i povišenja nivoa hepatičkih transaminaza (vidjeti odjeljak Opis izabranih neželjenih reakcija).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa MedDRA i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) ili veoma rijetka (< 1/10.000) ili nepoznata.

Kategorije učestalosti niže navedenih reakcija zasnovane su na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim podacima.

Većina niže navedenih neželjenih reakcija je prijavljena u okviru tri velika klinička ispitivanja na odraslim osobama, gdje je učestalost neželjenih dejstava bila najmanje umjerenog intenziteta (2. stepena ili više) i koja su se javila kod najmanje 1% pacijenata, a za koja su istraživači potvrdili da se mogu pripisati ljekovima korišćenim u kliničkim ispitivanjima.

Sistem

Neželjena reakcija

Učestalost

Poremećaji nervnog sistema

glavobolja, vrtoglavica, oralna parestezija

česta

Gastrointestinalni poremećaji

dijareja

gubitak stolice, mučnina, povraćanje, abdominalni bol

veoma česta

česta

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Stevens-Johnson sindrom

angioedem

osip (vidjeti u daljem tekstu "osip/reakcije kože")

rijetka

povremena

česta

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

iscrpljenost

česta

Ispitivanja

povišenje vrijednosti holesterola u krvi

povišenje vrijednosti triglicerida u krvi

povišenje vrijednosti alanin aminotransferaze

povišenje vrijednosti aspartat aminotransferaze

povišenje vrijednosti lipaze

vrlo česta

česta

česta

česta

česta

Opis izabranih neželjenih dejstava

Osip/ kožne reakcije: u toku terapije se mogu javiti eritematozne ili makulopapularne kutane erupcije, sa pruritusom ili bez njega. Osip će se obično spontano povući bez prekida primjene terapije fosamprenavirom sa ritonavirom.

Rijetki su teški ili po život opasni slučajevi osipa, uključujući i Stevens-Johnoson-ov sindrom. Potrebno je definitivno prekinuti terapiju fosamprenavirom sa ritonavirom u slučaju ozbiljnog osipa ili u slučaju osipa blagog ili umjerenog intenziteta koji se dovodi u vezu sa sistemskim ili mukoznim znacima (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji kliničkih hemijskih analiza: poremećaji kliničkih hemijskih analiza (3. ili 4.stepen) koji su potencijalno povezani sa primjenom terapije fosamprenavirom sa ritonavirom i prijavjena kod ≥ 1% odraslih pacijenata, obuhvatala je: povećanje ALT (često), AST (često), lipaze u serumu (često) i triglicerida (često).

Lipodistrofija: primjena kombinovane antiretrovirusne terapije se dovodi u vezu sa redistribucijom tjelesnih masti (lipodistrofijom) kod pacijenata sa HIV infekcijom, uključujući gubitak perifernih i facijalnih subkutanih masti, povećanje intraabdominalnih i visceralnih masti, hipertrofiju grudi i akumulaciju dorzocervikalnih masnih naslaga (bafalo torzo) (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji metabolizma: primjena kombinovane antiretrovirusne terapije se dovodi u vezu sa poremećajima metabolizma kao što je hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, rezistencija na insulin, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti odjeljak 4.4).

Hiperglikemija: kod pacijenata kojima su primijenjeni antiretrovirusni inhibitori proteaze prijavljena je pojava diabetes mellitus-a, hiperglikemije ili pogoršanja postojećeg diabetes mellitus-a (vidjeti odjeljak 4.4).

Rabdomioliza: prilikom primjene inhibitora proteaze prijavljeni su povećanje CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza, posebno udruženih sa primjenom nukleozidnih analoga.

Sindrom imune reaktivacije: kod pacijenata inficiranih virusom HIV sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može doći do pojave inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Osteonekroza: prijavljivani su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa generalno prepoznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću KART. Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska/ostala populacija

Djeca i adolescenti: Profil neželjenih reakcija kod djece i adolescenata je zasnovan na integrisanim bezbjednosnim podacima dobijenim iz dva klinička ispitivanja (APV29005 i APV20003), u okviru kojih je kod 126 ispitanika inficiranih HIV-1 virusom, starosti od 2. do 18.godine života, primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom, uz terapiju inhibitorom nukleozidne reverzne transkriptaze (vidjeti odjeljak 5.1 za informacije o režimima doziranja, u svakoj starosnoj grupi). 70% ispitanika je bilo izloženo duže od 48 nedjelja.

Cjelokupni bezbjednosni profil kod navedenih 126 djece i adolescenata je bio sličan uočenom bezbjednosnom profilu u populaciji odraslih osoba. Neželjene reakcije udružene sa primjenom lijeka su bile češće u APV20003 (55%), gdje je ispitanicima primijenjen fosamprenavir/ritonavir jednom dnevno, u poređenju sa APV29005 (39%), gdje je ispitanicima primijenjen fosamprenavir/ritonavir dva puta dnevno.

Pacijenti sa hemofilijom: kod pacijenata sa hemofilijom kojima su primijenjeni antiretrovirusni inhibitori proteaze prijavljeno je povećano spontano krvarenje (vidjeti odjeljak 4.4).

Nije poznat antidot za lijek TelzirTM. Nije poznato da li se amprenavir može ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. U slučaju predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta u cilju otkrivanja znakova toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i primjene standardne terapije u slučaju potrebe.

Farmakoterapijska grupa:

antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze

ATC kod:

J05AE07

Mehanizam dejstva

Antivirusno dejstvo u uslovima in vitro, uočeno pri primjeni fosamprenavira je posljedica prisustva količina amprenavira u tragovima. Amprenavir je kompetitivni inhibitor proteaze HIV-1. Amprenavir se vezuje za aktivno mjesto proteaze HIV-1 i time sprečava obradu prekursora poliproteina gaga i gag-pola virusa, koji dovodi do formiranja nezrelih neinfektivnih virusnih čestica.

Primjena fosamprenavira u dozi od 700 mg dva puta dnevno sa ritonvirom u dozi od 100 mg dva puta dnevno, dovodi do koncentracija amprenavira u plazmi (podaci iz kliničkog ispitivanja APV30003 na pacijenatima kojima su prethodno primijenjeni antiretrovirusni ljekovi) koje dovode do prosječnih odnosa prilagođenih proteinima Cmin/IC50 i Cmin/IC95 od 21,7 (u opsegu 1,19 - 240) i 3,21 (u opsegu od 0,26 do 30,0), respektivno.

Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro

Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro amprenavira je bila procijenjena u odnosu na HIV-1 IIIB u akutno i hronično inficiranim limfoblastičnim ćelijskim linijama (MT-4, CEM-CCRF, H9) i u limfocitima periferne krvi. Pedeset procenata inhibitorne koncentracije (IC50) amprenavira bilo je u opsegu od 0,012 do 0,08 μM u akutno inficiranim ćelijama i 0,41 μM u hronično inficiranim ćelijama (1 μM = 0,50 μg/ml). Nije definisan odnos između in vitro anti-HIV-1 aktivnosti amprenavira i inhibicije replikacije HIV-1 kod ljudi.

Rezistencija

In vivo

• pacijenti kojima prethodno nijesu primijenjeni inhibitori proteaze (PI)

Procijenjena je primjena različitih režima doziranja u okviru razvojnih programa primjene amprenavira/ritonavira uz ili nezavisno od primjene ritonavira. Analize uzoraka virološkog neuspjeha navedenih terapijskih režima su definisale četiri glavna puta rezistencije: V32I+147V, 150V, 154L/M i 184V. Dodatno, uočene mutacije mogu doprinijeti nastanku rezistencije: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.

Prilikom primjene trenutno odobrenih doza fosamprenavira/ritonavira pacijentima koji prethodno nijesu liječeni ART ljekovima, kao i kod drugih preporučenih PI terapijskih režima ritonavirom, često su uočene opisane mutacije. Kod šesnaest od 434 pacijenata kojima prethodno nije primijenjena ART, kojima je primijenjen fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno u okviru ESS100732, došlo je do pojave virološkog neuspjeha do 48. nedjelje terapije sa 14 genotipiziranih izolata. Tri od 14 izolata je imalo mutacije rezistencije na proteazu. Jedna mutacije rezistencije je uočena kod sva 3 izolata: K20K/R, I54I/L i I93I/L, respektivno.

Genotipska analiza izolata 13 od 14 pedijatrijskih pacijenata koja ispoljava virološki neuspjeh između 59 uključenih pacijenatata kojima prethodno nije primijenjena terapija PI, pokazuje oblike rezistencije slične onima uočenim kod odraslih osoba.

• pacijenti prethodno liječeni PI

Amprenavir

U okviru kliničkog ispitivanja pacijenata prethodno liječenih PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg dva puta dnevno u poststudiji A i B sa 80 i 37 pacijenata, respektivno), kod pacijenata sa virološkim neuspjehom javile su se sljedeće mutacije: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.

Fosamprenavir

U okviru kliničkih ispitivanja na pacijentima prethodno liječenih PI, APV30003 i produženja ispitivanja, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg dva puta dnevno: n=107), kod pacijenata kod kojih se javio virološki neuspjeh tokom 96.nedjelje, javile su se sljedeće mutacije: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S,V82A, I84V i L90M.

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima APV20003 i APV29005, 67 pacijenata prethodno liječenih PI je liječeno fosamprenavirom/ritonavirom i za 22 virološka neuspjeha genotipizirani su izolati, kod devet pacijenata su otkrivene mutacije proteaze koje su proistekle iz terapije. Profili mutacije su bili slični onima opisanim kod odraslih pacijenata prethodno liječenih PI, liječenih fosamprenavirom/ritonavirom.

Antivirusna aktivnost na osnovu genotipske/fenotipske rezistencije

Ispitivanje genotipske rezistencije

Sistemi genotipske interpretacije se mogu koristiti za procjenu aktivnosti amprenavira / ritonavira ili fosamprenavira / ritonavira kod ispitanika sa izolatima rezistentnim na PI. Savremenim (juli 2006.) ANRS AC-11 algoritmom za fosamprenavir / ritonavir rezistentnost se definiše kao prisustvo mutacija V32I+I47A/V ili 150V, ili bar četiri sljedeće mutacije: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M i udružena je sa povećanom fenotipskom rezistencijom na fosamprenavir sa ritonavirom, kao i sa smanjenom vjerovatnoćom virološkog odgovora (rezistencija). Zaključci o značaju određenih mutacija ili modela mutacija podložni su izmjenama usljed novih podataka, pa se pri analiziranju rezultata testa rezistentnosti preporučuje konsultovanje savremenih sistema interpretacije.

Ispitivanje fenotipske rezistencije

Klinički validirani sistemi fenotipske interpretacije mogu se koristiti zajedno sa genotipskim podacima za određivanje aktivnosti amprenavira / ritonavira ili fosamprenavira / ritonavira kod pacijenata sa izolatima rezistentnim na PI. Dijagnostičke kompanije koje testiraju rezistentnost razvile su kliničke fenotipske presjeke za FPV/RTV koji se mogu koristiti za interpretiranje rezultata testa rezistencije.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo sa primjenom fosamprenavira, potpomognutim ritonavirom uglavnom se zasniva na dva otvorena klinička ispitivanja, jedno sprovedeno na pacijentima kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija (kliničko ispitivanje ESS100732), a jedno ispitivanje na pacijentima kojima su primijenjeni antiretrovirusni ljekovi (kliničko ispitivanje APV30003). U okviru oba navedena klinička ispitivanja poređena je primjena fosamprenavira/ritonavira sa lopinavirom/ritonavirom.

Odrasli pacijenti kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija

U okviru randomizovanog otvorenog kliničkog ispitivanja (ESS100732 - KLEAN) na pacijentima kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija, fosamprenavir (700 mg) je primijenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira (100 mg), dva puta dnevno, uključujući kombinovanu tabletu fiksne doze abakavira / lamivudina (600 mg/300 mg) jednom dnevno, pokazao je sličnu efikasnost u toku 48 nedjelja kao terapija lopinavirom / ritonavirom (400 mg/100 mg) primijenjen dva puta dnevno u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom (600 mg /300 mg jednom dnevno).

Nije dokazana inferiornost terapije fosamprenavirom primijenjenog istovremeno sa ritonavirom u odnosu na terapiju lopinavirom/ritonavirom, na osnovu procenata pacijenata sa ostvarenim nivoom HIV-1 RNK u plazmi <400 kopija/ml u toku 48 nedjelja (primarni ishod). Procenat pacijenata sa ostvarenim nivoom od < 400 kopija/ml u okviru ispitivanja vremena do gubitka virološkog odgovora (TLOVR) kod ITT(E) populacije iznosio je 73% (315/434) u grupi u kojoj je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom u poređenju sa 71% (317/444) pacijenata kojima je primijenjen lopinavir/ritonavir, sa 95% intervala pouzdanosti razlike od [-4,84%; 7,05%].

Ishodi efikasnosti terapije u okviru podgrupa prikazani su u niže navedenoj tabeli.

Tabela 1 Ishodi efikasnosti u 48. nedjelji terapije u okviru ESS100732 kliničkog ispitivanja (pacijenti

kojima prethodno nije primijenjena ART)

Po završetku perioda od 48 nedjelja primjene terapije, ispitanici iz mjesta ispitivanja lokalizovanih u Evropi i Kanadi su bili u mogućnosti da budu uključeni u produžetak ispitivanja do 144. nedjelje, održavajući terapijski režim u skladu sa inicijalnom randomizacijom. Samo 22% inicijalne populacije uključene u KLEAN kliničko ispitivanje bilo je uključeno u produžetak ispitivanja.

Ishodi efikasnosti terapije prikazani su u niže navedenoj tabeli.

Tabela 2 Ishodi efikasnosti u 96. i 144. nedjelji terapije u okviru ESS100732 kliničkog ispitivanja

(pacijenti kojima prethodno nije primijenjena ART)

Odrasli pacijenti prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima

U okviru randomizovanog otvorenog kliničkog ispitivanja (APV30003) na pacijentima prethodno liječenim inhibitorom proteaze sa virološkim neuspjehom (≤ dva PI), kombinacija fosamprenavira sa ritonavirom (700/100 mg dva puta dnevno ili 1400/200 mg jednom dnevno) nije pokazana neinferiornost na terapiju lopinavirom/ ritonavirom, s obzirom na viralnu supresiju mjerenu prosječnom površinom ispod krive minus osnovna vrijednost (PPIKMO) za vrijednost HIV-1 RNK u plazmi u toku 48 nedjelja (primarni ishod). Rezultati su bili u korist terapijske grane lopinaviromom / ritonavirom, kako je navedeno u daljem tekstu.

Prethodno primijenjen terapijski režim inhibitorom proteaze (definisan kao nivo HIV-1 RNK u plazmi koji nikada nije bio ispod 1.000 kopija/ml nakon najmanje 12 uzastopnih nedjelja terapije ili inicijalna supresija HIV-1 RNK koja se naknadno vratila na vrijednost od ≥ 1.000 kopija/ml) bio je neuspješan kod svih pacijenata navedenog kliničkog ispitivanje. Međutim, samo kod 65% pacijenata je po uključivanju u ispitivanje primijenjen terapijski režim zasnovan na PI.

Uključena populacija se uglavnom sastojala od pacijenata sa umjerenim iskustvom u terapiji antiretrovirusnim ljekovima. Prosječno trajanje prethodnog izlaganja NRTI iznosilo je 257 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom dva puta dnevno (79% je imalo ≥ 3 prije NRTI) i 210 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen lopinavir/ritonavir (64% je imalo ≥ 3 prije NRTI). Prosječno trajanje prethodnog izlaganja inhibitorima proteaze iznosilo je 149 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom dva puta dnevno (kod 49% je primijenjeno ≥ 2 prije PI) i 130 nedjelja kod pacijenata kojima je primijenjen lopinavir/ritonavir (kod 40% je primijenjeno ≥ 2 prije PI).

Prosječna PPIKMO (log10 c/ml) u okviru ITT (E) populacije (posmatrane analize) u 48. nedjelji terapije i ostali ishodi efikasnosti o okviru podgrupa, navedeni su u tabeli niže:

Tabela 3 Efikasnost ishoda u 48. nedjelji terapije u okviru APV30003 ITT (E) populacije (pacijenti kojima je prethodno primijenjena ART)

1RGO do OP: Rezultat genotipske osjetljivoti do optimalne podloge. RGO je dobijen primjenom vodiča ANRS 2007.

2RD=F preokret ili prekid jednak neuspjehu analize koji je ekvivalentan TLOVR. FRV/RTV BID – fosamprenavir sa ritonavirom dva puta dnevno, LPV/RTV BID – Lopinavir/ritonavir dva puta dnevno

Tabela 4 PPIKMO u 48. nedjelji do rezultata genotipske osjetljivosti u OP i osnovna rezistencija na FRV/RTV

Kako je pokazano u gore navedenoj tabeli, samo 16 pacijenata je imalo osnovne vrijednosti virusa rezistentnog na FPV/RTV, u skladu sa ANRS rezultatom. Potrebno je da podaci dobijeni od navedeno malog broja ispitanika, kasnije ispitivanog u GSS podgrupama, budu interpretirani uz oprez.

Nema dovoljno podataka za preporuke o primjeni fosamprenavira sa ritonavirom kod prethodno intenzivno liječenih pacijenata.

Djeca i adolescenti stariji od šeste godine života

Primjena tableta fosamprenavira i oralne suspenzije sa ritonavirom u kombinaciji sa NRTI procijenjena je kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata koji prethodno nijesu liječeni inhibitorima proteaze. Korist primjene terapije u navedenoj starosnoj grupi je uglavnom dobijena na osnovu tekućeg kliničkog ispitivanja, APV29005, otvorenog kliničkog ispitivanja u trajanju od 48 nedjelja, za procjenu farmakokinetičkog profila, bezbjednosti i antiviralne aktivnosti fosamprenavira sa ritonavirom, primijenjenih dva puta dnevno pacijentima inficiranim virusom HIV-1, kojima je prethodno primijenjen inhibitor proteaze, starosti od 2. do 18. godina života. U daljem tekstu su navedeni rezultati terapije, primijenjene tokom perioda od 24 nedjelje.

Dvadeset pet pacijenata uključeno je u APV29005 kliničko ispitivanje, starosti od 6. do 11. godine života (od kojih je većina liječena fosamprenavirom/ritonavirom u dozi od 18/3 mg/kg dva puta dnevno ili doznim režimom tableta koji se primjenjuje kod odraslih osoba), a 29 pacijenata starosti od 12. do 18. godine života (od kojih je većina liječena doznim režimom koji se primjenjuje kod odraslih osoba). Generalno, 27 (50%) prethodno nije primijenjena terapija PI, od kojih kod 9 nije prethodno primijenjena ART, a kod 27 (50%) je prethodno primijenjena terapija PI. Prethodno izlaganje NRTI je bilo intenzivno, sa prosječnim trajanjem od 421 i 389 nedjelja za pacijente kojima prethodno nije primijenjena terapija PI i za pacijente kojima je prethodno primijenjena terapija PI, respektivno. Prosječno trajanje prethodnog izlaganja PI iznosilo je 239 nedjelja. Generalno, uključeni su pacijenti sa prosječnim 4,6 HIV-1 RNK log10 kopija/ml (33% je imalo > 100.000 kopija/ml kao osnovnu vrijednost) i prosječnim % ćelija CD4+ od 18% (37% je imalo % CD4+ od < 15 kao osnovnu vrijednost).

Sedamdeset procenata (19/27) pacijenata koji nijesu liječeni inhibitorima proteaze i 56% (15/27) pacijenata prethodno liječenih inhibitorima proteaze je u toku 24 nedjelje primjene terapije dostiglo i održalo HIV-1 RNK u plazmi < 400 kopija/ml (ITT(E), TLOVR). Prosječni % broja ćelija CD4+ se kod ITT(E) populacije (posmatrana analiza) se povećao u 24. nedjelji za 8% kod ispitanika koji nijesu liječeni PI i za 4% kod ispitanika prethodno liječenih PI.

Navedeni podaci su dalje potkrijepljeni pomoćnim kliničkim ispitivanjem APV20003, međutim, primijenjen je drugačiji dozni režim nego u kliničkom ispitivanju APV29005.

Fosamprenavir se nakon oralne primjene brzo i gotovo potpuno hidrolizuje u amprenavir i neorganski fosfat, prije nego što stigne do sistemske cirkulacije. Smatra se da se konverzija fosamprenavira u amprenavir primarno odvija u epitelu crijeva.

Farmakokinetičke osobine amprenavira nakon istovremene primjene sa lijekom TelzirTM u kombinaciji sa ritonavirom su procijenjene kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata inficiranim virusom HIV i između navedene dvije grupe ispitanika nije uočena znatna razlika.

Formulacije lijeka TelzirTM, tableta i oralna suspenzija, primijenjene prije jela, dale su ekvivalentne vrijednosti PIK amprenavira u plazmi, a formulacija oralne suspenzije lijeka TelzirTM je dala 14% veću Cmax amprenavira u plazmi u poređenju sa formulacijom tableta za oralnu primjenu.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija amprenavira u plazmi se uočavaju približno oko 2 sata nakon primjene jedne doze fosamprenavira. Vrijednosti PIK fosamprenavira su, generalno, manje od 1% od vrijednosti uočenih kod amprenavira. Kod ljudi nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost fosamprenavira.

Nakon oralne primjene višestruke doze fosamprenavira i amprenavira u ekvivalentnoj dozi, uočene su slične vrijednosti PIK amprenavira, međutim, vrijednosti Cmax su bile približno 30% niže, a vrijednosti Cmin približno 28% više kod fosamprenavira.

Istovremena primjena ritonavira sa fosamprenavirom povećava PIK amprenavira u plazmi približno 2-struko i CτSS do 4-ostruko to 6-ostruko, u poređenju sa vrijednostima dobijenim prilikom primjene fosamprenavira kao monoterapije.

Nakon oralne primjene višestruke doze fosamprenavira od 700 mg sa ritonavirom od 100 mg dva puta dnevno, amprenavir se brzo apsorbuje uz geometrijsku prosječnu (95% CI) maksimalnu koncentraciju amprenavira u plazmi u stabilnom stanju (Cmax) od 6,08 (5,38-6,86) μg/ml, koja se javlja oko 1,5 (0,75-5,0) sati nakon doziranja (tmax). Prosječna koncentracija amprenavira u stabilnom stanju u plazmi (Cmin) iznosila je 2,12 (1,77-2,54) g/ml, a PIK0-tau je iznosila 39,6 (34,5–45,3) h*g/ml.

Primjena formulacije tableta fosamprenavira u stanju sitosti (standardizovan obrok bogat mastima: 967 kcal, 67 grama masti, 33 grama proteina, 58 grama ugljenih hidrata) nije izmijenila farmakokinetiku amprenavira u plazmi (Cmax, tmax ili PIK0-) u poređenju sa primjenom navedene formulacije u stanju prije jela. Tablete lijeka TelzirTM se mogu primjenjivati bez obzira na unos hrane.

Primjena amprenavira istovremeno sa sokom od grejpfruta nije bila udružena sa klinički značajnim izmjenama farmakokinetike amprenavira u plazmi.

Distribucija

Vidljiv obim distribucije amprenavira nakon primjene lijeka TelzirTM iznosi približno 430 l (6 l/kg pod pretpostavkom da tjelesna masa iznosi 70 kg), što ukazuje na izrazit obim distribucije, sa slobodnim prelaskom ampenavira u tkiva izvan sistemske cirkulacije. Navedena vrijednost se smanjuje za približno 40% prilikom primjene lijeka TelzirTM istovremeno sa ritonavirom, najvjerovatnije usljed povećanja bioraspoloživosti amprenavira.

Vezivanje amprenavira za proteine u in vitro kliničkim ispitivanjima iznosi približno 90%. On se vezuje za glukoprotein alfa-1-kiseline (AAG) i albumin, ali ima veći afinitet prema AAG. Pokazalo se da se koncentracije AAG smanjuju u toku primjene antiretrovirusne terapije. Navedenom promjenom će se smanjiti ukupna koncentracija aktivne supstance u plazmi, ali će količina nevezanog amprenavira, koji predstavlja aktivnu polovinu, vjerovatno biti nepromijenjena.

Prelazak amprenavira u cerebrospinalnu tečnost kod ljudi je zanemarljiv. Izgleda da amprenavir prelazi u spermu, iako su koncentracije u spermi manje od koncentracija u plazmi.

Biotransformacija

Fosamprenavir se brzo i gotovo potpuno hidrolizuje u amprenavir i neorganski fosfat jer se nakon oralne primjene resorbuje preko epitela crijeva. Amprenavir se primarno metaboliše u jetri, a manje od 1% se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku. Primarni metabolički put je preko enzima citohroma P450 3A4. Metabolizam amprenavira se inhibira od strane ritonavira, inhibicijom CYP3A4, što dovodi do povećanjih koncentracija amprenavira u plazmi. Amprenavir je, dodatno, inhibitor enzima CYP3A4, iako u manjoj mjeri nego ritonavir. Zato se uz oprez moraju koristiti ljekovi koji predstavljaju induktore, inhibitore ili supstrate CYP3A4 prilikom istovremene primjene sa lijekom Telzir™ sa ritonavirom (vidjeti odjeljak 4.3 i odjeljak 4.5).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije amprenavira nakon primjene lijeka TelzirTM iznosi 7,7 časova. Kada se lijek TelzirTM primjenjuje istovremeno sa ritonavirom, poluvrijeme eliminacije amprenavira se povećava na 15-23 časa. Primarni put eliminacije amprenavira je preko metabolizma jetre, manje od 1% se izlučuje preko urina u neizmijenjenom obliku, a u fecesu se ne može detektovati prisustvo amprenavira. Metaboliti čine približno 14% primijenjene doze amprenavira u urinu, a približno 75% u fecesu.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti

U kliničkom ispitivanju farmakokinetike fosamprenavira kod pedijatrijskih pacijenata, kod osam ispitanika uzrasta od 12. do 18. godine života primijenjena je standardna doza tablete fosamprenavira za odrasle osobe u dozi od 700 mg dva puta dnevno (sa ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta dnevno). Ispitanici starosti od 12. do 18. godine života, u poređenju sa populacijom odraslih osoba kojoj je prethodno primijenjena terapija fosamprenavirom/ ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno, imali su 20% niže vrijednosti PIK APV (0-24), 23% niže vrijednosti Cmax i 20% niže vrijednosti Cmin. Djeca starosti od 6. do 11. godine života (n=9) kojima je primijenjen fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg dva puta dnevno imala su 26% veće vrijednosti PIK (0-24) i slične vrijednosti Cmax i Cmin u poređenju sa populacijom odraslih osoba kojoj je prethodno primijenjena terapija fosamprenavirom/ ritonavirom u dozi od 700 mg/ 100 mg, dva puta dnevno.

APV20002 predstavlja 48-nedjeljno otvoreno kliničko ispitivanje faze II namijenjeno procjeni farmakokinetike, bezbjednosti, tolerancije i antivirusne aktivnosti fosamprenavira sa ritonavirom ili bez njega kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 4. nedjelje do < 2. godine starosti. U poređenju sa populacijom odraslih osoba kojoj je prethodno primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom u dozi od 700 mg/ 100 mg dva puta dnevno, podgrupa od pet pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 6. do < 24. mjeseca života, u kojoj je primijenjen fosamprenavir / ritonavir u dozi od 45/7 mg/kg dva puta dnevno, pokazala je da je, uprkos približnom petostrukom povećanju doza fosamprenavira i ritonavira u mg/kg, PIK(0-) amprenavira bila približno 48% niža, Cmax 26% niža, a Cτ 29% niža kod pedijatrijskih pacijenata. Kod veoma male djece (djeca < 2. godine života) se ne mogu dati preporuke o doziranju, a za navedenu populaciju pacijenata se ne preporučuje primjena lijeka TelzirTM sa ritonavirom (vidjeti odjeljak 4.2).

Starije osobe

Farmakokinetika fosamprenavira u kombinaciji sa ritonavirom nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65. godine života.

Oštećenje bubrega

Pacijenti sa oštećenjem bubrega nijesu bili posebno ispitivani. Manje od 1% terapijske doze amprenavira se izlučuje preko urina u neizmijenjenom obliku. Renalni klirens ritonavira je zanemarljiv, pa bi uticaj oštećenja bubrega na eliminaciju amprenavira i ritonavira trebalo da bude minimalan.

Oštećenje jetre

Fosamprenavir se kod čovjeka konvertuje u amprenavir. Glavni put eliminacije amprenavira i ritonavira je metabolizmom jetre.

Farmakokinetika amprenavira u plazmi je procijenjena u okviru 14-dnevnog ispitivanja primjene ponovljene doze lijeka kod odraslih ispitanika inficiranih virusom HIV-1 sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre kojima je primijenjen fosamprenavir sa ritonavirom u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom ispitanika sa normalnom funkcijom jetre.

Dozni režim fosamprenavira od 700 mg dva puta dnevno sa smanjenom učestalošću doziranja ritonavira od 100 mg jednom dnevno, kod ispitanika sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6) doveo je do blagog povećanja Cmax (17%) amprenavira u plazmi, blagog povećanja PIK (0-12) (22%) amprenavira u plazmi, sličnih vrijednosti C12 ukupnog amprenavira u plazmi i približno 117% viših vrijednosti C12 nevezanog amprenavira u plazmi, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira/ritonavira u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno.

Predviđa se da će smanjena doza fosamprenavira od 450 mg dva puta dnevno sa smanjenom učestalošću doziranja ritonavira od 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 7-9) dovesti do sličnih vrijednosti Cmax i PIK (0-12) amprenavira u plazmi, i do približno 35% nižih vrijednosti C12 ukupnog amprenavira i oko 88% viših vrijednosti C12 nevezanog amprenavira u plazmi nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira sa ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno. Predviđene izloženosti su dobijene na osnovu ekstrapolacije podataka uočenih nakon primjene fosamprenavira u dozi od 300 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre.

Smanjena doza fosamprenavira od 300 mg dva puta dnevno sa smanjenom učestalošću doziranja ritonavira od 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 10-13) će dovesti do smanjenja vrijednosti Cmax amprenavira u plazmi od 19%, 23% smanjenja vrijednosti PIK (0-12) i 38% smanjenja vrijednosti C12, ali će takođe dovesti do sličnih vrijednosti C12 nevezanog amprenavira u plazmi nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira sa ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno.

Uprkos smanjenju učestalosti doziranja ritonavira, ispitanici sa teškim oštećenjem jetre su imali 64% više vrijednosti Cmax ritonavira, 40% više vrijednosti PIK (0-24) ritonavira i 38% više vrijednosti C12 ritonavira, u odnosu na vrijednosti kod ispitanika sa normalnom hepatičkom funkcijom jetre, kojima je primijenjen standardni režim doziranja fosamprenavira sa ritonavirom u dozi od 700 mg/100 mg dva puta dnevno.

Ispitanici sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre su generalno dobro podnosili primjenu fosamprenavira sa ritonavirom, i navedeni terapijski režimi su imali slične bezbjednosne i kliničke laboratorijske profile, kao kod ispitanika sa infekcijom virusom HIV-1 i neoštećenom funkcijom jetre, uključenih u prethodna klinička ispitivanja.

Toksičnost je bila slična toksičnosti amprenavira i javljala se pri nivou izloženosti amprenaviru u plazmi, koji je bio ispod nivoa izloženosti kod ljudi nakon primjene terapije fosamprenavirom u kombinaciji sa ritonavirom u preporučenoj dozi.

U studijama toksičnosti ponovljene doze kod odraslih pacova i pasa, primjena fosamprenavira je izazvala gastrointestinalne poremećaje (salivacija, povraćanje i meka do tečna stolica) i hepatičke promjene (povećana masa jetre, povećana aktivnost enzima jetre u serumu i mikroskopske promjene, uključujući hepatocitnu nekrozu). Toksičnost se nije pogoršavala kada su mlade životinje tretirane kao odrasle životinje, ali navedeni podaci nijesu ukazivali na brži odgovor na primjenu doze.

U studijama reproduktivne toksičnosti fosamprenavira kod pacova, nije bilo uticaja na fertilnost mužjaka, ali je kod ženki smanjena masa gravidne materice, broj žutih tijela jajnika i mjesta implantacije u materici. Kod gravidnih pacova i kunića nije bilo većih uticaja na embrio-fetalni razvoj. Međutim, povećao se broj pobačaja. Sistemsko izlaganje visokoj dozi kod kunića je bilo samo 0,3 puta veće od izlaganja kod ljudi, pri maksimalnoj kliničkoj dozi, pa razvojna toksičnost fosamprenavira nije u potpunosti utvrđena. Mladunci pacova izloženi fosamprenaviru prije i poslije rođenja su pokazivali slab fizički i funkcionalni razvoj i redukovan rast. Smanjeno je preživljavanje mladunaca. Dodatno, kod mladunaca nakon parenja po dostizanju zrelosti, uočen je smanjen broj mjesta implantacije po leglu i produženje gestacije.

Fosamprenavir nije bio mutagen ili genotoksičan u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. U dugotrajnim studijama karcinogenosti sa fosamprenavirom kod miševa i pacova bilo je povećanja učestalosti hepatocelularnih adenoma i hepatocelularnih karcinoma kod miševa pri nivou izloženosti koji je 0,1 do 0,3 puta veći nego kod ljudi kojima se primjenjuje 700 mg fosamprenavira sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno, i povećanja učestalosti hepatocelularnih adenoma i adenoma tiroidnih folikularnih ćelija kod pacova pri nivou izloženosti koji je 0,3 do 0,6 puta veći nego kod ljudi kojima se primjenjuje 700 mg fosamprenavira sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno. Relevantnost hepatocelularnih nalaza kod glodara za ljude je neizvjesna, međutim, nema dokaza, na osnovu kliničkih ispitivanja ili primjene lijeka, koji bi navodili na zaključak da su navedeni nalazi od kliničkog značaja. Ispitivanja primjene ponovljene doze fosamprenavira kod pacova, dovela su do efekta koji odgovara indukciji hepatičkih enzima, i predstavlja predispoziciju za nastanak neoplazmi kod pacova.Smatra se da je tiroidni tumorogeni potencijal specifičan za vrstu. Nije poznat klinički značaj navedenih nalaza. Samo kod pacova se javilo povećanje učestalosti hiperplazije intersticijalnih ćelija kod mužjaka pri nivou izloženosti 0,5 puta većem nego kod ljudi, i povećanja učestalosti adenokarcinoma endometrijuma materice kod ženki pri nivou izloženosti 1,1 puta većem nego kod ljudi. Učestalost nalaza na endometrijumu je bila blago povećana u toku kontrola, ali u okviru početnog opsega za ženke pacova. Relevantnost adenokarcinoma endometrijuma materice kod ljudi je sporna, međutim, nema dokaza na osnovu kliničkih ispitivanja ili primjene lijeka, da su navedeni nalazi od kliničkog značaja.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Povidon K30

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete:

Hipromeloza

Titanijum dioksid (E171)

Glicerol triacetat

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Bočica od polipropilena velike gustine sa zaštitnim zatvaračem od polipropilena koju ne mogu otvoriti djeca, koja sadrži 60 tableta.

Neiskorišćeni lijek uništiti u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek TelzirTM se primjenjuje u terapiji HIV infekcije (infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije).

Lijek TelzirTM pripada grupi ljekova koji su poznati kao antiretrovirusni ljekovi. Primjenjuje se uz male doze drugog lijeka, ritonavira, koji podiže nivo lijeka TelzirTM u krvi. Lijek TelzirTM pripada grupi antiretrovirusnih ljekova koji se nazivaju inhibitori proteaze. Proteaza je enzim koji HIV proizvodi i koji omogućava da se virus razmnožava u Vašim bijelim krvnim zrncima (ćelije CD4). Zaustavljanjem djelovanja proteaze lijek TelzirTM zaustavlja razmnožavanje virusa HIV i inficiranje novih ćelija CD4.

Lijek TelzirTM se primjenjuje sa malim dozama ritonavira u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima ("kombinovana terapija") za liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece starije od 6. godine života, inficiranih virusom HIV-1.

HIV može postati otporan na ljekove protiv virusa HIV. Kako bi se izbjegla navedena pojava, i kako bi se spriječilo pogoršanje Vašeg oboljenja, veoma je bitno da sve svoje ljekove primjenjujete isključivo u skladu sa preporukom.

Primjena lijeka TelzirTM neće spriječiti prenošenje HIV virusa. HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom ili prenosom putem inficirane krvi (na primjer korišćenjem zajedničke igle).

Lijek TelzirTM je potrebno primjenjivati u kombinaciji sa malim dozama ritonavira i drugih antiretrovirusnih ljekova. Stoga je važno da pažljivo pročitate uputstvo dostavljeno uz pakovanje navedenih ljekova. Ukoliko imate dodatnih pitanja o ritonaviru ili drugim propisanim ljekovima, molimo Vas da se posavjetujete sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Lijek Telzir™ ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na fosamprenavir, amprenavir ili bilo koju pomoćnu supstancu ovog lijeka (navedeni u

odjeljaku 6) ili na ritonavir.

• ukoliko primjenjujete neki od dalje navedenih ljekova:

- alfuzosin (koji se koristi u terapiji problema sa prostatom)

- astemizol ili terfenadin (obično se koriste u terapiji simptoma alergije – navedeni ljekovi se mogu dobiti

bez recepta)

- pimozid (koristi se u terapiji šizofrenije)

- kvetiapin (koristi se u terapiji šizofrenije, bopilarnog poremećaja i major depresivnog poremećaja)

- cisaprid (koristi se za ublažavanje lošeg varenja)

- derivati ergota (koriste se u terapiji glavobolja)

- rifampicin (koristi se u terapiji tuberkuloze)

- amjodaron, kinidin, flekainid i propafenon (ljekovi za srce)

- bepridil (koristi se u terapiji povišenog krvnog pritiska)

- midazolam ili triazolam, oralnim putem (koriste se u terapiji anksioznosti)

- proizvode koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)

- lovastatin, simvastatin (koji se koristi u cilju sniženja nivoa holesterola)

- sildenafil, ukoliko se koristi u terapiji plućne arterijske hipertenzije (stanja koje zahvata krvne sudove

Vaših pluća).

→ Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se nešto od gorenavedenog odnosi na Vas.

Kada uzimate lijek Telzir™, posebno vodite računa:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek TelzirTM:

• ukoliko Vam je poznato da ste alergični na ljekove koji sadrže sulfonamide. Možete biti alergični i na lijek TelzirTM.
• ukoliko imate oboljenje jetre. Ljekar može smanjiti dozu lijeka TelzirTM i ritonavira u zavisnosti od stepena oštećenja jetre. Stanje Vašeg organizma će biti praćeno tokom primjene lijeka TelzirTM. Ukoliko dođe do pogoršanja oboljenja jetre, može biti potrebno da prekinete sa primjenom lijeka TelzirTM na neko vrijeme ili trajno. Osobe sa hepatitisom B ili C koje primjenjuju kombinovanu terapiju izložene su povišenom riziku od nastanka ozbiljnih problema sa jetrom.
• ukoliko imate hemofiliju. U toku primjene inhibitora proteaze (kao što je lijek Telzir™) može se javiti pojačano krvarenje. Razlog navedene pojave nije poznat. U cilju uspostavljanja kontrole krvarenja može biti potrebna dodatna primjena faktora VIII.
• ukoliko imate dijabetes. Kod pojedinih pacijenata koji upotrebljavaju antiretrovirusne ljekove uključujući inhibitore proteaze, prijavljen je povećan nivo šećera u krvi i pogoršanje dijabetesa. Takođe, pojedine osobe su postale dijabetičari tokom primjene navedenih ljekova.
• Ukoliko koristite bilo koje druge ljekove. Vidjeti odjeljak „Primjena drugih ljekova “.

→ Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas. U toku primjene lijeka biće

Vam potrebni dodatni pregledi, uključujući analize krvi.

Vaš ljekar će pratiti nivo glukoze u Vašoj krvi prije i tokom primjene terapije lijekom TelzirTM.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod pojedinih osoba koje primjenjuju ljekove u terapiji HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Navedeno uključuje:

- rasplamsavanje starih infekcija

- promjene u konstituciji tijela

- kostne probleme

Potrebno je da budete upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje treba obratiti pažnju tokom primjene lijeka TelzirTM.

Molimo Vas da pročitate informacije navedene u odjeljku 4 uputstva „Ostala neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije“. Ukoliko imate pitanja o navedenim informacijama ili o datim savjetima:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Možete dobiti kožni osip. Međutim, možete nadalje upotrebljavati lijek TelzirTM. Osip se može liječiti antihistaminicima. Rijetko, osip može postati težak i ozbiljan (Stevens-Johnson-ov sindrom). Ukoliko dođe do navedene pojave, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijekaTelzirTM i nikada više ga ne smijete primijeniti.

Zaštitite druge osobe. Lijek TelzirTM neće spriječiti da seksualnim kontaktom ili krvlju prenesete HIV infekciju drugim osobama. Kako biste zaštitili druge osobe od infekcije HIV virusom:

Koristite prezervativ tokom oralnog ili penetrativnog seksualnog kontakta.

Ne rizikujte prenos putem krvi – na primjer, ne koristite zajedničku iglu.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko upotrebljavate druge ljekove ili ste nedavno upotrebljavali neke ljekove – navedeno uključuje biljne ljekove ili druge ljekove koji se mogu dobiti bez ljekarskog recepta. Vaš ljekar će procijeniti da li navedene ljekove možete primijenjivati sa lijekom TelzirTM i ritonavirom. To je veoma bitno, jer lijek TelzirTM i ritonavir mogu pojačati ili oslabiti dejstvo drugih ljekova. Navedeno ponekad može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih stanja.

Postoje ljekovi koji se ne smiju primjenjivati sa lijekom Telzir™. Neophodno je provjerite spisak ljekova navedenih u odjeljku „Lijek Telzir™ ne smijete koristiti“ na početku odjeljka 2 uputstva.

Ne preporučuje se primjena dalje navedenih ljekova sa lijekom TelzirTM/ritonavirom:

• doze ketokonazola i itrakonazola više od 200 mg dnevno (koriste se u terapiji gljivičnih infekcija)
• doze rifabutina više od 150 mg svakog drugog dana (kao antibiotik)
• lidokain, primijenjen injekcionim putem (kao anestetik)
• halofantrin (koristi se u terapiji malarije)
• sildenafil, vardenafil ili tadalafil (koriste se u terapiji erektilne disfunkcije)
• doze atorvastatina više od 20 mg dnevno (koriste se za snižavanje holesterola)
• flutikazon propionat i slični ljekovi koji se koriste u terapiji astme, osim ukoliko se njihova primjena ne smatra neophodnom. U tom slučaju je potrebno pažljivo pratiti stanje organizma.
• kombinovana terapija lopinavir/ritonavir (koristi se u terapiji HIV infekcije)
• raltegravir (koristi se u terapiji HIV infekcije)
• telaprevir i boceprevir (koristi se u terapiji infekcije virusom hepatitisa C)
• maravirok (koristi se u terapiji HIV infekcije)

Stanje Vašeg organizma će biti pažljivo praćeno ukoliko sa lijekom TelzirTM/ritonavirom primjenjujete dalje navedene ljekove:

• atorvastatin do 20 mg dnevno (koristi se za snižavanje holesterola)
• karbamazepin, fenobarbital (koriste se u terapiji epilepsije)
• ciklosporin, rapamicin, takrolimus (koriste se za supresiju imunog sistema)
• desipramin, nortriptilin, paroksetin i slične ljekove (koriste se u terapiji depresije)
• varfarin i druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi
• midazolam primijenjen putem injekcije (koristi se u terapiji anksioznosti).

Može biti potrebna promjena doze lijeka Telzir™ koja se primjenjuje, ukoliko upotrebljavate

• etavirin (koristi se u terapiji HIV infekcije).

Hormonska kontracepcija

Primjenom lijeka TelzirTM i ritonavira tokom primjene kontraceptivne pilule može doći do oštećenja jetre i onemogućiti odgovarajuće dejstvo kontraceptiva.

Koristite alternativni nehormonski vid kontracepcije kao što je prezervativ.

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja primjene lijeka TelzirTM/ritonavira sa drugim hormonskih terapijama kao što je hormonska supstitutivna terapija (HRT).

Uzimanje lijeka TelzirTM sa hranom ili pićima

Nije primjenljivo.

Primjena lijeka TelzirTM u periodu trudnoće i dojenja

Ukoliko ste u drugom stanju ili dojite, smatrate da ste u drugom stanju ili planirate trudnoću:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite ovaj lijek.

Žene koje su HIV pozitivne ne smiju dojiti, jer se HIV infekcija može prenijeti na bebu preko majčinog mlijeka. Ukoliko dojite ili razmišljate o dojenju:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Uticaj lijeka TelzirTM na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nakon primjene lijeka TelzirTM možete osjetiti vrtoglavicu i imati druga neželjena dejstva koja će Vam umanjiti budnost.

Nemojte upravljati motornim vozilima ili mašinama, osim ukoliko se ne osjećate dobro.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim ljekarom.

Primjena lijeka Telzir™ pomaže u ostvarivanju kontrole nad stanjem Vašeg organizma, ali ne liječi u potpunosti od HIV infekcije. Potrebno je da nastavite da primjenjujete lijek, kako biste spriječili pogoršanje Vašeg oboljenja. I dalje je moguće da će doći do razvoja drugih infekcija i oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

→ Ostanite u kontaktu sa Vašim ljekarom, i ne prekidajte sa primjenom lijeka Telzir™ bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka TelzirTM

Nije primjenljivo.

Ovaj lijek uvijek primjenjujte isključivo u skladu sa savjetom Vašeg ljekara ili farmaceuta. Veoma je važno da primjenjujete kompletnu dnevnu dozu lijeka TelzirTM i ritonavira koju Vam je propisao ljekar. Ne uzimajte više od preporučene doze. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Tablete progutajte cijele, sa malo vode ili druge tečnosti. Tablete lijeka TelzirTM se mogu primjenjivati sa hranom ili nezavisno od nje. Lijek TelzirTM je takođe dostupan u obliku tečnosti (oralna suspenzija) za osobe koje nijesu u stanju da progutaju tablete. (Pročitajte uputstvo iz pakovanja lijeka TelzirTM, oralna suspenzija, za smjernice o primjeni lijeka uz hranu ili nezavisno od nje.)

Odrasle osobe

Preporučena doza je jedna tableta lijeka TelzirTM od 700 mg, dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno.

Kao i prilikom primjene ostalih ljekova, primjena ovog lijeka može uzrokovati pojavu neželjenih dejstava, ali se ona neće javiti kod svih osoba. Prilikom liječenja HIV infekcije može se dogoditi da je teško reći da li su neželjena dejstva izazvana primjenom lijeka TelzirTM, drugih ljekova koji se primjenjuju istovremeno ili samom HIV infekcijom. Iz navedenog razloga je veoma važno da se posavjetujete sa Vašim ljekarom o svakoj promjeni svog zdravstvenog stanja.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba:

• proliv
• povećanje nivoa holesterola (vrsta masnoće u krvi). Vaš ljekar će pratiti nivoe masnoća u Vašoj krvi prije i tokom primjene terapije lijekom Telzir™.

Česta neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba:

• povećanje nivoa triglicerida (vrsta masnoće u krvi). Vaš ljekar će pratiti nivoe masnoća u Vašoj krvi prije i tokom primjene terapije lijekom Telzir™.
• osjećaj mučnine ili mučnina (nauzeja ili povraćanje), bol u trbuhu, rijetke stolice
• kožni osipi (crveni, iznad nivoa kože ili praćeni svrabom) – ukoliko su kožni osipi ozbiljni, može biti potrebno da prekinete sa primjenom ovog lijeka
• glavobolja, osjećaj vrtoglavice
• osjećaj iscrpljenosti
• povećanje nivoa enzima koje stvara jetra pod nazivom transaminaze, povećanje nivoa enzima koji stvara pankreas pod nazivom lipaza
• svrab ili utrnulost oko usana i usta

Povremena neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše jedne od 100 osoba:

• oticanje lica, usana i jezika (angioedem)

Rijetka neželjena dejstva

Mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 osoba:

• teška ili po život opasna reakcija kože (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Možete imati problema sa mišićima

Zabilježeni su bol u mišićima, osjetljivost ili slabost, posebno pri primjeni antiretrovirusne terapije koja obuhvata inhibitore proteaze i nukleozidne analoge. Poremećaji mišića su u rijetkim slučajevima bili ozbiljnog karaktera (rabdomioliza). Ukoliko primijetite probleme sa mišićima:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Hemofiličari mogu više krvariti

Kod pacijenata sa hemofilijom tip A i B prijavljeno je pojačano krvarenje u toku primjene inhibitora proteaze.

Ukoliko Vam se navedeno dogodi:

Odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ukoliko dođe do pojave nekih neželjenih dejstava

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom. Navedeno uključuje bilo koje neželjeno dejsto koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Ostala neželjena dejstva kombinovane terapije HIV infekcije

Stare infekcije se mogu pogoršati

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju slab imuni sistem i nalaze se pod većim rizikom za nastanak ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Prilikom započinjanja primjene terapije kod navedenih osoba, one mogu primijetiti pogoršanje starih, prikrivenih infekcija, koje pokazuju znake i simptome upale. Navedeni simptomi su vjerovatno izazvani jačanjem imunog sistema organizma, koji počinje da se bori sa infekcijama.

Dodatno oportunističkim infekcijama, nakon započinjanja primjene ljekova za liječenje HIV infekcije takođe se mogu javiti autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imuni sistem napada zdravo tkivo organizma). Autoimuni poremećaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije. Ukoliko primijetite bilo koje simptome infekcije ili druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu, lupanje srca, drhtanje ruku ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah obavijestite Vašeg ljekara kako biste dobili neophodnu terapiju.

Ukoliko se jave simptomi infekcije ili znaci upale u toku primjene lijeka TelzirTM:

Odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ne primjenjujte druge ljekove protiv infekcije bez savjeta ljekara.

Možete primijetiti promjene u konstituciji tijela

Osobe koje primjenjuju kombinovanu terapiju mogu primijetiti promjenu oblika tijela, zbog izmjene u distibuciji masti:

• Masne naslage mogu nestati sa nogu, ruku ili lica
• Nove masne naslage se mogu formirati oko stomaka (abdomena) ili grudi i unutrašnjih organa
• Masno tkivo (ponekad se zove grba) se može javiti na zadnjoj strani vrata

Još uvijek nije poznato čime su uzrokovane navedene promjene ili da li imaju dugoročan efekat na Vaše zdravlje. Ukoliko primijetite promjene konstitucije Vašeg tijela:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Možete imati problema sa kostima

Kod pojedinih osoba koje primjenjuju kombinovanu terapiju za HIV infekciju može doći do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. U navedenom stanju odumiru djelovi koštanog tkiva zbog smanjenog snabdijevanja kosti krvlju.

Veća je vjerovatnoća da dođe do razvoja navedenog stanja kod neke osobe:

• ukoliko je dugo primjenjivala kombinovanu terapiju
• ukoliko takođe primjenjuje antiinflamatorne ljekove, koji se nazivaju kortikosteroidi
• ukoliko konzumira alkohol
• ukoliko joj je imuni sistem veoma slab
• ukoliko ima izrazito povišenu tjelesnu masu.

Znaci na koje treba obratiti pažnju obuhvataju:

• ukočenost zglobova
• manje bolove i bolove (posebno u zglobu kuka, koljena ili ramena)
• teškoće pri kretanju.

Ukoliko primijetite neki od navedenih simptoma:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Prilikom analiza mogu se javiti druga neželjena dejstva

Primjena kombinovane terapije HIV infekcije takođe može izazvati:

• povišen nivo mliječne kiseline u krvi
• povišen nivo šećera ili masti u krvi
• otpornost na insulin (pa ukoliko ste dijabetičar, moraćete da promijenite dozu insulina kojom ćete kontrolisati nivo šećera u krvi).

Rok upotrebe

3 godine

Ovaj lijek ne koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju lijeka i bočici

Čuvanje

Ovaj lijek čuvati izvan vidokruga i domašaja djece.

Lijek TelzirTM ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ne uklanjajte ljekove putem otpadnih voda i otpada iz domaćinstva. Posavjetujte se sa Vašim farmaceutom kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u očuvanju životne sredine.

Što sadrži lijek TelzirTM?

• Aktivna supstanca lijeka je fosamprenavir. Jedna tableta lijeka sadrži 700 mg fosamprenavira u obliku fosamprenavir-kalcijuma (što odgovara dozi od približno 600 mg amprenavira).

• Drugi sastojci lijeka su:celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; povidon K30; magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; hipromeloza; titanijum dioksid (E171); glicerol triacetat; gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek TelzirTM i sadržaj pakovanja

Lijek TelzirTM je dostupan u plastičnim bočicama koje sadrže 60 film tableta. Tablete imaju oblik kapsula, bikonveksne su, ružičaste boje i sa jedne strane označene oznakom „GXLL7“.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona 19, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Glaxo Operations UK Limited (traiding as Glaxo Wellcome Operations)

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika Britanija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2013. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

TelzirTM film tableta, 700 mg, 60 tableta: 2030/13/455 – 4357 od 04.10.2013. godine