TAGRISSO 40mg film tableta

Lijek Tagrisso je u monoterapiji indikovan za:

• adjuvantno liječenje nakon kompletne resekcije tumora kod odraslih pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) stadijuma IB-IIIA kojima je tumor pozitivan na deleciju eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) u receptoru epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).
• liječenje odraslih pacijenata s lokalno uznapredovalim, neresektabilnim NSCLC-om kojima je tumor pozitivan na deleciju eksona 19 ili supstituciju eksona 21 (L858R) u EGFR-u i kojima bolest nije uznapredovala tokom ili nakon hemoradioterapije na bazi platine.
• prvu liniju liječenja odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća NSCLC sa aktivirajućim mutacijama EGFR).
• liječenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji je pozitivan na mutaciju receptora T790M EGFR-a

Tagrisso je indikovan u kombinovanoj terapiji sa:

• pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine za prvu liniju liječenja odraslih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori imaju EGFR delecije egzona 19 ili egzona 21 (L858R) supstitucione mutacije.

Liječenje lijekom Tagrisso treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova u terapiji karcinoma.

Da bi se primjena lijeka Tagrisso uzela u obzir, potrebno je utvrditi status mutacije EGFR-a (u uzorcima tumora za adjuvantnu terapiju ili liječenje lokalno uznapredovalih neresektabilnih tumora i u uzorcima tumora ili plazme za lokalno uznapredovale ili metastatske bolesti) pomoću validirane metode ispitivanja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Monoterapija

Preporučena doza lijeka Tagrisso iznosi 80 mg osimertiniba jednom dnevno.

Kombinovana terapija

Preporučena doza lijeka Tagrisso je 80 mg osimertiniba jednom dnevno kada se uzima sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine.

Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za pemetreksed i cisplatin ili karboplatin za odgovarajuće informacije o doziranju.

Pacijenti liječeni adjuvantno treba da primaju terapiju sve do recidiva bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Trajanje terapije duže od 3 godine nije proučavano.

Pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća treba da primaju terapiju lijekom Tagrisso do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukoliko se propusti doza lijeka Tagrisso, propuštenu dozu treba nadoknaditi, izuzev u slučaju kada je naredna doza planirana za manje od 12 sati.

Lijek Tagrisso može se uzimati sa hranom ili bez nje, svakog dana u isto vrijeme.

Prilagođavanje doze

Prekidanje terapije i/ili smanjenje doze može biti potrebno na osnovu bezbjednosti i podnošljivosti lijeka kod svakog pacijenta ponaosob. Ukoliko je potrebno smanjenje doze, dozu treba smanjiti na 40 mg jednom dnevno.

Smjernice za smanjenje doze u slučaju toksičnosti neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 1.

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doze lijeka Tagrisso

a Napomena. Intenzitet kliničkih neželjenih događaja procijenjen na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) od NCI (engl. National Cancer Institute), verzija 5.0.

b Pogledajte dio 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza za upotrebu.

c Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis, uključujući IBP/pneumonitis nakon definitivne hemoradioterapije na bazi platine.

EKG: Elektrokardiogram; QTc: QT interval korigovan prema frekvenci rada srca.

Kombinovana terapija

Kada se lijek Tagrisso koristi u kombinovanoj terapiji, bilo koja od komponenti liječenja treba da bude prilagođena prema potrebi. Za uputstva o prilagođavanju doze lijeka TAGRISSO, pogledajte Tabelu 1. Doza pemetrekseda, cisplatina ili karboplatina treba da bude prilagođena u skladu sa uputstvima u njihovim odgovarajućim Sažecima karakteristika lijeka. Cisplatin i/ili karboplatin treba koristiti do 4 ciklusa.

Posebne populacije

Nije potrebno prilagoditi dozu s obzirom na uzrast pacijenta, tjelesnu masu, pol, etničke pripadnosti i pušački status pacijenta (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu kliničkih ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) ili sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B). Slično, na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale (GGN) i vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ni onih sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin između 1,5 i 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka nijesu potvrđene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Dok dodatni podaci ne postanu dostupni, ne preporučuje se primjena lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu kliničkih studija i populacione farmakokinetičke analize, kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka nijesu potvrđene kod pacijenata u posljednjem stadijumu oboljenja bubrega [klirens kreatinina (CLcr) manje od 15 ml/min, izračunato pomoću Cockcroft- Gault jednačine], ili kod pacijenata na dijalizi. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i sa posljednjim stadijumom oboljenja bubrega treba liječiti sa oprezom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tagrisso nijesu utvrđene kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ovaj lijek je za peroralnu upotrebu. Tabletu treba progutati cijelu sa vodom i ne treba je lomiti, dijeliti ili žvakati.

Ukoliko pacijent ne može da proguta tabletu, tableta se prvo može rastvoriti u 50 ml negazirane vode. Treba je ubaciti u vodu, bez lomljenja, promiješati do rastvaranja i odmah progutati. Treba dodati još pola čaše vode, da bi bili sigurni da nema zaostalog sadržaja i odmah progutati. Ne smiju se dodavati druge tečnosti.

Ukoliko je lijek potrebno aplikovati putem nazogastrične sonde, treba pratiti gore navedene smjernice, ali uz korišćenje 15 ml za inicijalno rastvaranje i 15 ml za ispiranje zaostalog sadržaja. Tako dobijenih 30 ml tečnosti treba aplikovati u skladu sa uputstvima proizvođača nazogastrične sonde, uz odgovarajuće ispiranje vodom. Disperziju i preostali sadržaj treba primijeniti u roku od 30 minuta od dodavanja tableta u vodu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Lijek Tagrisso ne smije se koristiti zajedno sa kantarionom (vidjeti dio 4.5).

Procjena statusa mutacije EGFR

Pri razmatranju primjene lijeka TAGRISSO kao adjuvantne terapije nakon kompletne resekcije tumora kod pacijenata sa NSCLC, pozitivni status mutacije EGFR (mutacije delecije eksona 19 [Ex19del] ili supstitucije eksona 21 L858R [L858R]) pokazuje podobnost za terapiju. Validirani test treba izvršiti u kliničkoj laboratoriji koristeći DNK tumorskog tkiva iz biopsije ili hirurškog uzorka.

Kada se razmatra primjena lijeka TAGRISSO kod pacijenata s lokalno uznapredovalim, neresektabilnim NSCLCom kojima bolest nije uznapredovala tokom ili nakon hemoradioterapije na bazi platine, pozitivan status mutacije EGFRa (delecije eksona 19 ili supstitucije eksona 21 [L858R]) upućuje na podobnost za liječenje. Testiranje se mora provesti primjenom validirane metode u kliničkoj laboratoriji, uz korištenje tumorske DNA dobijene iz uzorka tkiva prikupljenog biopsijom.

Da bi se primjena lijeka Tagrisso kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća uzela u obzir, važno je utvrditi pozitivan status mutacije EGFR-a. Testiranje se mora sprovesti primjenom validirane metode, uz korišćenje DNK tumora dobijene iz uzorka tkiva ili cirkulišuće tumorske DNK (ctDNK) dobijene iz uzorka plazme.

Pozitivan status EGFR mutacije (aktiviranje EFGR mutacija za terapiju prve linije, mutacije delecije eksona 19 ili supstituciju eksona 21(L858R) kada se lijek Tagrisso daje u kombinaciji sa pemetreksedom i hemoterapijom na bazi platine za liječenje prve linije ili T790M mutacija nakon progresije tokom ili nakon EGFR TKI terapije) određen pomoću testova koji se zasnivaju na ispitivanju tkiva ili plazme, ukazuje na podobnost za liječenje lijekom Tagrisso. Međutim, ukoliko je korišćen ctDNK test zasnovan na uzorku plazme i rezultat je negativan, preporučuje se naknadna primjena testa zasnovanog na uzorku tkiva kad god je moguće, zbog toga što postoji mogućnost pojave lažno negativnih rezultata pri korišćenju testa koji se bazira na uzorku plazme.

Treba koristiti samo robusne, pouzdane i osjetljive testove sa dokazanom primjenom u određivanju statusa EGFR-a mutacije.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Teška, opasna po život ili fatalna (IBP) ili neželjene reakcije koje su nalik IBP-u (npr. pneumonitis), zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata liječenih lijekom Tagrisso, uključujući primjenu lijeka Tagrisso nakon definitivne hemoradioterapije na bazi platine. U većini slučajeva došlo je do poboljšanja ili nestanka simptoma nakon prekida terapije. Pacijenti koji su u anamnezi imali IBP, IBP indukovan ljekovima, radijacioni pneumonitis koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz klinički aktivnog IBP-a bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).

Pažljiva procjena svih pacijenata sa akutnom pojavom i/ili neobjašnjenim pogoršanjem respiratornih simptoma (dispneja, kašalj, groznica) treba biti sprovedena u cilju isključivanja IBP. Liječenje ovim lijekom takođe treba prekinuti dok se ovi simptomi ne ispitaju. Ukoliko se postavi dijagnoza IBP, primjena lijeka Tagrisso mora se trajno prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti odgovarajuću terapiju. Ponovno uvođenje lijeka Tagrisso treba da se razmotri nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika za svakog pacijenta individulano.

Radijacijski pneumonitis

Radijacijski pneumonitis obično se javlja tokom do godine dana nakon provedene radioterapije pluća. Za smjernice o prilagođavanju doze lijeka TAGRISSO u slučaju radijacijskog pneumonitisa nakon definitivne hemoradioterapije na bazi platine vidjeti dio 4.2.

Teška kožna neželjena dejstva

Slučajevi sa SJS”Stevens-Johnson-ovim” sindromom i toksične epidermalne nekrolize povezani sa liječenjem lijekom TAGRISSO prijavljeni su sa učestalošću „rijetko“ odnosno „nepoznato“. Prije započinjenja liječenja, pacijenti treba da budu upoznati sa znacima i simptomima SJS i TEN-a Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na SJS ili TEN primjena lijeka TAGRISSO mora se odmah trajno prekinuti.

Produženje QTc intervala

Produženje QTc intervala javlja se kod pacijenata liječenih lijekom Tagrisso. Produženje QTc intervala može dovesti do povećanja rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Aritmije (QT povezane aritmije) nijesu prijavljene u studijama ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA 2 i ispitivanjima iz programa AURA (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima ritma i sprovođenja, izmjereno pomoću elektrokardiograma (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval duži od 470 milisekundi), bili su isključeni iz ovih studija (vidjeti dio 4.8).

Kada je to moguće, treba izbjegavati primjenu lijeka Tagrisso kod pacijenata sa urođenim sindromom dugog QT intervala. Periodično praćenje pomoću elektrokardiograma (EKG) i elektrolita treba razmotriti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, poremećajima elektrolita ili kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove za koje je poznato da produžavaju QTc interval. Liječenje se mora privremeno prekinuti kod pacijenata kod kojih se izmjeri QTc interval duži od 500 milisekundi na najmanje dva zasebna EKG-a, sve dok QTc interval ne bude kraći od 481 milisekundi ili se vrati do početnih vrijednosti, ukoliko je QTc interval viši ili jednak 481 milisekundi, a zatim nastaviti sa primjenom smanjene doze lijeka Tagrisso kao što je opisano u Tabeli 1. Primjenu lijeka Tagrisso treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije produženje QTc intervala u kombinaciji sa bilo kojim od sljedećih stanja: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaci/simptomi ozbiljne aritmije.

Promjene srčane kontraktilnosti

U kliničkim ispitivanjima, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) za 10% ili više i njen pad ispod 50% zabilježen je kod 4,2 (65/1557) pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u monoterapija kod kojih je LVEF procijenjena na početku studije i bar još jednom nakon toga. Kod pacijenata sa faktorima rizika za srčane bolesti i onih sa stanjima koja mogu uticati na LVEF, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije uključujući procjenu LVEF na početku i tokom liječenja. Kod pacijenata kod kojih se tokom liječenja razviju relevantni srčani znakovi /simptomi, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procjenu LVEF-a.

U adjuvantnom placebom kontrolisanoj studiji (ADAURA) 1,5% (5/325) pacijenata liječenih lijekom TAGRISSO i 1,5% (5/331) pacijenata koji su primali placebo zabilježeno je smanjenja LVEF za ≥ 10 procentnih poena odnosno smsnjenje LVEF na vrijednost manju od 50%.

U studiji LAURA, smanjenje LVEF-a za ≥ 10% odnosno smanjenje LVEF-a na vrijednost manju od 50% nakon hemoradioterapije na bazi platine zabilježeno je kod 3,0% (4/135) pacijenata liječenih lijekom TAGRISSO i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo, a u kojih je LVEF bio procijenjen na početku i nakon početka ispitivanja.

U studiji FLAURA2, 8,0% (21/262) pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, koji su imali početnu i najmanje jednu naknadnu procjenu LVEF-a, iskusilo je smanjenje LVEF-a veće ili jednako 10 procentnih poena i pad na manje od 50%.

Keratitis

Keratitis je prijavljen kod 0,6% (n=11) od 1956 pacijenta liječenih lijekom Tagrisso kao monotareapija u studijama iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2, LAURA i ispitivanjima iz programa AURA. Pacijente kod kojih se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis, kao što su akutni nastup ili pogoršanje crvenila oka, suzenje, osjetljivost na svjetlost, zamagljen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologije (vidjeti Tabelu 1 u dijelu 4.2).

Aplastična anemija

Retki slučajevi aplastične anemije, ukljućujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u vezi sa liječenjem lijekom Tagrisso. Prije početka liječenja, pacijente treba obavijestiti o znakovima i simptomima aplastične anemije uključujući, ali ne i ograničavajući se na, trajnu groznicu, modrice, krvarenje, bljedilo, infekcija i umor. Ako se razviju znaci i simptomi koji upućuju na aplastičnu anemiju, treba razmotriti pažljivije praćenje pacijenata i privremeni ili trajni prekid liječenja lijekom Tagrisso. Kod pacijenata treba prestati sa upotrebom lijeka Tagrisso kada je potvrđena aplastična anemija (vidjeti dio 4.2).

Godine i tjelesna masa

Stariji pacijenti (> 65 godina) ili pacijenti sa malom tjelesnom masom (<50 kg) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja neželjenih događaja stepena 3 ili više. Preporučuje se pažljivo praćenje ovih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti izloženost osimertinibu. Osimertinib može povećati izloženost protein rezistencije raka dojke (BCRP) i P-glikoproteinskim supstratima (P-gp).

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentracije osimertiniba u plazmi

In vitro ispitivanja su pokazala da se faza I metabolizma osimertiniba odvija pretežno putem CYP3A4 i CYP3A5. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju na pacijentima, istovremena primjena itrakonazolom primijenjenim u dozi od 200 mg dva puta dnevno (snažni inhibitor CYP3A4) nije imala klinički značajan uticaj na izloženost osimertinibu (površina ispod krive (PIK) povećala se za 24% i Cmax se smanjila za 20%). Stoga, nije vjerovatno da će inhibitori CYP3A4 uticati na izloženost osimertinibu. Nijesu identifikovani drugi katalitički enzimi.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentracije osimertiniba u plazmi

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju na pacijenatima, istovremena primjena rifampicina (600 mg dnevno tokom 21 dan) smanjila je vrijednost PIK osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 78%. Slično tome, izloženost metabolitu AZ5104 smanjila se za 82% za vrijednost PIK-a i 78% za vrijednost Cmax. Preporučuje se izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin i karbamazepin) sa lijekom Tagrisso. Umjereni induktori CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) takođe mogu smanjiti izloženost osimertinibu i treba ih primjenjivati sa oprezom ili izbjegavati, kada je to moguće. Nema dostupnih kliničkih podataka na osnovu kojih bi se mogla dati preporuka za prilagođavanje doze lijeka Tagrisso. Istovremena primjena kantariona je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Uticaj aktivnih supstanci koje smanjuju količinu želudačne kiseline na osimertinib

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena omeprazola nije dovela do klinički značajnih promjena u izloženosti osimertinibu. Ljekovi koji modifikuju pH želuca mogu se istovremeno primjenjivati sa lijekom Tagrisso bez ograničenja.

Aktivne supstance na čiju koncentraciju u plazmi može uticati lijek Tagrisso

Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor BCRP transportera.

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena lijeka Tagrisso sa rosuvastatinom (osjetljivim BCRP supstratom) dovela je do povećanja vrijednosti PIK rosuvastatina za 35% i povećanja Cmax rosuvastatina za 72%. Pacijente koji istovremeno uzimaju ljekove čija dispozicija zavisi od BCRP i koji imaju uzak terapijski indeks treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova izmijenjene podnošljivosti istovremeno primijenjenog lijeka usljed povećane izloženosti tokom primjene lijeka Tagrisso (vidjeti dio 5.2).

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena lijeka Tagrisso sa simvastatinom (osjetljivim CYP3A4 supstratom) dovela je do smanjenja vrijednosti PIK simvastatina za 9% i smanjenja Cmax simvastatina za 23%. Ove promjene su male i nije vjerovatno da imaju klinički značaj. Kliničke farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 supstratima su malo vjerovatne. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

U kliničkim ispitivanjima interakcija sa pregnan X receptorom (engl. Pregnane X Receptor, PXR), istovremena primjena lijeka TAGRISSO i feksofenadina (supstrat P-gp-a) povećala je vrijednosti PIK i Cmax feksofenadina na 56% (90% interval pouzdanosti 35, 79) i 76% (90 interval pouzdanosti, 49, 108) nakon pojedinačne doze i 27% (90% interval pouzdanosti 11, 46) odnosno 25% (90 interval pouzdanosti, 49, 108) u stanju dinamičke ravnoteže. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove sa dispozicijom koja zavisi od P-gp i uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, aliskiren) potrebno je pažljivo pratiti znakove promjene podnošljivosti kao rezultat povećane izloženosti istvremeno primjenjenim ljekovima dok primaju lijek TAGRISSO (vidjeti dio 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja lijekom Tagrisso. Pacijente treba savjetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom sljedećih vremenskih perioda nakon završetka liječenja ovim lijekom: najmanje 2 mjeseca za žene i 4 mjeseca za muškarce. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni osimertiniba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (embrioletalnost, smanjen fetalni rast i neonatalna uginuća, vidjeti dio 5.3). Na osnovu njegovog mehanizma dejstva i pretkliničkih podataka, osimertinib može uzrokovati štetne efekte na fetus ukoliko se primjeni kod trudnica. Lijek Tagrisso se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, izuzev u slučaju kad kliničko stanje žene zahtijeva liječenje osimertinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se metaboliti osimertiniba izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Nema dovoljno podataka o izlučivanju metabolita osimertiniba u mlijeko životinja. Međutim, osimertinib i njegovi metaboliti detektovani su kod štenaca koji sisaju i zabilježen je slab rast i smanjeno preživljavanja štenaca (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za odojče. Tokom liječenja lijekom Tagrisso treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o uticaju lijeka Tagrisso na plodnost kod ljudi. Rezultati ispitivanja na životinjama su pokazali da osimertinib utiče na muške i ženske reproduktivne organe i da može smanjiti plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Tagrisso nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Studije kod pacijenata sa NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a

Podaci o bezbjednosti lijeka Tagrisso kao monoterapije zasnovani na kombinovanim podacima kod 1956 pacijenta sa nemikrocelularnim karcinomom pluća pozitivnim na mutaciju EGFR-a. Ovi pacijenti su primali lijek Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u pet randomizovanih studija faze 3 (ADAURA, adjuvantno; FLAURA, i FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije), prva linija; LAURA (nakon hemoradioterapije na bazi platine) i AURA3 – samo druga linija), dva ispitivanja sa jednom grupom (AURAex i AURA2 – druga ili kasnija linija) i jednom ispitivanju faze 1 (AURA1, prva ili kasnija linija) (vidjeti dio 5.1).

Većina neželjenih reakcija bila je po težini Stepena 1 ili 2. Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek bile su dijareja (46%) i osip (45%), paronhija (33%), suva koža (31%) i stomatitis (23%). Neželjene reakcije stepena 3 i 4 u oba ispitivanja javljale su se kod 11%, odnosno 0,2% pacijenata. Kod pacijenata liječenih lijekom Tagrisso u dozi od 80 mg jednom dnevno, kod 3,4% pacijenata doza je smanjena zbog neželjenih reakcija. Prekid liječenja zbog neželjenih reakcija zabilježen je kod 5,5% pacijenata.

Bezbjednost primjene lijeka Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine zasnovana je na podacima kod 276 pacijenata pozitivnih na mutaciju EFFR-a sa NSCLC i bila je u skladu sa monoterapijom lijekom Tagrisso i poznatim bezbjednosnim profilima pemetrekseda i hemioterapije na bazi platine. Najčešće prijavljene neželjene reakcije na ljekove kada se TAGRISSO primjenjivao u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine su osip (49%), dijareja (43%), smanjen apetit (31%), stomatitis (31%), paronihija (27%) i suva koža (24%).

Kada se lijek Tagrisso primjenjuje kao kombinovana terapija, prije primjene tretmana pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za odgovarajuće komponente kombinovane terapije.

U kliničkim studijama nijesu bili uključivani pacijenti koji su u istoriji bolesti imali IBP, IBP izazvanu liječenjem, pneumonitis izazvan zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz klinički aktivne IBP. U te studije nijesu bili uključeni ni pacijenti sa klinički značajnim abnormalnostima srčanog ritma i provodljivosti, koji su se mjerili elektrokardiogramom (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval duži od 470 milisekundi). Pacijentima je procjenjivana LVEF, pri skriningu i svakih 12 nedjelja nakon toga.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Gdje je to bilo moguće, neželjena dejstva su raspoređene u kategorije učestalosti navedene u Tabeli 2 na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih dejstava iz objedinjenih podataka prikupljenih kod 1956 pacijenta pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa NSCLC koji su primali lijek Tagrisso u dozi od 80 mg dnevno u studijama ADAURA, FLAURA, FLAURA 2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 i AURA1 i kod 276 pacijenata koji su liječeni TAGRISSOM u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine u FLAURA2 studiji..

Neželjena dejstva navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (SOC). U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva su rangirane prema učestalosti, tako da su najčešće reakcije prve navedene. U okviru svake grupe učestalosti, redosljed neželjenih reakcija kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Pored toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasnovana je na CIOMS III konvenciji i definisana je kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 do 1/1000); veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u ispitivanjima ADAURA, LAURA, FLAURA i ispitivanjima iz programa AURAa

a Podaci su objedinjeni iz studija ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije), LAURA i AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 i AURA1); prikazani su samo podaci o događajima koji su se javili kod pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Tagrisso, koji im je dodijeljen randomizacijom.

b Podaci su iz kombinovane grupe FLAURA 2 studije; prikazani su samo podaci o događajima koji su se javili kod pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu studijskog tretmana (Tagrisso, pemetreksed, cisplatin ili karboplatin) kao randomizovana terapija. Medijana trajanja studije bila je 22,3 mjeseca za pacijente u grani TAGRISSA sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine.

c Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje od NCI (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verzija 5,0.

d Uključuje oštećenje epitela rožnjače, eroziju rožnjače, keratitis, tačkasti keratitis

e Prijavljena su dva događaja CTCAE stepena 5 (sa smrtnim ishodom).

f Uključuje intersticijalnu bolest pluća (1.8%), pneumonitis (2,2%), plućnu fibrozu (0,2%) organizovanu pneumoniju (0. 1%)

g Prijavljeno je 8 događaja 5. stepena (fatalna) prema CTCAE.

h Uključuje: intersticijalnu bolest pluća (1,8%), pneumonitis (1,1%), organizovanu pneumoniju (0,4%).

i Prijavljen je jedan događaj CTCAE stepena 5 (sa smrtnim ishodom).

j Uključuje: radijacijsku fibrozu pluća (0,05%).

k Uključuje ulceracije u ustima, stomatitis.

l Uključuje akne, dermatitis, akneformni dermatitis, erupciju lijeka, eritem, folikulitis, pustule, osip, eritematski osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pustularni osip, svrabni osip, vezikularni osip, eroziju kože.

m Uključuje poremećaj ležišta nokta, infekciju ležišta nokta, zapaljenje ležišta nokta, promjenu boje nokta, poremećajokta, distrofiju nokta, infekciju nokta, pigmentaciju nokta, brazdanje nokta, toksičnost nokta, onihalgiju, onihoklaziju, oniholizu, onihomadezu, onihomalaciju, paronihiju.

n Uključuje suvu kožu, ekcem, fisure na koži, kserodermu, kserozu.

o Uključuje pruritus očnog kapka, pruritus.

p Slučajevi Erythema Dyschromicum Perstanssu prijavljeni su tokom post-marketinškog praćenja.

q Šest od 1956 pacijenata u studijama ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (monoterapija), LAURA i AURA imalo je multifotmni eritem. Takođe su primljeni postmarketinški izveštaji o multiformnom eritemu, uključujući 7 izvještaja iz studije postmarketinškog nadzora (N=3578).

r Procijenjena učestalost. Gornja granica 95% CI za procjenu iznosi 3/1956 (0,4%).

s Jedan događaj je bio prijavljen u postmarketinškoj studiji, a učestalost je izvedena na osnovu studija ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije), LAURA i AURA i postmarketinške studije (N=5534).

t Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet.

u Predstavlja učestalost rezultata laboratorijskih ispitivanja, a ne prijavljenih neželjenih događaja

v Predstavlja smajenja veća od ili jednaka 10% procentnih poena i pad na manje od 50%.

w Predstavlja učestalost pacijenata koji su imali produženje QTcF intervala > 500 milisekundi.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U studijama iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (jedna grupa monoterapije), AURA, incidenca IBP i LAURA, IBP ili neželjena dejstva nalik na IBP prijavljene su u 4,3% od 1956 pacijenata. Prijavljeno je 8 slučajeva sa smrtnim ishodom. Nijedan slučaj sa smrtnim ishodom nije bio prijavljen uz adjuvantno liječenje. Incidencija IBP-a iznosila je 10,4% kod pacijenata japanskog porijekla, 2,8% kod pacijenata azijata koji nijesu japanskog porijekla i 3,2% kod pacijenata koji nijesu azijskog porijekla. Medijana vremena od prve doze do pojave IBP ili neželjenih reakcija nalik IBP iznosila je 85 dana (vidjeti dio 4.4).

IBP ili neželjena dejstva nalik na IBP prijavljene su u 7,7%, a imale su smrtni ishod u 0,7% (n=1) od 143 pacijenata liječena lijekom TAGRISSO nakon definitivne hemoradioterapije na bazi platine u studiji LAURA. Incidencija IBP-a bila je 6,6% kod pacijenata nejapanskog azijskog porijekla i 17,2% kod pacijenata neazijskog porijekla; nije zabilježen nijedan događaj IBP-a kod pacijenata japanskog porijekla. Medijan vremena od primjene prve doze do nastupa IBP-a ili neželjena dejstva nalik na IBP iznosio je 1,9 mjeseci. Medijan vremena od primjene posljednje doze radioterapije do nastupa IBP-a ili nuspojava nalik na IBP iznosio je 3,0 mjeseci.

IBP ili neželjena dejstva nalik na IBP prijavljene su u 3,3%, a imale su smrtni ishod u 0,4% (n=1) od 276 pacijenata koji su primali TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i hemoterapijom na bazi platine u studiji FLAURA2. Incidencija IBP-a bila je 14,9% kod pacijenata japanskog porijekla i 1,7% kod pacijenata neazijskog porijekla; nije zabilježen nijedan događaj IBP-a kod pacijenata nejapanskog azijskog porijekla koji su u ispitivanju FLAURA2 primali kombinovano liječenje. Medijan vremena od primjene prve doze do nastupa IBP-a ili neželjenih dejstava nalik na IBP iznosio je 161 dan.

Radijacijski pneumonitis

U ispitivanju LAURA, nakon definitivne hemoradioterapije na bazi platine, radijacijski pneumonitis prijavljen je u 48% od 143 pacijenta liječena lijekom TAGRISSO odnosno u 38% od 73 pacijenta koja su primala placebo. Kod 3 pacijenta (2,1%) iz grupe liječene lijekom TAGRISSO zabilježeni su događaji stepena 3, a događaji stepena 4 ili 5 nijesu prijavljeni ni u jednoj grupi. Medijan vremena od primjene prve doze do nastupa radijacijskog pneumonitisa iznosio je 1,7 mjeseci u grupi liječenoj lijekom TAGRISSO odnosno 1,8 mjeseci u grupi koja je primala placebo. Medijan vremena od posljednje doze radioterapije do nastupa radijacijskog pneumonitisa iznosio je 2,5 mjeseci u grupi liječenoj lijekom TAGRISSO odnosno 2,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo.

Produženje QTc intervala

Od 1956 pacijenta liječenih lijekom Tagrisso u monoterapiji u dozi od 80 mg u ispitivanjima iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2, LAURA i AURA, 1,1% pacijenata (n = 21) je imalo QTc interval duži od 500 milisekundi, a kod 4% pacijenata (n=79) zabilježeno je povećanje u odnosu na početni QTc veće od 60 milisekundi. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza sa lijekom Tagrisso predvidjela je da produženje QTc intervala zavisi od koncentracije. U ispitivanjima iz programa ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA 2 ili AURA nijesu prijavljene aritmije povezane sa QTc intervalom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji su primali lijek Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, udio pacijenata koji su imali produženje QTc intervala veće od 500 msec sa povećanjem od preko 60 msec u odnosu na početnu vrijednost bio je nizak i bio je sličan kao kod monoterapije (1,8% naspram 1,5%).

Gastrointestinalni efekti

U studijama iz programa ADAURA, FLAURA, FLAURA 2, LAURA i AURA (TAGRISSO monoterapija, N =1956), dijareja je bila prijavljena kod 46% pacijenata od čega je 36% događaja bilo stepena 1, 8,1% stepena 2, dok je 1,5% bio stepena 3; nije prijavljen nijedan događaj stepena 4 ili 5. Kod 0, 6% pacijenata je bilo potrebno smanjenje doze, dok je kod 1,9% bio neophodan privremeni prekid primjene lijeka. Četiri događaja (0,2%) je dovelo do prekida liječenja. Medijana vremena do nastupa u studijima ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (monoterapija) i AURA3 je bila 22 dana, 19 dana, 22 dana i 22 dana, redom, dok je medijana trajanja događaja stepena 2 iznosila 11 dana, 19 dana, 17 dana i 6 dana, redom. Kod pacijenata koji su primali TAGRISSO u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, dijareja je prijavljena kod 43% pacijenata u poređenju sa 41% pacijenata u monoterapiji, pri čemu su većina ovih slučajeva dijareje bili događaji stepena 1 i 2.

Hematološki događaji

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Tagrisso, primijećeno je rano smanjenje medijane laboratorijskih vrijednosti leukocita, limfocita, neutrofila i trombocita, koji su se stabilizovali tokom vremena, a nakon toga održali iznad donje granice normalnog opsega. Neželjeni događaji leukopenija, limfopenija, neutropenija i trombocitopenija su bili zabilježeni, od kojih je većina bila blaga ili umjerena po ozbiljnosti i nijesu doveli do privremenog prekida terapije. Rijetki slučajevi aplastične anemije, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u vezi sa liječenjem lijekom Tagrisso. Tagrisso treba prestati koristiti kod pacijenata sa potvrđenom aplastičnom anemijom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Starije osobe

U studijima ADAURA FLAURA, FLAURA 2, LAURA i AURA3 (Tagrisso u monoterapiji, N =1956), 43% pacijenata bilo je starosti 65 i više godina, 11% bilo je starosti 75 i više godina. U poređenju sa mlađim pacijentima (< 65), više pacijenata starosti 65 i više godina je prijavilo neželjene reakcije koje su dovele do modifikacije doze ispitivanog lijeka (prekid ili smanjenje) (18% u poređenju sa 13%). Vrsta prijavljenih neželjenih događaja bila je slična nezavisno od godina starosti. U poređenju sa mlađim pacijentima, kod starijih pacijenata prijavljeno je više neželjenih reakcija 3. stepena ili višeg (14% u poređenju sa 9%). Nijesu zabilježene sveobuhvatne razlike u efikasnosti između ovih starijih i mlađih ispitanika. U analizi studija faze 2 iz programa AURA uočen je dosljedan obrazac u rezultatima o bezbjednosti i efikasnosti. U analizi faze 2 iz programa AURA uočen je dosljedan obrazac u rezultatima bezbjednosti i efikasnosti.

Od 276 pacijenata koji su liječeni lijekom Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine, 104 pacijenta su bili stariji od 65 godina, a 23 pacijenta su bili stariji od 75 godina. Stariji pacijenti (≥65 godina) prijavili su slične neželjene reakcije stepena 3 ili više u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina (36% naspram 36%), respektivno. Modifikacija doze zbog neželjenih reakcija prijavljena je u većem procentu pacijenata starijih od 65 godina u poređenju sa mlađima od 65 godina (34% naspram 20%).

Niska tjelesna masa

Kod pacijenata sa niskom tjelesnom masom (< 50 kg) koji su primali lijek Tagrisso kao monoterapiju (80 mg; N=1956) zabilježena je veća učestalost neželjenih reakcija stepena ≥ 3 (20% naspram 10%) i produženje QTc (12% naspram 6%) nego kod pacijenata sa višom tjelesnom masom (≥ 50 kg). Kod pacijenata koji su primali Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine (<50 kg) prijavljena je slična učestalost neželjenih rekacija stepena ≥3 (32% naspram 37%), kada se porede sa pacijentima sa većom tjelesnom masom (≥50 kg). Nasuprot tome, suva koža (34% naspram 22%) i stomatitis (40% naspram 30%) su prijavljeni sa većom učestalošću kod pacijenata sa malom tjelesnom masom (<50 kg) nego kod pacijenata sa većom tjelesnom masom (≥50 kg).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima lijeka Tagrisso ograničeni broj pacijenata liječen je dnevnim dozama do najviše 240 mg bez pojave toksičnosti koja bi ograničile dozu. U ovim ispitivanjima, kod pacijenata koji su liječeni dnevnim dozama lijeka Tagrisso od 160 mg i 240 mg, došlo je do povećanja učestalosti i težine niza tipičnih neželjenih događaja indukovanih inhibitorom tirozin kinaze EGFR TKI (prvenstveno dijareja i osip na koži) u poređenju sa dozom od 80 mg. Postoji ograničeno iskustvo sa slučajnim predoziranjem kod ljudi. Svi slučajevi su bili izolovani slučajevi pacijenata koji su greškom uzeli dodatnu dnevnu dozu lijeka Tagrisso, bez bilo kakvih kliničkih posljedica.

Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja lijekom Tagrisso. U slučaju sumnje na predoziranje, liječenje lijekom Tagrisso treba privremeno prekinuti i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EB04

Mehanizam dejstva

Osimertinib je inhibitor tirozin kinaze. To je ireverzibilni inhibitor receptora epidermalnnog faktora rasta (EGFR) koji sadrži senzibilišuće mutacije (EGFRm) i T790M mutaciju rezistencije na inhibitore tirozin kinaze.

Farmakodinamska dejstva

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib posjeduje visoku potentnost i inhibitornu aktivnost protiv EGFR-a u ćelijskim linijama (NSCLC) kod svih klinički značajnih ćelijskih senzibilišućih mutacija i T790M mutacija EGFR-a (utvrđene vrijednosti IC50 od 6 nM do 54 nM za fosfo-EGFR). To dovodi do inhibicije rasta ćelije, istovremeno pokazujući značajno manje aktivnosti protiv EGFR kod ćelijskih linija divljeg tipa (utvrđene vrijednosti IC50 od 480 nM do 1,8 µM za fosfo-EGFR). In vivo peroralna primjena osimertiniba kod miševa dovela je do smanjenja tumora i u slučaju EGFRm i T790M ksenografta NSCLC-a i u slučaju transgenetskih modela tumora pluća.

Elektrofiziologija srca

Potencijal lijeka Tagrisso za produženje QTc intervala procjenjivan je kod 210 pacijenata koji su primali 80 mg osimertiniba dnevno u AURA2 studiji. Prikupljeni su serijski EKG snimci nakon primjene pojedinačne doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kako bi se procijenio uticaj osimertiniba na QTc interval. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza pri dozi od 80 mg predvidjela je produženje QTc intervala povezano sa lijekom za 14 milisekundi, sa gornjom granicom od 16 milisekundi (90% interval pouzdanosti).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Adjuvantna terapija NSCLC-a pozitivnog na mutaciju EGFR, sa ili bez prethodne adjuvantne hemioterapije – ADAURA

Efikasnost i bezbjednost lijeka TAGRISSO za adjuvantnu terapiju pacijenata sa NSCLC pozitivnim na EGFR mutaciju (Ex19del ili L858R) koji su imali kompletnu resekciju tumora sa ili bez prethodne adjuvantne hemioterapije pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji (ADAURA).

Podobni pacijenti sa resektabilnim tumorima stadijuma IB – IIIA (prema Američkoj zajedničkoj komisiji za karcinom [AJCC] 7.. izdanje) morali su da imaju EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), utvrđene cobas testom na mutacije EGFR koji se prospektivno sprovodio u centralnoj laboratoriji na uzorku prikupljenom biopsijom ili hiruškim zahvatom.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju lijek TAGRISSO (n=339, 80 mg oralno jednom dnevno) ili placebo (n=343) nakon oporavka od hirurškog zahvata i standardnu adjuvantnu hemioterapiju. Pacijenti koji nijesu primali adjuvantnu hemioterapiju bili su randomizovani u roku od 10 nedjelja, a pacijenti koji su primali adjuvantnu hemioterapiju u roku od 26 nedjelja nakon operacije. Randomizacija je bila stratifikovana po tipu EGFR mutacije (Ex19del ili L858R), etničkoj pripadnosti (azijskog porekla ili oni koji nijesu azijskog porijekla) i određivanju stadijuma na osnovu patološkog nalaza metastaza tumora (pTNM) (IB ili II ili IIIA) prema 7. izdanju AJCC. Terapija je davana do recidiva bolesti, neprihvatljive toksičnosti, ili 3 godine.

Glavna mjera efikasnosti ishoda bilo je preživljavanje bez bolesti (DFS) na osnovu procjene istraživača u populaciji sa stadijumom II-IIIA. DFS na osnovu procjene istraživača u populaciji sa stadijumom IB-IIIA (cjelokupnoj populaciji) predstavljalo je dodatnu mjeru efikasnosti ishoda. Ostale dodatne mjere efikasnosti ishoda obuhvatile su stopu DFS, ukupno preživljavanje (OS), stopu OS, kao i vrijeme do pogoršanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem (HRQoL) SF-36.

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti ukupne populacije bile su sljedeće: medijana starosti bila je 63 godine (raspon 30–86 godina), ≥ 75 godina starosti (11%), žene (70%), azijskog porijekla (64%), nikada nisu pušili (72%), funkcionalni status prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) 0 (64%) ili 1 (36%), stadijum IB (31%), stadijum II (34%) i IIIA (35%). Što se tiče statusa EGFR mutacije, 55% su bile delecije eksona 19, a 45% su bile supstitucije eksona 21 L858R; 9 pacijenata (1%) je takođe imalo istovremenu novu mutaciju T790M. Većina pacijenata (60%) primala je adjuvantnu hemioterapiju prije randomizacije (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). U vrijeme DFS analize 205 (61%) pacijenata je i dalje bilo na aktivnoj terapiji; od 73 (11%) pacijenta koji su imali mogućnost da završe do kraja period liječenja od 3 godine, 40 (12%) je bilo u grupi koja je primala osimertinib, a 33 (10%) u grupi koja je primala placebo.

Bilo je 37 pacijenata koji su imali recidiv bolesti dok su primali lijek TAGRISSO. Najčešće zabilježena mjesta recidiva su bila: plućno krilo (19 pacijenata); limfni čvorovi (10 pacijenata) i centralni nervni sistem (CNS) (5 pacijenata). Recidiv bolesti imalo je 157 pacijenata dok su primali placebo. Najčešće zabilježena mjesta recidiva su bila: plućno krilo (61 pacijent); limfni čvorovi (48 pacijenata) i CNS (34 pacijenta).

Studija ADAURA je pokazala statistički značajno smanjenje rizika od recidiva bolesti za pacijente liječene lijekom TAGRISSO u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u populaciji sa stadijumom II-IIIA. Slični rezultati su zabilježeni u populaciji sa stadijumom IB-IIIA. Pregled rezultata efikasnosti iz studije ADAURA prema procjeni istraživača predstavljen je u tabeli 3.

Farmakokinetički parametri osimertiniba opisani su kod zdravih ispitanika i pacijenata sa NSCLC. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividan klirens osimertiniba u plazmi iznosi 14,3 l/h, prividan volumen distribucije iznosi 918 l, a terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi približno 44 sati. Farmakokinetika kod pacijenata liječenih osimertinibom u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom na bazi platine je slična farmakokinetici kod pacijenata liječenih osimertinibom u monoterapiji. Vrijednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mg do 240 mg. Primjena osimertiniba jednom dnevno dovodi do približno trostruke akumulacije i dostizanja izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon 15 dana doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, cirkulišuće koncentracije u plazmi tipično se održavaju unutar raspona od 1,6 puta tokom intervala doziranja od 24 sata.

Resorpcija

Nakon oralne primjene lijeka Tagrisso, maksimalne koncentracije osimertiniba u plazmi dostignute su sa medijanom (min-max) tmax od 6 (3-24) sata, uz nekoliko maksimalnih vrijednosti zabilježenih tokom prva 24 sata kod nekih pacijenata. Apsolutna biološka raspoloživost lijeka Tagrisso iznosi 70% (90% CI 67; 73).

Na osnovu kliničkog farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata liječenih dozom od 80 mg, hrana ne utiče na biološku raspoloživost osimertiniba u klinički značajnoj mjeri (povećanje PIK za 6% (90% CI -5; 19) i smanjenje Cmax za 7% (90% CI -19; 6)). Povećanje pH u želucu primjenom omeprazola tokom 5 dana nije uticalo na izloženost osimertinibu kada je primjenjivan kao tableta od 80 mg kod zdravih dobrovoljaca (povećanje vrijednosti PIK i Cmax za 7% odnosno 2%), sa intervalom pouzdanosti od 90% za opseg izloženosti zadržan unutar granica od 80-125%.

Distribucija

Populacijski procijenjena srednja vrijednost volumena distribucije osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže (VSS/F) iznosi 918 l što ukazuje na distribuciju u velikoj mjeri u tkiva. In vitro, vezivanje osimertiniba za proteine plazme je 94,7% (5,3% nevezanog). Takođe je pokazano da se osimertinib kovalentno veže za proteine plazme kod ljudi i pacova, serumski albumin kod ljudi i hepatocite kod pacova i ljudi.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja ukazuju da se osimertinib pretežno metaboliše putem CYP3A4 i CYP3A5. Međutim, s obzirom na dosad dostupne podatke, ne mogu se u potpunosti isključiti alternativni metabolički putevi. Na osnovu in vitro ispitivanja, naknadno su identifikovana 2 farmakološki aktivna metabolita (AZ7550 i AZ5104) u plazmi pretkliničkih vrsta i u ljudi nakon oralne primjene osimertiniba; AZ7550 je pokazao sličan farmakološki profil lijeku Tagrisso, dok je AZ5104 ispoljio veću potentnost i kod mutiranog EGFR i kod EGFR divljeg tipa. Oba metabolita su se sporo javila u plazmi nakon primjene lijeka Tagrisso kod pacijenata, sa medijanom (min-max) tmax od 24 (4-72), odnosno 24 (6-72) sata. U humanoj plazmi, nepromijenjeni osimertinib predstavljao je 0,8%, a 2 metabolita su doprinosila sa 0,08% i 0,07% ukupne radioaktivnosti, gdje je veći dio radioaktivnosti bio kovalentno vezan za proteine plazme. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti i AZ5104 i AZ7550, na osnovu vrijednosti PIK-a, iznosila je približno 10% svake od izloženosti osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže.

Glavni metabolički put osimertiniba je oksidacija i dealkilacija. U zbirnim uzorcima urina i fecesa ljudi uočeno je najmanje 12 komponenti, gde je 5 komponenti predstavljalo >1% doze. Nepromijenjeni osimertinib, AZ5104 i AZ7550 predstavljali su približno 1,9%, 6,6%, odnosno 2,7% doze, dok su cisteinilni adukt (M21) i nepoznati metabolit (M25) predstavljali 1,5%, odnosno 1,9% doze.

Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je kompetitivni inhibitor CYP 3A4/5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 pri klinički značajnim koncentracijama. Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib nije inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama u jetri. Intestinalna inhibicija UGT1A1 je moguća, ali klinički uticaj nije poznat.

Eliminacija

Nakon pojedinačne peroralne doze od 20 mg, 67,8% doze se izlučuje putem fecesa (1,2% kao nepromijenjeni lijek), dok je 14,2% primijenjene doze (0,8% kao nepromijenjeni lijek) pronađeno u urinu tokom 84 dana prikupljanja uzoraka. Nepromijenjeni osimertinib predstavljao je približno 2% eliminacije, sa 0,8% u urinu i 1,2% u fecesu.

Interakcije sa transportnim proteinima

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib nije suspstrat za OATP1B1 i OATP1B3. In vitro, osimertinib ne inhibira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 i MATE2K pri klinički relevantnim koncentracijama.

Na osnovu in vitro ispitivanja, osimertinib je supstrat za P-glikoprotein i BCRP(engl. breast cancer resistant protein), ali u kliničkim dozama, klinički relevantne interakcije su malo vjerovatne. Na osnovu in vitro podataka, osimertinib je inhibitor BCRP i P-gp (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi (n= 1367), nije ustanovljena klinički značajna veza između predviđene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (PIKSS) i uzrasta pacijenta (raspon: 25 do 91 godina), pola (65% žena), etničke pripadnosti (uključujući bijelce, azijate, pacijente japanskog, kineskog porijekla i pacijente koji nijesu bijelci, ali nijesu azijskog porijekla), vrsta terapije i pušačkog statusa (n=34 trenutno pušači, n=419 bivši pušači). Populaciona farmakokinetička analiza je ukazala da je tjelesna masa značajna kovarijansa, uz promjenu vrijednosti PIKSS osimertiniba za manje od 20% za raspon tjelesne mase od 88 kg do 43 kg (95% do 5% kvantila) u poređenju sa PIKSS za medijanu tjelesne mase od 61 kg. Uzimajući u obzir ekstremne tjelesne mase, od < 43 kg do > 88 kg, odnos AZ5104 metabolita bio je u rasponu od 11,8% do 9,6%, dok je za AZ7550 bio u rasponu od 12,8% do 8,1%. Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi, albumin u serumu je identifikovan kao značajna kovarijata, uz očekivanu promjenu vrijednosti PIKss osimertiniba od < 30% kod raspona vrijednosti albumina od 29 do 46 g/l (95% do 5% kvantila), kada se upoređuje sa vrijednostima PIKss za medijanu početne vrijednosti albumina u serumu od 39 g/l. Ove promjene u izloženosti zbog razlika u tjelesnoj masi ili početnim vrijednostima albumina ne smatraju se klinički značajnim.

Oštećenje funkcije jetre

Osimertinib se uglavnom eliminiše putem jetre. U kliničkom ispitivanju, pacijenti sa različitim vrstama uznapredovalih solidnih tumora i sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, srednja vrijednost = 5,3, n=7) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B, srednja vrijednost= 8,2, n=5) nijesu imali povećanje izloženosti u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (n=10) nakon jedne doze od 80 mg lijeka TAGRISSO. Odnos geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) PIK i Cmax osimertiniba, bio je 63,3% (47,3; 84,5) i 51,4% (36,6; 72,3) u pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 68,4% (49,6; 94,2) i 60,7% (41,6; 88,6) u pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre; PIK i Cmax metabolita AZ5104 bili su 66,5% (43,4; 101,9) i 66,3% (45,3; 96,9) u pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 50,9% (31,7; 81,6) i 44,0% (28,9; 67,1) u pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa izloženošću u pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nije bilo odnosa između parametara praćenja funkcije jetre (ALT, AST, bilirubin) i izloženosti osimertinibu. Parametri praćenja oštećenja funkcije jetre, albumin u serumu, pokazao je da postoji efekat na farmakokinetiku osimertiniba. Sprovedena klinička ispitivanja su isključivala pacijente sa vrijednostima AST ili ALT > 2,5x višim od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN), ili kao posljedica osnovnog maligniteta, > 5,0 x GGN sa ukupnim bilirubinom > 1,5 x GGN. Na osnovu farmakokinetičke analize 134 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre i 1216 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, izloženost osimertinibu kod ovih pacijenata bila je slična. Nema podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (CLcr 15 do manje od 30 ml/min: n=7) u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr jednakom ili većom od 90 ml/min: n=8) primjena jedne oralne doze 80 mg lijeka Tagrisso pokazala da je 1,85 puta veća vrijednost PIK-a (90% interval pouzdanosti, 0,94; 3,64) i 1,19 puta veća vrijednost Cmax (90% interval pouzdanosti, 0,69; 2,07). Osim toga, na osnovu populacione farmakokinetičke analize 593 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 60 do manje od 90 ml/min), 254 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30 do manje od 60 ml/min), 5 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 do manje od 30 ml/min) i 502 pacijenta sa normalnom funkcijom bubrega (jednakom ili većom od 90 ml/min), izloženost osimertinibu kod ovih pacijenata bila je slična. Pacijenti sa CLcr manjim ili jednakim 10 ml/min nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Pacijenti sa metastazama u mozgu

PET slike nakon primjene mikrodoza [11C] osimertiniba kod pacijenata sa NSCLC pozitivnih na mutaciju EGFR-a sa metastazama u mozgu (n=4) i zdravih dobrovoljaca (n=7), pokazale su da je odnos koncentracije u mozgu i plazmi (Kp) sličan i da je [11C] osimertinib brzo prošao krvno-moždanu barijeru i bio homogeno raspoređen u svim regijama mozga i kod pacijenta i kod zdravih dobrovoljaca.

Glavni nalazi zabilježeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa sastojali su se od atrofičnih, inflamatornih i/ili degenerativnih promjena koje su zahvatale epitel kornee (praćeno kornealnom translucencijom i zamućenjima kornee kod pasa prilikom oftalmološkog pregleda), gastrointestinalni trakt (uključujući jezik), kožu i reproduktivne organe mužjaka i ženki uz sekundarne promjene na slezini. Ove promjene su zabilježeni pri koncentracijama u plazmi koje su niže od onih nađenih kod pacijenata koji su primili terapijsku dozu od 80 mg. Promjene koje su nastale nakon mjeseca dana primjene lijeka bile su uglavnom reverzibilne u roku od 1 mjeseca od prestanka primjene lijeka, sa izuzetkom djelimičnog oporavka nekih promjena na kornei.

U 104-nedjeljnom ispitivanju kancerogenosti na pacovima utvrđena je degeneracija vlakana sočiva pri stepenu izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrijednosti PIK-a koji se postiže kod preporučene kliničke doze od 80 mg jednom dnevno. Zamućenja sočiva prvi su put zabilježena u 52. nedjelji tog ispitivanja, a njihova su se incidenca i težina postepeno povećavale sa daljim trajanjem primjene. Klinički značaj tog nalaza ne može se isključiti.

Osimertinib prolazi kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod makaki majmuna (intravensko doziranje), pacova i miševa (peroralna primjena).

Pretklinički podaci ukazuju da osimertinib i njegov metabolit (AZ5104) inhibiraju h-ERG kanal, te se ne može isključiti efekat na produženje QTc intervala.

Osimertinib nije prouzrokovao genetska oštećenja u in vitro i in vivo testovima. Osimertinib nije pokazao kancerogeni potencijal kada je primjenjivan oralnim putem Tg rasH2 transgenim miševima 26 nedjelja.

U 104-nedjeljnom ispitivanju kancerogenosti na pacovima opažena je povećana incidenca proliferativnih vaskularnih lezija (angiomatozne hiperplazije i hemangioma) u mezenterijskom limfnom čvoru pri stepenu izloženosti ekvivalentnoj 0,2 puta vrijednosti PIKa koji se postiže kod ljudi primjenom preporučene kliničke doze od 80 mg jednom dnevno, što vjerovatno nije primjenjivo za ljude.

Reproduktivna toksičnost

U testisima pacova i pasa izloženim osimertinibu tokom ≥ 1 mjeseca prisutne su degenerativne promjene, kao i smanjenje plodnosti mužjaka pacova nakon izlaganja osimertinibu tokom 3 mjeseca. Ovi nalazi su zabilježeni pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Patološke promjene u testisima pacova nakon 1 mjeseca primjene lijeka bile su reverzibilne; međutim, ne može se definitivno tvrditi da su ove lezije kod pasa bile reverzibilne.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, plodnost kod ženki može biti smanjena kod terapije osimertinibom. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, kod pacova izloženih osimertinibu tokom najmanje jednog mjeseca u klinički značajnim koncentracijama u plazmi, zabilježena je povećana učestalost anestrusa, degeneracije žutog tijela u jajnicima i stanjivanja epitela uterusa i vagine. Promjene na jajnicima nakon 1 mjeseca primjene lijeka bile su reverzibilne. U ispitivanju plodnosti kod ženki pacova, primjena osimertiniba u dozi od 20 mg/kg/dan (približno jednako preporučenoj dnevnoj kliničkoj dozi od 80 mg) nije imala uticaja na estrus ciklus ili na broj ženki koje su ostale skotne, ali je uzrokovala ranu smrt embriona. Ovi nalazi pokazali su se reverzibilnim nakon 1 mjeseca bez doziranja.

U modifikovanom ispitivanju embriofetalnog razvoja kod pacova, osimertinib je prouzrokovao embrioletalnost kada je primijenjen gravidnim ženkama pacova prije implantacije embriona. Ovi efekti su zabilježeni pri dozama koje su podnošljive za majku od 20 mg/kg, gde je izloženost bila ekvivalentna izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi od 80 mg dnevno (zasnovano na ukupnom PIK). Izloženost pri dozama od 20 mg/kg i većim tokom organogeneze prouzrokovala je smanjenu masu fetusa, ali ne i neželjeno djelovanje na eksternu ili visceralnu morfologiju fetusa. Kada se osimertinib primjenjivao gravidnim ženkama pacova tokom gestacije, a zatim i tokom rane laktacije, pokazano je da su mladunčad koja su sisala bila izložena osimertinibu i njegovim metabolitima, a zabilježeno je i smanjeno preživljavanje okota i slab rast mladunčadi (pri dozama od 20 mg/kg i većim).

Jezgro tablete:

Manitol

Celuloza, mikrokristalna

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana

Natrijum stearil fumarat

Sastav film obloge:

Polivinil alkohol

Titan dioksid (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Gvožđe oksid, žuti (E 172)

Gvožđe oksid, crveni (E 172)

Gvožđe oksid, crni (E 172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al/Al perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera djeljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Tagrisso sadrži aktivnu supstancu osimertinib mesilat koja spada u grupu ljekova koji se nazivaju inhibitori protein kinaze koji se koriste za liječenje raka. Lijek Tagrisso se koristi za liječenje odraslih osoba sa vrstom raka pluća koji se naziva „nemikrocelularni karcinom pluća”. Ako se analizom utvrdi da su u Vašem raku prisutne određene promjene (mutacije) u genu za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) vjerovatno će reagovati na terapiju lijekom Tagrisso. Lijek Tagrisso sam može biti propisan:

• kao terapija nakon operacije (adjuvantna terapija) nakon kompletnog uklanjanja raka

ili

• za rak koji se ne može odstraniti (resecirati) hirurškim zahvatom, a koji je odgovorio na liječenje hemoterapijom i zračenjem ili se nakon tog liječenja stabilizovao

ili

• kao prvi lijek za terapiju raka koji se proširio u druge djelove organizma

ili

• u određenim okolnostima ako ste prethodno bili na terapiji drugim ljekovima inhibitora protein kinaza za liječenje raka.

Ljekar Vam može propisati lijek Tagrisso, u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv raka, uključujući: pemetreksed i hemioterapiju koja sadrži platinu, kao prvi lijek koji ćete primiti za vaš rak koji se proširio na druge djelove tijela.

Kada se lijek TAGRISSO daje u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv raka, važno je da pročitate i uputstvo za upotrebu ovih drugih ljekova. Ako imate bilo kakva pitanja o ovim ljekovima, obratite se svom ljekaru.

Kako djeluje lijek Tagrisso

Lijek Tagrisso djeluje tako što blokira EGFR i može pomoći u usporavanju ili zaustavljanju rasta raka pluća.

Takođe, može pomoći da smanji veličinu tumora i spriječi tumor da se vrati nakon što bude hirurški uklonjen.

• Ako primate lijek TAGRISSO nakon kompletnog uklanjanja raka, to znači da je Vaš rak sadržao defekte u EGFR genu, koji se zove „delecija eksona 19“ ili „supstitucija eksona 21“.
• Ako Tagrisso primate za rak koji se ne može odstraniti (resecirati) hirurškim zahvatom, a koji je odgovorio na liječenje hemoterapijom i zračenjem ili se nakon tog liječenja stabilizovao to znači da Vaš rak sadrži oštećenje u genu EGFR koje se zove „delecija ekson 19“ ili „supstitucija eksona 21“.
• Ako je lijek Tagrisso prvi inhibitor proteina kinaze koji Vi primate, to znači da Vaš rak sadrži oštećenje EGFR gena koje se, na primer, zove ‘delecija eksona 19’ ili ‘supstitucija eksona 21’.
• Ako je Vaš rak uznapredovao dok ste bili na liječenju drugim ljekovima inhibitora protein kinaze, to znači da on sadrži oštećenje gena koji se zove ‘T790M’. Moguće je da zbog tog oštećenja drugi inhibitor protein kinaze više ne djeluju.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako djeluje ovaj lijek ili zašto Vam je ovaj lijek propisan, pitajte svog ljekara.

Lijek Tagrisso ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na osimertinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ukoliko uzimate kantarion (Hypericum perforatum).

Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Tagrisso

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, prije nego što uzmete lijek Tagrisso:

• ukoliko ste imali zapaljenje pluća (stanje koje se naziva „intersticijalna bolest pluća”).
• ukoliko ste nekada imali probleme sa srcem – Vaš ljekar će možda željeti da Vas pažljivo prati.
• ukoliko ste nekada imali problema sa očima.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete ovaj lijek.

Odmah recite svom ljekaru ukoliko tokom uzimanja ovog lijeka:

• iznenada imate poteškoće sa disanjem zajedno sa kašljem ili groznicom.
• imate ozbiljno perutanje kože.
• imate ubrzane ili nepravilne otkucaje srca, vrtoglavicu, nesvjesticu, neprijatan osjećaj u grudima, gubitak daha ili ukoliko se onesvijestite.
• imate suzne oči, osjetljivost na svijetlo, bolove u očima, crvenilo u očima ili promjene vida.
• Imate groznicu, modrice ili lakše krvarenje, pojačan umor, blijedu kožu i infekciju. Pogledajte “Ozbiljna neželjene dejstva” u dijelu 4 za više informacija.

Za više informacija pogledajte „Ozbiljna neželjena dejstva” u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Lijek Tagrisso nije ispitivan kod djece i adolescenata. Nemojte davati ovaj lijek djeci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To uključuje ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta i biljne ljekove. To je zbog toga što lijek Tagrisso može uticati na način na koji djeluju drugi ljekovi. Takođe, neki drugi ljekovi mogu uticati na to kako lijek Tagrisso djeluje.

Recite svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Tagrisso ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

Sljedeći ljekovi mogu umanjiti dejstvo lijeka Tagrisso:

• Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital – koriste se za liječenje epileptičnih napada.
• Rifabutin ili rifampicin – koriste se za liječenje tuberkuloze (TB).
• Kantarion (Hypericum perforatum) – biljni lijek koji se koristi kod depresije.

Lijek Tagrisso može uticati na djelovanje sljedećih ljekova i/ili može pojačati neželjena dejstva ovih ljekova:

• Rosuvastatin – koristi se za snižavanje holesterola.
• Oralne hormonske kontraceptivne pilule – koriste se za sprečavanje trudnoće.
• Bosentan – koristi se za liječenje visokog krvnog pritiska u plućima.
• Efavirenz i etravirin – koriste se za liječenje HIV infekcije/AIDS-a.
• Modafinil – koristi se kod poremećaja spavanja.
• Dabigatran – koriste se za preveniranje zgrušavanja krvi.
• Digoksin – koristi kod nepravilnog rada srca ili drugih srčanih problema.
• Aliskiren – koristi se kod visokog krvnog pritiska.

Ukoliko uzimate neki od gore navedenih ljekova, obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Tagrisso. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o odgovarajućim terapijskim opcijama.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća – informacije za žene

• Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Ukoliko tokom liječenja zatrudnite, odmah to recite svom ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da nastavite da uzimate lijek Tagrisso.
• Ne biste smjeli da zatrudnite dok uzimate ovaj lijek. Ukoliko možete da zatrudnite, morate da koristite efektivnu kontracepciju. Vidjeti „Kontracepcija – informacije za žene i muškarce” u daljem tekstu.
• Ukoliko planirate trudnoću nakon što ste uzeli posljednju dozu ovog lijeka, posavjetujte se sa svojim ljekarom. To je zbog toga što se određena količina lijeka može zadržati u Vašem organizmu (vidjeti savjete o kontracepciji u daljem tekstu).

Trudnoća – informacije za muškarce

• Ukoliko Vaša partnerka zatrudni dok uzimate ovaj lijek, odmah to recite svom ljekaru.

Kontracepcija – informacije za žene i muškarce

Tokom liječenja morate koristiti efektivnu kontracepciju.

• Lijek Tagrisso može uticati na dejstvo oralnih hormonskih kontraceptiva. Razgovarajte sa svojim ljekarom o najpogodnijim metodama kontracepcije.
• Lijek Tagrisso može preći u sjeme. Stoga, veoma je važno da muškarci takođe koriste efektivnu kontracepciju.

Takođe, nakon završetka terapije lijekom Tagrisso morate da se pridržavate sljedećeg:

• Žene – nastavite da koristite kontracepciju tokom naredna 2 mjeseca.
• Muškarci – nastavite da koristite kontracepciju tokom naredna 4 mjeseca.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lijek. To je zbog toga što nije poznato da li postoji rizik po Vaše dijete.

Uticaj lijeka Tagrisso na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Tagrisso nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tagrisso

Lijek Tagrisso sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. zanemarljive količine natrijuma

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba uzeti

• Preporučena doza je jedna tableta od 80 mg svakog dana kada se lijek Tagrisso uzima samostalno.
• Preporučena doza lijeka Tagrisso je jedna tableta od 80 mg svaki dan kada se uzima sa pemetreksedom i hemioterapijom koja sadrži platinu.
• Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar može smanjiti Vašu dozu na jednu tabletu od 40 mg svakog dana.

Kako se uzima lijek Tagrisso

• Lijek Tagrisso se uzima oralno (gutanjem). Progutajte cijelu tabletu sa vodom. Nemojte lomiti, dijeliti ili žvakati tabletu.
• Uzmite lijek Tagrisso svakog dana u isto vrijeme.
• Ovaj lijek možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete je pomiješati sa vodom:

• Stavite tabletu u čašu.
• Dodajte 50 ml negazirane vode – nemojte koristiti druge tečnosti.
• Miješajte vodu sve dok se tableta ne raspadne u veoma male djelove – tableta se neće u potpunosti rastvoriti.
• Odmah popijte tečnost.
• Da biste bili sigurni da nema zaostalog sadržaja, dobro isperite čašu sa još 50 ml vode i popijte to.

Ako ste uzeli više lijeka Tagrisso nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka nego što je Vaša uobičajena doza, odmah kontaktirajte svog ljekara ili najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tagrisso

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ukoliko je do Vaše naredne doze ostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Uzmite Vašu sljedeću uobičajenu dozu u predviđeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Tagrisso

Nemojte prestati da uzimate ovaj lijek – prvo razgovarajte sa svojim ljekarom. Važno je da ovaj lijek uzimate svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je propisao Vaš ljekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Tagrisso može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah recite svom ljekaru ukoliko primijetite sljedeća ozbiljna neželjena dejstva (takođe vidjeti dio 2):

• Iznenadno otežano disanje zajedno sa kašljem ili groznicom – to može biti znak zapaljenja pluća (stanje koje se naziva „intersticijalna bolest pluća”). U većini slučajeva se može liječiti, ali u nekim slučajevima bilo je smrtnog ishoda. Vaš ljekar može odlučiti da prekine liječenje lijekom Tagrisso ukoliko se kod Vas javi ovo neželjeno dejstvo. Ovo neželjeno dejstvo je često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji se mogu javiti u obliku crvenkastih promjena na koži (makula) nalik meti ili cirkularnih djelova, često sa centralnim plikom na trupu, perutanje kože, ranice u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima, a mogu im prethoditi povišena temperatura i simptomi nalik gripu. Stiven-Džonsonov sindrom je rijetko neželjeno dejstvo i može se javiti kod najviše 1 od 1000 ljudi. Učestalost toksične epidermalne nekrolize ne može se utvrditi jer su svi slučajevi prijavljeni nakon stavljanja lijeka TAGRISSO u promet.
• Promjene u elijektričnoj aktivnosti srca (produžetak QTc) kao što su ubrzani ili nepravilni otkucaji srca, vrtoglavica, nesvjestica, neprijatan osjećaj u grudima, gubitak daha ili onesvješćivanje. Ovo neželjeno dejstvo je veoma često i može se javiti kod najviše 1 od 10 ljudi.
• Suzenje očiju, osjetljivost na svjetlost, bol u oku, crvenilo oka ili promjene vida. Ova neželjena dejstva se javljaju povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Poremećaj krvi koji se naziva aplastična anemija, kada koštana srž prestane da proizvodi nove krvne ćelije-znaci koji ukazuju na ovaj poremećaj krvi mogu uključivati konstatnu temperaturu, modrice ili krvarenje koje lako nastaje, povećan umor i smanjenje Vaše sposobnosti da se borite protiv infekcije. Ovo neželjeno dejstvo je rijetko: može se javiti kod do 1 od 1000 ljudi.
• Stanje u kojem srce ne pumpa dovoljno krvi iz srca u jednom otjucaju kako bi trebalo. Što može rezultirati nedostatkom daha, umorom i oticanjem gležnjeva (ukazuje na srčanu insuficijenciju ili smanjenu ejekcionu frakciju lijeve pretkomore).

Recite odmah svom ljekaru ukoliko primijetite gore navedeno ozbiljno neželjeno dejstvo.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Proliv – može se javljati i nestajati tokom liječenja. Recite svom ljekaru ukoliko proliv ne prolazi ili ukoliko se pogorša.
• Koža koja svrbi (pruritus) – Redovno korištenje hidratantne kreme na koži može pomoći.
• Problemi sa kožom i noktima – znaci uključuju bol, svrab, suvu kožu, osip, crvenilo oko noktiju na rukama. Vjerovatnije je da će se javiti na djelovima koji su izloženi suncu. Redovna primjena hidratantnih krema na koži i noktima može pomoći. Recite svom ljekaru ukoliko se problemi sa vašom kožom ili noktima pogoršaju.
• Stomatitis – zapaljenje sluzokože usne šupljine ili formiranje čireva u ustima.
• Gubitak apetita.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata)

• Upala pluća uzrokovana radioterapijom grudnog koša (radijacijski pneumonitis).
• Krvarenje iz nosa (epistaksa).
• Prorjeđivanje kose (alopecija).
• Koprivnjača (uritikarija) – izdignute promjene na bilo kom dijelu kože koje svrbe i koje mogu biti rozikaste ili crvenkaste i okruglog oblika. Recite svom ljekaru ukoliko primijetite ovo neželjeno dejstvo.
• Sindrom šaka-stopalo – može da obuhvati crvenilo, otok, trnjenje ili peckanje uz pucanje kože na dlanovima odnosno stopalima.
• Povišen nivo supstance koja se naziva kreatinin u organizmu (proizvodi je Vaš organizam, a uklanjaju je bubrezi).
• Porast vrijednosti supstance koja se zove kreatin fosfokinaza u krvi (enzima koji se oslobađa u krv u slučaju oštećenja mišića)
• Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (leukocita, limfocita ili neutrofila).
• Smanjenje broja trombocita u krvi.

Povremena (mogu da se jave kod 1 od 100 pacijenata)

• Ciljne lezije, koje predstavljaju reakcije kože koje izgledaju poput prstenova (ukazuju na multiformni eritem)
• Zapaljenje krvnih sudova u koži. Ono može imati izgled modrica ili crvenila na koži koje ne blijede na pritisak (bez blanširanja).
• Upala mišića koja može dovesti do bola ili slabosti u mišićima
• Sivo ili tamno prebojena koža (hiperpigmentacija).

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena u kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali lijek Tagrisso u kombinaciji sa pemetreksedom i hemioterapijom koja sadrži platinu:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Dijareja - može se pojavljivati i nestajati tokom liječenja. Obavijestite svog ljekara ako dijareja ne prestane ili postane ozbiljna.
• Problemi sa kožom i noktima - simptomi mogu uključivati bol, svrab, suvu kožu, osip, crvenilo oko noktiju. Ovo je vjerovatnije na područjima izloženim suncu. Korišćenje hidratantnih krema na koži i noktima može pomoći. Obavijestite svog ljekara ako se problemi sa kožom ili noktima pogoršaju.
• Stomatitis - upala unutrašnje sluzokože usta ili stvaranje čireva u ustima.
• Gubitak apetita.
• Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (leukociti, limfociti ili neutrofili).
• Smanjenje broja trombocita u krvi.
• Povećanje supstance u krvi koja se zove kreatinin (proizvodi je vaše tijelo i uklanja je bubreg).

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata)

• Krvarenje iz nosa (epistaksa).
• Svrab kože (pruritus) - redovno korišćenje hidratantnih krema na koži može pomoći.
• Prorjeđivanje kose (alopecija).
• Ciljne lezije, koje su kožne reakcije koje izgledaju kao prstenovi (ukazuju na Eritema multiforme).
• Koprivnjača (urtikarija) - svrbeži, izdignuti pečati bilo gdje na koži, koji mogu biti ružičasti ili crveni i okruglog oblika. Obavijestite svog ljekara ako primijetite ovaj neželjeni efekat.
• Sivo ili tamno prebojena koža (hiperpigmentacija).
• Sindrom šaka-stopala - može obuhvatiti crvenilo, oticanje, trnjenje ili osjećaj pečenja sa pucanjem kože na dlanovima i/ili tabanima.
• Povećanje supstance u krvi koja se zove kreatin fosfokinaza (enzim koji se oslobađa u krv kada je mišić oštećen).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti bilo koje pakovanje koje je oštećeno ili na kom su uočljivi znaci neovlašćenog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tagrisso

• Aktivna supstanca je osimertinib mesilat.

Jedna film tableta sadrži 40 mg osimertiniba (u obliku osimertinib mesilata).

Jedna film tableta sadrži 80 mg osimertiniba (u obliku osimertinib mesilata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; natrijum stearil fumarat.

Sastav film obloge: polivinil alkohol; titan dioksid; makrogol 3350; talk; gvožđe oksid, žuti; gvožđe oksid, crveni; gvožđe oksid, crni (pogledajte dio 2.“Lijek Tagrisso sadrži natrijum“).

Kako izgleda lijek Tagrisso i sadržaj pakovanja

Tagrisso, film tablete, 40 mg: Okrugle, bikonveksne film tablete bež boje, sa utisnutom oznakom „AZ” iznad „40” sa jedne strane i ravne površine sa druge strane.

Tagrisso, film tablete, 80 mg: Ovalne, bikonveksne film tablete bež boje, sa utisnutom oznakom „AZ 80” sa jedne strane i ravne površine sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al/Al perforirani blister djeljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera djeljiva na pojedinačne doze (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojisavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 57 Södertälje

Švedska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Tagrisso, film tableta, 40mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/19/351 – 78 od 05.09.2019. godine

Tagrisso, film tableta, 80mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/19/352 – 80 od 05.09.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine