TALVEY 40mg/ml rastvor za injekciju

4. KLINIČKI PODACI

Lijek Talvey je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom, koji su primili najmanje 3 prethodne terapije, uključujući imunomodulatorni lijek, inhibitor proteazoma i antitijelo na CD38, a kod kojih je pokazana progresija bolesti tokom posljednje terapije.

Terapiju lijekom Talvey treba da započne i nadzire ljekar iskusan u liječenju multiplog mijeloma.

Lijek Talvey treba da primjenjuje zdravstveni radnik uz adekvatno osposobljeno medicinsko osoblje i odgovarajuću medicinsku opremu za liječenje teških reakcija, uključujući sindrom oslobađanja citokina (engl. cytokine release syndrome - CRS) i neurološka toksičnost, uključujući i sindrom neurotoksičnosti povezan sa efektorskim ćelijama imunskog sistema (engl. immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome - ICANS).

Doziranje

Prije svake doze lijeka Talvey treba primijeniti pre-medikaciju tokom faze postepenog povećanja doze (vidjeti u nastavku).

Lijek Talvey se primjenjuje subkutano po režimu jednom nedjeljno ili jednom u dvije nedjelje, kao što je prikazano u Tabeli 1. Kod pacijenata koji prime talkvetamab po režimu 0,4 mg/kg tjelesne mase jednom nedjeljno i postignu adekvatan klinički odgovor koji se potvrdi na bar dvije uzastopne procjene bolesti, može se razmotriti prelazak na režim 0,8 mg/kg tjelesne mase jednom u dvije nedjelje.

Tabela 1:Preporučena doza lijeka Talvey
Plan doziranja	Faza	Dan	Doza lijeka Talveya
Plan za primjenu lijeka jednom nedjeljno	Faza postepenog povećanja doze	dan	0,01 mg/kg
		3. danb	0,06 mg/kg
		danb	0,4 mg/kg
	Terapijska faza	Jednom nedjeljno poslije togac	0,4 mg/kg

Plan za primjenu lijeka jednom u dvije nedjelje	Faza postepenog povećanja doze	1. dan	0,01 mg/kg
		3. danb	0,06 mg/kg
		5. danb	0,4 mg/kg
		7. danb	0,8 mg/kg
	Terapijska faza	Jednom na svake 2 nedjelje poslije togac	0,8 mg/kg
aNa osnovu stvarne tjelesne mase i primjenjuje se subkutano.

Pacijente treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove i pod nadzorom 48 sati po primjeni svih doza lijeka Talvey u fazi postepenog povećanja doze zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a (vidjeti dio 4.4).

Trajanje terapije

Pacijente treba liječiti lijekom Talvey do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Premedikacija

Sljedeći ljekovi koji se primjenjuju kao premedikacija moraju se dati 1 do 3 sata prije svake doze lijeka Talvey tokom faze postepenog povećanja doze da se smanji rizik od CRS (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroid (oralni ili intravenski deksametazon 16 mg ili ekvivalent)
Antihistaminik (oralni ili intravenski difenhidramin 50 mg ili ekvivalent)
Antipiretici (oralni ili intravenski paracetamol 650 mg do 1000 mg ili ekvivalent)

Ljekove za premedikaciju treba davati prije narednih doza kod pacijentata koji zbog odlaganja doze ponavo primaju doze lijeka Talvey prema rasporedu postepenog povećanja doze lijeka Talvey (vidjeti Tabelu 2) ili za pacijente koji su imali CRS (vidjeti Tabelu 3).

Prevencija infekcija

Prije započinjanja terapije lijekom Talvey, u obzir dolazi profilaksa za sprječavanje infekcija, u skladu sa smjernicama lokalne ustanove.

Odlaganje doza

Ako se doza lijeka Talvey odloži, terapiju treba ponovo započeti na osnovu preporuka iz Tabele 2, i u skladu sa tim treba započeti primjenu jednom nedjeljno, odnosno jednom u dvije nedjelje (vidjeti prethodni dio Doziranje). Ljekove za premedikaciju treba dati prije ponovnog započinjanja primjene lijeka Talvey, a pacijente treba nadzirati u skladu sa tim.

Tabela 2:Preporuke za ponovno započinjanje terapije lijekom Talvey po odlaganju doza
Plan doziranja	Posljednja primjenjena doza	Vrijeme od primjene posljednje doze	Preporuka za primjenu lijeka Talvey*
Plan za primjenu lijeka jednom nedjeljno	0,01 mg/kg	Više od 7 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,01 mg/kg
	0,06 mg/kg	8 do 28 dana	Ponoviti dozu od 0,06 mg/kg
		Više od 28 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,01 mg/kg
	0,4 mg/kg	8 do 35 dana	Ponoviti dozu od 0,4 mg/kg
		36 do 56 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,06 mg/kg
		Više od 56 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,01 mg/kg

Plan za primjenu lijeka jednom u dvije nedjelje	0,01 mg/kg	Više od 7 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,01 mg/kg
	0,06 mg/kg	8 do 28 dana	Ponoviti dozu od 0,06 mg/kg
		Više od 28 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,01 mg/kg
	0,4 mg/kg	8 do 35 dana	Ponoviti dozu od 0,4 mg/kg
		36 do 56 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,06 mg/kg
		Više od 56 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,01 mg/kg
	0,8 mg/kg	14 do 35 dana	Ponoviti dozu od 0,8 mg/kg
		36 do 56 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,4 mg/kg
		Više od 56 dana	Ponovo početi sa dozom od 0,01 mg/kg
*Primijeniti ljekove za premedikaciju prije ponovnog uvođenja lijeka Talvey. Pošto se ponovo započne terapija lijekom Talvey, raditi po planu za nedjeljno ili dvonedjeljno (jednom na 2 nedjelje) doziranje kako je primjereno (vidjeti dio 4.2).

Korekcija doze zbog neželjenih reakcija

Odlaganje doze može da bude potrebno da bi se ublažile toksičnosti povezane sa lijekom Talvey (vidjeti dio 4.4). Vidjeti Tabelu 2 za preporuke kako da se ponovo započne primjena lijeka Talvey po odlaganju doza.

Vidjeti Tabele 3 i 4 za preporučena postupanja za kontrolu CRS i ICANS. Vidjeti Tabelu 6 za preporučene korekcije doza u slučaju drugih neželjenih reakcija.

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

CRS treba prepoznati na osnovu kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Treba procijeniti i liječiti ostale uzroke visoke temperature, hipoksije i hipotenzije. Ako se posumnja na CRS, primjenu lijeka TALVEY treba obustaviti dok se CRS ne povuče i ovo treba rešavati u skladu sa preporukama datim na Tabeli 3. Treba primijeniti suportivnu (potpornu) terapiju za CRS, što može da uključi i intenzivnu njegu za teške ili po život opasne CRS. Treba razmotriti i sprovođenje laboratorijskih analiza za praćenje diseminovane intravaskularne koagulacije (DIC), hematoloških parametara kao i funkcije pluća, srca, bubrega i jetre.

Tabela 3:Preporuke za liječenje CRS
Gradus CRSa	Šta se radi sa lijekom Talvey	Tocilizumabb	Kortikosteroidic
Gradus 1	Obustaviti primjenu lijeka TALVEY dok se CRS ne povuče.	Može se razmotriti	Nije primjenljivo
Gradus 2	Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok se CRS ne povuče.	Davati tocilizumabc 8 mg/kg intravenski tokom jednog sata (ne više od 800 mg).	Ako nema poboljšanja u roku od 24 sata od uvođenja tocilizumaba, davati metilprednizolon 1 mg/kg intravenski dva puta na dan, ili deksametazon 10 mg intravenski na svakih 6 sati.
Gradus 3	Trajanje < 48 sati	Davati tocilizumab 8 mg/kg intravenski tokom jednog sata (ne više od 800 mg).	Ako nema poboljšanja primijeniti metilprednizolon 1 mg/kg intravenski dva puta na dan, ili deksametazon (npr. 10 mg intravenski na svakih 6 sati).
Gradus 4	Trajno obustaviti primjenu lijeka Talvey.	Davati tocilizumabc 8 mg/kg intravenski tokom jednog sata (ne više od 800 mg).	Isto kao gore ili primijenite metilprednizolon 1000 mg intravenski na dan tokom 3 dana, prema odluci ljekara.
aNa osnovu kriterijuma za određivanje stepena težine CRS-a Američkog društva za presađivanje i ćelijsku terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) (Lee et al, 2019.).

Neurološka toksičnost, uključujući ICANS

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, primjenu lijeka Talvey treba obustaviti i razmotriti neurološku procjenu. Potrebno je isključiti druge moguće uzroke neuroloških simptoma. Treba uvesti potpornu (suportivnu) terapiju, koja može da uključi intenzivnu njegu za teške ili po život opasne slučajeve ICANS (vidjeti dio 4.4). Preporuke za liječenje u slučaju ICANS sažeto prikazuje Tabela 4.

Tabela 4:Preporuke za postupanje u slučajevima ICANS
ICANS Gradusa, b	Istovremeni CRS	Bez istovremenog CRS
Gradus 1	Primijeniti terapiju CRS kako je navedeno u Tabeli 3.	Pratiti neurološke simptome i razmotriti konsultovanje neurologa i njegovu procjenu, prema odluci ljekara.
	Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok se ICANS ne povuče.
Gradus 2	Primijeniti tocilizumab za terapiju CRS kako je navedeno u Tabeli 3.	Primijenjivati deksametazone 10 mg intravenski na svakih 6 sati. Nastaviti sa primjenom deksametazona do ublažavanja stanja do nivoa Gradusa 1 ili niže, a potom postepeno obustavljati njegovu primjenu.
	Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok se ICANS ne povuče.
Gradus 3	Primijeniti tocilizumab za terapiju CRS kako je navedeno u Tabeli 3.	Primijeniti deksametazone 10 mg intravenski na svakih 6 sati. Nastaviti primjenu deksametazona do ublažavanja stanja do nivoa Gradusa 1 ili niže, a potom postepeno obustavljati njegovu primjenu.
	Razmotriti primjenu nesedativnih antiepileptika (npr. levetiracetam) za profilaksu konvulzija. Po potrebi, dolazi u obzir konsultovanje neurologa i drugih specijalista za dodatnu procjenu.
Gradus 4	Primijeniti tocilizumab za terapiju CRS kako je navedeno u Tabeli 3.	Primijeniti deksametazone 10 mg intravenski i ponavljati primjenu na svakih 6 sati. Nastaviti primjenu deksametazona do ublažavanja stanja do nivoa Gradusa 1 ili niže, a potom postepeno obustavljati.
	Trajno obustaviti primjenu lijeka Talvey.
aTerapija se određuje na osnovu najtežeg događaja koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.
Tabela 5:Preporuke za liječenje neurološke toksičnosti (izuzimajući ICANS)
Neželjena reakcija	Težinaa	Postupanje
Neurološka toksičnosta (isključujući ICANS)	Gradus 1	Odložiti primjenu lijeka Talvey dok se simptomi neurološke toksičnosti ne povuku ili stabilizuju.b
	Gradus 2	Odložiti primjenu lijeka Talvey dok se simptomi neurološke toksičnosti ne ublaže do Gradusa 1 ili nižeg.b
	Gradus 3 (Ponovna pojava)	Trajno obustaviti primjenu lijeka Talvey.
aNa osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).

Ostale neželjene reakcije

Preporučene korekcije doza u slučaju pojave drugih neželjenih reakcija date su na Tabeli 6.

Tabela 6:Preporučene korekcije doza u slučaju pojave drugih neželjenih reakcija
Neželjena reakcija	Težina	Korekcija doze
Ozbiljne infekcije	Svi gradusi	Ne primjenjivati lijek Talvey po planu postepenog povećanja doze kod pacijenata sa aktivnom infekcijom.
	Gradus 3 4	Odložiti primjenu lijeka Talvey u terapijskoj fazi dok se infekcija ne ublaži do Gradusa 2 ili nižeg.
Citopenije	Apsolutni broj neutrofila manji od 0,5 × 109/l	Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok apsolutni broj neutrofila ne dostigne najmanje 0,5 × 109/l
	Febrilna neutropenija	Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok apsolutni broj neutrofila ne dostigne najmanje 1,0 × 109/l i dok se visoka temperatura ne povuče
	Hemoglobin manji od 8 g/dl	Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok hemoglobin ne dostigne bar 8 g/dl.
	Broj trombocita manji od 25 000/µl	Obustaviti primjenu lijeka Talvey dok broj trombocita ne dostugne bar 25000/µl i bez znakova krvarenja.
Oralna toksičnost, uključujući gubitak tjelesne mase (vidjeti dio 4.4)	Toksičnost koja ne reaguje na suportivne mjere	Privremeno obustaviti primjenu lijeka Talvey do postizanja stabilizacije ili poboljšanja, a razmotriti ponovnu primjenu po izmijenjenom režimu doziranja, kako sljedi:
Reakcije na koži, uključujući poremećaje noktiju (vidjeti dio 4.4)	Gradus 3 4	Odložiti primjenu lijeka Talvey dok se ova neželjena reakcija ne ublaži ili do Gradusa 1 ili do početnog stanja
Druge nehematološke neželjene reakcijea	Gradus 3 4	Odložiti primjenu lijeka Talvey dok se ova neželjena reakcija ne ublaži ili do Gradusa 1 ili do početnog stanja
aNa osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Talvey u pedijatrijskoj populaciji za liječenje multiplog mijeloma.

Osobe starijeg životnog doba

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Nema podataka ili su dostupni samo ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primjene

Lijek TALVEY je namijenjen za subkutanu primjenu.

Potreban volumen lijeka TALVEY se ubrizgava u potkožno tkivo abdomena (preporučeno mjesto ubrizgavanja). Druga mogućnost je da se lijek TALVEY ubrizgava u potkožno tkivo drugih djelova tijela (npr. bokovi). Ako treba primijeniti više injekcija lijeka TALVEY, razmak između mjesta ubrizgavanja mora da bude najmanje 2 cm.

Lijek TALVEY se ne smije ubrizgavati u područja prekrivena tetovažama ili ožiljcima odnosno područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili oštećena.

Za uputstva o rukovanju ovim lijekom prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

Kod pacijenata koji primaju lijek TALVEY može se javiti CRS, uključujući po život opasne ili smrtonosne reakcije (vidjeti dio 4.8). Klinički znaci i simptomi CRS-a mogu, između ostalog, da uključe pireksiju, hipotenziju, jezu, hipoksiju, glavobolju, tahikardiju i povišene vrijednosti transaminaza. Potencijalno po život opasne komplikacije CRS-a mogu da uključe srčanu insuficijenciju, sindrom akutnog respiratornog distresa, neurološku toksičnost, insuficijenciju bubrega i/ili jetre i diseminovanu intravaskularnu koagulaciju (DIC).

Da bi se smanjio rizik od CRS-a, terapiju lijekom TALVEY treba započeti prema programu postepenog povećavanja doze, uz primjenu premedikacije (kortikosteroida, antihistaminika i antipiretika) prije svake doze lijeka TALVEY tokom tog perioda. Potrebno je sprovoditi i odgovarajuće praćenje pacijenata poslije primjene lijeka. Kod pacijenata koji su poslije prethodne doze doživjeli CRS, prije naredne doze lijeka TALVEY potrebno je dati premedikaciju (vidjeti dio 4.2).

Osobe koje su uz bilo koju prethodnu terapiju koja preusmjerava T-ćelije doživjele CRS 3. ili višeg gradusa bile su isključene iz kliničkih ispitivanja. Ne može se isključiti mogućnost da teški CRS kod prethodne primjene T-ćelija s himeriskim antigenskim receptorom (CAR-T) ili drugih aktivatora T-ćelija utiče na bezbjednost lijeka TALVEY. Potrebno je pažljivo odmjeriti potencijalne koristi od terapije u odnosu na rizik od neuroloških događaja i povećati opreznost kad se lijek TALVEY primjenjuje kod takvih pacijenata.

Pacijentima treba reći da potraže ljekarsku pomoć ako primijete znake ili simptome CRS-a. Na prvi znak CRS-a treba odmah procijeniti potrebu za hospitalizacijom pacijenata i uvesti potpornu terapiju, tocilizumab i/ili kortikosteroide, zavisno od težine događaja. Tokom CRS-a treba izbjegavati primjenu mijeloidnih faktora rasta, naročito faktora stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (engl. granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF). Primjenu lijeka TALVEY treba odložiti dok se CRS ne povuče (vidjeti dio 4.2).

Neurološka toksičnost, uključujući ICANS

Poslije terapije lijekom TALVEY zabilježene su ozbiljne ili po život opasne neurološke toksičnosti, uključujući ICANS (vidjeti dio 4.8).

Poslije primjene lijeka TALVEY bilježi se pojava ICANS, uključujući fatalne reakcije. ICANS može da se javi istovremeno s CRS-om, poslije povlačenja CRS-a ili čak u odsustvu CRS-a. Klinički znaci i simptomi ICANS-a mogu, između ostalog, da uključe konfuznost, sniženi nivo svijesti, dezorijentisanost, somnolenciju, letargiju i bradifreniju.

Pacijente treba nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma neurološke toksičnosti koju treba odmah liječiti. Pacijentima treba reći da potraže ljekarsku pomoć ako primijete znake ili simptome neurološke toksičnosti, uključujući ICANS. Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, pacijente treba odmah procijeniti i pružiti potpornu terapiju, zavisno od težine događaja. Pacijente kod kojih se razvije ICANS 2. ili višeg gradusa treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove i nadzirati ih zbog moguće pojave znakova i simptoma tokom 48 sati poslije primjene naredne doze lijeka TALVEY.

U slučaju razvoja ICANS-a i drugih neuroloških toksičnosti potrebno je odložiti ili prekinuti terapiju lijekom TALVEY, zavisno od težine događaja, i postupati po preporukama navedenim u Tabeli 4 (vidjeti dio 4.2).

Ne postoje podaci o primjeni talkvetamaba kod pacijenata sa zahvaćenošću centralnog nervnog sistema (CNS) mijelomom ili drugim klinički značajnim patologijama CNS-a kao rezultat njihovog isključenja iz ispitivanja zbog potencijalnog rizika od ICANS-a.

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a pacijentima treba reći da ne upravljaju vozilima ni mašinama tokom perioda postepenog povećavanja doze i još 48 sati po završetku ovog perioda, kao i u slučaju nove pojave bilo kojih neuroloških simptoma, sve dok se oni ne povuku (vidjeti dio 4.7).

Postupanje u slučaju neurološke toksičnosti

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, treba razmotriti neurološku procjenu. Potrebno je isključiti druge moguće uzroke neuroloških simptoma. Primjenu lijeka TALVEY treba odložiti sve dok se neželjena reakcija ne povuče (vidjeti Tabelu 4). U slučaju teških ili po život opasnih neuroloških toksičnosti treba primijeniti intenzivnu njegu i potpornu terapiju.

Oralna toksičnost

Poslije terapije lijekom TALVEY vrlo se često javljaju oralne toksičnosti, uključujući disgeuziju, suva usta, disfagiju i stomatitis (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma oralne toksičnosti. Pacijentima treba reći da potraže ljekarsku pomoć ako primijete znake ili simptome oralne toksičnosti, koju treba zbrinuti potpornom terapijom. Potporna terapija može da uključi ljekove koji podstiču lučenje pljuvačke, vodicu za usta koja sadrži steroide ili savjetovanje s nutricionistom. Potrebno je privremeno prekinuti terapiju lijekom TALVEY ili eventualno smanjiti učestalosti njegove primjene (vidjeti dio 4.2).

S vremenom može da dođe do znatnog gubitka tjelesne mase (vidjeti dio 4.8). Tokom terapije treba redovno kontrolisati promjene tjelesne mase. Klinički značajan gubitak tjelesne mase iziskuje dalju procjenu. Potrebno je privremeno prekinuti terapiju lijekom TALVEY ili razmotriti smanjenje učestalosti njegove primjene (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY prijavljene su ozbiljne, uključujući po život opasne ili smrtonosne infekcije (vidjeti dio 4.8). Prije i tokom terapije lijekom TALVEY pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije, pa ih na odgovarajući način liječiti. Potrebno je primijeniti profilaktičke antimikrobne ljekove u skladu s lokalnim vodičima. Lijek TALVEY se ne smije primjenjivati kod pacijenata s aktivnom ozbiljnom infekcijom. Primjenu lijeka TALVEY treba odložiti kad je to indikovano (vidjeti dio 4.2). Pacijente treba uputiti da potraže ljekarsku pomoć ako se pojave znaci ili simptomi koji upućuju na infekciju.

Hipogamaglobulinemija

Kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY prijavljena je pojava hipogamaglobulinemije (vidjeti dio 4.8). Tokom terapije lijekom TALVEY treba pratiti nivoe imunoglobulina. Kod pacijenata se hipogamaglobulinemija liječila intravenskom ili subkutanom terapijom imunoglobulinima. Pacijente treba liječiti u skladu sa vodičima lokalnih zdravstvenih ustanova, uključujući primjenu mjera predostrožnosti za sprječavanje infekcija, antibiotsku ili antivirusnu profilaksu i nadoknadu imunoglobulina.

Citopenije

Kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY, tokom terapije zabilježene su pojave neutropenije, febrilne neutropenije i trombocitopenije 3. ili 4. gradusa. Većina slučajeva citopenije zabilježena je u prvih 8-10 nedjelja. Na početku terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku i periodično je kontrolisati tokom terapije. Potrebno je obezbijediti potpornu terapiju u skladu sa vodičima lokalnih zdravstvenih ustanova.

Pacijente s neutropenijom treba pratiti zbog moguće pojave znakova infekcije. Po potrebi treba odložiti primjenu lijeka TALVEY (vidjeti dio 4.2).

Kožne reakcije

Lijek TALVEY može da prouzrokuje kožne reakcije, uključujući osip, makulo-papularni osip, eritem i eritemski osip, kao i poremećaje noktiju (vidjeti dio 4.8). Kožne reakcije, uključujući progresiju osipa, treba pratiti u cilju rane intervencije i terapije kortikosteroidima. U slučaju osipa 3. ili višeg gradusa ili osipa 1. ili 2. gradusa koji se pogoršava dolazi u obzir i primjena peroralnih steroida. U slučaju kožnih reakcija koje ne uključuju osip dolazi u obzir korekcija doze (vidjeti Tabelu 6).

U slučaju kožnih reakcija i poremećaja noktiju potrebno je odložiti terapiju lijekom TALVEY, zavisno od težine događaja, i pratiti u skladu sa vodičima lokalnih zdravstvenih ustanova. (vidjeti dio 4.2).

Vakcine

Tokom terapije lijekom TALVEY imunološki odgovor na vakcine može da bude smanjen. Nije ispitivana bezbjednost vakcinisanja živim virusnim vakcinama tokom ili nakon terapije lijekom TALVEY. Vakcinisanje živim virusnim vakcinama se ne preporučuje najmanje 4 nedjelje prije početka terapije, tokom njenog trajanja i još najmanje 4 nedjelje po završetku terapije.

Za neočekivano izlaganje lijeku u trudnoći vidjeti dio 4.6.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Kod žena u reproduktivnom periodu potrebno je utvrditi status trudnoće prije početka terapije lijekom TALVEY. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i još 3 mjeseca poslije posljednje doze lijeka TALVEY (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Nijesu sprovedena nikakva ispitivanja interakcija.

Talkvetamab izaziva oslobađanje citokina (vidjeti dio 5.1), koje može da suprimira aktivnost enzima citohroma P450 (CYP) i potencijalno poveća izloženost supstratima CYP enzima. Očekuje se da je rizik od interakcije između ljekova najveći od početka postepenog povećavanja doze talkvetamaba do 9 dana poslije primjene prve terapijske doze odnosno tokom i nakon CRS-a (vidjeti dio 4.4). Potrebno je pratiti toksična dejstva ili koncentracije ljekova koji su supstrati CYP enzima (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), a kod kojih minimalne promjene koncentracija mogu da izazovu ozbiljne neželjene reakcije. Po potrebi treba prilagoditi dozu istovremeno primijenjenih ljekova koji su supstrati CYP enzima (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6).

Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod žena

Kod žena koje mogu da rađaju treba utvrditi status trudnoće prije početka terapije lijekom TALVEY.

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i još 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka TALVEY.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka TALVEY kod trudnica, kao ni podataka iz ispitivanja na životinjama da bi se ocijenio rizik primjene lijeka TALVEY tokom trudnoće. Poznato je da ljudska IgG antitijela prolaze kroz posteljicu poslije prvog trimestra trudnoće. Zbog toga talkvetamab može da pređe sa majke na plod u razvoju. Nijesu poznata dejstva lijeka TALVEY na plod u razvoju. Primjena lijeka TALVEY se ne preporučuje kod trudnica, ni kod žena koje mogu da rađaju a koje ne koriste kontracepciju.

Ako se lijek TALVEY primjenjuje tokom trudnoće, kod novorođenčadi se može očekivati smanjen imunološki odgovor na vakcine. Stoga vakcinisanje novorođenčeta živim vakcinama, kao što je BCG, treba odložiti dok ono ne navrši 4 nedjelje.

Dojenje

Nije poznato da li se talkvetamab izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga što nije poznat potencijal za razvoj ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, pacijentkinjama treba savjetovati da ne doje za vrijeme terapije lijekom TALVEY i još najmanje 3 mjeseca pošto prime posljednju doze tog lijeka.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu talkvetamaba na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nijesu se ocjenjivala dejstva talkvetamaba na plodnost mužjaka i ženki.

Lijek TALVEY značajno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a pacijenti koji primaju lijek TALVEY izloženi su riziku od sniženog nivoa svijesti (vidjeti dio 4.4). Pacijente treba uputiti da izbjegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama tokom perioda postepenog povećavanja doze i još 48 sati po završetku ovog perioda (vidjeti dio 4.2), kao i u slučaju nove pojave bilo kojih neuroloških simptoma, sve dok se oni ne povuku.

Sažeti prikaz profila bezbjednosti

Najčešće neželjene reakcije bile su CRS (77%), disgeuzija (72%), hipogamaglobulinemija (67%), poremećaj noktiju (56%), bol u mišićima i kostima (48%), anemija (47%), kožni poremećaj (43%), umor (43%), smanjenje tjelesne mase (40%), osip (39%), suva usta (36%), neutropenija (35%), pireksija (33%), kseroza (32%), trombocitopenija (30%), infekcija gornjih disajnih puteva (29%), limfopenija (27%), disfagija (24%), dijareja (25%), pruritus (23%), kašalj (23%), bol (22%), smanjen apetit (22%) i glavobolja (20%).

Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključivale su CRS (13%), pireksiju (5%), ICANS (3,8%), sepsu (3,8%), COVID-19 (3,2%), bakterijsku infekciju (2,4%), pneumoniju (2,4%), virusnu infekciju (2,4%), neutropeniju (2,1%) i bol (2,1%).

Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije bile su ICANS (1,1%) i smanjenje tjelesne mase (0,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost lijeka TALVEY ocjenjivana je u studiji MonumenTAL-1 sprovedenoj na 339 odraslih pacijenata s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom, uključujući pacijente koji su primali lijek TALVEY po preporučenom režimu doziranja, nezavisno od prethodne primjene terapije koja preusmjerava T-ćelije. Medijana trajanja terapije iznosila je 7,4 (raspon: 0,0 - 32,9) mjeseca.

U Tabeli 7 sažeto su prikazane neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY. Podaci o bezbjednosti primjene lijeka TALVEY procijenjeni su i u cijeloj liječenoj populaciji (N=501) bez identifikovanih dodatnih neželjenih reakcija.

Dolje su navedene neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih ispitivanja, prikazane po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti neželjene reakcije su prikazane od najozbiljnijih ka lakšima.

Tabela 7:Neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom na terapiji lijekom TALVEY u studiji MonumenTAL1 (N=339)
Klasa sistema organa	Kategorija učestalosti	Svi Gradusi	Gradus 3 ili 4 (%)
Infekcije i infestacije
Bakterijska infekcija*	Veoma često	40 (12%)	11 (3,2%)
Gljivična infekcija*	Veoma često	39 (12%)	1 (0,3%)
COVID19*#	Veoma često	63 (19%)	10 (2,9%)
Infekcija gornjih disajnih puteva*	Veoma često	98 (29%)	7 (2,1%)
Sepsa*#	Često	15 (4,4%)	14 (4,1%)
Pneumonija*	Često	23 (7%)	11 (3,2%)
Virusna infekcija*	Često	23 (7%)	6 (1,8%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Neutropenija*	Veoma često	119 (35%)	103 (30%)
Anemija*	Veoma često	158 (47%)	99 (29%)
Trombocitopenija	Veoma često	101 (30%)	71 (21%)
Limfopenija	Veoma često	91 (27%)	83 (25%)
Leukopenija	Veoma često	62 (18%)	38 (11%)
Hemoragija1	Često	27 (8%)	5 (1,5%)
Febrilna neutropenija	Često	7 (2,1%)	7 (2,1%)
Poremećaji imunog sistema
Sindrom oslobađanja citokina	Veoma često	260 (77%)	5 (1,5%)
Hipogamaglobulinemija2	Veoma često	227 (67%)	0
Poremećaji metabolizma i ishrane
Smanjeni apetit	Veoma često	76 (22%)	4 (1,2%)
Hipokalijemija	Veoma često	55 (16%)	12 (3,5%)
Hipofosfatemija*	Veoma često	49 (15%)	21 (6%)
Hipomagnezijemija	Veoma često	35 (11%)	0
Poremećaji nervnog sistema
Sindrom neurotoksičnosti povezan s efektorskim ćelijama imunološkog sistema*	Veoma često	26 (10%)	6 (2,3%)
Encefalopatija3	Veoma često	36 (11%)	0
Glavobolja*	Veoma često	69 (20%)	2 (0,6%)
Poremećaj motorne funkcije4	Veoma često	38 (11%)	2 (0,6%)
Vrtoglavica*	Veoma često	42 (12%)	8 (2,4%)
Senzorna neuropatija5	Veoma često	34 (10%)	0
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Kašalj*	Veoma često	78 (23%)	0
Dispneja6#	Veoma često	39 (12%)	5 (1,5%)
Bol u ustima*	Veoma često	42 (12%)	0
Gastrointestinalni poremećaji
Disgeuzija‡7	Veoma često	245 (72%)	0
Suva usta‡	Veoma često	122 (36%)	0
Disfagija	Veoma često	82 (24%)	3 (0,9%)
Dijareja	Veoma često	84 (25%)	4 (1,2%)
Stomatitis8	Veoma često	67 (20%)	4 (1,2%)
Mučnina	Veoma često	64 (19%)	0
Opstipacija	Veoma često	61 (18%)	0
Abdominalni bol*	Veoma često	35 (10%)	1 (0,3%)
Povraćanje	Veoma često	34 (10%)	2 (0,6%)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Osip*	Veoma često	132 (39%)	12 (3,5%)
Kožni poremećaj*	Veoma često	145 (43%)	0
Kseroza9	Veoma često	109 (32%)	0
Pruritus	Veoma često	79 (23%)	1 (0,3%)
Poremećaj noktiju*	Veoma često	191 (56%)	0
Alopecija	Često	30 (9%)	0
Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva
Bol u mišićima i kostima *	Veoma često	164 (48%)	12 (3,5%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Zamor*	Veoma često	147 (43%)	12 (3,5%)
Smanjena tjelesna masa	Veoma često	134 (40%)	11 (3,2%)
Pireksija*	Veoma često	113 (33%)	6 (1,8%)
Bol*	Veoma često	76 (22%)	7 (2,1%)
Edem10	Veoma često	59 (17%)	0
Reakcija na mjestu ubrizgavanja11	Veoma često	45 (13%)	0
Jeza	Veoma često	39 (12%)	1 (0,3%)
Ispitivanja i analize
Smanjeni fibrinogen	Veoma često	52 (15%)	12 (3,5%)
Produženo aPTT	Veoma često	49 (15%)	0
Povišene transaminaze12	Veoma često	48 (14%)	12 (3,5%)
Produženo INR	Veoma često	47 (14%)	1 (0,3%)
Povišena gamaglutamiltransferaza	Veoma često	36 (11%)	16 (4,7%)
Neželjene reakcije su klasifikovane po verziji 24,0 Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (engl, MedicalDictionary for Regulatory Activities, MedDRA),

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom oslobađanja citokina

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) CRS se javio kod 77% pacijenata. Većina tih događaja bila je težine 1. ili 2. gradusa, a kod 1,5% pacijenata zabilježeni su događaji 3. gradusa. Kod 31% pacijenata zabilježeno je više od jednog događaja CRS-a. Većina događaja registrovana je za vrijeme perioda postepenog povećavanja doze, i to poslije primjene doze od 0,01 mg/kg (29%), doze od 0,06 mg/kg (44%) i doze od 0,3 mg/kg (za pacijente koji su ovaj lijek primali na svake 2 nedjelje; 33%), odnosno poslije primjene prve terapijske doze (0,4 mg/kg [30%] ili 0,8 mg/kg [12%]). Manje od 4% slučajeva CRS-a zabilježeno je od 5. nedjelje nadalje i svi su bili težine 1. gradusa. Medijana vremena do početka CRS-a iznosila je 27 sati poslije primjene posljednje doze, 91% događaja se javilo unutar 48 sati od posljednje doze, a medijana trajanja događaja bila je 17 sati. Za terapiju CRS-a koristili su se tocilizumab u 39% slučajeva, kortikosteroidi u 5% slučajeva i kombinacija tocilizumaba i kortikosteroida u 3,5% slučajeva. Klinički znaci i simptomi CRS-a mogu, između ostalog, da uključe pireksiju (76%), hipotenziju (15%), jezu (12%), hipoksiju (7%), glavobolju (4,7%), tahikardiju (5%) i povišene vrijednosti transaminaza (aspartat aminotransferaze [1,5%] i alanin aminotransferaze [0,9%]).

Neurološka toksičnost

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) neurološka toksičnost je zabilježena kod 29% pacijenata koji su primali lijek TALVEY. Slučajevi neurološke toksičnosti bili su 1. gradusa (17%), 2. gradusa (11%), 3. gradusa (2,3%) ili 4. gradusa (0,3%). Najčešće prijavljena neurološka toksičnost bila je glavobolja (9%).

Podaci o ICANS-u prikupljani su samo u studiji 2. faze MonumenTAL-1. Od 265 pacijenata koji su učestvovali u 2. fazi, ICANS je zabilježen kod 9,8% (n=26). Većina događaja bila je težine 1. ili 2. gradusa, a kod 2,3% pacijenata zabilježeni su događaji 3. i 4. gradusa. Najčešće prijavljene kliničke manifestacije ICANS-a bile su konfuznost (3,8%), dezorijentisanost (1,9%), somnolencija (1,9%) i sniženi nivo svijesti (1,9%). U 68% slučajeva ICANS se javio istovremeno s CRS-om (tokom CRS-a ili unutar 7 dana pošto se povukao). Kod 3% pacijenata zabilježeno je više od jednog događaja ICANS-a. Štaviše, u studiji MonumenTAL-1 prijavljen je jedan slučaj ICANS-a sa smrtnim ishodom. Kod većine pacijenata ICANS se javio za vrijeme perioda postepenog povećavanja doze, i to poslije primjene doze od 0,01 mg/kg i doze od 0,06 mg/kg, odnosno poslije prve terapijske doze (0,4 mg/kg i 0,8 mg/kg) (3% za svaku dozu). Medijana vremena do pojave ICANS-a iznosila je 28 sati od primjene posljednje doze, 68% događaja nastupilo je unutar 48 sati od posljednje doze, 32% događaja nastupilo je poslije 48 sati, a medijana trajanja ICANS-a iznosila je 9 sati.

Oralna toksičnost

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) 78% pacijenata imalo je događaj 1. ili 2. gradusa, a 2% događaj 3. gradusa. Prijavljeni događaji oralne toksičnosti uključivali su disgeuziju, suva usta, disfagiju i stomatitis.

Ozbiljne infekcije

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) 19% pacijenata imalo je infekcije 3. ili 4. gradusa, a kod 1,5% pacijenata javile su se smrtonosne infekcije - pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19, gljivična sepsa, infekcija i septički šok. Najčešće prijavljena (≥ 2%) infekcija 3. ili 4 gradusa bila je pneumonija. Kod 1% pacijenata zabilježena je febrilna neutropenija, koja je u 1,2% slučajeva bila ozbiljna. Vidjeti dio 4.4 za vodič za praćenje i terapiju.

Hipogamaglobulinemija

Poslije početka ispitivanja vrijednosti IgG < 500 mg/dl koje ukazuju na hipogamaglobulinemiju prijavljene su kod 64% pacijenata na terapiji talkvetamabom u dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno, 66% onih koji su primali dozu od 0,8 mg/kg svake 2 nedjelje i 71% onih koji su prethodno primali terapiju koja preusmerava T-ćelije (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

U studiji MonumenTAL-1 (N=339) većina slučajeva osipa bila je težine 1. ili 2. gradusa, a kod 3,5% pacijenata zabilježeni su događaji 3. gradusa. Medijana vremena od primjene prve terapijske doze do pojave osipa iznosila je 22 dana. Većina kožnih toksičnosti koje nijesu uključivale osip bila je težine 1. ili 2. gradusa, a kod 0,3% pacijenata zabilježen je pruritus 3. gradusa. Kod 56% pacijenata javili su se poremećaji noktiju težine 1. ili 2. gradusa. Vidjeti dio 4.4 za vodič za terapiju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi i znaci

Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza talkvetamaba. U kliničkim ispitivanjima su primjenjivane doze do 1,2 mg/kg jednom na svake 2 nedjelje, odnosno 1,6 mg/kg jednom mjesečno.

Terapija

U slučaju predoziranja pacijenta treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih dejstava i treba odmah uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Ostala monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka

ATC kod: L01FX29

Mehanizam dejstva

Talkvetamab je bispecifično IgG4-PAA (imunoglobulin G4-prolin, alanin, alanin) anitijelo usmjereno na GPRC5D i receptor CD3 na T-ćelijama.

Talkvetamab podstiče citotoksičnost posredovanu T-ćelijama tako što privlači T-ćelije koje eksprimiraju CD3 do ćelija koje eksprimiraju GPRC5D. To dovodi do aktivacije T-ćelija i posljedičnog liziranja ćelija koje eksprimiraju GPRC5D u procesu posredovanom izlučenim perforinom i raznim granzimima smještenim u sekretornim vezikulama citotoksičnih T-ćelija. Obzirom na ekspresiju GPRC5D na ćelijama plazme, koja je minimalna ili potpuno izostaje na B-ćelijama i prekursorima B-ćelija, talkvetamab ciljano djeluje specifično na ćelije multiplog mijeloma.

Farmakodinamska dejstva

Tokom prvog mjeseca terapije talkvetamabom primjetne su aktivacija i preraspodjela T-ćelija, kao i indukcija citokina u serumu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka TALVEY u monoterapiji ocjenjivana je kod pacijenata s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom grupom (MonumenTAL-1). U to ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji su primili najmanje tri prethodne terapije, uključujući inhibitor proteazoma, imunomodulacioni lijek i monoklonsko antitijelo na CD38. Ova studije je isključivala pacijente koji su u protekla 3 mjeseca primili terapiju koja preusmjerava T-ćelije, oni koji su doživjeli CRS gradusa 3. ili višeg i povezani s bilo kojom terapijom koja preusmjerava T-ćelije, pacijenti koji su u proteklih 6 mjeseci bili podvrgnuti alogenom presađivanju matičnih ćelija, koji su se u protekla 3 mjeseca podvrgnuli autolognom presađivanju matičnih ćelija ili koji su u proteklih 6 mjeseci doživjeli moždani udar ili konvulzije, kao ni pacijenti sa zahvaćenošću centralnog nervnog sistema (CNS) ili kliničkim znacima zahvaćenosti moždanih opni multiplim mijelomom, pacijenti s leukemijom ćelija plazme, sindroma POEMS, primarne amiloidoze lakih lanaca, i aktivnom ili dokumentovanom prethodnom autoimunom bolešću, uz izuzetak vitiliga, pedijatrijskog atopijskog dermatitisa koji se povukao, i prethodne Grejvesove bolesti koja je bila eutireoidna na osnovu kliničkih simptoma i laboratorijskih analiza.

Pacijenti su primali lijek TALVEY u subkutanoj dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno poslije dvije titracijske doze (0,01 i 0,06 mg/kg) u prvoj nedjelji terapije, odnosno TALVEY u subkutanoj dozi od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje poslije tri titracijske doze (0,01, 0,06 i 0,3 mg/kg). Terapija se nastavljala do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti su bili hospitalizovani radi praćenja tokom najmanje 48 sati poslije primjene svake doze lijeka TALVEY tokom perioda postepenog povećavanja doze.

Kod 143 pacijenta koji su primali lijek TALVEY u dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno koji prethodno nijesu primali terapiju za preusmjeravanje T-ćelija, medijana starosti bila je 67 (raspon: 46 - 86) godina, 55% pacijenata su bili muškarci, 90% bijelci, a 8% crnci ili Afroamerikanci. Pacijenti su prethodno primili medijanu od 5 (raspon: 2 - 13) terapija, a 78% od njih prethodno je bilo podvrgnuto autolognom presađivanju matičnih ćelija. Devedeset i četiri posto (94%) pacijenata bili su refraktorni na posljednju primljenu terapiju, a 74% su bili refraktorni na inhibitor proteazoma, imunomodulacioni lijek i antitijelo na CD38. Od 132 pacijenta za koje su bili dostupni podaci o početnom citogenetskom riziku, 31% njih imalo je faktore visokog citogenetskog rizika (prisutnost t(4:14), t(14:16) i/ili del(17p)). Dvadeset i tri posto (23%) pacijenata imalo je ekstramedularne plazmocitome.

Među 145 pacijenata koji su primali lijek TALVEY u dozi od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje koji prethodno nijesu primali terapiju koja preusmjerava T-ćelije, medijana starosti bila je 67 (raspon: 38 - 84) godina, 57% pacijenata činili su muškarci, 86% bijelci, a 6% crnci ili Afroamerikanci. Pacijenti su prethodno primili medijanu od 5 (raspon: 2 - 17) terapija, a 79% od njih prethodno je bilo podvrgnuto autolognom presađivanju matičnih ćelija (ASCT). Devedeset i četiri posto (94%) pacijenata bili su refraktorni na posljednju primljenu terapiju, a 69% su bili refraktorni na inhibitor proteazoma, imunomodulacioni lijek i antitijelo na CD38. Od 128 pacijenata za koje su bili dostupni podaci o početnom citogenetskom riziku, 29% je imalo faktore visokog citogenetskog rizika (prisustvo t(4:14), t(14:16) i/ili del(17p)). Dvadeset i šest posto (26%) pacijenata imalo je ekstramedularne plazmocitome.

Rezultati za efikasnost bazirali su se na stopi ukupnog odgovora prema ocjeni Nezavisnog nadzornog odbora na bazi kriterijuma Međunarodne radne grupe za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG). Medijana trajanja praćenja pacijenata koji su primali lijek TALVEY u dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno iznosila je 18,8 mjeseci, a procjenjuje se da je kod 51,5% pacijenata koji su odgovorili na terapiju odgovor ostao održan tokom najmanje 9 mjeseci.

Tabela 8:Rezultati efikasnosti iz studije MMY1001 (MonumenTAL1) kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY 0,4 mg/kg jednom nedjeljno
	0,4 mg/kg nedjeljnoa
Ukupna stopa odgovora (ORR=sCR+CR+VGPR+PR)	106 (74,1%)
95% CI (%)	(66,1; 81,1)
Strogo definisani potpuni odgovor (sCR)	23,8%
Kompletan odgovor (CR)	9,8%
Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR)	25,9%
Parcijalni odgovor (PR)	14,7%
Trajanje odgovora (DOR)
Broj pacijenata s odgovorom	106
Medijana DOR (95% CI) (mjeseci)	9,5 (6,7; 13,3)
Vrijeme do prvog odgovora
Broj pacijenata s odgovorom	106
Medijana (raspon) (mjeseci)	1,2 (0,2; 10,9)
Stopa negativnosti na MRD a
Stopa negativnog nalaza na MRD kod svih liječenih pacijenata, n (%)	44 (30,8%)
95% CI (%)	(23,3; 39,0)
Stopa negativnog nalaza na MRD b kod pacijenata koji postižu CR ili sCR
Broj pacijenata sa CR ili boljim	N=48
Stopa negativnog nalaza na MRD, n (%)	26 (54,2%)
95% CI (%)	(39,2; 68,6)
CI= interval pouzdanosti; MRD=minimalna rezidualna bolest;

Medijana trajanja praćenja za pacijente koji su primali lijek TALVEY 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje bila je 12,7 mjeseci; procijenjeno je da je 76,3% onih koji su odgovorili zadržalo odgovor najmanje 9 mjeseci.

Tabela 9:Rezultati efikasnosti iz studije MMY1001 (MonumenTAL1) kod pacijenata koji su primali lijek TALVEY 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje
	0.8 mg/kg jednom u dvije nedjeljea
Ukupna stopa odgovora (ORR=sCR+CR+VGPR+PR)	104 (71,7%)
95% CI (%)	(63,7; 78,9)
Strogo definisani potpuni odgovor (sCR)	29,7%
Kompletan odgovor (CR)	9,0%
Veoma dobar parcijalni odgovor (VGPR)	22,1%
Parcijalni odgovor (PR)	11,0%
Trajanje odgovora (DOR)
Broj pacijenata s odgovorom	104
Medijana DOR (95% CI) (mjeseci)	NE (13,0, NE)
Vrijeme do prvog odgovora
Broj pacijenata s odgovorom	104
Medijana (raspon) (mjeseci)	1,3 (0,2; 9,2)
Stopa negativnosti na MRD a
Stopa negativnog nalaza na MRD kod svih liječenih pacijenata, n (%)	43 (29,7%)
95% CI (%)	(22,4; 37,8)
Stopa negativnog nalaza na MRD b kod pacijenata koji postižu CR ili sCR
Broj pacijenata sa CR ili boljim	N=56
Stopa negativnog nalaza na MRD, n (%)	24 (42,9%)
95% CI (%)	(29,7, 56,8)
CI= interval pouzdanosti; MRD=minimalna rezidualna bolest; NE=ne može se procijeniti

Rezultati za ORR bili su dosljedni u svim unaprijed definisanim podgrupama, uključujući podgrupe po broju prethodnih terapijskih linija, refraktornosti na prethodnu terapiju i citogenetskom riziku na početku ispitivanja.

Imunogenost

U studiji MonumenTAL1, 328 pacijenata koji su primali subkutano talkvetamab kao monoterapiju u dozi od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno ili 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje, sa prethodnom terapijom za preusmjeravanje T ćelije ili bez nje, procjenjivano je na antitijela na talkvetamab. Po primanju terapije 0,4 mg/kg jednom nedjeljno ili 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje, 106 od 328 pacijenata (32,3%) razvili su antitijela na talkvetamab.

Ograničeni broj ispitanika pozitivnih na antitalkvetamab antitijela (ADA) i odsustvo informacija o neutralizujućim ADA, sprječavaju izvođenje definitivnih zaključaka o dejstvu neutralizujućih ADA na kliničke parametre.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TALVEY u svim podgrupama pedijatrijske populacije za terapiju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Za ovaj lijek je izdata „uslovna dozvola za lijek“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore će najmanje jednom godišnje da procjenjuje nove informacije o ovom lijeku pa će se tekst Sažetka karakteristika lijeka ažurirati po potrebi.

Nedjeljna doza od 0,4 mg/kg

Poslije subkutane primjene doza u rasponu od 0,005 do 0,8 mg/kg jednom nedjeljno (doza koja iznosi 0,0125 - 2 puta vrijednost preporučene doze od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno) farmakokinetika talkvetamaba bila je približno proporcionalna dozi. Srednja vrijednost odnosa akumulacije između 1. i 7. doze talkvetamaba od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno iznosila je 3,9 puta za Cmax i 4,5 puta za PIKtau.

U Tabeli 10 su prikazani farmakokinetički parametri talkvetamaba poslije primjene 1. i 7. preporučene doze od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno.

Tabela 10:Farmakokinetički parametri talkvetamaba poslije primjene prve i sedme preporučene doze (0,4 mg/kg jednom nedjeljno) kod pacijenata s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u studiji MonumenTAL-1
Farmakokinetički parametri	doza od 0,4 mg/kg	doza od 0,4 mg/kg
Tmax (dana)	2,93 (0,98 7,75)	2,01 (0,94 5,97)
Cmax (ng/ml)	1 568 ± 1 185	3 799 ± 2 411
Ctrough (ng/ml)	178 ± 124	2 548 ± 1 308
AUCtau (ng·h/ml)	178 101 ± 130 802	607 297 ± 371 399
Tmax = vreme do postizanja Cmax; Cmax = maksimalna zabilježena koncentracija talkvetamaba; Ctrough = zabilježena koncentracija talkvetamaba u serumu prije primjene sljedeće doze; AUCtau = površina ispod krive koncentracije lijeka kroz vrijeme tokom nedjeljnog intervala primjene. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± standardna devijacija, uz izuzetak Tmax, koji je prikazan kao medijana (minimum - maksimum).

Doza od 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje

Poslije subkutane primjene doza u rasponu 0,8 mg/kg do 1,2 mg/kg na svake 2 nedjelje (doza koja iznosi 1,0-1,5 puta preporučene doze od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje) farmakokinetika talkvetamaba bila je približno proporcionalna dozi. Srednja vrijednost odnosa akumulacije između 1. i 5. doze talkvetamaba od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje iznosila je 2,3 puta za Cmax i 2,2 puta za AUCtau.

U Tabeli 11 su prikazani farmakokinetički parametri talkvetamaba poslije primjene 1. i 5. preporučene doze održavanja od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje.

Tabela 11:Farmakokinetički parametri talkvetamaba poslije primjene prve i pete preporučene doze (0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje) kod pacijenata s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u studiji MonumenTAL-1
Farmakokinetički parametri	doza od 0,8 mg/kg	5. doza od 0,8 mg/kg
Tmax (dana)	2,83 (1,68 13,98)	2,85 (0,96 7,82)
Cmax (ng/ml)	2 507 ± 1 568	4 161 ± 2 021
Ctrough (ng/ml)	597 ± 437	1 831 ± 841
AUCtau (ng·h/ml)	675 764 ± 399 680	1 021 059 ± 383 417
Tmax = vrijeme do postizanja Cmax; Cmax = maksimalna zabilježena koncentracija talkvetamaba; Ctrough = zabilježena koncentracija talkvetamaba u serumu prije primjene sljedeće doze; AUCtau = površina ispod krive koncentracije lijeka kroz vrijeme tokom 2-nedjeljnog intervala primjene. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± standardna devijacija, uz izuzetak Tmax, koji je prikazan kao medijana (minimum - maksimum).

Resorpcija

Prema populacionom farmakokinetičkom modelu, uobičajena vrijednost biološke raspoloživosti talkvetamaba iznosila je 62% nakon subkutane u odnosu na intravensku primjenu.

Kod primjene doze od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno, medijana (raspon) Tmax talkvetamaba iznosila je 3(1-8) dana poslije 1. terapijske doze i 2(1 - 6) dana poslije 7. terapijske doze.

Kod primjene doze od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje, medijana (raspon) Tmax talkvetamaba iznosila je 3 (2 - 14) dana poslije 1. terapijske doze i 3(1-8) dana poslije 5. terapijske doze.

Distribucija

Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela, uobičajena vrijednost volumena distribucije iznosila je 4,3 l (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]: 22%) za centralni kompartment i 5,8 l (CV: 83%) za periferni kompartment.

Eliminacija

Talkvetamab je pokazao linearni vremenski nezavisan i vremenski zavisan klirens. Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela i post hoc parametara zabilježenih kod učesnika koji su primali subkutane doze (N=392), medijana ukupnog klirensa iznosila je 1,64 l na dan na početku terapije i 0,80 l na dan u stanju dinamičke ravnoteže. Vremenski zavisan klirens činio je 48,8% ukupnog klirensa na početku terapije, a zatim se on eksponencijalno smanjivao do vrijednosti < 5% oko približno 16. nedjelje. Profil koncentracije lijeka u funkciji vremena dostigao bi 16. nedjelje 90% koncentracije karakteristične za stanje dinamičke ravnoteže i uz dozu od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno i uz onu od 0,8 mg/kg na svake 2 nedjelje. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 7,65 dana na početku terapije i 12,2 dana u stanju dinamičke ravnoteže.

Posebne populacije

Populaciju obuhvaćenu farmakokinetičkom analizom činilo je 86% bijelaca (n=424), 9% crnaca (n=43), 2,2% Azijata (n=11) i 2,8% pripadnika drugih rasa (n=14). Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, ni rasa, ni etničko porijeklo, pol, niti tjelesna masa (raspon: 40 - 143 kg) nijesu u klinički značajnoj mjeri uticali na farmakokinetiku talkvetamaba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lijeka TALVEY nije se ispitivala kod pedijatrijskih pacijenta uzrasta mlađih od 17godina.

Osobe starijeg životnog doba

Rezultati populacionih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da starost (33 - 86 godina) nije uticala na farmakokinetiku talkvetamaba. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente starosti do 85godina (vidjeti Tabelu 12).

Tabela 12:Udio ispitanika starijeg životnog doba u farmakokinetičkim (FK) ispitivanjima talkvetamaba
	Starost 6574	Starost 7584	Starost 85+
Ispitivanja FK	181/492	73/492	1/492

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja talkvetamaba kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije. Rezultati populacionih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da blago oštećenje bubrežne funkcije (60 ml/min< apsolutna brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] < 90 ml/min) ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije (30 ml/min < apsolutna GFR < 60 ml/min) nijesu u značajnoj mjeri uticali na farmakokinetiku talkvetamaba. Nema dostupnih podataka o primjeni kod pacijenta s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja talkvetamaba kod pacijenta s oštećenjem funkcije jetre. Po klasifikaciji NCI, rezultati populacionih farmakokinetičkih analiza ukazuju na to da blago oštećenje funkcije jetre (ukupan bilirubin od >1 do 1,5 puta iznad gornje granice normale [GGN] i bilo koja vrijednost aspartat aminotransferaze [AST] ili ukupnog bilirubina < GGN i AST > GGN) nijesu u značajnoj mjeri uticali na farmakokinetiku talkvetamaba. Dostupni su samo ograničeni podaci (n=2) o primjeni kod ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, a nema dostupnih podataka o primjeni kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ispitivani molekul se dobro podnosio u ispitivanjima opšte toksičnosti sprovedenim na makaki majmunima, ali su rezultati tih ispitivanja na zdravim majmunima primjenjivi samo u ograničenoj mjeri na pacijente s multiplim mijelomom.

Kancerogenost i mutagenost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio kancerogeni ili genotoksični potencijal talkvetamaba.

Reproduktivna toksičnost i plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenilo dejstvo talkvetamaba na reprodukciju i razvoj ploda. Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenilo dejstvo na plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dinatrijum edetat dihidrat (E385)

Sirćetna kiselina, glacijalna (E260)

Polisorbat 20 (E432)

Natrijum acetat trihidrat (E262)

Saharoza (E473)

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

2 godine

Pripremljeni špric

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, a zatim još do 24 sata na temperaturi od 15°C do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika, i isti ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko priprema šprica nije sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Lijek treba odbaciti ukoliko je čuvan duže od 24 sata u frižideru ili duže od 24 sata na sobnoj temperaturi.

Pripremljeni špric treba čuvati zaštićenog od svjetlosti.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon otvaranja, vidjeti dio 6.3.

TALVEY, 2 mg/ml, rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tip 1) zatvorena elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa svijetlozelenom flip-off kapicom, koja sadrži 1,5 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

TALVEY, 40 mg/ml, rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tip 1) zatvorena elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa ljubičastom flip-off kapicom, koja sadrži 1 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

Bočice sa lijekom TALVEY sadrže rastvor za injekciju koji je spreman za upotrebu i ne zahtijeva razblaživanje prije primjene.

Bočice sa različitim koncentracijama lijeka TALVEY ne smiju se kombinovati da bi se dobila terapijska doza.

Pri pripremi i primjeni lijeka TALVEY treba koristiti aseptičnu tehniku.

Priprema lijeka TALVEY

• Za pripremu lijeka TALVEY pogledajte referentne tabele u nastavku.

Koristite Tabelu 13 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj

bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,01 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 2 mg/ml.

Tabela 13:Doza od 0,01 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY 2 mg/ml
Doza od 0,01 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	0,38	0,19	1
	40 do 45	0,42	0,21	1
	46 do 55	0,5	0,25	1
	56 do 65	0,6	0,3	1
	66 do 75	0,7	0,35	1
	76 do 85	0,8	0,4	1
	86 do 95	0,9	0,45	1
	96 do 105	1,0	0,5	1
	106 do 115	1,1	0,55	1
	116 do 125	1,2	0,6	1
	126 do 135	1,3	0,65	1
	136 do 145	1,4	0,7	1
	146 do 155	1,5	0,75	1
	156 do 160	1,6	0,8	1
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Koristite Tabelu 14 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,06 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 2 mg/ml.

Tabela 14:Doza od 0,06 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY 2 mg/ml
Doza od 0,06 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	2,2	1,1	1
	40 do 45	2,6	1,3	1
	46 do 55	3	1,5	1
	56 do 65	3,6	1,8	2
	66 do 75	4,2	2,1	2
	76 do 85	4,8	2,4	2
	86 do 95	5,4	2,7	2
	96 do 105	6	3	2
	106 do 115	6,6	3,3	3
	116 do 125	7,2	3,6	3
	126 do 135	7,8	3,9	3
	136 do 145	8,4	4,2	3
	146 do 155	9	4,5	3
	156 do 160	9,6	4,8	4
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Koristite Tabelu 15 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,4 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 40 mg/ml.

Tabela 15:Doza od 0,4 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY 40 mg/ml
Doza od 0,4 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	14,8	0,37	1
	40 do 45	16	0,4	1
	46 do 55	20	0,5	1
	56 do 65	24	0,6	1
	66 do 75	28	0,7	1
	76 do 85	32	0,8	1
	86 do 95	36	0,9	1
	96 do 105	40	1	1
	106 do 115	44	1,1	2
	116 do 125	48	1,2	2
	126 do 135	52	1,3	2
	136 do 145	56	1,4	2
	146 do 155	60	1,5	2
	156 do 160	64	1,6	2
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Koristite Tabelu 16 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,8 mg/kg iz bočice sa lijekom TALVEY 40 mg/ml.

Tabela 16:Doza od 0,8 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom TALVEY 40 mg/ml
Doza od 0,8 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	29,6	0,74	1
	40 do 45	34	0,85	1
	46 do 55	40	1	1
	56 do 65	48	1,2	2
	66 do 75	56	1,4	2
	76 do 85	64	1,6	2
	86 do 95	72	1,8	2
	96 do 105	80	2	2
	106 do 115	88	2,2	3
	116 do 125	96	2,4	3
	126 do 135	104	2,6	3
	136 do 145	112	2,8	3
	146 do 155	120	3	3
	156 do 160	128	3,2	4
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Provjerite da li je TALVEY, rastvor za injekciju bezbojan do svijetložut. Nemojte primijeniti lijek ako je rastvor promijenio boju, ako je mutan ili ako sadrži strane čestice.
Izvadite bočicu sa lijekom TALVEY odgovarajuće jačine iz frižidera (2°C - 8°C) i sačekajte najmanje 15 minuta da se lijek ugrije do sobne temperature (15°C - 30°C). Nemojte zagrijavati bočicu sa lijekom TALVEY ni na koji drugi način.
Nakon što se ugrije do sobne temperature, nježno vrtite bočicu približno 10 sekundi da biste promiješali njen sadržaj. Nemojte je tresti.
Koristeći iglu za prenos lijeka uvucite potreban volumen lijeka TALVEY, rastvor za injekciju iz bočice(a) u špric odgovarajuće veličine.
Volumen jedne injekcije ne smije biti veći od 2,0 ml. Doze koje zahtijevaju primjenu volumena većeg od 2,0 ml ravnomjerno raspodijelite u više špriceva.
Lijek TALVEY je kompatibilan s iglama za injekciju od nerđajućeg čelika i špricevima izrađenim od polipropilena ili polikarbonata.
Iglu za prenos lijeka zamijenite iglom za injekciju odgovarajuće veličine.
Ako ste pripremljeni špric čuvali u frižideru, prije primjene lijeka sačekajte da se rastvor ugrije do sobne temperature.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Talvey je lijek za liječenje raka koji sadrži aktivnu materiju talkvetamab. Talkvetamab je antitijelo, vrsta bjelančevine koja prepoznaje specifična ciljna mjesta u tijelu i vezuje se za njih. Oblikovan je tako da se vezuje za receptor uparen sa G bjelančevinom, iz porodice C, grupa 5, član D (engl. G protein-coupled receptor family C group 5 member D, GPRC5D) koji se nalazi na tumorskim ćelijama multiplog mijeloma i za klasterom diferencijacije 3 (engl. cluster of differentiation 3, CD 3), bjelančevinu koja se nalazi na T-ćelijama imunološkog sistema. T-ćelije imunološkog sistema su dio prirodne odbrane tijela i pomažu da se tijelo zaštiti od infekcija. One takođe mogu da unište ćelije raka. Kada se ovaj lijek vezuje za te ćelije, on približi tumorske ćelije i T-ćelije imunološkog sistema. To podstiče T-ćelije imunološkog sistema da unište tumorske ćelije multiplog mijeloma.

Lijek Talvey se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom, rakom koštane srži. Koristi se za liječenje pacijenata koji su prethodno primili najmanje tri druge terapije koje nijesu djelovale ili su prestale da djeluju.

Lijek Talvey ne smijete koristiti:

•ako ste alergični na talkvetamab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6.).

Nemojte primati lijek Talvey ako se prethodno navedeno odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Talvey.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Talvey.

Ozbiljna neželjena dejstva

Postoje ozbiljna neželjena dejstva koja mogu da se pojave pošto počnete da primate lijek Talvey. Morate odmah da obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako se to dogodi jer ona mogu zahtijevati hitnu ljekarsku pomoć.

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite bilo šta od sljedećeg:

znake stanja koje se naziva ’sindrom oslobađanja citokina’ (engl. cytokine release syndrome, CRS). CRS je ozbiljna reakcija imunološkog sistema sa simptomima kao što su visoka temperatura, nizak krvni pritisak, jeza, otežano disanje, umor, glavobolja, ubrzani puls i povišeni nivo enzima jetre u krvi.
Dejstvo na nervni sistem. Simptomi uključuju zbunjenost, dezorijentisanost, pospanost, osjećaj smanjene budnosti, usporeno ili otežano razmišljanje, promjenu u razmišljanju ili sniženi nivo svijesti, zbunjenost, poteškoće u govoru i razumijevanju govora. Neki od ovih simptoma mogu da budu znaci ozbiljne reakcije imunološkog sistema koja se zove sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim ćelijama imunološkog sistema (engl. Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS).
problemi u usnoj šupljini, kao što su gubitak čula ukusa, suva usta, otežano gutanje i upala sluzokože usne šupljine.
Problemi sa kožom poput osipa, crvenila i problemi sa noktima.
Osjećaj toplote, visoka temperatura, jeza ili drhtavica, gušobolja ili čirevi u ustima mogu da budu znaci infekcije.

Lijek Talvey i vakcine

Ako ste nedavno primili ili planirate da primite vakcine, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što Vam daju lijek Talvey. Moguće je da Vaš imunološki sistem (prirodna odbrana tijela) neće tako dobro da odgovori na vakcinaciju dok uzimate ovaj lijek.

Ne smijete da primate žive vakcine, određenu vrstu vakcina, od najmanje 4 nedjelje prije početka terapije lijekom Talvey do najmanje 4 nedjelje nakon primjene posljednje doze.

Analize i pregledi

Prije nego što primite lijek Talvey ljekar će provjeriti Vašu krvnu sliku kako bi provjerio nivoe različitih krvnih ćelija i kako bi provjerio da li imate znake infekcije. Infekcije će se liječiti prije nego počnete da primate ovaj lijek.

Pošto primite lijek Talvey ljekar će Vas pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. On će redovno da provjerava i Vašu krvnu sliku jer može da dođe do smanjenja broja krvnih ćelija i drugih komponenata krvi kada ste na terapiji ovim lijekom.

Djeca i adolescenti

Lijek Talvey se ne smije koristiti kod djece, ni osoba mlađih od 18 godina jer nije ispitivan u ovoj starosnoj grupi i nije poznato kako će na njih da djeluje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli da uzimate bilo koje druge ljekove. To uključuje i ljekove koji se mogu nabaviti bez recepta, i biljne preparate.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i kontracepcija

Lijek Talvey može da pređe sa majke na plod u razvoju. Nijesu poznata dejstva lijeka Talvey na plod u razvoju i ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da zatrudnite, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Ako zatrudnite tokom terapije ovim lijekom, odmah o tome obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru.

Ako postoji mogućnost za trudnoću, morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Talvey i još 3 mjeseca po njenom završetku. Vaš ljekar će provjeriti da li ste trudni prije početka terapije.

Ako Vaša partnerka zatrudni dok uzimate ovaj lijek, odmah o tome obavijestite svog ljekara.

Ako ste uzeli ovaj lijek tokom trudnoće, Vaše novorođenče ne smije da prima žive vakcine dok ne navrši najmanje četiri nedjelje.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek Talvey izlučuje u majčino mlijeko. Može postojati rizik po novorođenčad/odojčad. Obratite se svom ljekaru za savjet prije početka terapije ovim lijekom. Vi i Vaš ljekar ćete odlučiti da li je korist od dojenja veća od rizika po Vaše dijete. Ako Vi i Vaš ljekar odlučite da prekinete terapiju ovim lijekom, ne smijete dojiti još 3 mjeseca po prekidu terapije.

Plodnost

Nema podataka o uticaju talkvetamaba na plodnost. Efekti talkvetamaba na plodnost mužjaka i ženki nijesu procijenjeni u studijama na životinjama.

Uticaj lijeka Talvey na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Kod nekih osoba tokom terapije lijekom Talvey mogu da se jave umor, vrtoglavica ili konfuznost (zbunjenost). Nemojte upravljati vozilima, ni rukovati alatima ili mašinama tokom najmanje 48 sati po primjeni prve terapijske doze lijeka Talvey ili u skladu sa uputstvima koja dobijete od svog ljekara.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Talvey

Lijek Talvey sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko ćete lijeka primiti

Lijek Talvey će Vam biti dat pod nadzorom ljekara sa iskustvom u terapiji multiplog mijeloma. Vaš ljekar će da odluči koliko lijeka Talvey ćete da primite. Doza lijeka Talvey zavisi od Vaše tjelesne težine.

Lijek Talvey se primjenjuje ili jednom nedjeljno ili jednom u dvije nedjelje, zavisno od doze i to po sljedećem režimu:

0,4 mg/kg jednom nedjeljno

Za prvu dozu ćete primiti 0,01 mg po kilogramu tjelesne težine.
Za drugu dozu, koja će Vam biti data 2-4 dana nakon prve doze, primićete 0,06 mg po kilogramu tjelesne težine.
Za treću dozu ćete primiti „terapijsku dozu“ od 0,4 mg po kilogramu tjelesne težine, 2-4 dana nakon druge doze.
Zatim ćete nakon Vaše treće doze nastaviti da primate „terapijsku dozu“ jednom nedjeljno.
Terapija će se nastaviti sve dok je za Vas primjena lijeka Talvey korisna.

Poslije svake od prve tri doze ljekar će Vas pratiti dva dana zbog moguće pojave neželjenih dejstava. Poslije primjene svake od te prve tri doze potrebno je da ostanete u blizini zdravstvene ustanove za slučaj da dođe do razvoja neželjenih dejstava.

Ako Vam se jave neželjena dejstva poslije bilo koje od prve dvije doze, ljekar može da odluči da pričeka do 7 dana prije nego što Vam da narednu dozu.

0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje:

Za prvu dozu ćete primiti 0,01 mg po kilogramu tjelesne težine.
Za drugu dozu, koja će Vam biti data 2-4 dana poslije prve doze, primićete 0,06 mg po kilogramu tjelesne težine.
Za treću dozu, 2-4 dana poslije druge doze, primićete 0,4 mg po kilogramu tjelesne težine.
Za Vašu četvrtu dozu ćete primiti, 2-4 dana poslije treće doze, „terapijsku dozu“ od 0,8 mg po kilogramu tjelesne težine.
Zatim ćete poslije Vaše četvrte doze nastaviti da primate tu „terapijsku dozu“ jednom u dvije nedjelje.
Terapija će se nastaviti sve dok je za Vas primjena lijeka Talvey korisna.

Poslije svake od prve četiri doze ljekar će Vas 2 dana pratiti zbog moguće pojave neželjenih dejstava. Poslije primjene svake od te prve četiri doze potrebno je da ostanete u blizini zdravstvene ustanove za slučaj da dođe do razvoja neželjenih dejstava.

Ako Vam se jave neželjena dejstva posle bilo koje od prve tri doze, ljekar može da odluči da pričeka do 7 dana prije nego što Vam da narednu dozu.

Odluku o tome da li ćete primati dozu od 0,4 mg/kg jednom nedjeljno ili 0,8 mg/kg jednom u dvije nedjelje donijećete zajedno sa svojim ljekarom.

Kako se primjenjuje ovaj lijek

Lijek Talvey će Vam dati ljekar ili medicinska sestra injekcijom pod kožu (subkutanom injekcijom). Lijek se ubrizgava u područje stomaka (abdomena) ili butine.

Ljekovi koje ćete primati tokom terapije lijekom Talvey

Prije prve tri doze lijeka Talvey (ako primate dozu od 0,4 mg/kg tjelesne težine) odnosno prve četiri doze (ako primate dozu od 0,8 mg/kg tjelesne težine) primićete ljekove koji pomažu da se smanji vjerovatnoća razvoja neželjenih dejstava. Ti ljekovi mogu da uključe:

ljekove za ublažavanje alergijske reakcije (antihistaminike)
ljekove za ublažavanje upale (kortikosteroide)
ljekove za snižavanje temperature (kao što je paracetamol)

Te ljekove možete da primite i prije primjene narednih doza lijeka Talvey, zavisno od simptoma koje imate.

Možda ćete primiti i neke druge ljekove, zavisno od Vaših simptoma ili istorije bolesti.

Ako ste uzeli više lijeka Talvey nego što je trebalo

Ovaj će Vam lijek dati ljekar ili medicinska sestra. U slučaju da primite previše lijeka (predoziranje) ljekar će Vas pratiti kako bi uočio moguća neželjena dejstva.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Talvey

Vrlo je važno da dolazite na sve zakazane termine kako biste bili sigurni da će lijek da djeluje. Ako propustite zakazani termin, dogovorite novi što je moguće prije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Talvey može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Način navođenja učestalosti neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

Česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

Povremena neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

Rijetka neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek

Veoma rijetka neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah potražite ljekarsku pomoć ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava, koja mogu biti teška ili čak smrtonosna.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• sindrom neurotoksičnosti povezane sa efektorskim ćelijama imunološkog sistema (ICANS), ozbiljna reakcija imunološkog sistema koja može da zahvati nervni sistem. Neki od simptoma su:

konfuznost (zbunjenost)
osjećaj smanjene budnosti ili sniženi nivo svijesti
dezorijentisanost
pospanost
nedostatak energije
usporeno i otežano razmišljanje
sindrom oslobađanja citokina (CRS), ozbiljna reakcija imunološkog sistema koja može da izazove simptome kao što su:
visoka temperatura
nizak krvni pritisak
jeza
nizak nivo kiseonika u krvi
glavobolja
ubrzan puls
povišeni nivo enzima jetre u krvi
niski nivoi neutrofila (neutropenija), jedne vrste bijelih krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcije
nizak broj krvnih pločica (trombocitopenija) koje pomažu u zgrušavanju krvi

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva

Dolje su navedena ostala neželjena dejstva. Recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako primijetite

bilo koje od tih neželjenih dejstava.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

problemi sa noktima
bol u mišićima i kostima (mišično-koštani bolovi)
nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
osjećaj umora
jeza
gubitak tjelesne težine
neuobičajena suvoća kože ili sluzokože kao što su sluzokoža usta ili očiju (kseroza)
nizak broj limfocita (limfopenija), jedne vrste bijelih krvnih ćelija
problemi s izvođenjem pokreta ili kontrolom pokreta (motorna disfunkcija)
vrtoglavica
oštećenje nerava koje može da izazove trnjenje, utrnulost, bol ili gubitak čula za bol (senzorna neuropatija)
oštećenje ili bolest koja zahvata funkciju mozga (encefalopatija)
proliv
mučnina
zatvor
bol u stomaku
povraćanje
infekcija nosa, sinusa ili grla (infekcija gornjih disajnih puteva)
svrab (pruritus)
smanjen apetit
bol
nizak broj bijelih krvnih ćelija (leukopenija)
nizak nivo kalijuma u krvi (hipokalijemija)
nizak nivo fosfata u krvi (hipofosfatemija)
nizak nivo magnezijuma u krvi (hipomagnezijemija)
nizak nivo imunoglobulina, oblika antitijela u krvi (hipogamaglobulinemija), što može povećati vjerovatnoću razvoja infekcija
otoci izazvani nakupljanjem tečnosti u tijelu (edem)
iritacija ili bol na mjestu primjene injekcije
povišeni nivo enzima jetre u krvi
COVID-19 infekcija
analize krvi mogu da pokažu da je potrebno više vremena da se krv zgruša (snižene vrijednosti fibrinogena, povišene vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR-a) i produženje parcijalnog tromboplastinskog vremena (PTV-a)
bakterijska infekcija
bol u ustima
gljivična infekcija
visoka temperatura (pireksija)
glavobolja
nedostatak vazduha (dispneja)
kašalj
problemi s usnom šupljinom i gutanjem, kao što su promjena čula ukusa (disgeuzija), suva usta, otežano gutanje (disfagija) i upala sluzokože usne šupljine (stomatitis)
problemi sa kožom, uključujući kožni osip

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

opadanje kose
krvarenje koje može da bude teško (hemoragija)
infekcija pluća (pneumonija)
virusna infekcija
trovanje krvi (sepsa)
nizak broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija (neutrofili), uz visoku temperaturu

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Vaš ljekar će da čuva lijek Talvey u bolnici ili klinici. Zbog toga su sljedeće informacije uglavnom namijenjene zdravstvenim radnicima.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici bočice nakon oznake „EXP". Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Prije upotrebe lijeka provjerite da li rastvor sadrži čestice i da li je promijenio boju. Rastvor treba da bude bezbojan do svijetložut. Nemojte upotrijebiti ovaj lijek ako je mutan, ako je promijenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Talvey

Aktivna supstanca je talkvetamab.

TALVEY, 2 mg/ml, rastvor za injekciju

Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 2 mg talkvetamaba.

Jedna bočica od 1,5 ml rastvora za injekciju sadrži 3 mg talkvetamaba (2 mg/ml).

TALVEY, 40 mg/ml, rastvor za injekciju

Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 40 mg talkvetamaba.

Jedna bočica od 1 ml rastvora za injekciju sadrži 40 mg talkvetamaba (40 mg/ml).

Pomoćne supstance su: dinatrijum edetat dihidrat (E385), sirćetna kiselina, glacijalna (E260), polisorbat 20 (E432), natrijum acetat trihidrat (E262), saharoza (E473) i voda za injekcije. (pogledajte paragraf „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Talvey " u dijelu 2.).

Kako izgleda lijek Talvey i sadržaj pakovanja

Lijek Talvey je bezbojan do svijetložut rastvor za injekciju.

TALVEY, 2 mg/ml, rastvor za injekciju

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

TALVEY, 40 mg/ml, rastvor za injekciju

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tip 1) zatvorena elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa ljubičastom flip-off kapicom, koja sadrži 1 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Janssen Biologics B.V.,

Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Holandija

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Talvey, rastvor za injekciju, 2mg/ml, bočica, staklena, 1x1.5ml:

2030/24/5870 – 2768 od 06.11.2024. godine

Talvey, rastvor za injekciju, 40mg/ml, bočica, staklena, 1x1ml:

2030/24/5868 – 2767 od 06.11.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim RADNIcima:

Bočice sa lijekom Talvey sadrže rastvor za injekciju koji je spreman za upotrebu i ne zahtijeva razblaživanje prije primjene.

Bočice sa različitim koncentracijama lijeka Talvey ne smiju se kombinovati da bi se dobila terapijska doza.

Pri pripremi i primjeni lijeka Talvey treba koristiti aseptičnu tehniku.

Priprema lijeka Talvey

Za pripremu lijeka Talvey pogledajte referentne tabele u nastavku.
Koristite Tabelu 1 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,01 mg/kg iz bočice sa lijekom Talvey 2 mg/ml.

Tabela 1:Doza od 0,01 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom
Doza od 0,01 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	0,38	0,19	1
	40 do 45	0,42	0,21	1
	46 do 55	0,5	0,25	1
	56 do 65	0,6	0,3	1
	66 do 75	0,7	0,35	1
	76 do 85	0,8	0,4	1
	86 do 95	0,9	0,45	1
	96 do 105	1,0	0,5	1
	106 do 115	1,1	0,55	1
	116 do 125	1,2	0,6	1
	126 do 135	1,3	0,65	1
	136 do 145	1,4	0,7	1
	146 do 155	1,5	0,75	1
	156 do 160	1,6	0,8	1
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Koristite Tabelu 2 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,06 mg/kg iz bočice sa lijekom Talvey 2 mg/ml.

Tabela 2:Doza od 0,06 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom
Doza od 0,06 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	2,2	1,1	1
	40 do 45	2,6	1,3	1
	46 do 55	3	1,5	1
	56 do 65	3,6	1,8	2
	66 do 75	4,2	2,1	2
	76 do 85	4,8	2,4	2
	86 do 95	5,4	2,7	2
	96 do 105	6	3	2
	106 do 115	6,6	3,3	3
	116 do 125	7,2	3,6	3
	126 do 135	7,8	3,9	3
	136 do 145	8,4	4,2	3
	146 do 155	9	4,5	3
	156 do 160	9,6	4,8	4
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Koristite Tabelu 3 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,4 mg/kg iz bočice sa lijekom Talvey 40 mg/ml.

Tabela 3:Doza od 0,4 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom
Doza od 0,4 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	14,8	0,37	1
	40 do 45	16	0,4	1
	46 do 55	20	0,5	1
	56 do 65	24	0,6	1
	66 do 75	28	0,7	1
	76 do 85	32	0,8	1
	86 do 95	36	0,9	1
	96 do 105	40	1	1
	106 do 115	44	1,1	2
	116 do 125	48	1,2	2
	126 do 135	52	1,3	2
	136 do 145	56	1,4	2
	146 do 155	60	1,5	2
	156 do 160	64	1,6	2
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Koristite Tabelu 4 da biste odredili ukupnu dozu, volumen injekcije i potreban broj bočica na osnovu pacijentove stvarne tjelesne mase za primjenu doze od 0,8 mg/kg iz bočice sa lijekom Talvey 40 mg/ml.

Tabela 4:Doza od 0,8 mg/kg: zapremina injekcije kada se koriste bočice sa lijekom
Doza od 0,8 mg/kg	Tjelesna masa	Ukupna dozaa	Volumen injekcije (ml)	Broj bočica
	35 do 39	29,6	0,74	1
	40 do 45	34	0,85	1
	46 do 55	40	1	1
	56 do 65	48	1,2	2
	66 do 75	56	1,4	2
	76 do 85	64	1,6	2
	86 do 95	72	1,8	2
	96 do 105	80	2	2
	106 do 115	88	2,2	3
	116 do 125	96	2,4	3
	126 do 135	104	2,6	3
	136 do 145	112	2,8	3
	146 do 155	120	3	3
	156 do 160	128	3,2	4
aUkupna doza (mg) se izračunava na osnovu zaokruženog volumena injekcije (ml)

Provjerite da li je Talvey, rastvor za injekciju bezbojan do svijetložut. Nemojte primijeniti lijek ako je rastvor promijenio boju, ako je mutan ili ako sadrži strane čestice.
Izvadite bočicu sa lijekom Talvey odgovarajuće jačine iz frižidera (2°C - 8°C) i sačekajte najmanje 15 minuta da se lijek ugrije do sobne temperature (15°C - 30°C). Nemojte zagrijavati bočicu sa lijekom Talvey ni na koji drugi način.
Nakon što se ugrije do sobne temperature, nježno vrtite bočicu približno 10 sekundi da biste promiješali njen sadržaj. Nemojte je tresti.
Koristeći iglu za prenos lijeka uvucite potreban volumen lijeka Talvey, rastvor za injekciju iz bočice(a) u špric odgovarajuće veličine.
Volumen jedne injekcije ne smije biti veći od 2,0 ml. Doze koje zahtijevaju primjenu volumena većeg od 2,0 ml ravnomjerno raspodijelite u više špriceva.
Lijek Talvey je kompatibilan sa iglama za injekciju od nerđajućeg čelika i špricevima izrađenim od polipropilena ili polikarbonata.
Iglu za prenos lijeka zamijenite iglom za injekciju odgovarajuće veličine.

Primjena lijeka Talvey

Lijek Talvey se primjenjuje subkutanom injekcijom.
Lijek Talvey treba da primjenjuje zdravstveni radnik uz adekvatno osposobljeno medicinsko osoblje i odgovarajuću medicinsku opremu za liječenje teških neželjenih reakcija, uključujući sindrom oslobađanja citokina (CRS).
Ubrizgati potrebnu količinu lijeka Talvey u potkožno tkivo abdomena (preporučeno mjesto ubrizgavanja). Alternativno, lijek Talvey se može ubrizgavati u potkožno tkivo na drugim mjestima (npr. u bedro). Ako je potrebno dati više injekcija, mjesta ubrizgavanja lijeka Talvey moraju međusobno biti razdvojena najmanje 2 cm.
Nemojte ubrizgavati na mjesta prekrivena tetovažama ili ožiljcima ili površine na kojima je koža crvena, modra, bolno osjetljiva, tvrda ili oštećena.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

TALVEY 40mg/ml rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

TALVEY 40mg/ml rastvor za injekciju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica staklena sa 1ml rastvora za injekciju u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek TALVEY i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek TALVEY

3. Kako se upotrebljava lijek TALVEY

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek TALVEY

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta