TAITA 60mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Terapija velikog depresivnog poremećaja.

Terapija perifernog neuropatskog bola u dijabetesu. Terapija generalizovanog anksioznog poremećaja.

Lijek Taita je indikovan kod odraslih osoba.

Za ostale informacije vidjeti odjeljak 5.1

Doziranje:

Veliki depresivni poremećaj: Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. U kliničkim studijama je procijenjena bezbjednost primjene doze od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički dokazi da pacijenti kod kojih nije bilo terapijskog odgovora na preporučenu početnu dozu mogu imati koristi od povećanja doze.

Terapijski odgovor se obično uočava poslije 2-4 nedjelje terapije.

Nakon uspostavljanja antidepresivnog odgovora, preporuka je da se nastavi sa terapijom još nekoliko mjeseci, kako bi se izbjegla pojava relapsa. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju duloksetinom a u anamnezi imaju ponavljanje epizoda velike depresije, može se razmotriti dugotrajno liječenje primjenom doza od 60 do 120 mg dnevno.

Generalizovan anksiozni poremećaj: Preporučena početna doza kod pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom, dozu treba povećati na 60 mg dnevno, što je uobičajena doza održavanja kod većine pacijenata.

Kod pacijenata koji u isto vrijeme imaju i veliki depresivni poremećaj, početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno (pogledati i gore navedeno preporučeno doziranje).

Za doze do 120 mg dnevno je pokazano da su efikasne, a procijenjena je u kliničkim studijama i bezbjednost njihove primjene. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom pri primjeni doze od 60 mg, može se razmotriti povećanje doze do 90 ili 120 mg. Povećanje doze treba da se zasniva na procjeni postignutog kliničkog odgovora i podnošljivosti.

Nakon uspostavljanja odgovora, preporuka je da se nastavi sa terapijom još nekoliko mjeseci, kako bi se izbjegao relaps.

Periferni neuropatski bol u dijabetesu: Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Za doze veće od 60 mg jednom dnevno, do maksimalno 120 mg dnevno, primijenjene u ravnomjerno podijeljenim dozama, ispitana je bezbjednost primjene u kliničkim studijama. Plazma koncentracije duloksetina pokazuju veliku interindividualnu varijabilnost (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog toga, pojedini pacijenti sa nedovoljnim odgovorom na dozu od 60 mg mogu imati koristi od primjene veće doze.

Terapijski odgovor treba procjenjivati nakon 2 mjeseca. Kod pacijenata kod kojih je inicijalni odgovor bio neadekvatan, mala je vjerovatnoća da će se nakon ovog perioda pojaviti dodatni terapijski odgovor.

Korist od terapije treba redovno procjenjivati (najmanje svaka tri mjeseca) (vidjeti odjeljak 5.1).

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije potrebno podešavati dozu kod starijih pacijenata samo na osnovu njihove starosti. Ipak, kao i kod svih drugih ljekova, potreban je oprez prilikom liječenja starijih pacijenata, posebno pri primjeni doze od 120 mg dnevno, i kod velikog depresivnog poremećaja i kod generalizovanog anksioznog poremećaja, pošto su podaci o primjeni kod starijih osoba ograničeni (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Taita se ne smije koristiti kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je dovelo do oštećenja funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potebno podešavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30 do 80 ml/min). Lijek Taita ne smije da se koristi kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min; vidjeti odjeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, za liječenje velikog depresivnog poremećaja, zbog sumnje u njegovu bezbjednost i efikasnost (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Bezbjednost i efikasnost duloksetina u terapiji generalizovanog anksioznog poremećaja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nalaze se u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Bezbjednost i efikasnost duloksetina u terapiji perifernog neuropatskog bola u dijabetesu, nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata, prema tome, nema raspoloživih podataka.

Prekid terapije

Nagli prekid terapije treba izbjegavati. Kada se prekida terapija lijekom Taita, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od najmanje 1 do 2 nedjelje, kako bi se smanjio rizik od pojave neželjenih reakcija obustave lijeka (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se nakon smanjenja doze ili prekida terapije pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Nakon toga, ljekar može nastaviti sa smanjenjem doze, ali ono mora biti još postepenije.

Način primjene: Za oralnu upotrebu.

Preosjetljivost na duloksetin ili na bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u odjeljku 6.1.

Kontraindikovana je istovremena primjena duloksetina sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) (vidjeti odjeljak 4.5).

Oboljenje jetre čija je posljedica oštećenje funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).

Duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. snažnim inhibitorima CYP1A2), jer se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min) (vidjeti odjeljak 4.4).

Kontraindikovano je započeti terapiju duloksetinom kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom koja pacijenta može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Manični poremećaji i konvulzije

Duloksetin treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa manijom u anamnezi ili sa dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili konvulzija.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze prilikom primjene duloksetina, te zbog toga ovaj lijek treba sa oprezom propisivati pacijentima sa povišenim intraokularnim pritiskom, kao i pacijentima kod kojih postoji rizik od pojave akutnog glaukoma uskog ugla.

Krvni pritisak i srčana frekvencija

Kod nekih pacijenata, primjena duloksetina je bila povezana sa povišenjem krvnog pritiska i klinički značajnom hipertenzijom. Razlog tome može biti noradrenergičko dejstvo duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize prilikom primjene duloksetina, posebno kod pacijenata sa već postojećom hipertenzijom. Stoga, kod pacijenata za koje se zna da imaju hipertenziju i/ili drugo srčano oboljenje, preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pogotovo tokom prvog mjeseca terapije. Treba biti obazriv prilikom primjene duloksetina kod pacijenata čije stanje može biti kompromitovano ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog pritiska. Oprez je takođe neophodan kada se duloksetin primjenjuje sa ljekovima koji mogu usporiti njegov metabolizam (vidjeti odjeljak 4.5). Kod pacijenata koji imaju kontinuirano povećanje krvnog pritiska tokom terapije duloksetinom, treba razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja lijeka (vidjeti odjeljak 4.8). Ne smije se započeti terapija duloksetinom kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom (vidjeti odjeljak 4.3).

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 mL/min) koji su na hemodijalizi, dolazi do povećanja koncentracije duloksetina u plazmi. Vidjeti odjeljak 4.3. za primjenu lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Vidjeti odjeljak 4.2. za podatke o pacijentima sa blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotonergičkih ljekova, prilikom terapije duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, posebno pri istovremenoj primjeni sa drugim serotonergičkim ljekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), triciklične antidepresive ili triptane) i ljekovima koji utiču na metabolizam serotonina, poput MAOI ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu uticati na sisteme serotonergičke neurotransmisije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog nervnog sistema (npr. tahikardiju, promjenljiv krvni pritisak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, gubitak koordinacije) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, dijareju).

Ukoliko je istovremena primjena duloksetina i drugih serotonergičkih ljekova koji mogu da utiču na serotonergičke i/ili dopaminergičke neurotransmiterske sisteme klinički neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno pri započinjanju liječenja i povećanju doze.

Kantarion

Neželjene reakcije se mogu javiti mnogo češće pri istovremenoj primjeni duloksetina i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Suicid

Veliki depresivni poremećaji i generalizovani anksiozni poremećaj: Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovrjeđivanja i samoubistva (događaji povezani sa samoubistvom). Taj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. S obzirom na to da poboljšanje ne mora da nastupi tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od samoubistva može povećati u ranim fazama oporavka.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa samoubistvom. Uz to, ta stanja mogu biti prisutna istovremeno sa velikim depresivnim poremećajem. Prilikom liječenja pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima, treba se pridržavati istih mjera predostrožnosti kao i tokom liječenja pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem.

Poznato je da pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubistvom ili oni koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih misli prije započinjanja terapije, imaju veći rizik od pojave suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja, pa ih treba pažljivo pratiti tokom terapije. Meta analiza placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva u terapiji psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od pojave suicidalnog ponašanja pri primjeni antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida uzimanja lijeka (vidjeti odjeljak 4.8).

Pacijenate treba strogo nadzirati, pogotovo one visokorizične, posebno na početku liječenja i nakon promjene doze. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da proprate svako kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili suicidalne misli, kao i neuobičajene promjene u ponašanju, i da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže savjet ljekara.

Periferni neuropatski bol u dijabetesu

Kao i prilikom primjene drugih ljekova sa sličnim farmakološkim dejstvom (antidepresivi), prijavljeni su izolovani slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije. O faktorima rizika za suicidalnost tokom depresije, vidjeti gore navedeno. Ljekari treba da podstiču pacijente da im se u slučaju pojave bilo kakvih uznemirujućih misli ili osjećanja jave u bilo koje vrijeme.

Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina

Lijek Taita ne treba primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim studijama su suicidalno ponašanje (pokušaji samoubistva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće kod djiece i adolescenata liječenih antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali placebo. Ukoliko se, u slučaju kliničke potrebe, ipak donese odluka za terapiju ovim lijekom, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog moguće pojave suicidalnih simptoma (vidjeti odjeljak 5.1). Uz to, nedostaju podaci o bezbjednosti dugoročne primjene ovog lijeka kod djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja, kognitivnog i bihevioralnog razvoja (vidjeti odjeljak 4.8).

Krvarenje

Prilikom primjene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), uključujući duloksetin, prijavljeni su slučajevi poremećaja krvarenja, kao što su ekhimoze, purpura i gastrointestinalno krvarenje. Savjetuje se oprez kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju i/ili ljekove sa poznatim dejstvom na funkciju trombocita (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASA)), kao i kod pacijenata sa poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije prilikom primjene duloksetina, uključujući slučajeve sa koncentracijom natrijuma u serumu nižom od 110 mmol/L. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva, hiponatrijemija je prijavljena kod starijih osoba, naročito kada je udružena sa nedavnom anamnezom promjene balansa tečnosti ili predisponirajućim stanjem za razvoj takvog poremećaja. Oprez je neophodan kod pacijenata sa povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao što su starije osobe, pacijenti sa cirozom, dehidrirani pacijenti ili pacijenti koji su na terapiji diureticima.

Prekid terapije

Simptomi obustave pri prekidu terapije su česti, pogotovo ako se terapija prekine naglo (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim studijama su se neželjena dejstva nakon naglog prekida terapije pojavila kod približno 45% pacijenata koji su primali duloksetin, i kod 23% pacijenata koji su primali placebo. Rizik od pojave simptoma obustave uočenih pri primjeni ljekova iz grupe SSRI i SNRI može zavisiti od nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije, primijenjenu dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljenje neželjene reakcije navedene su u odjeljku 4.8. Uopšeno gledano, ti simptomi su blagi do umjereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prekida terapije, ali je bilo i veoma rijetkih prijava ovih simptoma kod pacijenata koji su slučajno propustili dozu lijeka. Ovi simptomi su uglavnom samoograničavajući i obično prolaze u roku od 2 nedjelje, iako kod nekih pojedinaca mogu trajati i duže (2-3 mjeseca ili duže). Zbog toga se savjetuje da se prilikom obustavljanja terapije duloksetinom, doza postupno smanjuje tokom perioda od najmanje 2 nedjelje, u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti odjeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem i generalizovanim anksioznim poremećajem su ograničeni. Zbog toga, treba biti oprezan prilikom liječenja starijih pacijenata maksimalnim dozama (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena duloksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše subjektivno neprijatan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo se najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovakvi simptomi, povećanje doze može biti štetno.

Ljekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin se upotrebljava pod različitim zaštićenim imenima i primjenjuje za nekoliko indikacija (terapija dijabetesnog neuropatskog bola, velikog depresivnog poremećaja, generalizovanog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Istovremenu primjenu više od jednog takvog lijeka treba izbjegavati.

Hepatitis/povišene vrijednosti enzima jetre

Prilikom primjene duloksetina, prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući izraženo povećanje vrijednosti enzima jetre (>10 puta iznad gornje granice fizioloških vrijednosti), hepatitis i žuticu (vidjeti odjeljak 4.8). Većina tih slučajeva se javila tokom prvih mjeseci terapije. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim ljekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Saharoza

Lijek Taita, gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem netolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, duloksetin ne treba koristiti u kombinaciji sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI), niti najmanje 14 dana od prestanka terapije inhibitorima MAO. S obzirom na poluvrijeme eliminacije duloksetina, treba da prođe najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja duloksetina prije nego što se započne primjena inhibitora MAO (vidjeti odjeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primjena duloksetina sa selektivnim, reverzibilnim inhibitorima MAO, kao što je moklobemid (vidjeti odjeljak 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO i ne treba ga davati pacijentima na terapiji duloksetinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Inhibitori CYP1A2

Pošto CYP1A2 učestvuje u metabolizmu duloksetina, istovremena primjena duloksetina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 će vjerovatno dovesti do povećanja koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (primijenjen u dozi od 100 mg jednom dnevno), snažni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i povećao PIKo-t 6 puta. Zbog toga, duloksetin ne treba primjenjivati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP1A2, kao što je fluvoksamin (vidjeti odjeljak 4.3).

Ljekovi koji djeluju na centralni nervni sistem (CNS)

Rizik od primjene duloksetina u kombinaciji sa drugim ljekovima koji djeluju na CNS nije sistematski proučavan, osim u slučajevima koji su opisani u ovom odjeljku. Shodno tome, savjetuje se oprez kada se duloksetin primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima ili supstancama koje djeluju na CNS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, supstance slične morfinu, antipsihotike, fenobarbiton, sedativne antihistaminike).

Serotonergički ljekovi

U rijetkim slučajevima, prijavljen je serotoninski sindrom kod pacijenata koji su upotrebljavali ljekove iz grupe SSRI/SNRI istovremeno sa serotonergičkim ljekovima. Preporučuje se oprez kada se duloksetin primjenjuje istovremeno sa serotonergičkim ljekovima, kao što su SSRI, SNRI, triciklični antidepresivi poput klomipramina ili amitriptilina; inhibitori MAO poput moklobemida ili linezolida; preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum); triptani; tramadol; petidin i triptofan (vidjeti odjeljak 4.4).

Efekat duloksetina na druge ljekove

Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2: Nije bilo značajnijeg uticaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istovremene primjene sa duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2D6: Duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin bio primijenjen u dozi od 60 mg dva puta dnevno sa pojedinačnom dozom dezipramina, supstrata izoenzima CYP2D6, PIK dezipramina je uvećan 3 puta. Istovremena primjena duloksetina (40 mg dva puta dnevno) povećava PIK tolterodina (primijenjenog u dozi od 2 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utiče na farmakokinetiku njegovog aktivnog 5-hidroksi metabolita, pa se prilagođavanje doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez ako se duloksetin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji se u najvećoj mjeri metabolišu pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin i imipramin), naročito ako imaju malu terapijsku širinu (kao što su flekainid, propafenon i metoprolol).

Oralni kontraceptivi i drugi steriodni ljekovi: Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da duloksetin ne indukuje katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu sprovedena specifična in vivo ispitivanja interakcija ljekova.

Antikoagulansi i antitrombotici: Treba biti oprezan kada se duloksetin kombinuje sa oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim ljekovima jer je moguć povećan rizik od pojave krvarenja, koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, zabilježene su povišene vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao kod pacijenata istovremeno liječenih varfarinom. Međutim, istovremena primjena duloksetina sa varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni promjenom farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Efekti drugih ljekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H2 receptora: Istovremena primjena duloksetina sa antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum, ili duloksetina sa famotidinom, nije značajno uticala na brzinu ili stepen resorpcije duloksetina nakon oralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da su kod pušača koncentracije duloksetina u plazmi skoro 50% niže nego kod nepušača.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, duloksetin nije uticao na plodnost kod jedinki muškog pola, a dejstva kod jedinki ženskog pola bila su primjetna samo pri dozama koje su izazivale maternalnu toksičnost.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni duloksetina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri nivoima sistemske izloženosti (PIK) duloksetinu nižim od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti odjeljak 5.3).

Mogući rizik za ljude nije poznat.

Epidemiološki podaci ukazuju da primjena ljekova iz grupe SSRI tokom trudnoće, pogotovo tokom kasne trudnoće, može povećati rizik od nastanka perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (PPHN). Iako nije bilo studija koje su ispitivale povezanost PPHN sa terapijom ljekovima iz grupe SNRI, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene duloksetina, uzimajući u obzir njegov mehanizam dejstva (inhibicija preuzimanja serotonina).

Kao i kod drugih serotonergičkih ljekova, simptomi obustave se mogu javiti kod novorođenčeta ako je majka koristila duloksetin u periodu blizu porođaja. Simptomi obustave terapije duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem, respiratorni distres i konvulzije. Većina slučajeva se javila pri rođenju ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

Duloksetin se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist liječenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da obavijeste svoga ljekara ukoliko tokom terapije zatrudne ili namjeravaju da zatrudne.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno kod 6 pacijentkinja u periodu laktacije koje nisu dojile svoju djecu pokazalo je da se duloksetin u majčino mlijeko izlučuje veoma slabo. Procijenjena dnevna doza koju bi novorođenče primilo preko mlijeka, izražena u mg/kg tjelesne mase, iznosi približno 0,14% doze primijenjene kod majke (vidjeti odjeljak 5.2). Kako bezbjednost primjene duloksetina kod novorođenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena duloksetina tokom dojenja.

Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na mašinama. Primjena duloksetina može biti povezana sa pojavom sedacije i vrtoglavice. Pacijente treba upozoriti da ukoliko osjete sedaciju ili vrtoglavicu izbjegavaju potencijalno rizične poslove, kako što su upravljanje motornim vozilima ili rukovanje mašinama.

a) Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji duloksetinom bila su mučnina, glavobolja, suva usta, somnolencija i vrtoglavica. Međutim, većina čestih neželjenih dejstava bila je blaga do umjerena. Neželjena dejstva su se obično javljala rano na početku terapije, i većina se povukla čak i uz nastavak terapije.

b) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava zabilježenih putem spontanog prijavljivanja i u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabela 1: Neželjena dejstva

Procjena učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10,000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10,000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

• Slučajevi konvulzija i tinitusa su prijavljivani i nakon prekida terapije.
• Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su naročito na početku terapije.
• Vidjeti odjeljak 4.4.
• Slučajevi agresije i bijesa prijavljivani su naročito u ranoj fazi liječenja ili nakon prekida terapije.

5Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljivani su tokom terapije duloksetinom, ili ubrzo nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

6 Procijenjena učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom postmarketinškog praćenja; nisu primijećena tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

• Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.
• Padovi su bili češći kod starijih osoba (≥65 godina starosti).

9Procijenjena frekvencija na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja.

c. Opis odabranih neželjenih dejstava

Prekid terapije duloksetinom (pogotovo kada se terapija naglo prekida) često dovodi do pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljena neželjena dejstva su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući parestezije ili osjećaje slične elektrošoku, posebno u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, dijareja, hiperhidroza i vertigo.

Uopšte posmatrano kod primjene ljekova iz grupe SSRI i SNRI, ovi događaji su blagi do umjereni i samoograničavajući, ali kod nekih pacijenata mogu biti intenzivni i/ili dugotrajni. Zbog toga se savjetuje da se terapija duloksetinom postepeno prekida kada više nije potrebna, tako što se doza postepeno smanjuje (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Tokom 12 nedjelja akutne faze tri klinička ispitivanja duloksetina kod pacijenata sa dijabetesnim neuropatskim bolom, primijećena su mala, ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze u krvi natašte kod pacijenata koji su uzimali duloksetin. HbA1c bio je stabilan i kod pacijenata koji su liječeni duloksetinom i kod pacijenata koji su primali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 nedjelje, HbA1c se povećao kako kod ispitanika na duloksetinu tako i kod onih na standardnoj terapiji, ali je srednja vrijednost porasta bila za 0.3% veća u grupi koja je primala duloksetin. Takođe, došlo je i do malog povećanja vrijednosti glukoze u krvi natašte i ukupnog holesterola kod pacijenata koji su liječeni duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrijednosti bile malo snižene kod ispitanika na standardnoj terapiji.

Vrijednost QT-intervala korigovanog za srčanu frekvenciju kod pacijenata koji su liječeni duloksetinom nije se razlikovao od vrijednosti viđene kod pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo klinički značajnih razlika u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS, niti QTcB između pacijenata koji su liječeni duloksetinom i onih koji su primali placebo.

d. Pedijatrijska populacija

U okviru kliničkih ispitivanja, duloksetinom je liječeno ukupno 509 pedijatrijskih pacijenata starosti od 7 do 17 godina sa velikim depresivnim poremećajem i 241 pedijatrijski pacijent starosti od 7 do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. U načelu, profil neželjenih dejstava duloksetina primijenjenog kod djece i adolescenata bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih osoba.

Kod ukupno 467 pedijatrijskih pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima inicijalno randomizovani da primaju duloksetin, zabilježena je srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine od 0,1 kg u 10-toj nedjelji, u poređenju sa srednjom vrijednošću porasta tjelesne težine od 0,9 kg kod 353 pacijenata koji su primali placebo. Nakon toga, tokom četiri do šest mjeseci produžetka ispitivanja, kod tih pacijenata primijećena je tendencija povratka na početni percentil tjelesne mase koji se očekivao na osnovu populacionih podataka prikupljenih kod vršnjaka istog pola.

U studijama koje su trajale do 9 mjeseci, kod pacijenata liječenih duloksetinom zapaženo je ukupno prosječno smanjenje vrijednosti percentila tjelesne visine od 1% (kod djece (7-11 godina) je to smanjenje iznosilo 2%, dok je kod adolescenata (12-17 godina) došlo do povećanja vrijednosti percentila tjelesne visine od 0,3%) (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozama od 5400 mg, koji se primjenjivao sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima. Bilo je nekoliko smrtnih slučajeva, uglavnom kod kombinovanog predoziranja, ali i kod primjene samo duloksetina u dozi od približno 1000 mg. Znaci i simptomi predoziranja (kada se duloksetin primjenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, konvulzije, povraćanje i tahikardiju.

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali ukoliko se javi serotononski sindrom, može se razmotriti specifična terapija (kao npr. terapija ciproheptadinom i/ili regulacija tjelesne temperature). Mora se obezbijediti prohodnost disajnih puteva. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz sprovođenje odgovarajućih simptomatskih i suportivnih mjera. Ispiranje želuca može biti indikovano ukoliko se može obaviti ubrzo nakon uzimanja lijeka ili kod simptomatskih pacijenata. Aktivni ugalj može biti koristan u ograničavanju resorpcije. Duloksetin ima veliki volumen distribucije, tako da forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom vjerovatno ne bi bili od koristi.

Farmakoterapijska grupa: ostali antidepresivi

ATC kod: N06AX21

Mehanizam dejstva

Duloksetin je kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibiše ponovno preuzimanje dopamina i ne pokazuje značajan afinitet za histaminske, dopaminergičke, holinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin dozno-zavisno povećava ekstracelularne koncentracije serotonina i noradrenalina u različitim djelovima mozga kod životinja.

Farmakodinamski efekti

Duloksetin je normalizovao prag bola u nekoliko pretkliničkih modela neuropatskog i inflamatornog bola i suprimirao je ponašanje vezano za bol na modelu perzistentnog bola. Vjeruje se da je inhibitorno dejstvo duloksetina na bol rezultat potencijacije descedentnih inhibitornih puteva za bol unutar centralnog nervnog sistema.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Veliki depresivni poremećaj

Duloksetin je ispitivan u okviru kliničkog programa koji je uključivao 3158 pacijenata (izloženosti 1285 pacijent-godina ) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterijume za veliku depresiju. Efikasnost duloksetina pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom dnevno pokazana je u tri od tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije u akutnoj fazi, kod odraslih osoba sa velikom depresijom, liječenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama. Uopšteno posmatrano, efikasnost duloksetina u dnevnim dozama od 60 do 120 mg pokazana je u ukupno pet od sedam randomizovanih, dvostruko slijepih, placebo kontrolisanih studija u akutnoj fazi kod odraslih osoba sa velikom depresijom liječenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama.

Duloksetin se pokazao statistički superioran u poređenju sa placebom mjereno kroz napredak u ukupnom skoru od 17 pokazatelja prema Hamiltonovoj skali (engl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) rangiranja depresije (uključujući i emocionalne i somatske simptome depresije). Terapijski odgovor i stepen remisije bili su takođe statistički značajno veći pri uzimanju duloksetina u poređenju sa placebom. Samo je mali broj pacijenata uključenih u pivotalnu studiju imao tešku depresiju (HAM-D na početku liječenja >25).

U ispitivanju prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na otvoreno akutno liječenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 12 nedjelja randomizovani su ili u grupu koja je sljedećih 6 mjeseci uzimala duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno ili u grupu koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno bio je statistički značajno superiorniji u poređenju sa placebom (p = 0,004) s obzirom na primarnu mjeru ishoda - prevenciju relapsa depresije, mjereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 mjeseci dvostruko slijepog praćenja iznosila je 17% kod pacijenata koji su uzimali duloksetin i 29% kod onih koji su uzimali placebo.

Tokom 52 nedjelje placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe studije, kod pacijenata sa rekurentnim velikim depresivnim poremećajem, period bez simptoma bio je značajno duži kod pacijenata liječenih duloksetinom (p<0,001) u poređenju sa placebom. Svi pacijenti su prethodno u otvorenoj fazi studije (tokom 28 do 34 nedjelje) odgovorili na doze od 60 do 120 mg duloksetina dnevno. Tokom 52 nedjelje placebo-kontrolisane dvostruko-slijepe faze studije, simptomi su se ponovo pojavili kod 14,4% pacijenata liječenih duloksetinom i kod 33,1% pacijenata koji su dobijali placebo (p<0,001).

Efekat duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata sa depresijom (≥65 godina) posebno je ispitivan u studiji koja je pokazala statistički značajnu razliku u smanjenju HAMD17 skora kod pacijenata liječenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali placebo. Podnošljivost duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata bila je uporediva sa onom koja je uočena kod mlađih odraslih osoba. Međutim, podaci dobijeni kod starijih pacijenata izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni, pa se zbog toga preporučuje oprez prilikom liječenja ove populacije.

Generalizovani anksiozni poremećaj: Lijek Taita je pokazao statistički značajnu superiornost u odnosu na placebo u pet od pet studija, uključujući četiri randomizovane, dvostruko slijepe, placebo-kontrolisane studije u akutnoj fazi i jednu studiju prevencije relapsa, kod odraslih osoba sa generalizovanim anksioznim poremećajem.

Lijek Taita je pokazao statistički značajnu superiornost u odnosu na placebo, mjereno kroz ukupno poboljšanje na Hamiltonovoj skali (HAM-A) anksioznosti i poboljšanje u ukupnom skoru funkcionalnih oštećenja na Sheehan-ovoj skali onesposobljenosti (SDS). Terapijski odgovor i stepen remisije su takođe bili statistički značajno bolji sa lijekom Taita u poređenju sa placebom. Lijek Taita je pokazao sličnu efikasnost kao i venlafaksin u smislu poboljšanja ukupnog skora na HAM-A skali.

U otvorenoj studiji prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na 6-mjesečnu akutnu terapiju lijekom Taita 60 mg, jednom dnevno, bili su randomizovani u dvije grupe: lijek Taita 60 mg jednom dnevno ili placebo tokom narednih 6 mjeseci. Lijek Taita u dozi od 60 mg do 120 mg, jednom dnevno, pokazao je statistički značajnu superiornost u poređenju sa placebom (p < 0,001) u prevenciji relapsa, mjereno na osnovu vremena do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 mjeseci dvostruko slijepog perioda praćenja bila je 14% na duloksetinu i 42% na placebu.

Efikasnost lijeka Taita u dozi od 30-120 mg (fleksibilno doziranje), jednom dnevno, kod starijih pacijenata (>65 godina) sa generalizovanim anksioznim poremećajem ispitivana je u studiji koja je pokazala statistički značajno poboljšanje ukupnog skora HAM-A kod pacijenata liječenih duloksetinom u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo. Efikasnost i bezbjednost duloksetina u dozi od 30-120 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem bile su slične onima primijećenim u ispitivanjima mlađih odraslih pacijenata. Međutim, podaci o starijim pacijentima izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni i zato se preporučuje oprez kod primjene te doze u populaciji starijih pacijenata.

Dijabetesni periferni neuropatski bol

Efikasnost lijeka Taita u terapiji dijabetesnog neuropatskog bila je ustanovljena u 2 randomizovane, dvostruko slijepe, placebo-kontrolisane studije u trajanju od 12 nedjelja, sa fiksnom dozom, kod odraslih osoba (22 do 88 godina) koje su imale dijabetesni neuropatski bol tokom najmanje 6 mjeseci. Pacijenti koji su ispunjavali dijagnostičke kriterijume za veliki depresivni poremećaj su isključeni iz ovih ispitivanja. Primarni parametar praćenja bila je srednja vrijednost prosječnog 24-časovnog bola, tokom nedjelju dana, izračunata na osnovu vrijednosti koje su pacijenti svakodnevno bilježili u svoj dnevnik, prema Likertovoj skali od 11 tačaka.

U obije studije, lijek Taita 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno je značajno smanjio bol u poređenju sa placebom. Efekat je kod pojedinih pacijenata bio očigledan u prvoj nedjelji terapije. Razlika u prosječnom poboljšanju između ove dvije ispitivane grupe na aktivnom tretmanu, nije bila značajna. Najmanje 30% prijavljenog smanjenja bola je zabilježeno kod približno 65% pacijenata liječenih duloksetinom u odnosu na 40% onih koji su primali placebo. Odgovarajuće vrijednosti za smanjenja bola od najmanje 50% su bile 50% i 26%, redom. Stopa kliničkog odgovora (50% ili veće poboljšanje (olakšanje) bola) je bila analizirana u odnosu na to da li je pacijent osjetio pospanost tokom terapije ili ne. Kod pacijenata koji nisu osjećali pospanost, klinički odgovor ja uočen kod 47% pacijenata koji su primali duloksetin i 27% pacijenata na placebu. Stopa kliničkog odgovora kod pacijenata koji su osjećali pospanost bila je 60% na duloksetinu i 30% na placebu. Pacijenti kod kojih nije došlo do smanjenja bola za 30% tokom 60 dana terapije imali su male izglede da postignu ovaj nivo tokom daljeg liječenja.

U otvorenoj, dugoročnoj, nekontrolisanoj studiji, smanjenje bola kod pacijenata koji su odgovorili na 8-nedjeljnu akutnu terapiju lijekom Taita 60 mg, jednom dnevno, se održavalo tokom narednih 6 mjeseci, mjereno kroz promjene 24-časovnih podataka o prosječnom bolu pomoću kratkog upitnika o bolu (Brief Pain Inventory, BPI).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin nije proučavan kod pacijenata mlađih od 7 godina.

Dva randomizovana, dvostruko slijepa paralelna klinička ispitivanja sprovedena su kod 800 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa velikim depresivnim poremećajem (vidjeti odjeljak 4.2). Ove dvije studije su uključivale 10-nedjeljnu akutnu fazu kontrolisanu placebom i aktivnim komparatorom (fluoksetin) nakon koje je slijedio šestomjesečni period aktivno-kontrolisanog produžetka terapije. Ni duloksetin (30-120 mg) ni aktivna kontrola (fluoksetin 20-40 mg) nisu se statistički značajno razlikovali u odnosu na placebo u pogledu promjene ukupnog skora na skali depresivnosti kod djece (Children´s Depression Rating Scale, revised, CDRS -R), od početka do završetka ispitivanja. Prekid liječenja zbog neželjenih događaja bio je češći kod pacijenata koji su uzimali duloksetin nego kod onih na fluoksetinu, uglavnom zbog mučnine. Tokom 10-nedjeljne akutne faze studije, suicidalno ponašanje je prijavljeno na: duloksetinu 0/333 [0%], fluoksetinu 2/225 [0,9%] i placebu 1/220 [0,5%]. Tokom cijelog, 36-nedjeljnog trajanja studije, kod 6 od 333 pacijenata koji su inicijalno randomizovani da primaju duloksetin i kod 3 od 225 pacijenata incijalno randomizovanih da primaju fluoksetin, javilo se suicidalno ponašanje (incidenca prilagođena izloženosti bila je 0,039 slučaja po pacijent -godini za duloksetin i 0,026 za fluoksetin). Osim toga, kod jednog pacijenta, koji je prešao sa placeba na duloksetin, suicidalno ponašanje se javilo tokom liječenja duloksetinom.

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija kod 272 pacijenta uzrasta od 7 do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. Studija se sastojala od 10-nedjeljne akutne faze kontrolisane placebom, nakon koje je uslijedio 18-nedjeljni period produžetka terapije. U ovoj studiji se koristio fleksibilan režim doziranja kako bi se omogućilo postepeno povećavanje doze sa 30 mg jednom dnevno do viših doza (najviše 120 mg jednom dnevno). Liječenje duloksetinom pokazalo je statistički značajno veće poboljšanje simptoma generalizovanog anksioznog poremećaja, mjereno rezultatom težine generalizovanog anksioznog poremećaja na rejting skali anksioznosti kod djece (engl. Pediatric Anxiety Rating Scale, PARS) (srednja vrijednost razlike između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95% CI 1,3-4,0]) nakon 10 nedjelja liječenja. Održavanje efekta nije procjenjivano. Tokom 10-nedjeljne akutne faze liječenja nije bilo statistički značajne razlike između grupa koje su primale duloksetin odnosno placebo s obzirom na prekid terapije zbog neželjenih dejstava. Kod dva pacijenta koja su nakon akutne faze prešla sa placeba na duloksetin zabilježeno je suicidalno ponašanje tokom terapije duloksetinom u produžetku ispitivanja. Zaključak o ukupnom odnosu koristi i rizika u ovoj starosnoj grupi nije donešen (vidjeti i odjeljke 4.2 i 4.8).

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata studija sa duloksetinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji velikog depresivnog poremećaja, dijabetesnog neuropatskog bola i generalizovanog anksioznog poremećaja. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Duloksetin se primjenjuje kao pojedinačni enantiomer. Duloksetin se ekstenzivno metaboliše pomoću oksidativnih enzima (CYP1A2 i polimorfnog CYP2D6), poslije čega slijedi konjugacija. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (generalno 50-60%), djelimično zbog pola, starosti, pušačkog statusa, i CYP2D6 metaboličkog statusa.

Resorpcija

Duloksetin se nakon oralne primjene dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) postiže 6 sati nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon oralne primjene iznosi od 32% do 80% (srednja vrijednost 50%). Hrana produžava vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije sa 6 na 10 sati i neznatno smanjuje stepen resorpcije (za oko 11%). Navedene promjene nemaju klinički značaj.

Distribucija

Približno 96% duloksetina veže se za humane proteine plazme. Duloksetin se vezuje i za albumin i za alfa1-kiseli glikoprotein. Oštećenje funkcije bubrega ili jetre ne utiče na vezivanje za proteine.

Biotransformacija

Duloksetin se u velikoj mjeri metaboliše, i metaboliti se uglavnom izlučuju urinom. Oba citohroma, P450-2D6 i 1A2, katalizuju formiranje dva glavna metabolita, 4-hidroksi-duloksetina koji daje glukuronidni konjugat, i 5-hidroksi, 6-metoksi-duloksetina koji daje sulfatni konjugat. Na osnovu in vitro studija, smatra se da su cirkulišući metaboliti duloksetina farmakološki inaktivni. Farmakokinetika duloksetina nije posebno ispitivana u grupi pacijenata koji spadaju u spore metabolizere u odnosu na CYP2D6. Ograničeni podaci pokazuju da su nivoi duloksetina u plazmi viši kod ovih pacijenata.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (prosječno 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenski primijenjene doze kreće se u rasponu od 22 L/h do 46 L/h (prosječno 36 L/h). Klirens duloksetina iz plazme nakon oralno primijenjene doze kreće se u rasponu od 33 do 261 L/h (prosječno 101 L/h).

Posebne populacije pacijenata

Pol:

Uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (klirens iz plazme kod žena je približno 50% manji). Na osnovu preklapanja raspona u kojima se kreću vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između polova ne idu u prilog preporuci da se kod žena koristi niža doza.

Starosna dob: Uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih pacijentkinja ( 65 godina) (kod starijih osoba PIK je oko 25% veći, a poluvrijeme eliminacije oko 25% duže), iako veličina ovih razlika nije dovoljna da opravda prilagođavanje doze. Kao opšta preporuka, savjetuje se oprez u terapiji starijih osoba (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega: Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, koji su na dijalizi, imali su dvostruko više vrijednosti Cmax i PIK-a duloksetina nego zdravi ispitanici. Podaci o farmakokinetici duloksetina kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje funkcije jetre: Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) uticalo je na farmakokinetiku duloksetina. U poređenju sa zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% manji, terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je 2,3 puta duže, a PIK je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana kod pacijenata sa blagom ili teškom insuficijencijom jetre.

Majke koje doje: Raspoloživost duloksetina je ispitivana kod 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 nedjelja od porođaja. Duloksetin je detektovan u majčinom mlijeku, i ravnotežne koncentracije u mlijeku su bile oko jedne četvrtine koncentracije u plazmi. Količina duloksetina u mlijeku dojilja iznosi približno 7µg/dan pri doziranju od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija ne utiče na farmakokinetiku duloksetina

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika duloksetina kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa velikim depresivnim poremećajem, poslije oralne primjene doze od 20 do 120 mg, jednom dnevno, okarakterisana je pomoću modela populacione analize, na osnovu podataka iz tri studije. Modelom predviđene ravnotežne koncentracije duloksetina u plazmi pedijatrijskih pacijenata, bile su uglavnom u opsegu koncentracija zabilježenih kod odraslih pacijenata.

Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom setu testova i nije bio karcinogen kod pacova. Multinukleusne ćelije su uočene u jetri pacova u odsustvu drugih histopatoloških promjena u studiji ispitivanja karcinogenosti kod pacova. Mehanizam nastanka i klinički značaj ovoga nije poznat. Ženke miša koje su primale duloksetin tokom 2 godine su imale povećanu incidencu hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri visokim dozama (144 mg/kg/day), ali se smatralo da je ovo sekundarna posljedica indukcije mikrozomalnih enzima jetre. Relevantnost ovih podataka dobijenih na miševima za ljude nije poznata. Ženke pacova koje su primale duloksetin (45 mg/kg/day) prije i tokom parenja i tokom rane trudnoće pokazele su: smanjen unos hrane i smanjenje tjelesne težine, prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks živorođene mladunčadi, smanjeno preživljavanje mladunčadi i zaostajanje u rastu mladunčadi, pri sistemskoj izloženosti koja odgovara maksimalnoj kliničkoj izloženosti (PIK). U studiji ispitivanja embriotoksičnosti na kunićima, uočena je veća incidenca kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri sistemskoj izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (PIK). U drugoj studiji u kojoj je ispitivana veća doza druge soli duloksetina nisu uočene malformacije. U prenatalnim/postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova, duloksetin je indukovao neželjene efekte u ponašanju mladunčadi pri izloženosti nižoj od maksimalne kliničke izloženosti (PIK).

Ispitivanja na mladim pacovima ukazuju na: pojavu prolaznih efekata na neurološki status; značajno smanjenje tjelesne mase i smanjen unos hrane; indukciju enzima jetre, i hepatocelularnu vakuolizaciju, pri dozi od 45 mg/kg/dan. Opšti profil toksičnosti duloksetina kod mladih pacova bio je sličan profilu toksičnosti kod odraslih pacova. Koncentracije koje nisu izazivale neželjene efekte postignute su pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Sastav sadržaja kapsule: hidroksipropil celuloza; hipromeloza; hipromeloza acetat sukcinat; saharoza;

šećerne sfere (saharoza, skrob, kukuruzni); talk; titan dioksid (E171)

Sastav kapsule:

Tijelo: indigotine-FD&C Blue2 (E132); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin

Kapa: indigotine-FD&C Blue2 (E132); titan dioksid (E171); želatin.

Nema inkompatibilija.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30ºC. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Čuvati van domašaja djece.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/Al blister, koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljnje pakovanje je složiva, kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako su Vam rekli Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

Lijek Taita je namijenjen za oralnu primjenu. Kapsulu treba progutati cijelu sa vodom.

Za depresiju i dijabetesni neuropatski bol

Uobičajena doza lijeka Taita je 60 mg jednom dnevno, ali ljekar će Vam propisati dozu koja je odgovarajuća za Vas.

Za generalizovani anksiozni poremećaj

Uobičajena početna doza lijeka Taita je 30 mg jednom dnevno, poslije čega će većina pacijenata primati 60 mg jednom dnevno, ali ljekar će Vam propisati dozu koja je odgovarajuća za Vas. Doza se može povećati do 120 mg dnevno, zavisno od Vašeg odgovora na lijek Taita.

Možda ćete se lakše sjetiti da morate uzeti lijek Taita ako ga svakoga dana budete uzimali u isto vrijeme.

Razgovarajte sa svojim ljekarom o tome koliko dugo treba da uzimate lijek Taita. Nemojte prestati da uzimate lijek Taita, niti mijenjati dozu lijeka, prije nego što se posavjetujete sa svojim ljekarom. Važno je da se liječite na pravilan način, kako biste se osjećali bolje. Ako se ne liječi, bolest se možda neće povući i može da bude još ozbiljnija i teža za liječenje.

Ako ste uzeli više lijeka Taita nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Taita nego što Vam je ljekar propisao, odmah nazovite svog ljekara ili farmaceuta. Simptomi predoziranja uključuju pospanost, komu, serotoninski sindrom (rijetka reakcija koja može izazvati osjećaj velike sreće, pospanost, nespretnost, nemir, osjećaj poput pijanstva, groznicu, znojenje ili ukočenost mišića), konvulzije (epileptični napad), povraćanje i ubrzan rad srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Taita

Ako propustite da uzmete dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je već vrijeme da uzmete sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i uzmite samo jednu dozu kao inače. Nemojte uzeti duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nemojte u jednom danu uzeti više od propisane dnevne doze lijeka Taita.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Taita

NEMOJTE prestati sa uzimanjem lijeka a da se prethodno niste posavjetovali sa svojim ljekarom, čak i ako se osjećate bolje. Ako ljekar smatra da Vam više nije potreban lijek Taita, daće Vam uputstvo da dozu postepeno smanjujete tokom najmanje 2 nedjelje prije nego što u potpunosti prestanete sa uzimanjem lijeka.

Pojedini pacijenti koji su naglo prestali za uzimanjem lijeka Taita imali su simptome kao što su:

• vrtoglavica, osjećaj bockanja ili osjećaj sličan elektrošoku (posebno u glavi), poremećaji spavanja (živopisni snovi, noćne more, nemogućnost da osoba zaspi), umor, pospanost, nemir ili uznemirenost, anksioznost, mučnina ili povraćanje, nevoljno drhtanje (tremor), glavobolja, bol u mišićima, razdražljivost, proliv, prekomjerno znojenje ili vrtoglavica.

Ovi simptomi obično nisu ozbiljni i povlače se za nekoliko dana, ali ukoliko imate simptome koji Vas zabrinjavaju, posavjetujte se sa svojim ljekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek. Ta neželjena dejstva su obično blaga do umjerena i često prolaze poslije nekoliko nedjelja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja, pospanost
• mučnina, suva usta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• gubitak apetita
• problemi sa spavanjem, uznemirenost, smanjena seksualna želja, anksioznost, teškoće ili nemogućnost postizanja orgazma, neuobičajeni snovi
• vrtoglavica, tromost, drhtavica, utrnulost, uključujući obamrlost, bockanje ili ”mravinjanje” po koži
• zamućen vid
• zujanje u ušima (doživljaj zvuka u ušima kada nema zvukova u okolini)
• osjećaj lupanja srca u grudima
• povišen krvni pritisak, crvenilo uz osjećaj vrućine u licu
• pojačano zijevanje
• zatvor, proliv, bol u trbuhu, povraćanje, gorušica ili loše varenje, gasovi
• pojačano znojenje, osip praćen svrabom
• bol u mišićima, grčevi u mišićima
• bolno mokrenje, često mokrenje
• otežano postizanje erekcije, promjene u ejakulaciji
• padovi (najčešće kod starijih osoba), umor
• gubitak tjelesne mase.

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina koji boluju od depresije i liječe se ovim lijekom, na početku liječenja su izgubili na tjelesnoj masi. Poslije 6 mjeseci terapije, njihova tjelesna masa se povećala i izjednačila sa tjelesnom masom djece i adolescenata istog uzrasta i pola.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala grla koja uzrokuje promuklost
• samoubilačke misli, poremećaj spavanja, škrgutanje ili stiskanje zubima, dezorjentisanost, nedostatak motivacije
• iznenadni nevoljni trzaji ili grčevi mišića, osjećaj nemira ili nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja, nervoza, poteškoće sa koncentracijom, promjene čula ukusa, poteškoće pri kontrolisanju pokreta npr. nedostatak koordinacije ili nevoljni pokreti mišića, sundrom nemirnih nogu, loš kvalitet sna
• proširene zenice, problemi sa vidom
• vrtoglavica (vertigo), bol u uhu
• brzi ili nepravilni otkucaji srca
• sinkopa, hipertenzija, ošamućenost ili nesvjestica pri ustajanju, hladni prsti na rukama i/ili nogama
• stezanje u grlu, krvarenje iz nosa
• povraćanje krvi ili crna katranasta stolica (feces), gastroenteritis, podrigivanje, otežano gutanje
• zapaljenje jetre koje može izazvati bol u trbuhu i žutu prebojenost kože ili beonjača
• noćno znojenje, koprivnjača, kontaktni dermatitis, hladan znoj, osjetljivost na sunčevu svjetlost, povećana sklonost ka pojavi modrica
• grčevi u mišićima, trzanje mišića
• otežano mokrenje ili nemogućnost mokrenja, otežan početak mokrenja, potreba za mokrenjem tokom noći, izlučivanje veće količine mokraće (poliurija), smanjeno izlučivanje mokraće
• neuobičajeno vaginalno krvarenje, poremećaj menstrualnog ciklusa, uključujući obilne, bolne, neredovne ili produžene menstruacije ili izostanak menstruacije, bol u testisima ili mošnicama
• bol u grudnom košu, osjećaj nelagodnosti, malaksalost, osjećaj hladnoće, žeđ, jeza, osjećaj vrućine, neuobičajen hod
• povećanje tjelesne mase
• Taita može uzrokovati neželjena dejstva kojih možda i niste svjesni, kao što su povišene vrijednosti enzima jetre ili povišene koncentaracije kalijuma, kreatin fosfokinaze, šećera ili holesterola u krvi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• teška alergijska reakcija koja uzrokuje otežano disanje ili vrtoglavicu, oticanje jezika ili usana, alergijske reakcije
• smanjenje aktivnosti štitaste žlijezde što može izazvati umor ili povećanje tjelesne mase
• dehidratacija, niska koncentracija natrijuma u krvi (uglavnom kod starijih osoba; simptomi mogu uključivati vrtoglavicu, slabost, zbunjenost, pospanost ili izraziti umor, mučninu ili povraćanje; ozbiljniji simptomi su nesvjestica, konvulzije ili padovi), sindrom neadekvatnog izlučivanja antidiuretskog hormona
• samoubilačko ponašanje, manija (prekomjerna aktivnost, brze misli i smanjena potreba za spavanjem), halucinacije, agresivnost i bijes
• “serotoninski sindrom” (rijetka reakcija koja može izazvati osjećaj velike sreće, pospanost, nespretnost, nemir, osjećaj pijanstva, groznica, znojenje ili ukočenost mišića), epileptični napadi (konvulzije)
• povišen očni pritisak (glaukom)
• zapaljenje usta, pojava svijetlo crvene krvi u stolici, neprijatan zadah, upala debelog crijeva (što dovodi do dijareje)
• oštećenje jetre, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica)
• Stivens-Džonsonov sindrom (ozbiljno oboljenje sa pojavom plikova na koži, u ustima, očima i genitalijama), teška alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica ili grla (angioedem)
• grčenje mišića vilice
• neuobičajen miris mokraće
• simptomi menopauze, poremećeno lučenja mlijeka kod muškaraca ili žena
• hipertenzivna kriza
• povišene vrijednosti holesterola u krvi.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje krvnih sudova u koži(kutani vaskulitis).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe:

2 godine.

Nemojte koristiti lijek Taita posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.

Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje:

Čuvati na temperaturi do 30ºC. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da otklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Taita

Aktivne supstance su:

1 kapsula sadrži: 60 mg duloksetina (u obliku duloksetin hidrohlorida)

Pomoćne supstance:

Sastav sadržaja kapsule: hidroksipropil celuloza; hipromeloza; hipromeloza acetat sukcinat; saharoza; šećerne sfere (saharoza, skrob, kukuruzni); talk; titan dioksid (E171)

Sastav kapsule:

Tijelo: indigotine-FD&C Blue2 (E132); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin

Kapa: indigotine-FD&C Blue2 (E132); titan dioksid (E171); želatin

Kako izgleda lijek Taita i sadržaj pakovanja

Tvrda želatinska kapsula, tijelo-zelene boje, kapa-tamno plave boje, napunjene peletama skoro bijele boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/Al blister, koji sadrži 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljnje pakovanje je složiva, kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 gastrorezistentnih kapsula) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

April, 2018. godine

Režim izdavanja lijeka:

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole:

∆ Taita®, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 60 mg, blister, 28 (2x14) gastrorezistentnih kapsula, tvrdih:

2030/18/211 – 7409 od 26.04.2018. godine