TAFINLAR 75mg kapsula, tvrda

4. KLINIČKI PODACI

Melanom

Dabrafenib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Adjuvantno liječenje melanoma

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom je indikovan je za adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa melanomom stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom, nakon potpune resekcije.

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća sa BRAF V600 mutacijom.

Liječenje dabrafenibom treba da započne i prati kvalifikovani ljekar koji ima iskustva u primjeni antitumorskih ljekova.

Prije uzimanja dabrafeniba pacijentima mora, validnim testom, da bude potvrđena BRAF V600 tumorska mutacija.

Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba nije utvrđena kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type, zbog čega se dabrafenib ne smije koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza dabrafeniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom, iznosi 150 mg (dvije kapsule od 75 mg) dva puta dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg). Preporučena doza trametiniba kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom iznosi 2 mg jednom dnevno.

Dužina trajanja liječenja

Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent od njega ima koristi ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (vidjeti tabelu 2). Kod adjuvantnog liječenja melanoma, pacijente treba liječiti u periodu od 12 mjeseci, osim ako ne dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu dabrafeniba, ne treba da je uzme ako do sljedeće doze prema rasporedu ima manje od 6 sati.

Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom, treba da uzme dozu trametiniba samo ako do sljedeće doze po rasporedu ima više od 12 sati.

Prilagođavanje doze

Kako bi se moglo vršiti prilagođavanje doze, na raspolaganju su dvije jačine kapsula dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.

Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti tabele 1 i 2).

Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod neželjenih dejstava u obliku planocelularnog karcinoma kože (eng. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) ili novonastalog primarnog melanoma (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se efikasnom lokalnom terapijom kontroliše zapaljenje oka. U slučaju uveitisa koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju dabrafenibom dok se zapaljenje oka ne povuče, a potom ponovo započeti primjenu dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti dio 4.4).

Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje doze navedene su u tabeli 1 i tabeli 2.

Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze

Dozni nivo	Doza dabrafeniba	Doza trametiniba*
Početna doza	150 mg dva puta dnevno	2 mg jednom dnevno
Prvo smanjenje doze	100 mg dva puta dnevno	1.5 mg jednom dnevno
Drugo smanjenje doze	75 mg dva puta dnevno	1 mg jednom dnevno
Treće smanjenje doze (samo u kombinaciji)	50 mg dva puta dnevno	1 mg jednom dnevno
Ne preporučuje se smanjenje doze dabrafeniba ispod 50 mg dva puta dnevno, bilo kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom. Ne preporučuje se smanjenje doze trametiniba ispod 1 mg jednom dnevno, kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Tabela 2: Prilagođavanje doze prema gradusu bilo kojih neželjenih reakcija (izuzev pireksije)

Gradus (CTC-AE)*	Preporučeno prilagođavanje doze dabrafeniba
Gradus 1 ili gradus 2 (podnošljiv)	Nastaviti sa liječenjem i praćenjem u skladu sa kliničkom indikacijom.
Gradus 2 (nepodnošljiv) ili gradus 3	Prekinuti sa terapijom dok gradus toksičnosti ne bude 0-1, a po nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni nivo
Gradus 4	Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok se gradus toksičnosti ne smanji na 0-1, a po nastavku terapije dozu smanjiti za jedan dozni nivo.
* Intenzitet kliničkih neželjenih događaja rangiran prema verziji 4.0 kriterijuma zajedničke terminologije za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE)

Ako se neželjena dejstva pacijenata uspješno drže pod kontrolom, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza dabrafeniba ne smije biti veća od 150 mg dva puta na dan.

Pireksija

Ako pacijent ima temperaturu ≥38°C, liječenje treba prekinuti (kada se dabrafenib uzima kao monoterapija i kada se trametinib i dabrafenib uzimaju u kombinaciji). U slučaju ponovnog javljanja, liječenje se takođe može prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida, u slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente je potrebno pregledati na znake i simptome infekcije, a ako je potrebno, liječiti ih u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4). Ponovnu primjenu dabrafeniba ili trametiniba i dabrafeniba, kada se uzimaju u kombinaciji, treba započeti ako je pacijent bez simptoma najmanje u posljednjih 24 sata (1) ili istom dozom ili (2) dozom smanjenom za jedan dozni nivo, ako se pireksija ponovo javlja i/ili je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili insuficijenciju bubrega.

Ako se pojavi toksičnost povezana sa terapijom kada se dabrafenib uzima u kombinaciji sa trametinibom, potrebno je za oba lijeka smanjiti doze, privremeno ili trajno prekinuti liječenje. Izuzeci kada je potrebno prilagođavanje doze samo za jedan od dva lijeka, navedeni su u daljem tekstu za uveitis, maligne tumore sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (eng. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (eng. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmetnog epitela retine (eng. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijumsku bolest pluća (ILD)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).

Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva lijeka koja se primjenjuju istovremeno) za odabrane neželjene reakcije

Uveitis

Maligni tumori sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu

Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike prije nastavka primjene dabrafeniba kod pacijenata sa malignitetom sa RAS mutacijom koji nije zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve komore

Kada se dabrafenib uzima u kombinaciji sa trametinibom, a kada je asimptomatsko, apsolutno smanjenje ejekcione frakcije LVEF za >10% u odnosu na početnu vrijednost i ako je ejekciona frakcija ispod donje granice normalnih vrijednosti za određenu ustanovu, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti dio 4.2) za smjernice o prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.

Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmetnog epitela retine (RPED)

Ako pacijenti u bilo koje vrijeme tokom uzimanja kombinacije dabrafeniba i trametiniba prijave nove smetnje vida kao što je slabljenje centralnog vida, zamućen vid ili gubitak vida, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti dio 4.2) za smjernice u prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom okluzije retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) i odvajanjem pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED).

Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Kod pacijenata koji uzimaju dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, a imaju suspektnu intersticijumsku bolest pluća (ILD) ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, koji čekaju klinička ispitivanja, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti dio 4.2) za smjernice o prilagođavanju doze trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve sa intersticijumskom bolesti pluća (ILD) ili pneumonitisom.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Kod pacijenta sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa teškim oštećenjem bubrega pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Dabrafenib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Ne postoje klinički podaci za osobe sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita i kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre može doći do povećane izloženosti lijeku. Dabrafenib bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.

Pacijenti drugih rasa osim bijele rase

Prikupljeni su ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti dabrafeniba kod pacijenata drugih rasa osim kod bijele rase. Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog porijekla i pacijenata bijele rase. Nije potrebno prilagođavanje doze dabrafeniba kod pacijenata azijskog porijekla.

Starije osobe

Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje početne doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost dabrafenib kapsula kod djece i adolescenata (<18 godina) još nije potvrđena. Nema dostupnih kliničkih podataka. Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena dejstva dabrafeniba koja nijesu primjećena kod odraslih životinja (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Kapsule dabrafeniba su namijenjena za oralnu upotrebu. Kapsule dabrafeniba treba progutati cijele sa vodom. Ne smiju se žvakati ni otvarati, niti miješati sa hranom i pićem zbog hemijske nestabilnosti dabrafeniba.

Preporučuje se da se doze dabrafeniba uzimaju u slično vrijeme svakoga dana, ostavljajući interval od približno 12 sati između doza. Kada se dabrafenib i trametinib primjenjuju u kombinaciji, doza trametiniba jednom dnevno treba da se uzima u isto vrijeme svakoga dana i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.

Dabrafenib treba uzeti najmanje jedan sat prije ili najmanje dva sata nakon jela.

Ako pacijent povraća nakon uzimanja lijeka dabrafenib, pacijent ne treba uzeti dozu lijeka ponovo već treba uzeti sljedeću dozu prema rasporedu.

Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za način primjene lijeka kada se daje u kombinaciji sa dabrafenibom.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kada se dabrafenib daje u kombinaciji sa trametinibom potrebno je pogledati Sažetak karakteristika lijeka za trametinib prije započinjanja kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza u vezi sa trametinibom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.

Ispitivanje na BRAF V600

Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba nije utvrđena kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type, pa se zbog toga dabrafenib ne smije koristiti kod pacijenata sa BRAF melanomom wild type ili sa BRAF NSCLC wild type (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa melanomom kod kojih je došlo do

progresije tokom terapije BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba i trametiniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja prije započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata prethodno liječenih BRAF inhibitorom. Slijed terapija nakon progresije tokom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.

Novi maligni tumori

Novi maligni tumori, kožni i koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti kada se dabrafenib uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom.

Maligniteti kože

Planocelularni karcinom kože (cuSCC)

Kod pacijenata koji uzimaju dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (cuSCC) (uključujući keratoakantom (vidjeti dio 4.8). U studijama faze III MEK115306 i MEK116513 kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom, cuSCC se javljio kod 10% (22/211) pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju i kod 18% (63/349) pacijenata koji su primali vemurafenib kao monoterapiju. U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji pacijenata sa melanomom i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća, cuSCC se javio kod 2% (19/1 076) pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Medijana vremena do dijagnoze prve pojave cuSCC u studiji MEK115306 iznosila je 223 dana (opseg od 56 do 510 dana) u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i 60 dana (opseg od 9 do 653 dana) u grupi koja je primala dabrafenib kao monoterapiju. U studiji faze III BRF115532 (COMBI AD) u adjuvantnom liječenju melanoma, 1% (6/435) pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom razvio je cuSCC, u poređenju sa 1% (5/432) pacijenata koji su primali placebo u vrijeme primarne analize. Tokom dugotrajnog (do 10 godina) praćenja bez liječenja, po 2 dodatna pacijenta prijavila su cuSCC u obije terapijske grupe. Ukupno, medijana vremena do prve pojave cuSCC-a bila je približno 18 nedjelja u grupi koja je primala kombinovanu terapiju u ispitivanju adjuvantnog liječenja i 33 nedjelje u grupi koja je primala placebo.

Savjetuje se pregled kože prije započinjanja terapije dabrafenibom, a tokom liječenja kao i tokom perioda do šest mjeseci nakon završetka liječenja, preporučuju se redovni mjesečni pregledi zbog planocelularnog karcinoma kože (cuSCC). Praćenje nakon prekida terapije dabrafenibom treba nastaviti tokom perioda od 6 mjeseci ili do započinjanja terapije drugim antineoplastičnim agensom.

U slučaju pojave planocelularnog karcinoma kože (cuSCC) potrebno je uraditi dermatološku eksciziju, a liječenje dabrafenibom ili kada se uzima kombinovana terapija dabrafeniba i trametiniba, nastaviti bez prilagođavanja doze. Pacijente je potrebno savjetovati da o pojavi novih lezija odmah obavijeste svog ljekara.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi novih primarnih melanoma kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib. U kliničkim ispitivanjima inoperabilnog ili metastatskog melanoma, ti slučajevi su identifikovani tokom prvih 5 mjeseci monoterapije dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtijevaju prilagođavanje liječenja. Praćenje kožnih lezija potrebno je sprovoditi prema preporukama navedenim za planocelularni karcinom kože (cuSCC).

Malignitumori koji ne zahvataju kožu

In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u ćelijskim linijama BRAF wild type sa RAS mutacijama nakon izlaganja BRAF inhibitorima. Izlaganje dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog rizika od razvoja malignih bolesti koje ne zahvataju kožu (vidjeti dio 4.8). Razvoj malignih bolesti povezanih s RAS-om prijavljen je u kliničkim ispitivanjima i uz primjenu drugog BRAF inhibitora (hronična mijelomonocitna leukemija i ne-kožni planocelularni karcinom glave i vrata), kao i sa dabrafenib monoterapijom (adenokarcinom pankreasa, adenokarcinomom žučnih kanala) kao i u slučajevima kombinacije dabrafeniba sa MEK inhibitorom trametinibom (kolorektalni karcinom, karcinom pankreasa).

Prije početka liječenja pacijenti moraju biti podvrgnuti pregledu glave i vrata, najmanje vizuelnoj inspekciji sluznice usne duplje i palpaciji limfnih čvorova, kao i snimanju grudnog koša/abdomena kompjuterizovanom tomografijom (CT). Tokom liječenja pacijente je potrebno klinički pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu uključivati pregled glave i vrata svaka 3 mjeseca i CT grudnog koša/abdomena svakih 6 mjeseci. Preporučuju se analni pregledi i pregledi male karlice prije i na kraju liječenja ili ako postoji klinička indikacija. U slučaju kliničke indikacije potrebna je kontrola kompletne krvne slike i biohemijska analiza krvi.

Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike prije primjene dabrafeniba kod pacijenata sa prethodnim ili istovremeno prisutnim karcinomom povezanim sa RAS mutacijama. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Nakon prekida primjene dabrafeniba, potrebno je nastaviti sa praćenjem sekundarnih/rekurentnih malignih bolesti koje ne zahvataju kožu u periodu do 6 mjeseci ili do početka terapije drugim antineoplasticima. Sa patološkim nalazima se mora postupiti u skladu sa važećim kliničkim smjernicama.

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba, zabilježena su krvarenja, uključujući teška i smrtonosna krvarenja (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti dio 4.4) za dodatne informacije.

Oštećenje vida

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su oftalmološke reakcije koje uključuju uveitis, iridociklitis i iritis kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom. Tokom terapije pacijente treba rutinski pratiti zbog znakova i simptoma povezanih sa vidom (poput promjene vida, fotofobije i bola u oku).

RPED i RVO mogu se javiti tokom primjene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti dio 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a nakon postavljanja dijagnoze RPED ili RVO.

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima zabilježena je groznica tokom primjene monoterapije dabrafenibom ili u kombinaciji sa trametinibom (vidjeti dio 4.8). Kod 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima primjene dabrafeniba kao monoterapije, identifikovani su ozbiljni ne-infektivni febrilni događaji (definisani kao groznica praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne) (vidjeti dio 4.8). Navedeni slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice obično su se javljali tokom prvog mjeseca monoterapije dabrafenibom. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljna neinfektivna groznica dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu njegu.

Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primjeni kombinovane terapije. U studiji MEK115306 u grupi pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom koja su primala kombinovanu terapiju pireksija je prijavljena kod 57% (119/209) pacijenata, od toga 7% gradusa 3 u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom gdje je 33% (69/211) pacijenata prijavilo pireksiju, od toga 2% gradusa 3. U studiji faze II BRF113928 kod pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) incidenca i težina pireksije su bile blago povećane kada je dabrafenib primjenjivan u kombinaciji sa trametinibom (48%, od toga 3% gradusa 3) u poređenju sa dabrafenibom kao monoterapijom (39%, od toga 2% gradusa 3). U studiji faze III BRF115532 u adjuvantnom liječenju melanoma, incidenca i težina pireksije bile su veće u grupi koja je primala dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (67%; od toga 6% gradusa 3./4.) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (15%; od toga <1% gradusa 3.).

Kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod kojih se razvila pireksija, približno polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog mjeseca liječenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja.

Terapija (kada se dabrafenib uzima kao monoterapija ili dabrafenih i trametinib u kombinaciji) mora se prekinuti u slučaju porasta tjelesne temperature pacijenta na ≥38ºC (vidjeti dio 5.1). U slučaju ponovnog javljanja, liječenje se takođe može prekinuti kod prvog simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente je potrebno pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije. Liječenje se može ponovo započeti, nakon što se povišena tjelesna temperatura povuče. Ako je povišena tjelesna temperatura povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji, liječenje se može započeti dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti dio 4.2).

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve komore

Kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom prijavljeni su slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (dio 4.2) za dodatne informacije. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom.

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega je zabilježeno kod <1% pacijenata liječenih samo dabrafenibom i kod ≤1% pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba. Zabilježeni slučajevi su obično bili povezani sa pireksijom i dehidratacijom i dobro su reagovali na prekid primjene lijeka i opšte suportivne mjere. Prijavljen je granulomatozni nefritis (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja pacijentima je potrebno redovno kontrolisati koncentraciju kreatinina u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti liječenje dabrafenibom, ako je to klinički indikovano. Dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1.5 x GGN - gornja granica normalne vrijednosti), pa je potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti dio 5.2).

Događaji na nivou jetre

Neželjeni događaji na nivou jetre zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre pacijentima koji primaju kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba na svake 4 nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga ukoliko je klinički indikovano. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.

Hipertenzija

Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib za dodatne informacije.

Intersticijumska bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Slučajevi pneumonitisa i intersticijumske bolesti pluća (ILD) zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib, vidjeti dio 4.4 za dodatne informacije. Kada se dabrafenib koristi u kombinovanoj terapiji sa trametinibom, uzimanje dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.

Osip

Osip je zabilježen kod oko 24% pacijenata u kliničkim studijama koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtijevala privremeni prekid primjene niti smanjenje doze. Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib dio 4.4.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib dio 4.4.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen kod <1% pacijenata koji su liječeni dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa trametinibom u kliničkim ispitivanjima inoperabilnog ili metastatskog melanoma i kod oko 4% pacijenata liječenih dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom u kliničkim ispitivanjima nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Jedan od događaja zabilježen je prvog dana doziranja dabrafeniba kod pacijenata sa metastatskim melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. U ispitivanju adjuvantnog liječenja melanoma, pankreatitis je prijavljen kod <1% (1/435) pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom, i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja treba da uključe mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom uvođenju dabrafeniba.

Duboka venska tromboza (DVT)/ plućna embolija (PE)

Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se javiti tokom primjene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Ako se kod pacijenta pojave simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena kao što je nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ekstremiteta, treba odmah da potraži medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primjenu trametiniba i dabrafeniba kod životno ugrožavajuće embolije pluća.

Teške neželjene reakcije na koži

Slučajevi teških neželjenih reakcija na koži (eng. severe cutaneous adverse reactions SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne, prijavljeni su tokom liječenja kombinovanom terapijom dabrafenibom/trametinibom. Prije započinjanja liječenja, pacijente je potrebno upozoriti na znake i simptome ovih reakcija i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na SCARs, potrebno je prekinuti liječenje dabrafenibom i trametinibom.

Gastrointestinalni poremećaji

Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući fatalni ishod, prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (vidjeti dio 4.8). Za dodatne informacije pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (vidjeti dio 4.4).

Sarkoidoza

Prijavljeni su slučajevi sarkoidoze kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, koji uglavnom uključuju kožu, pluća, oči i limfne čvorove. U većini slučajeva je terapija dabrafenibom i trametinibom nastavljena. U slučaju dijagnostifikovanja sarkoidoze, potrebno je razmotriti odgovarajuće liječenje. Važno je da se sarkoidoza ne tumači pogrešno kao progresija bolesti.

Hemofagocitna limfohistiocitoza

U postmarketinškom periodu primijećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod pacijenata liječenih dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom. Treba biti oprezan kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom. Ako se HLH potvrdi, primjenu dabrafeniba i trametiniba treba prekinuti i započeti liječenje HLH.

Sindrom lize tumora (SLT)

Pojava SLT-a, koji može biti smrtonosan, povezana je s primjenom dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Faktori rizika za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiselu mokraću. Bolesnike s faktorima rizika za SLT je potrebno pomno nadzirati, te je potrebno razmotriti profilaktičnu hidraciju. SLT je potrebno liječiti tačno kako je klinički indikovano.

Uticaj drugih ljekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće, potrebno je izbjegavati snažne induktore tih enzima pošto mogu smanjiti efikasnost dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Uticaj dabrafeniba na druge lijekove

Dabrafenib indukuje metaboličke enzime što može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih ljekova koji se uobičajeno koriste (vidjeti primjere u dijelu 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je provjeriti pregled iskorišćenosti lijeka (DUR- eng. drug utilisation review). Ako nije moguće praćenje efikasnosti i prilagođavanje doze, treba izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i ljekova koji su osjetljivi supstrati određenih metaboličkih enzima ili transportera (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena dabrafeniba sa varfarinom može dovesti do smanjene izloženosti varfarinu. Potreban je oprez i preporučuju se dodatne kontrole INR-a (International Normalized Ratio), kod istovremene primjene dabrafeniba i varfarina, kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena dabrafeniba sa digoksinom može dovesti do smanjene izloženosti digoksinu. Potreban je oprez i preporučuje se dodatno praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primjenjuje istovremeno sa dabrafenibom, kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Uticaj drugih ljekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su aktivni metaboliti, hidroksi dabrafenib i dezmetil dabrafenib supstrati CYP3A4. Ljekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili CYP3A4 vjerovatno će povećati ili sniziti koncentracije dabrafeniba. Kada je to moguće, za vrijeme primjene dabrafeniba treba razmotriti alternativne faktore. Potreban je oprez pri upotrebi dabrafeniba pri istovremenoj primjeni snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) sa dabrafenibom. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.

Primjena ketokonazola (inhibitor CYP3A4) od 400 mg jednom dnevno sa dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je porastom PIK-a dabrafeniba od 71% i porastom Cmax dabrafeniba od 33% u odnosu na primjenu samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Istovremena primjena rezultirala je porastom PIK-a hidroksi- i dezmetil dabrafeniba (porast od 82% odnosno 68%). Uočeno je smanjenje PIK-a karboksi dabrafeniba od 16%.

Primjena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600 mg dva puta dnevno, sa dabrafenibom od 75 mg dva puta dnevno, rezultirala je u povećanju PIK-a dabrafeniba od 47%, ali nije uticala na Cmax dabrafeniba u poređenju sa primjenom samog dabrafeniba od 75mg dva puta dnevno. Gemfibrozil nije imao klinički značajan uticaj na sistemsku izloženost metabolitima dabrafeniba (≤13%).

Primjena rifampicina (induktor CYP3A4/CYP2C8) 600 mg jednom dnevno sa dabrafenibom od 150 mg dva puta dnevno, rezultirala je smanjenjem Cmax (27%) i PIK-a (34%) dabrafeniba pri primjeni ponovljenih doza. Nijesu uočene značajne promjene PIK za hidroksi dabrafenib. Došlo je do povećanja PIK od 73% za karboksi dabrafenib i do smanjenja PIK od 30% za desmetil dabrafenib.

Istovremena primjena ponovljenih doza dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i lijeka koji povećava pH vrijednost, rabeprazola 40 mg jednom dnevno, rezultiralo je povećanjem PIK od 3% i smanjenjem Cmax od 12%. Ove promjene PIK i Cmax dabrafeniba, ne smatraju se klinički značajnim. Ne očekuje se da će ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjih djelova gastrointestinalnog trakta (GIT) (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi), smanjiti bioraspoloživost dabrafeniba.

Uticaj dabrafeniba na druge ljekove

Dabrafenib indukuje enzime i povećava sintezu enzima za metabolisanje ljekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može povećati sintezu transportera. To rezultira smanjenim plazma nivoima ljekova koji se metabolišu putem tih enzima, a može uticati i na neke ljekove koji koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do gubitka ili smanjenog kliničkog dejstva tih ljekova. Postoji takođe i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih ljekova. Enzimi koji mogu biti indukovani uključuju CYP3A u jetri i crijevima, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, i UGT enzime (glukuronid konjugujući enzimi). Transportni protein P-gp takođe može biti indukovan, kao i drugi transporteri, npr. MRP-2. Na osnovu zapažanja iz kliničke studije sa rosuvastatinom, indukcija OATP1B1/1B3 i BCRP nije vjerovatna.

In vitro, dabrafenib je uzrokovao dozno zavisna povećanja CYP2B6 i CYP3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije ljekova, smanjile su se vrijednosti Cmax i PIK za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za 47% i 65%, pri istovremenoj primjeni sa ponovljenim dozama dabrafeniba.

Primjena dabrafeniba od 150 mg dva puta dnevno i varfarina rezultirala je smanjenjem PIK S- i R-varfarina od 37% odnosno 33% u poređenju sa primjenom samog varfarina. Cmax S- i R-varfarina je porastao za 18% odnosno 19%.

Očekuju se interakcije sa brojnim ljekovima koji se eliminišu kroz metabolizam ili aktivnim transportom. Ako je terapijsko djelovanje tih ljekova jako važno za pacijenta, a prilagođavanja doze nijesu jednostavna na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, te ljekove treba izbjegavati ili ih primjenjivati sa oprezom. Sumnja se da je rizik od oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći kod pacijenata koji istovremeno primaju induktore enzima.

Očekuje se da je broj ljekova na koji se to odnosi veliki, iako jačina interakcije može da varira. Grupe ljekova na koje se to odnosi uključuju, ali nijesu ograničene na:

Analgetike (npr. fentanil, metadon)
Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
Antitumorske ljekove (npr. kabazitaksel)
Antikoagulanse (npr. acenokumarol, varfarin (vidjeti dio 4.4))
Antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinska kiselina)
Antipsihotike (npr. haloperidol)
Blokatore kalcijumovih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
Glikozide digitalisa (npr. digoksin, vidjeti dio 4.4)
Kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon)
HIV antivirusne ljekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)
Hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.6)
Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
Imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)
Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin)

Do početka indukcije vjerovatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih doza dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije nastupa postupno, koncentracije osjetljivih supstrata CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i transportera (npr. P-gp ili MRP-2) mogu se povećati, pa je pacijente potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih ljekova možda treba prilagoditi.

In vitro, dabrafenib je inhibitor sa djelovanjem na mehanizam CYP3A4. Stoga se tokom prvih nekoliko dana terapije može primjetiti prolazna inhibicija CYP3A4.

Uticaj dabrafeniba na transportni sistem supstanci

Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog organskog anjonskog transportnog polipeptida (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP. Nakon primjene jedne doze rosuvastatina (OATP1B1, OATP1B3 i BCRP supstrat) istovremeno sa ponovljenim doziranjem dabrafeniba od 150 mg dvaput dnevno kod 16 pacijenata, Cmax rosuvastatina je povećana za 2,6 puta dok je PIK minimalno promijenjen (povećanje za 7%). Nije vjerovatno da povećanje Cmax ima klinički značaj.

Kombinovana terapija sa trametinibom

Istovremena primjena ponovljenog doziranja trametiniba 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno ne dovodi do klinički značajnih promjena u Cmax i PIK trametiniba i dabrafeniba u krvi, sa povećanjem od 16% u Cmax i 23% u PIK dabrafeniba u krvi. Malo smanjenje bioraspoloživosti trametiniba, koje odgovara smanjenju PIK od 12%, procjenjeno je populacionom PK analizom kada je trametinib istovremeno primjenjen sa dabrafenibom, induktorom CYP3A4.

Ako se dabrafenib primjenjuje istovremeno sa trametinibom pogledajte interakcije ljekova u djelovima 4.4 i 4.5 Sažetaka karakteristika lijeka za dabrafenib i trametinib.

Uticaj hrane na dabrafenib

Zbog djelovanja hrane na resorpciju dabrafeniba kada se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom, pacijenti moraju uzimati dabrafenib barem jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne metode kontracepcije tokom terapije dabrafenibom, i još 2 nedjelje nakon prekida terapije dabrafenibom i 16 nedjelja nakon posljednje doze trametiniba kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom. Dabrafenib može smanjiti efikasnost oralnih ili bilo kojih drugih sistemskih hormonskih kontraceptiva pa je potrebno koristiti efikasnu alternativnu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi dabrafeniba kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao i embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogena dejstva (vidjeti dio 5.3). Dabrafenib se ne smije davati trudnicama osim ako potencijalna korist za majku premašuje mogući rizik za fetus. Ako pacijentkinja ostane u drugom stanju za vrijeme terapije dabrafenibom, treba je obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (dio 4.6) kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Dojenje

Nije poznato da li se dabrafenib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za odojče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije dabrafenibom treba doneti uzevši u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticaju dabrafeniba kao monoterapije ili kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. Dabrafenib može štetno djelovati na plodnost muškarca ili žene, s obzirom da su neželjena dejstva dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe primijećena kod životinja (vidjeti dio 5.3). Pacijente muškog pola koji uzimaju dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom potrebno je obavijestiti o potencijalnom riziku oštećenja spermatogeneze koje može biti ireverzibilno. Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trametinib (dio 4.6) kada se primjenjuje u kombinaciji sa trametinibom.

Dabrafenib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta kao i profil neželjenih dejstava dabrafeniba. Pacijente treba obavijestiti o mogućem umoru i poteškoćama sa očima koji mogu uticati na navedene aktivnosti.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene monoterapije dabrafeniba zasniva se na integrisanoj bezbjednosnoj populaciji iz pet kliničkih ispitivanja BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, i BRF112680, u kojima je učestvovalo 578 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom koji su liječeni sa 150 mg dabrafeniba, dva puta dnevno. Najčešće neželjene reakcije (incidenca 15%) prijavljene za dabrafenib bile su hiperkeratoza, glavobolja, pireksija, artralgija, umor, mučnina, papilom, alopecija, osip i povraćanje.

Bezbjednost primjene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom procjenjivana je u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji od 1 076 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom, melanomom stadijuma III s BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno liječenje) i uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su liječeni dabrafenibom u dozi od 150 mg dva puta dnevno i trametinibom u dozi od 2 mg jednom dnevno. Od ovih pacijenata, njih 559 su liječeni kombinacijom ljekova za melanom sa BRAF V600 mutacijom u dvije randomizovane studije faze III MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 je primalo kombinovanu terapiju u adjuvantnom liječenju melanoma stadijuma III sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije u randomizovanoj studiji faze III BRF115532 (COMBI AD), a njih 82 su liječeni kombinacijom ljekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 sa više kohorti (vidjeti dio 5.1). Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kombinacije trametiniba i dabrafeniba bile su pireksija, mučnina, dijareja, umor, jeza, glavobolja, povraćanje, artralgija, hipertenzija, osip i kašalj.

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥20%) kod primjene dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom bile su: pireksija, umor, mučnina, jeza, glavobolja, dijareja, povraćanje, artralgija i osip.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije povezane sa dabrafenibom dobijene iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja su prikazane u tabelama za monoterapiju dabrafenibom (tabela 3) i dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (tabela 4).

Prijavljena neželjena dejstva u nastavku su navedena prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i učestalosti. Za klasifikaciju učestalosti primijenjene su sljedeće dogovorene vrijednosti:

Veoma česta ≥ 1/10

Česta ≥ 1/100 do <1/10

Povremena≥ 1/1 000 do <1/100

Rijetka ≥ 1/10 000 do <1/1 000

Veoma retka <1/10 000

Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj monoterapijom dabrafeniba u kliničkim ispitivanjima

Klasa sistema organa	Učestalost (svi stepeni)	Neželjena dejstva
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Veoma česta	Papilom
	Česta	Planocelularni karcinom kože
		Seboroična keratoza
		Akrohordoni (kožne izrasline)
		Bazocelularni karcinom
	Povremena	Novi primarni melanom
Poremećaji imunog sistema	Povremena	Preosjetljivost
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma česta	Smanjen apetit
	Česta	Hipofosfatemija
		Hiperglikemija
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta	Glavobolja
	Česta	Periferna neuropatija (uključujući senzornu i motornu neuropatiju)
Poremećaji oka	Povremena	Uveitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma česta	Kašalj
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta	Mučnina
		Povraćanje
		Dijareja
	Česta	Konstipacija
	Povremena	Pankreatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma česta	Hiperkeratoza
		Alopecija
		Osip
		Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
	Česta	Suva koža
		Pruritus
		Aktinična keratoza
		Kožne lezije
		Eritem
		Fotosenzitivnost
	Povremena	Akutna febrilna neutrofilna dermatoza
		Panikulitis
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma česta	Artralgija
		Mialgija
		Bolovi u ekstremitetima
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Povremena	Bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna insuficijencija
		Nefritis
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma česta	Pireksija
		Umor
		Jeza
		Astenija
	Česta	Bolest slična gripu

Tabela 4: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom

Klasa sistema organa	Učestalost (svi stepeni)	Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije	Veoma česta	Nazofaringitis
	Česta	Infekcije urinarnog trakta
		Celulitis
		Folikulitis
		Paronihija
		Pustulozni osip
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Česta	Planocelularni karcinom kožea
		Papilomb
		Seboroična keratoza
	Povremena	Novi primarni melanomc
		Akrohordoni (kožne izrasline)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Česta	Neutropenija
		Anemija
		Trombocitopenija
		Leukopenija
Poremećaji imunog sistema	Povremena	Preosjetljivostd
		Sarkoidoza
	Rijetka	Hemofagocitna limfohistiocitoza
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma česta	Smanjen apetit
	Česta	Dehidratacija
		Hiponatremija
		Hipofosfatemija
		Hiperglikemija
	Nepoznato	Sindrom lize tumora
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta	Glavobolja
		Vrtoglavica
	Česta	Periferna neuropatija (uključujući senzornu i motornu neuropatiju)
Poremećaji oka	Česta	Zamućen vid
		Oštećenje vida
		Uveitis
	Povremena	Horioretinopatija
		Odvajanje retine
		Periorbitalni edem
Kardiološki poremećaji	Česta	Smanjenje ejekcione frakcije
		Atrioventrikularni bloke
	Povremena	Bradikardija
	Nepoznata	Miokarditis
Vaskularni poremećaji	Veoma česta	Hipertenzija
		Krvarenjef
	Česta	Hipotenzija
		Limfedem
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma česta	Kašalj
	Česta	Dispneja
	Povremena	Pneumonitis
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta	Abdominalni bolg
		Konstipacija
		Dijareja
		Mučnina
		Povraćanje
	Česta	Suva usta
		Stomatitis
	Povremena	Pankreatitis
		Kolitis
	Rijetka	Gastrointestinalna perforacija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma česta	Suva koža
		Pruritus
		Osip
		Eritemh
	Česta	Akneiformni dermatitis
		Aktinična keratoza
		Noćno znojenje
		Hiperkeratoza
		Alopecija
		Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
		Kožne lezije
		Hiperhidroza
		Panikulitis
		Kožne fisure
		Fotosenzitivnost
	Povremena	Akutna febrilna neutrofilna dermatoza
		Stevens-Johnson-ov sindrom
	Nepoznata	Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
		Generalizovani eksfolijativni dermatitis
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma česta	Artralgija
		Mijalgija
		Bolovi u ekstremitetima
		Spazam mišićai
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Povremena	Bubrežna insuficijencija
		Nefritis
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma česta	Umor
		Jeza
		Astenija
		Periferni edem
		Pireksija
		Bolest slična gripu
	Česta	Inflamacija mukoze
		Edem lica
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma česta	Povišena vrijednost alanin aminotransferaze
		Povišena vrijednost aspartat aminotransferaze
	Česta	Povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi
		Povišena vrijednost gama-glutamil transferaze
		Povišena vrijednost kreatin kinaze u krvi
Sigurnosni profil iz MEK116513 je generalno sličan onome iz MEK115306 uz sljedeće izuzetke: 1) Sljedeće neželjene reakcije imaju veću učestalost u poređenju s MEK115306: mišićni spazam (veoma često); bubrežna insuficijencija i limfedem (često); akutna bubrežna insuficijencija (povremeno); 2) Sljedeće neželjene reakcije su se pojavile u MEK116513, ali ne i u MEK115306: srčana slabost, disfunkcija lijeve komore, intersticijska bolest pluća (povremeno); 3) Sjledeća neželjena reakcija se pojavila u MEK116513 i BRF115532, ali ne i u MEK115306 i BRF113928: rabdomioliza (povremeno).

Opis određenih neželjenih dejstava

Planocelularni karcinom kože

U studiji MEK115306 planocelularni karcinoma kože (uključujući one koji su klasifikovani kao keratoakantom ili podtipove mješovitog keratoakantoma) pojavio se kod 10% pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju, a približno 70% događaja zabilježeno je u okviru prvih 12 nedjelja liječenja sa medijanom vremena do prve pojave od 8 nedjelja. U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, 2% pacijenata je razvilo planocelularni karcinom kože, a događaji su se javili kasnije nego kod monoterapije dabrafenibom sa medijanom vremena do nastanka od 18-31 nedjelje. Svi pacijenti koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa trametinibom, a koji su razvili planocelularni karcinom kože, nastavili su sa liječenjem bez prilagođavanja doze.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji sa trametinibom u studijama za melanom zabilježeni su slučajevi pojave novih primarnih melanoma, Slučajevi su riješeni ekscizijom i nijesu zahtijevali prilagođavanje terapije (vidjeti dio 4.4). Nije prijavljen novi slučaj primarnog melanoma u studiji faze II za nemikrocelularni karcinom pluća (BRF113928).

Maligni tumori koji ne zahvataju kožu

Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u ćelijama sa wild type BRAF genom, koje su izložene BRAF inhibitorima, može dovesti do povećanog rizika od malignih tumora koji ne zahvataju kožu, uključujući i one sa RAS mutacijama (vidjeti dio 4.4). Maligni tumori koji ne zahvataju kožu su prijavljeni kod 1% (6/586) pacijenata koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji, i kod 1<% (8/1 076) pacijenata u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji u kojoj su uzimali dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. U ispitivanju faze III BRF115532 (COMBI AD) u adjuvantnom liječenju melanoma, 1% (5/435) pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom razvilo je maligne tumore koji ne zahvataju kožu, u poređenju sa < 1% (3/432) pacijenata koji su primali placebo u vrijeme primarne analize. Tokom dugotrajnog (do 10 godina) praćenja bez liječenja, 9 dodatnih pacijenata prijavilo je maligne tumore koji ne zahvataju kožu u grupi koja je primala kombinovanu terapiju, a i 4 u grupi koja je primala placebo. Prilikom primjene dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji sa trametinibom primijećeni su slučajevi RAS-om indukovanih malignih tumora. Pacijente je potrebno pratiti na odgovarajući način zavisno od kliničke slike.

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom zabilježeni su hemoragijski događaji, uključujući teška i fatalna krvarenja. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve komore

U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji prijavljeno je smanjenje LVEF kod 6% (65/1 076) pacijenata koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Većina slučajeva je bila asimptomatska i reverzibilna. Pacijenti čija je vrijednost LVEF bila niža od donje granice normalnih vrijednosti za ustanovu nijesu bili uključivani u klinička ispitivanja sa dabrafenibom. Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom trebaprimjenjivati sa oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći do oštećenja funkcije lijeve komore. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.

Pireksija

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji sa trametinibom zabilježena je povišena temperatura. Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primjeni kombinovane terapije (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod kojih se pojavila povišena temperatura, otprilike polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog mjeseca liječenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja. Kod 1% pacijenata u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju identifikovani su slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice, koji su bili definisani kao groznica praćena teškom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom kod pacijenata čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni slučajevi ozbiljne neinfektivne groznice tipično su se javljali u prvom mjesecu uzimanja terapije. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljna neinfektivna groznica su dobro reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i potpornu terapiju (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Događaji na nivou jetre

Neželjena dejstva na nivou jetre zabilježena su u kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trametinib.

Hipertenzija

Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi sa kombinovanom terapijom dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom, kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije. Potrebno je zabilježiti krvni pritisak na početku liječenja i pratiti ga tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.

Artralgija

Artralgija je prijavljivana veoma često u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji u kojoj je uziman dabrafenib kao monoterapija (25%) i dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (25%) i uglavnom se radilo o gradusu 1 i 2 dok je gradus 3 primijećen povremeno (< 1%), a događaji gradusa 4 nijesu bili zabilježeni.

Hipofosfatemija

Hipofosfatemija je prijavljivana često u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji u kojoj je uziman dabrafenib kao monoterapija (7%) i dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (4%). Treba napomenuti da je približno polovina tih slučajeva u primjeni dabrafeniba kao monoterapije (4%) i 1% u primjeni dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom bilo težine gradusa 3.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen kod pacijenata koji su primali terapiju dabrafeniba kao monoterapiju i u kombinaciji sa trametinibom. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pregledi treba da obuhvataju mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Poslije epizode pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom uvođenju dabrafeniba (vidjeti dio 4.4).

Bubrežna insuficijencija

Bubrežna insuficijencija zbog prerenalne azotemije povezane sa pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila je povremena; međutim, dabrafenib nije ispitivan kod pacijenata sa inicijalnom bubrežnom insuficijencijom (definisana kao kreatinin >1.5 x GGN). Potreban je oprez u takvim uslovima (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Od ukupnog broja pacijenata u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koja je uzimala dabrafenib kao monoterapiju (n=578), 22% je imalo 65 i više godina, a 6% je imalo 75 i više godina. U poređenju sa mlađim ispitanicima (<65), više je ispitanika starosti ≥65 godina imalo neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze ispitivanog lijeka (22% u odnosu na 12%) ili prekida liječenja (39% prema 27%). Osim toga, kod starijih pacijenataispoljilo se više ozbiljnih neželjenih reakcija nego kod mlađih pacijenata (41% u odnosu na 22%). Nije primijećena ukupna razlika u efikasnosti između ove grupe i mlađih pacijenata.

U integrisanoj bezbjednosnoj populaciji koja je uzimala dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (n=1 076), 265 pacijenata (25%) bilo je starosti ≥65 godina, 62 pacijenta (6%) bilo je starosti ≥75 godina. Udio pacijenata kod kojih su se ispoljili neželjeni događaji bio je sličan kod onih starosti <65 i onih sa ≥65 godina, u svim kliničkim ispitivanjima. Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina veća je vjerovatnoća da će se javiti ozbiljni neželjeni događaji i neželjeni događaji koji dovode do trajnog ili privremenog prekida terapije, ili smanjenja doze lijeka, nego kod pacijenata starosti <65 godina.

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod pacijenata sa metastazama na mozgu

Bezbjednost i efikasnost kombinacije dabrafeniba i trametiniba je procijenjena u otvorenom ispitivanju faze II s više kohorti sprovedenom na pacijentima sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom sa metastazama na mozgu. Bezbjednosni profil uočen kod ovih pacijenata je bio u skladu sa objedinjenim bezbjednosnim profilom kombinacije ovih ljekova.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

==========4.9. Predoziranje

Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja dabrafenibom. Ako dođe do predoziranja, pacijentu treba pružiti suportivnu njegu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.

==========5. FARMAKOLOŠKI PODACI

==========5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, inhibitori B-Raf serin treonin (BRAF) kinaze

ATC kod: L01EC02

Mehanizam dejstva

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. BRAF mutacije su identifikovane sa visokom učestalošću kod određenih vrsta karcinoma, uključujući oko 50% melanoma. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja predstavlja oko 90% BRAF mutacija koje se mogu vidjeti kod melanoma.

Pretklinički podaci dobijeni u biohemijskim ispitivanjima pokazali su da dabrafenib inhibira BRAF kinaze s aktiviranom mutacijom kodona 600 (tabela 5).

Tabela 5: Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema RAF kinazama

Kinaze	Koncentracija inhibicije 50 (nM)
BRAF V600E	0.65
BRAF V600K	0.50
BRAF V600D	1.8
BRAF WT	3.2
CRAF WT	5.0

Dabrafenib je pokazao nishodnu supresiju farmakodinamskih biomarkera (fosforilisani ERK) i inhibiciju rasta ćelija u BRAF V600 mutiranim ćelijskim linijama melanoma, in vitro kao i u životinjskim modelima.

Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju, primjena dabrafeniba dovela je do inhibicije tumorskih fosforilisanih ERK prema početnim vrijednostima.

Kombinacija sa trametinibom

Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor mitogen-aktivirane protein kinaze regulisane ekstracelularnim signalima (eng. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1), inhibitor aktivacije MEK2 i aktivnosti protein kinaze. MEK proteini su sastavni djelovi signalnog puta protein kinaze regulisane ekstracelularnim signalima.

Samim tim trametinib i dabrafenib inhibišu dvije kinaze signalnog puta, MEK i RAF, te zato kombinacija omogućava istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija dabrafeniba sa trametinibom je pokazala antitumorsku aktivnost u ćelijskim linijama melanoma pozitivnog na mutaciju BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Prije uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora urađenu validnim testom.

Prije uzimanja dabrafeniba kao monoterapije pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora potvrđenu validnim testom. U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III, odabir pacijenata za uključivanje zahtijevao je centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću BRAF testa mutacije koji je obavljen na najnovijem raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je pomoću testa samo za istraživačke svrhe (IUO). IUO je alel-specifičan test lančane reakcije polimerazom (PCR) koji se radi sa DNK izolovanom iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i utopljenog u parafin (eng. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je posebno osmišljen kako bi se napravila razlika između V600E i V600K mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo pacijenti sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.

Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux (bMx) THxID BRAF validnog testa koji ima CE oznaku. bMx THxID BRAF test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz FFPE tumorskog tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osjetljivošću (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci wild type koristeći DNK koja je izolovana iz FFPE tkiva). Pretklinička i klinička ispitivanja sa retrospektivnom dvosmjernom Sanger sekvencionirajućom analizom pokazala su da test sa manjom osjetljivošću takođe otkriva rjeđe BRAF V600D mutacije i V600E/K601E mutacije. Iz uzoraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja (N=876), koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencionirani primjenom referentne metode, specifičnost testa je iznosila 94%.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Inoperabilni ili metastatski melanom

Dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom

Pacijenti koji nijesu ranije liječeni

Efikasnost i bezbjednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dvije studije faze III i jednoj potpornoj studiji faze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 je randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III u kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i placebom u prvoj liniji liječenja pacijenata sa inoperabilnim (stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bila je preživljavanje bez progresije (eng. progression free survival, PFS), a ključna mjera sekundarnog ishoda ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS). Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (>gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prema GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).

Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju (N=211) ili na dabrafenib (N=212). Pacijenti su uglavnom bili bijele rase (>99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina (28% je imalo ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH≤GGN (65%), funkcionalni status 0 (72%) prema Istočnoj kooperativnoj grupi za onkologiju (eng. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i visceralnu bolest (73%) na početku. Većina pacijenata je imala BRAF V600E mutaciju (85%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.

Medijana OS-a i procijenjene jednogodišnje, dvogodišnje, trogodišnje, četvorogodišnje i petogodišnje stope preživljavanja prikazane su u tabeli 6. U analizi OS-a nakon 5 godina medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju bila je približno 7 mjeseci duža u odnosu na grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom (25,8 mjeseci u odnosu na 18,7 mjeseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 32% za kombinaciju u odnosu na 27% za monoterapiju dabrafenibom (Tabela 6, Slika 1). Kaplan-Meier-ova kriva OS-a izgleda da se stabilizuje od 3. do 5. godine (videti Sliku 1). Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 40% (95% CI: 31,2; 48,4) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 33% (95% CI: 25,0; 41,0) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku liječenja, kao i 16% (95% CI: 8,4; 26,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 14% (95% CI: 6,8; 23,1) za grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila povišena na početku liječenja.

Tabela 6Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (COMBId)

	Analiza OS-a	5-godišnja analiza OS-a
	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib +	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib+
Broj pacijenata
Umrli (događaj), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Procijene OS-a (mjeseci)
Medijana (95% CI)	25,1	18,7	25,8	18,7
Odnos rizika (95% CI)	0,71	0,80
p-vrijednost	0,011	NP
Procjena ukupnog preživljavanja, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametinib	Dabrafenib + Placebo
Za 1 godinu	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Za 2 godine	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Za 3 godine	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Za 4 godine	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Za 5 godina	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)
ND = Nije dostignuto, NP = Nije primjenljivo

Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (ITT populacija)

4970780122555Dabrafenib + Trametinib00Dabrafenib + Trametinib128016011690340012484102277109001248410183387900124841013912840012484109480540012484105067290012484106286400107315022129750.0000.0107315017710150.2000.2107315013290550.4000.410731508845550.6000.610731504425950.8000.8107315001.0001.013138142321560001684654232156000205358923215600024237942321560002793999232156000316229923215600035331392321560003903979232156000427164423215600046424842321560005013324232156000538162423215600057524642321560006122034232156000129032024104600000166116024104606006200533024104601001205359024104602002237617024104601001242379524104608008274574024104602002279400024104604004311467524104603003316230024104600000348488024104603003353314024104606006385508524104604004390271024104602002422338524104604004427164524104608008459422524104605005464248524104604004496379524104606006501205524104600000533273024104606006538099024104606006570357024104607007575183024104602002607314024104607800781252220287528021100211162306028752801880018819919952875280145001452361565287528011300113312166028752808600863491230287528079007938620702875280710071423100528752806300634600575287528060006049714152875280570057533971528752805400545709285287528012001261010802875280000012522202967355212002121623060296735517500175199199529673551370013723615652967355104001042752725296735584008431216602967355690069349123029673556000603862070296735556005642310052967355540054460057529673555100514971415296735550005053397152967355460046570928529673551000106101080296735500004970780229870Dabrafenib + Placebo00Dabrafenib + Placebo4615815288289004615815179069001313815628650013169892857500133667428575001510664603250015246346032500153415960325001556384723900016382991593850016700491816100017259292032000018783294089400018783294089400018853144089400019005544216400019202394337050022224997740650023215598750300027673291068705002777489108140500279717410934700028289241118235003501389126111000369823913093700050323741541780005415914156845000541781915684500054298841568450005441949156845000545655415684500054616341568450005483224156845000551687915684500055244991583690005524499158369000553846915836900055702191583690005570219158369000558482415836900055879991583690005611494158369000562355915836900056235591583690005626734158369000562673415836900056286391583690005653404158369000566038915836900056641991583690005669914158369000567499415836900056749941583690005681979158369000568197915836900056838841583690005688964158369000569404415836900056959491583690005695949158369000569912415836900057016641583690005708649158369000571372915836900057257941583690005737224158369000573722415836900057594491583690005767069158369000580072415836900058096141583690005822314158369000582739415836900058324741583690005843904158369000585596915836900058756541583690005894704158369000602106915836900013138156286500131698928575001437639812800014858999207500151574412382500155384419812000176974448704500190817461849000199262970294500201167971564500274573912973050028765491353820003206749146494500327596414763750037750741571625005229224165354000536955916764000054349641676400005436869167640000544194916764000054762391676400005511799169037000551179916903700055149741690370005524499169037000553465916903700055384691690370005546724169037000555053416903700055613291690370005568314169037000557021916903700055733941690370005582284169037000558228416903700055848241690370005594984169037000560006416903700056070491690370005611494169037000563816416903700056534041690370005653404169037000567689916903700056768991690370005681979169037000571563416903700057156341690370005720714169037000572579416903700057353191690370005735319169037000576198916903700057708791690370005795644169037000585596916903700058705741690370005880734169037000588581416903700059245491690370005977889169037000603503916903700012801601905000

-217805916940Procjenjena funkcija preživljavanja00Procjenjena funkcija preživljavanja

257746513970Vrijeme od randomizacije (mjeseci)00Vrijeme od randomizacije (mjeseci)2724785135890980098

Poboljšanja za primarni parametar praćenja PFS održana su u periodu od pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom. Poboljšanja su takođe uočena za stopu ukupnog odgovora (engl. overal response rate, ORR) i zabilježeno je duže trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) u grupi koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom (vidjeti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti za studiju MEK115306 (COMBI-d)

	Primarna analiza (presjek podataka: 26. avgust 2013)	Ažurirana analiza (presjek podataka: 12. januar 2015)	5-godišnja analiza
Parametar praćenja	Dabrafenib +	Dabrafenib +	Dabrafenib +	Dabrafenib +	Dabrafenib	Dabrafenib
PFSa
Progresivna bolest ili smrt, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Medijana PFS-a (mjeseci) (95% CI)	9.3	8.8	11.0	8.8	10.2	8.8
Odnos rizika	0.75	0.67	0.73
P vrijednost	0.035	<0.001 f	NP
ORRb (mjeseci)	67	51	69	53	69	54
Razlika u ORR-u	15e	15e	NP
P vrijednost	0.0015f	0.0014 f	NP
DoRc (mjeseci)	9.2d	10.2d	12.9	10.6	12.9	10.2
a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača)

MEK116513 (COMBI-v):

MEK116513 je randomizovana, otvorena studija faze III sa dvije grupe u kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa monoterapijom vemurafenibom kod inoperabilnog ili metastatskog melanoma s pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bila je ukupno preživljavanje uz PFS kao glavnu mjeru sekundarnog ishoda. Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prema GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema V600K).

Randomizovano je ukupno 704 pacijenata u odnosu 1:1 ili na kombinovanu terapiju ili na vemurafenib. Pacijenti su uglavnom bili bijele rase (>96%) i muškog pola (55%), uz medijanu starosti od 55 godina (24% imalo je ≥65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijuma IV M1c bolesti (61% ukupno). Većina pacijenata imala je LDH ≤GGN (67%), funkcionalni status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku. Ukupno je 54% pacijenata imalo <3 mjesta bolesti na početku. Većina pacijenata imala je melanom sa pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.

Medijana OS-a i procenjene 1-godišnje, 2-godišnje, 3-godišnje, 4-godišnje i petogodišnje stope preživljavanja prikazane su u tabeli 8. U analizi OS-a nakon 5 godina medijana OS za grupu koja je primala kombinaciju bila je približno 8 mjeseci duža u odnosu na medijanu OS za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom (26,0 mjeseci u odnosu na 17,8 mjeseci), sa 5-godišnjom stopom preživljavanja od 36% za kombinaciju u odnosu na 23% za monoterapiju vemurafenibom (Tabela 8, Slika 2). Kaplan-Meier-ova kriva OS)-a izgleda da se stabilizuje od 3. do 5. godine (vidjeti Sliku 2). Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 46% (95% CI: 38,8; 52,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 28% (95% CI: 22,5; 34,6) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku liječenja, kao i 16% (95% CI: 9,3; 23,3) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 10% (95% CI: 5,1; 17,4) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila povišena na početku liječenja.

Tabela 8Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK116513 (COMBIv)

	Analiza OS-a	5-godišnja analiza OS-a
	Dabrafenib +	Vemurafenib	Dabrafenib +	Vemurafenib
Broj pacijenata
Umrli (događaj), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Procijene OS-a (mjeseci)
Medijana (95% CI)	25.6	18.0	26.0	17.8
Prilagođeni odnos rizika (95% CI)	0.66	0.70
p-vrijednost	<0.001	NP
Procjena ukupnog preživljavanja, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametinib	Vemurafenib
Za 1 godinu	72 (67, 77)	65 (59, 70)
Za 2 godine	53 (47.1, 57.8)	39 (33.8, 44.5)
Za 3 godine	44 (38.8, 49.4)	31 (25.9, 36.2)
Za 4 godine	39 (33.4, 44.0)	26 (21.3, 31.0)
Za 5 godine	36 (30.5, 40.9)	23 (18.1, 27.4)
ND = Nije dostignuto, NP = Nije primjenljivo

Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja za studiju MEK116513

Dabrafenib + Trametinib0.00.20.40.60.81.0Vrijeme od randomizacije (mjeseci)06121824303642485460667278Ispitanici pod rizikomVemurafenib352311246201171151140130118109104494035228720115412010494867872653010Procjenjena funkcija preživljavanjaVemurafenibDabrafenib + TrametinibDabrafenib + Trametinib0.00.20.40.60.81.0Vrijeme od randomizacije (mjeseci)06121824303642485460667278Ispitanici pod rizikomVemurafenib352311246201171151140130118109104494035228720115412010494867872653010Procjenjena funkcija preživljavanjaVemurafenibDabrafenib + Trametinib

Poboljšanja za sekundarni parametar praćenja PFS održana su u periodu od 5 godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju vemurafenibom. Poboljšanja su takođe zabilježena za ORR i duže DoR za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju vemurafenibom (tabela 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti za studiju MEK116513 (COMBI-v)

	Primarna analiza	5-godišnja analiza
Parametar praćenja	Dabrafenib +	Vemurafenib	Dabrafenib +	Vemurafenib
PFSa
Progresivna bolest ili smrt,	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Medijana PFS-a (mjeseci)	11,4	7,3	12,1	7,3
Odnos rizika	0,56	0.62
P vrijednost	< 0,001	NP
ORRb	64	51	67	53
Razlika u ORR-u	13	NP
P vrijednost	0,0005	NP
DoR c (mjeseci)	13,8 d	7,5 d	13,8	8,5
a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača)

Prethodna terapija BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba sa trametinibom, a kod kojih je došlo do progresije tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.

Dio B studije BRF113220 uključivao je kohortu od 26 pacijenata kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija trametiniba u dozi 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta dnevno pokazala je ograničenu kliničku aktivnost kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom (vidjeti dio 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača bila je 15% (95% CI: 4.4, 34.9), a medijana PFS-a bila je 3.6 mjeseci (95% CI: 1.9, 5.2). Slični su rezultati uočeni kod 45 pacijenata koji su prešli s monoterapije dabrafenibom na kombinovanu terapiju trametinibom 2 mg jednom dnevno i dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno u dijelu C ovog ispitivanja. Kod tih pacijenata uočena je potvrđena stopa odgovora od 13% (95% CI: 5.0; 27.0) uz medijanu PFS-a od 3.6 mjeseci (95% CI: 2.4).

Pacijenti sa moždanim metastazama

Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom je ispitivana u nerandomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II (COMBI-MB ispitivanje) kod pacijenata sa melanomom sa BRAF mutacijom koji je metastazirao na mozak. Ukupno 125 pacijenata je uključeno u četiri kohorte:

Kohorta A: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa asimptomatskim moždanim metastazama bez prethodne lokalne terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
Kohorta B: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa asimptomatskim moždanim metastazama sa prethodnom lokalnom terapijom usmjerenom na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
Kohorta C: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/K/R mutacijom sa asimptomatskim moždanim metastazama sa ili bez prethodne lokalne terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
Kohorta D: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/E/K/R mutacijom sa simptomatskim moždanim metastazama sa ili bez prethodne lokalne terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1 ili 2.

Primarni parametar praćenja ispitivanja je bio intrakranijalni odgovor u Kohorti A, definisan kao procenat pacijenata sa potvrđenim intrakranijalnim odgovorom određen pomoću modifikovanog Kriterijuma za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1, a prema procjeni istraživača. Intrakranijalni odgovori u Kohortama B, C i D prema procjeni istraživača bili sekundarni parametri praćenja ispitivanja. Zbog male veličine uzoraka koja se vidi po širokom 95% CI, rezultate Kohorti B, C i D treba oprezno iterpretirati. Rezultati efikasnosti su sažeti u Tabeli 10.

Tabela 10Podaci o efikasnosti prema procjeni istraživača u ispitivanju COMBIMB

	Populacija svih liječenih pacijenata
Parametri praćenja/ procjena	Kohorta A	Kohorta B	Kohorta C	Kohorta D
Stopa intrakranijalnog odgovora, % (95 % CI)
	59%	56%	44%	59%
Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijana, mjeseci (95% CI)
	6,5	7,3	8,3	4,5
Stopa ukupnog odgovora, % (95% CI)
	59%	56%	44%	65%
Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, mjeseci (95% CI)
	5,7	7,2	3,7	5,5
Ukupno preživljavanje, medijana, mjeseci (95% CI)
	10,8	24,3	10,1	11,5
CI = interval pouzdanosti

Monoterapija dabrafenibom

Efikasnost dabrafeniba za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju procijenjena je u 3 klinička ispitivanja (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], i BRF113710 [BREAK-2]) uključujući pacijente sa BRAF V600E i/ili V600K mutacijama.

U ova klinička ispitivanja je bilo uključeno ukupno 402 ispitanika sa BRAF V600E i 49 ispitanika sa BRAF V600K mutacijom. Pacijenti sa melanomom sa drugim BRAF mutacijama, izuzev mutacije V600E, bili su isključeni iz ispitivanja efikasnosti, a klinička ispitivanja sa jednom grupom pokazala su manju aktivnost kod tumora sa mutacijom V600K nego kod onih sa mutacijom V600E.

Nema podataka o pacijentima sa melanomom koji nose BRAF V600 mutacije osim onih sa V600E i V600K. Efikasnost dabrafeniba kod pacijenata koji su prethodno liječeni inhibitorima protein kinaze nije bila ispitivana.

Pacijenti koji nijesu ranije liječeni (Rezultati Faze III ispitivanja [BREAK-3])

Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba procijenjene su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju III faze [BREAK 3] gdje je upoređivan dabrafenib sa dakarbazinom (DTIC) kod pacijenata pozitivnih na BRAF V600E mutaciju sa uznapredovalim (inoperabilnim, stadijum III) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom, koji ranije nijesu bili liječeni. Pacijenti sa melanomom sa drugim BRAF mutacijama osim mutacije V600E su bili isključeni.

Primarni cilj ispitivanja bio je da se procijeni efikasnost dabrafeniba u poređenju sa DTIC-om s obzirom na PFS prema procjeni istraživača. Pacijenti DTIC grane ispitivanja su smjeli da pređu na liječenje dabrafenibom poslije nezavisne radiološke potvrde početka progresije. Početne karakteristike su bile uravnotežene između terapijskih grupa. Šezdeset procenata pacijenata su bili muškarci i 99.6% pacijenata bijele rase; medijana starosti je bila 52 godine sa 21% b ≥65 godina, 98.4% je imalo ECOG status 0 ili 1, a 97% pacijenata je imalo metastatsku bolest.

U prethodno određenoj analizi sa podacima zaključenim 19. decembra 2011.godine, postignuto je značajno poboljšanje PFS kao primarnog cilja (HR=0.30; 95% CI 0,18; 0.51; p <0.0001). Rezultati efikasnosti iz primarne analize i post-hoc analize sa dodanim podacima o praćenju u toku 6 mjeseci, sažeto su prikazani u tabeli 11. Podaci o ukupnom preživljavanju iz sljedeće post-hoc analize zasnovane na podacima sa zaključnim datumom 18. decembra 2012. prikazani su na slici 3.

Tabela 11: Efikasnost kod prethodno neliječenih pacijenata (studija BREAK-3, 25. jun 2012.)

	Podaci do 19. decembra 2011.	Podaci do 25. juna 2012.
	Dabrafenib	DTIC	Dabrafenib	DTIC
Preživljavanje bez progresije bolesti
Medijana, mjeseci (95% CI)	5.1 (4.9; 6.9)	2.7 (1.5; 3.2)	6.9 (5.2; 9.0)	2.7 (1.5; 3.2)
HR (95% CI)	0.30 (0.18; 0.51)	0.37 (0.24; 0.58)
Ukupni odgovora
% (95% CI)	53 (45.5; 60.3)	19 (10.2; 30.9)	59 (51.4; 66.0)	24 (14; 36.2)
Trajanje odgovora
Medijana, mjeseci (95% CI)	N=99	N=12	N=110	N=15
Skraćenice: CI: interval poverenja; DTIC: dakarbazin; HR: odnos rizika; ND: nije dostignuto

Prema podacima od 25. juna 2012.godine, 35 ispitanika (55.6%) od 63 randomizovanih na DTIC je prešlo na dabrafenib, dok je 63% ispitanika randomizovanih na dabrafenib i 79% ispitanika randomizovanih na DTIC imalo progresiju bolesti ili je umrlo. Medijana PFS-a poslije prelaska bila je 4.4 mjeseca.

Tabela 12: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize

Zaključni datum	Terapija	Broj smrti (%)	Odnos rizika (95% CI)
19. decembar 2011.	DTIC	9 (14%)	0.61 (0.25; 1.48) (a)
	dabrafenib	21 (11%)
25. jun 2012.	DTIC	21 (33%)	0.75 (0.44; 1.29) (a)
	dabrafenib	55 (29%)
18. decembar 2012.	DTIC	28 (44%)	0.76 (0.48; 1.21) (a)
	dabrafenib	78 (42%)
(a) Pacijenti nijesu cenzurisani prilikom prelaska

Podaci o ukupnom preživljavanju iz naknadne post-hoc analize zasnovane na podacima zaključno sa 18. decembrom 2012. godine, pokazali su da dvanaestomjesečno ukupno preživljavanje (OS) iznosi 63% za DTIC i 70% za dabrafenib.

Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja (BREAK-3) (18. decembar 2012.)

4635502725420Ispitanici pod rizikom00Ispitanici pod rizikom303149057785Randomizovana ijlečena grupa00Randomizovana ijlečena grupa21002753148483Vrijeme od randomizacije (mjeseci)00Vrijeme od randomizacije (mjeseci)25401002030Udio preživjelih00Udio preživjelih

Pacijenti sa moždanim metastazama (Rezultati iz ispitivanja faze II (BREAK-MB)

BREAK-MB je bilo multicentrično otvoreno ispitivanje faze II, u dvije kohorte dizajnirano radi procjene intrakranijalnog odgovora na dabrafenib kod ispitanika sa histološki potvrđenim melanomom sa moždanim metastazama (stadijum IV) i pozitivnom BRAF mutacijom (V600E ili V600K). Ispitanici su raspoređeni u Kohortu A (ispitanici koji ranije nijesu primali lokalnu terapiju za moždane metastaze) ili Kohortu B (ispitanici koji su ranije primili lokalnu terapiju za moždane metastaze).

Primarni cilj ispitivanja bila je ukupna stopa intrakranijalnog odgovora (OIRR) u populaciji pacijenata sa V600E mutacijom, prema procjeni istraživača. Potvrđeni OIRR i ostali rezultati efikasnosti prema procjeni istraživača prikazani su u tabeli 13.

Tabela 13: Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa moždanim metastazama (ispitivanje BREAK-MB)

	Populacija svih pacijenata koji su primali lijek
	BRAF V600E (Primarni)	BRAF V600K
	Kohorta A	Kohorta B	Kohorta A	Kohorta B
Stopa ukupnog intrakranijalnog odgovora; % (95% CI)a
	39% (28.0; 51.2)	31% (19.9; 43.4)	7% (0.2; 31.9)	22% (6.4; 47.6)
Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijana, mjeseci (95% CI)
	N=29	N=20	N=1	N=4
Ukupni odgovor, % (95% CI)a
	38% (26.8; 49.9)	31% (19.9; 43.4)	0 (0; 21.8)	28% (9.7; 53.5)
Trajanje odgovora, medijana, mjeseci (95% CI)
	N=28	N=20	NP	N=5
Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, mjeseci (95% CI)
	3.7 (3.6; 5.0)	3.8 (3.6; 5.5)	1.9 (0.7; 3.7)	3.6 (1.8; 5.2)
Ukupno preživljavanje, medijana, mjeseci (95% CI)
Medijana, mjeseci	7.6 (5.9; ND)	7.2 (5.9; ND)	3.7 (1.6; 5.2)	5.0 (3.5; ND)
Skraćenice: CI: interval poverenja; ND: nije dostignuto; NP: nije primjenljivo

Pacijenti koji ranije nijesu liječeni ili poslije neuspeha barem jedne ranije sistemske terapije (Rezultati Faze II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) je bilo multicentrično ispitivanje sa jednom granom u koju je bilo uključeno 92 ispitanika sa metastatskim melanomom (stadijum IV) sa potvrđenom BRAF V600E ili V600K mutacijom melanoma.

Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača kod pacijenata sa BRAF V600E metastatskim melanomom (N=76) iznosila je 59% (95% CI: 48.2; 70.3), a medijana trajanja odgovora (TO) 5.2 mjeseca (95% CI: 3.9; nije bilo moguće izračunati) na osnovu medijana vrijemena praćenja od 6.5 mjeseci. Kod pacijenata sa BRAF V600K pozitivnim metastatskim melanomom (N=16) stopa odgovora je bila 13% (95% CI: 0.0; 28.7), sa medijanom trajanja odgovora (TO) od 5.3 mjeseci (95% CI: 3.7; 6.8). Iako ograničeno malim brojem pacijenata, medijana ukupnog preživljavanja je bila u skladu sa podacima o pacijentima sa tumorom pozitivnim na BRAF V600E mutaciju.

Adjuvantno liječenje melanoma stadijuma III

BRF115531 (COMBI-AD)

Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom ispitivane su u multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj sudiji faze III kod pacijenata sa melanomom kože stadijuma III (stadijum IIIA [metastaze u limfnim čvorovima >1 mm], IIIB ili IIIC) sa mutacijom BRAF V600 E/K, nakon potpune resekcije.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili kombinovanu terapiju (dabrafenib u dozi od 150 mg dva puta dnevno i trametinib u dozi od 2 mg jednom dnevno) ili dva placeba u periodu od 12 mjeseci. Uključivanje u studiju zahtijevalo je potpunu resekciju melanoma s potpunom limfadenektomijom unutar 12 nedjelja prije randomizacije. Bilo koja prethodna sistemska antitumorska terapija, uključujući radioterapiju, nije bila dopuštena. Pacijenti s prethodnim malignim bolestima u anamnezi, ukoliko su bili bez bolesti najmanje 5 godina, mogli su da se uključe u studiju. Pacijenti sa malignim bolestima s potvrđenim aktivirajućim RAS mutacijama nisu mogli da se uključe u studiju. Pacijenti su stratifikovani prema statusu BRAF mutacije (V600E u odnosu V600K) i stadijumu bolesti prije hirurškog uklanjanja prema 7. izdanju AJCC (engl. American Joint Committee on Cancer) sistema za određivanje stadijuma melanoma (engl. Melanoma Staging System) (prema podstadijumu stadijuma III, ukazujući na različite nivoe uključenosti limfnih čvorova i veličine primarnog tumora i ulceracije). Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez relapsa (engl. relapse-free survival, RFS) prema procjeni istraživača, definisano kao vrijeme od randomizacije do ponovne pojave bolesti ili smrti zbog bilo kog uzroka. Radiološka procjena tumora je rađena svaka 3 mjeseca tokom prve dvije godine i nakon toga svakih 6 mjeseci, dok se ne uoči prvi relaps. Sekundarni parametri praćenja uključuju ukupno preživljavanje (OS; ključni sekundarni parametar praćenja), stanje bez relapsa (engl. freedom from relapse, FFR) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).

Ukupno 870 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale kombinovanu terapiju (n=438) i placebo (n=432). Većina pacijenata bila je bijele rase (99%) i muškarci (55%), s medijanom starosti od 51 godine (18% je bilo ≥65 godina). Studija je uključivala pacijente sa svim podstadijumima bolesti stadijuma III prije resekcije; 18% od tih pacijenata imalo je uključenje limfnih čvorova koje je bilo moguće identifikovati samo pomoću mikroskopa i nije imalo ulceracije primarnog tumora. Većina pacijenata imala je BRAF V600E mutaciju (91%). Medijana trajanja praćenja u vrijeme primarne analize bio je 2,83 godine u grupi koja je primala kombinaciju dabrafeniba i trametiniba i 2,75 godina u grupi koja je primala placebo.

Rezultati za primarnu analizu RFSa prikazani su u tabeli 14. Studija je pokazala statistički značajnu razliku za primarni ishod RFSa prema procjeni ispitivača, između dve grupe, sa medijanom RFSa od 16,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo i još nije dostignut za grupu koja je primala kombinaciju (HR: 0,47; 95% interval pouzdanosti: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Uočena korist u RFSu je bila konzistentno pokazana među podgrupama pacijenata uključujući starost, pol i rasu. Rezultati su takođe bili konzistentni među stratifikacijskim faktorima za stadijum bolesti i tip BRAF V600 mutacije.

Tabela 14 Rezultati RFS-a prema procjeni istraživača za studiju BRF115532 (COMBI-AD primarna analiza)

	Dabrafenib + Trametinib	Placebo
RFS parametar	N=438	N=432
Broj događaja, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Medijana (mjeseci)	NP	16,6
Odnos rizika[1]	0,47
1-godišnja stopa (95% CI)	0,88 (0,85; 0,91)	0,56 (0,51; 0,61)
2-godišnja stopa (95% CI)	0,67 (0,63; 0,72)	0,44 (0,40; 0,49)
3-godišnja stopa (95% CI)	0,58 (0,54; 0,64)	0,39 (0,35; 0,44)
[1] Odnos rizika je dobijen iz stratifikovanog Pike modela.

Na osnovu ažuriranih podataka s dodatnih 29 mjeseci praćenja u poređenju sa primarnom analizom (minimalni period praćenja od 59 mjeseci), održana je korist u RFSu s utvrđenim HR od 0,51 [95% CI: (0,42; 0,61) (Slika 4). Petogodišnja stopa RFS bila je 52% (95% CI: 48; 58) u grupi koja je primala kombinaciju u poređenju sa 36% (95% CI: 32; 41) u grupi koja je primala placebo.

Slika 4 Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez relapsa (RFS) za studiju BRF115532 (ITT populacija, ažurirani rezultati)

44451625601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Vrijeme randomizacije (mjeseci)20222414 1618810126024464850404244343638322628307274766668706062645852Udio preživjelih i bez relapsa5456788028127526233532429838137235439143841340521020420222121721323322922823625624924217868045381331099215619919517620178175168204199185263243219280432387322137136133143140139151147146157166164158131156352699806911513313212120Dabrafenib+ TrametinibPlaceboIspitanici pod rizikomDabrafenib+ trametinibPlaceboN Događaji Medijana, mjeseci (95% CI)438 190 NA (47,9; NA)432 262 16,6 (12,7; 22,1)HR za povrat bolesti = 0,5195% CI (0,42; 0,61)Grupa001.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Vrijeme randomizacije (mjeseci)20222414 1618810126024464850404244343638322628307274766668706062645852Udio preživjelih i bez relapsa5456788028127526233532429838137235439143841340521020420222121721323322922823625624924217868045381331099215619919517620178175168204199185263243219280432387322137136133143140139151147146157166164158131156352699806911513313212120Dabrafenib+ TrametinibPlaceboIspitanici pod rizikomDabrafenib+ trametinibPlaceboN Događaji Medijana, mjeseci (95% CI)438 190 NA (47,9; NA)432 262 16,6 (12,7; 22,1)HR za povrat bolesti = 0,5195% CI (0,42; 0,61)Gruparight286207Udeo preživelih i bez relapsa00Udeo preživelih i bez relapsa

U vrijeme završne analize OS-a, medijana trajanja praćenja bila je 8,3 godine u grupi koja je primala kombinaciju i 6,9 godina u grupi koja je primala placebo. Primijećena razlika u OS-u nije bila statistički značajna (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01) sa 125 događaja (29%) u grupi koja je primala kombinaciju i 136 događaja (31%) u grupi koja je primala placebo. Procijenjene petogodišnje stope OS-a bile su 79% u grupi koja je primala kombinaciju i 70% u grupi koja je primala placebo, a procijenjene desetogodišnje stope OS-a bile su 66% u grupi koja je primala kombinaciju i 63% u grupi koja je primala placebo.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Studija BRF113928

Efikasnost i bezbjednost dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom ispitivane su u multicentričnoj, nerandomizovanoj i otvorenoj studiji faze II sa tri kohorte, u koju su bili uključeni pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća stadijuma IV sa BRAF V600 mutacijom. Primarni parametar praćenja bila je stopa ukupnog odgovora (ORR) određena korišćenjem ' RECIST 1.1 prema procjeni ispitivača. Sekundarni parametri praćenja su uključivali trajanje odgovora, preživljavanje bez progresije (PFS), ukupno preživljavanje (OS), bezbjednost i populacionu farmakokinetiku. ORR, trajanje odgovora i PFS su takođe procijenjeni od strane Nezavisnog Komiteta za procjenu (Independent Review Committee (IRC)) u sklopu analize osjetljivosti.

Kohorte su uključivane redom:

•Kohorta A: monoterapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno), uključeno 84 pacijenta. 78 pacijenata je imalo prethodnu sistemsku terapiju za njihovu metastatsku bolest.

•Kohorta B: kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno i trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 59 pacijenata. 57 pacijenata je prethodno imalo 1-3 linije prethodne sistemske terapije za njihovu metastatsku bolest. 2 pacijenta nijesu imala prethodnu sistemsku terapiju i oni su uključeni u analizu pacijenata koji su uključeni u Kohortu C.

•Kohorta C: kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno i trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 34 pacijenta. Svi pacijenti su primili ispitivani lijek kao terapiju prve linije za metastatsku bolest.

Od ukupno 93 pacijenta koja su bila uključena u kohorte B i C koje su primale kombinovanu terapiju, većina je bilo bijele rase (>90%), sa sličnim odnosom žena i muškaraca (54% u odnosu na 46%), sa medijanom starosti od 64 godine za pacijente na drugoj ili većoj liniji, a 68 godina za pacijente na prvoj liniji. Većina pacijenata (94%) koji su uključeni u kohorte koje su primale kombinovanu terapiju imalo je ECOG funkcionalni status 0 ili 1. 26 (28%) nije nikada pušilo. Većina pacijenata je imalo ne-skvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj populaciji, 38 pacijenata (67%) imalo je jednu liniju sistemske anti-tumorske terapije za metastatsku bolest.

U vrijeme primarne analize, primarni parametar praćenja ORR prema procjeni istraživača je u populaciji na prvoj liniji bio 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a u populaciji koja je prethodno bila liječena bila je 66,7% (95% CI; 52,9%; 78,6%). Ovim stopama je dostignuta statistička značajnost za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR za dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod populacije sa nemikrocelularnim karcinomom pluća manja ili jednaka 30%. Rezultati ORR procijenjeni od strane IRC bili su u skladu sa procjenom istraživača. Efikasnost kombinacije sa trametinibom je bila superiornija kada se indirektno uporedi sa monoterapijom dabrafenibom u kohorti A. Finalna analiza efikasnosti nakon 5 godina od uzimanja prve doze posljednjeg pacijenta navedena je u Tabeli 15.

Tabela 15Sažetak efikasnosti u kohortama na kombinovanoj terapiji na osnovu procjene istraživača i nezavisne radiološke procjene

Parametar praćenja	Analiza	Kombinovana terapija, prva linija	Kombinovana terapija, druga ili veća linijaN=571
Ukupni potvrđeni odgovor n (%)	Istraživač	23 (63,9%)	39 (68,4%)
Medijana trajanja odgovora	Istraživač	10,2 (8,3; 15,2)	9,8 (6,9; 18,3)
Medijana PFS-a	Istraživač	10,8 (7,0; 14,5)	10,2 (6,9;16,7)
Medijana OS-a	-	17,3 (12,3; 40,2)	18,2 (14,3; 28,6)
1 završni datum za podatke: 7. januar 2021.

Produženje QT intervala

Najteži slučaj produženja QTc od >60 milisekundi (ms) zabilježen je kod 3% pacijenata koji su primali dabrafenib (jedan >500 ms u integrisanoj bezbjednosnoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost). U studiji faze III MEK115306 ni jedan pacijent koji je primao trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom nije imao najteži oblik QTcB produženja >500 ms; QTcB je povećan za više od 60 ms u odnosu na početne vrijednosti kod 1% (3/209) pacijenata. U studiji faze III MEK116513 četiri pacijenta (1%) koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom imali su povećanje QTcB stepena 3 (>500 ms), od kojih su dva pacijenta imala povećanje QTcB stepena 3 (>500 ms) sa povećanjem >60 ms u odnosu na početne vrijednosti.

Potencijalni efekat dabrafeniba na produženje QT interval procjenjivan je u ciljanoj QT studiji sa višestrukim dozama. Supraterapijsku dozu od 300 mg dabrafeniba dva puta dnevno primalo je 32 ispitanika sa tumorima pozitivnim na BRAF V600 mutaciju. Nije primijećen klinički značajan efekat dabrafeniba ili njegovih metabolita na QTc interval.

Druge studije – analiza zbrinjavanja pireksije

Studije CPDR001F2301 (COMBI i) i CDRB436F2410 (COMBI Aplus)

Pireksija je primijećena kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib i trametinib u kombinaciji. Početne registracione studije za kombinovanu terapiju neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-d i COMBI-v; ukupno N=559) i adjuvantnog melanoma (COMBI-AD, N=435) davale su preporuku privremenog prekida liječenja samo dabrafenibom u slučaju pojave pireksije (tjelesna temperatura ≥38.5°C). U dvije kasnije studije neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-i kontrolna grupa, N=264) i adjuvantnog melanoma (COMBI-Aplus, N=552), preporučen je prekid liječenja oba lijeka kod pacijenata sa tjelesnom temperaturom ≥38°C (COMBI-Aplus), ili kod prvog simptoma pireksije (COMBI-i; COMBI-Aplus za recidivirajuću pireksiju). U COMBI-i i COMBI-Aplus studijama je bila manja incidenca pireksije gradusa 3/4, komplikacija pireksije, hospitalizacije usled pireksije kao ozbiljnog neželjenog događaja od posebnog značaja (engl. adverse events of special interest - AESI), vremena provedenog sa pireksijom kao AESI i trajnim prekidom liječenja sa oba lijeka zbog pireksije kao AESI (posljednje samo u studiji adjuvantnog melanoma) u poređenju sa COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Studija COMBI-Aplus je postigla svoj primarni ishod sa objedinjenom stopom od 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) za pireksiju gradusa 3/4, hospitalizaciju zbog pireksije ili trajni prekid liječenja zbog pireksije u poređenju sa 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) za kontrolu iz prethodne studije (COMBI-AD).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka dabrafenib u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa melanomom i malignim solidnim turmoima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

==========5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Dabrafenib se resorbuje oralno pri čemu je medijana vremena postizanja maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata poslije primjene doze. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti dabrafeniba primjenjenog peroralno je 95% (90% CI: 81, 110%). Izloženost dabrafenibu (Cmax i PIK) povećavala se proporcionalno dozi između 12 i 300 mg poslije primjene u jednoj dozi, ali je povećanje bilo manje proporcionalno dozi poslije ponovljene doze dva puta dnevno. Smanjenje izloženosti bilo je primijećeno sa ponovljenim doziranjem, vjerovatno kao posljedica indukcije vlastitog metabolizma. Srednja vrijednost odnosa nagomilavanja PIK dan 18/dan 1 bila je 0.73. Poslije primjene 150 mg dva puta dnevno, geometrijska sredina Cmax, PIK(0-) i koncentracije prije doze (C) bile su 1 478 nanogram/ml, 4341 nanogram*hr/ml i 26 nanogram/ml.

Primjena dabrafeniba uz hranu smanjila je bioraspoloživost (Cmax i PIK smanjeni za 51% odnosno 31%) i odložila je resorpciju dabrafeniba u poređenju sa primjenom natašte.

Distribucija

Dabrafenib se u proporciji od 99.7%, vezuje za proteine humane plazme. Volumen distribucije u stanju ravnoteže poslije primjene intravenske mikrodoze je 46 l.

Biotransformacija

Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan sa CYP2C8 i CYP3A4 kako bi nastao hidroksi dabrafenib, koji se dalje oksidiše putem CYP3A4 i stvara karboksi dabrafenib. Karboksidabrafenib se može dekarboksilirati kroz ne-enzimski proces pri čemu se stvara dezmetil dabrafenib. Karboksidabrafenib se izlučuje u žuč i urin. Dezmetil dabrafenib takođe može da se stvara i reapsorbuje u crijevima. CYP3A4 metaboliše dezmetil dabrafenib u oksidativne metabolite. Terminalno poluvrijeme hidroksi dabrafeniba paralelno je sa onim kod matičnog jedinjenja koje ima poluvrijeme od 10 sati, dok karboksi i desmetil metaboliti imaju duže poluvrijeme (21-22 sata). Prosječni PIK odnosi metabolita i matičnog jedinjenja poslije primjene ponovljenih doza bili su 0.9, 11 i 0.7 za hidroksi-, karboksi-, i desmetil dabrafenib. Zasnovano na izloženosti, relativnoj potentnosti i farmakokinetičkim osobinama, oba jedinjenja, hidroksi- i dezmetil dabrafenib vjerovatno doprinose kliničkoj aktivnosti dabrafeniba; dok je značaj karboksi-dabrafeniba malo vjerovatan.

Interakcije s ljekovima

Efekti drugih ljekova na dabrafenib

Dabrafenib je in vitro supstrat humanog P-glikoproteina (Pgp) i mišijeg BCRP. Međutim, ovi transporteri imaju minimalan uticaj na bioraspoloživost i eliminaciju oralno primijenjenog dabrafeniba, a rizik za klinički značajne lijek-lijek interakcije sa inhibitorima Pgp ili BCRP je nizak. In vitro nije dokazano da su dabrafenib i njegova 3 glavna metabolita inhibitori Pgp.

Efekti dabrafeniba na druge ljekove

Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksi dabrafenib, karboksi dabrafenib i desmetil dabrafenib, in vitro inhibitori humanog organskog anjonskog transportera (OAT)1 i OAT3, i za dabrafenib i njegove desmetil metabolite je utvrđeno da su in vitro inhibitori organskog katjonskog transportera 2 (OCT2), na osnovu kliničke izloženosti dabrafenibu i njegovim metabolitima rizik za lijek-lijek interakcije sa ovim transporterima je minimalan.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije dabrafeniba poslije intravenske primjene jedne mikrodoze je 2.6 sati. Terminalno poluvrijeme eliminacije dabrafeniba poslije jedne oralno primijenjene doze je 8 sati zahvaljujući eliminaciji koja je poslije oralne primjene, ograničena resorpcijom (flip-flop farmakokinetika). i.v. klirens plazme je 12 l/h.

Poslije oralne doze, glavni put eliminacije dabrafeniba je metabolizam, posredovan CYP3A4 i CYP2C8. Jedinjenja koji potiču od dabrafeniba se primarno izlučuju putem stolice, 71% oralne doze pronađeno je u stolici; 23% je pronađeno u urinu samo u obliku metabolita.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje jetre

Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da blago povišene koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu klasifikacije National Cancer Institute [NCI]) ne utiču značajno na klirens dabrafeniba poslije peroralne primjene. Osim toga, blago oštećenje jetre definisano koncentracijom bilirubina i AST nije imalo značajan uticaj na koncentracije metabolita dabrafeniba u plazmi. Nijesu dostupni podaci za pacijente sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre. Kako su metabolizam u jetri i izlučivanje putem žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita, dabrafenib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Analiza populacione farmakokinetike ukazala je na to da umjereno oštećenje bubrega ne utiče na klirens dabrafeniba poslije peroralne primjene. Iako su podaci za umjereno oštećenje bubrega ograničeni, oni mogu ukazivati da ne postoji klinički značajno dejstvo. Podaci za osobe sa teškim oštećenjem bubrega nijesu dostupni (vidjeti dio 4.2).

Stariji pacijenti

Na osnovu analize populacione farmakokinetike starost nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku dabrafeniba. Starost iznad 75 godina bila je značajan prediktor koncentracije karboksi- i dezmetil dabrafeniba u plazmi sa 40% jačom izloženošću kod ispitanika ≥75 godina starosti, u poređenju sa ispitanicima <75 godina.

Tjelesna masa i pol

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i tjelesna masa su uticale na klirens dabrafeniba poslije peroralne primjene; masa je takođe uticala na volumen distribucije i klirens. Ove farmakokinetičke razlike nijesu smatrane klinički značajnim.

Rasa

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nema značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između pacijenata azijskog porijekla i pacijenata bijele rase. Nema dovoljno podataka za procjenu potencijalnog uticaja drugih rasa na farmakokinetiku dabrafeniba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička izloženost dabrafenibu u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini kod adolescenata bila je unutar raspona onih zabilježenih kod odraslih pacijenata.

==========5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nijesu obavljena ispitivanja kancerogenosti sa dabrafenibom. U in vitro testovima na bakterijama i kulturama ćelija sisara, i u in vivo na mikronukleus testu na glodarima, dabrafenib nije pokazao mutagenu ili klastogenu aktivnost.

U kombinovanom ispitivanju plodnosti ženki, ranog embrionalnog i embriofetalnog razvoja kod pacova, broj ovarijumskih žutih tijela se kod skotnih ženki smanjio na 300 mg/kg/dan (približno 3 puta kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK), ali nije bilo efekta na reproduktivni ciklus, parenje ili plodnost. Razvojna toksičnost, uključujući smrtnost embriona i defekte ventrikularnog septuma i varijacije u obliku timusa, nađena je pri 300 kg/kg/dan, uz odložen razvoj skeleta, kao i smanjenje tjelesne mase fetusa na ≥20 mg/kg/dan (≥0.5 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK).

Nijesu obavljena ispitivanja plodnosti mužjaka sa dabrafenibom. Međutim, u ispitivanjima sa ponovljenim dozama, kod pacova i pasa uočena je testikularna degeneracija/deplecija (≥0.2 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK). Promjene na testisima pacova i pasa bile su još uvijek vidljive poslije perioda oporavka od 4 nedjelje (vidjeti dio 4.6).

Dejstvo na kardiovaskularni sistem, uključujući degeneraciju/nekrozu koronarne arterije i/ili krvarenje, hipertrofiju/krvarenje atrioventrikularnog srčanog zaliska, kao i fibrovaskularnu proliferaciju atrijuma uočeni su kod pasa (≥2 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK). Primjećena je žarišna arterijska/perivaskularna upala u različitim tkivima kod miševa kao i povećana incidenca degeneracije hepatičke arterije i spontana degeneracija kardiomiocita s upalom (spontana kardiomiopatija) kod pacova (kod pacova je ekspozicija iznosila ≥0.5 puta, a kod miševa ≥0.6 puta kliničke ekspozicije kod ljudi). Kod miševa su primijećeni dejstvo na jetru, uključujući hepatocelularnu nekrozu i upalu (pri ekspoziciji ≥0.6 puta kliničke ekspozicije kod ljudi). Kod nekoliko pasa je nađena bronhoalveolarna upala pluća pri dozama ≥20 mg/kg/dan (≥9 puta kliničke ekspozicije kod ljudi zasnovano na PIK) koja je bila povezana s plitkim i/ili teškim disanjem.

Kod pasa i pacova su poslije aplikacije dabrafeniba uočeni reverzibilni hematološki efekti. U ispitivanjima koja su trajala do 13 nedjelja, kod pasa i pacova je nađeno smanjenje broja retikulocita i/ili crvenih krvnih zrnaca (≥10 odnosno 1.4 puta kliničke izloženosti kod ljudi).

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti na pacovima, uočeno je dejstvo na rast (skraćena duga nožna kost), bubrežna toksičnost (tubularni depoziti, povećana incidenca kortikalnih cista, tubularna bazofilija i reverzibilno povećanje koncentracije ureje i/ili kreatinina) i testikularna toksičnost (degeneracija i dilatacija kanalića) (≥0.2 puta kliničke izloženosti kod ljudi zasnovano na PIK).

Dabrafenib je bio fototoksičan u in vitro testu na mišjim fibroblastima 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) i in vivo pri dozi od ≥100mg/kg (>44 puta kliničke izloženosti kod ljudi zasnovano na Cmax) u studijama fototoksičnosti nakon oralne primjene kod miševa bez dlake.

Kombinovana terapija sa trametinibom

U studiji na psima koji su primali trametinib i dabrafenib u kombinaciji tokom 4 nedjelje zabilježeni su znaci gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri nižim izloženostima nego kod pasa kojima se davao samo trametinib. U svemu ostalom je primijećena slična tokisčnost u poređenju sa studijama monoterapije ovih ljekova.

==========6. FARMACEUTSKI PODACI

==========6.1. Lista pomoćnih supstanci

Tafinlar, 50 mg, kapsula tvrda

Sadržaj kapsula:

- celuloza, mikrokristalna

- magnezijum stearat

- silicijum dioksid, koloidni

Omotač kapsule:

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

- titan dioksid (E171)

- hipromeloza (E464)

Mastilo za obilježavanje:

- gvožđe (III) oksid, crni (E172)

- šelak

- propilen glikol

Tafinlar, 75 mg, kapsula tvrda

Sadržaj kapsula:

- celuloza, mikrokristalna

- magnezijum stearat

- silicijum dioksid, koloidni

Omotač kapsule:

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

- titan dioksid (E171)

- hipromeloza (E464)

Mastilo za obilježavanje:

- gvožđe (III) oksid, crni (E172)

- šelak

- propilen glikol

==========6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

==========6.3.Rok upotrebe

3 godine.

==========6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

==========6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Tafinlar, 50 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je boca od neprovidnog bijelog polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem na navoj u kojoj se nalazi 28 kapsula. U bocama se takođe u malom cilindričnom rezervoaru nalazi silika gel kao sredstvo za sušenje. Sredstvo za sušenje se mora čuvati unutar bočice i ne smije se progutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastična boca i uputstvo za pacijenta.

Tafinlar, 75 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je boca od neprovidnog bijelog polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem na navoj u kojoj se nalazi 120 kapsula. U bocama se takođe u malom cilindričnom rezervoaru nalazi silika gel kao sredstvo za sušenje. Sredstvo za sušenje se mora čuvati unutar bočice i ne smije se progutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastična boca i Uputstvo za pacijenta.

==========6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

==========7. NOSILAC DOZVOLE

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tafinlar, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih: 2030/17/371-4866

Tafinlar, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 120 kapsula, tvrdih: 2030/17/373-4868

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tafinlar, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih: 11.10.2017. godine

Tafinlar, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 120 kapsula, tvrdih: 11.10.2017. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun, 2025. godine

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Tafinlar je lijek koji sadrži aktivnu supstancu dabrafenib. Koristi se kod odraslih osoba sam ili u kombinaciji sa drugim lijekom koji sadrži trametinib za liječenje vrste raka kože koji se naziva melanom koji se raširio na druge djelove tijela, ili se ne može ukloniti operacijom.

Lijek Tafinlar se u kombinaciji sa trametinibom koristi i za sprečavanje povratka melanoma nakon što je odstranjen operacijom.

Lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom takođe se koristi za liječenje vrste raka pluća koji se zove nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC).

Oba raka imaju posebnu promjenu (mutaciju) gena nazvanog BRAF na poziciji V600. Ova mutacija gena je možda uzrokovala pojavu raka. Dejstvo vašeg lijeka je usmjereno na proteine koje stvara ovaj mutirani BRAF gen i usporava ili zaustavlja dalji razvoj raka.

Lijek Tafinlar se može koristiti samo u liječenju melanoma i nesitnoćelijskog raka pluća (NSCLC) sa promjenom (mutacijom) BRAF gena. Stoga, prije započinjanja terapije Vaš ljekar će uraditi test na ovu mutaciju.

Ako Vaš ljekar odluči da treba da uzimate kombinaciju ljekova Tafinlar i trametinib, pažljivo pročitajte Uputstvo za lijek trametinib kao i ovo uputstvo.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni lijeka obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Lijek Tafinlar ne smijete koristiti

ako ste alergični na dabrafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6.).
Obratite se svom ljekaru ako mislite da se to odnosi na Vas. Nemojte uzimati lijek Tafinlar.

Kada uzimate lijek Tafinlar, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Tafinlar. Recite svom ljekaru ako:

imate bilo kakve probleme sa jetrom
imate ili ste nekada imali bilo kakve probleme sa bubrezima.

Ljekar Vas može uputiti na analizu krvi radi praćenja funkcije jetre i bubrežne funkcije dok uzimate lijek Tafinlar.

ako ste imali drugu vrstu raka koji nije melanom ili nesitnoćelijski rak pluća (NSCLC), jer za vrijeme uzimanja lijeka Tafinlar, možete biti pod većim rizikom od razvoja drugog raka koji zahvata kožu i raka koji ne zahvata kožu.

Prije početka upotrebe kombinacije ljekova Tafinlar i trametinib Vaš ljekar mora znati ako:

imate problema sa srcem kao što je srčana slabost ili problemi sa otkucajima srca
imate problema sa očima uključujući blokadu vene koja odvodi krv iz oka (okluzija retinalne vene) ili oticanje u oku koje je uzrokovano curenjem tečnosti iz krvnih sudova oka (horioretinopatija)
imate bilo kakve probleme sa plućima ili disanjem, otežano disanje koje je često praćeno suvim kašljem, nedostatak vazduha i umor.
imate ili ste imali neki stomačni problem kao što je divertikuloza (zapaljenje „džepova“ unutar debelog crijeva) ili metastaze u gastrointestinalnom traktu

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ako mislite da se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas.

Stanja na koja treba da obratite pažnju

Neke osobe koje koriste lijek Tafinlar razvijaju stanja koja mogu biti ozbiljna. Zbog toga morate biti upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje treba obratiti pažnju prilikom uzimanja ovog lijeka. Neki od tih simptoma (krvarenje, groznica, kožne promjene i problemi sa očima) su kratko spomenuti u ovom dijelu, ali detaljnije informacije se mogu naći u dijelu 4, "Moguća neželjena dejstva".

Krvarenje

Uzimanje lijeka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom može dovesti do ozbiljnog krvarenja uključujući krvarenje u mozgu, digestivnom sistemu (npr. stomaku, anusu ili crijevima), plućima i drugim organima, a koje može dovesti do smrti.

Simptomi mogu uključivati:

glavobolje, vrtoglavice ili osjećaj slabosti
krv u stolici ili crnu stolicu
krv u mokraći
bol u stomaku
iskašljavanje/povraćanje krvi

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Povišena tjelesna temperatura

Uzimanje lijeka Tafinlar ili kombinacije lijeka Tafinlar i trametinib može da izazove povišenu tjelesnu temperaturu, ali je vjerovatnije da će se pojaviti kada se koristi kombinacija ljekova (pogledajte takođe odjeljak 4). U nekim slučajevima, kod osoba koje imaju povišenu tjelesnu temperaturu može doći do pada krvnog pritiska, vrtoglavice i drugih simptoma.

Odmah obavijestite svog ljekara ako za vrijeme uzimanja ovog lijeka dođe do porasta tjelesne temperature iznad 38°C ili ako osjećate da ćete dobiti temperaturu.

Poremećaj srca

Lijek Tafinlar može da dovede do problema sa srcem ili da pogorša postojeće probleme sa srcem (vidjeti takođe „Srčana oboljenja“ u dijelu 4) kod osoba koje uzimaju lijek Tafinlar u kombinaciji s trametinibom.

Obavijestite svog ljekara ako imate neki poremećaj srca. Ljekar će prije i tokom liječenja lijekom Tafinlarom u kombinaciji s trametinibom provjeravati da li Vam srce pravilno radi. Odmah obavijestite svog ljekara ako osjetite: lupanje srca te ubrzane ili nepravilne otkucaje srca ili ako se pojave vrtoglavica, umor, ošamućenost, nedostatak vazduha ili oticanje nogu. Ako bude potrebno, Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine primjenu lijeka ili da trajno obustavi liječenje.

Kožne promjene koje mogu da ukažu na novi rak kože

Vaš ljekar će provjeravati Vašu kožu prije početka liječenja ovim lijekom i redovno tokom njegovog uzimanja.

Odmah obavijestite svog ljekara ako primjetite bilo kakve promjene na koži za vrijeme ili poslije terapije ovim lijekom (pogledajte i dio 4).

Problemi sa očima

Za vrijeme uzimanja ovog lijeka trebalo bi da odete kod ljekara na očni pregled.

Odmah obavijestite svog ljekara ako za vrijeme uzimanje ovog lijeka imate crvenilo očiju i iritaciju, zamagljen vid, bol u oku ili druge promjene vida (takođe vidite dio 4.).

Kada se lijek Tafinlar daje u kombinaciji sa trametinbom, može dovesti do problema sa očima, uključujući sljepilo. Trametinib se ne preporučuje ako ste u prošlosti imali zakrčenje vene koja odvodi krv iz oka (okluziju retinalne vene). Odmah obavijestite svog ljekara ako se tokom liječenja pojavi neki od sljedećih simptoma problema sa očima: zamagljen vid, gubitak vida ili druge promjene vida, pojava tačaka u boji u vidnom polju i pojava svjetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta). Ako bude potrebno, Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine primjenu lijeka ili da trajno obustavi liječenje.

Pročitajte informacije o groznici, promjenama na koži i očima u dijelu 4 ovog Uputstva za lijek. Ako primijetite bilo koji od ovih znakova i simptoma, potrebno je obavijestiti ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Problemi sa jetrom

Lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom može uzrokovati probleme sa jetrom koji se mogu razviti u ozbiljne bolesti kao što su hepatitis i slabost jetre, a koje mogu biti smrtonosne. Ljekar će Vas periodično pratiti. Znak da Vaša jetra možda ne radi kako treba može uključiti sljedeće:

gubitak apetita
mučninu
povraćanje
bol u stomaku (abdomenu)
žutilo kože ili beonjača (žutica)
tamnu mokraću
svrab kože

Odmah obavijestite svog ljekara ako dobijete bilo koji od ovih simptoma.

Bol u mišićima

Lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom može da dovede do razgradnje mišića (rabdomioliza). Odmah obavijestite svog ljekara ako dobijete bilo koji od ovih simptoma.

bol u mišićima
tamnu mokraću zbog oštećenja bubrega

Ako bude potrebno, Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine primjenu lijeka ili da trajno obustavi liječenje.

Stvaranje otvora u zidu želuca ili crijeva (perforacija)

Uzimanje kombinacije lijeka Tafinlar i trametiniba može da poveća rizik od pojave otvora (perforacija) u zidu crijeva. Obavijestite svog ljekara što je moguće prije ako imate jak bol u stomaku.

Ozbiljne reakcije na koži

Kod osoba koje su uzimale lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom prijavljene su ozbiljne reakcije na koži. Obratite se odmah svom ljekaru ako primijetite bilo kakve promjene na koži (vidite dio 4 za simptome na koje trebate da obratite pažnju).

Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove

Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove (sarkoidoza). Česti simptomi sarkoidoze mogu uključiti kašalj, nedostatak daha, otečene limfne čvorove, smetnje vida, povišenu tjelesnu temperaturu, zamor, bol i oticanje zglobova, osjetljive kvržice na koži. Obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Djeca i adolescenti

Lijek Tafinlar se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata. Nijesu poznati efekti lijeka Tafinlar na osobe mlađe od 18 godina.

Poremećaji imunog sistema

Lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom u rijetkim slučajevima može da izazove stanje (hemofagocitna limfohistiocitoza ili HLH) u kome imuni sistem stvara previše ćelija koje se bore protiv infekcije, koje se zovu histiociti i limfociti. Simptomi mogu uključivati povećanu jetru i/ili slezinu, osip na koži, povećanje limfnih čvorova, probleme sa disanjem, lake modrice, abnormalnosti bubrega i probleme sa srcem. Obavijestite odmah svog ljekara ako osjetite više simptoma istovremeno kao što su groznica, otečene limfne žlijezde, modrice ili osip na koži.

Sindrom lize tumora

Ako Vam se pojave sljedeći simptomi, odmah obavijestite svog ljekara jer ovo može biti opasno stanje po život: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće, smanjeno izlučivanje mokraće i umor. Oni mogu biti prouzrokovani grupom metaboličkih komplikacija koje se mogu pojaviti u toku liječenja raka, a uzrokovane su produktima raspada iz umirućih ćelija raka (sindrom lize tumora ili SLT) i mogu dovesti do promjena u bubrežnoj funkciji (takođe pogledati dio 4).

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, ili ste nedavno uzimali, ili biste mogli uzimati neke druge ljekove. Ovo se takođe odnosi i na bilo koji biljni lijek ili ljekove koje ste nabavili bez ljekarskog recepta.

Neki ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Tafinlar, ili mogu povećati vjerovatnoću pojave neželjenih dejstava. Lijek Tafinlar takođe može uticati na djelovanje nekih drugih ljekova. Oni uključuju:

ljekove za sprečavanje trudnoće (kontraceptive) koji sadrže hormone, poput pilula, injekcija ili flastera
varfarin i acenokumarol, ljekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi
digoksin, koji se primjenjuje u liječenju srčanih bolesti
ljekove za terapiju gljivičnih infekcija, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola
neke blokatore kalcijumovih kanala koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska, poput diltiazema, felodipina, nikardipina, nifedipina ili verapamila
ljekove za liječenje raka, poput kabazitaksela
neke ljekove koji snižavaju nivoe masnoće (lipide) u krvi, poput gemfibrozila
ljekove koji se koriste za liječenje nekih psihičkih poremećaja, poput haloperidola
neke antibiotike, poput klaritromicina, doksiciklina i telitromicina
neke ljekove protiv tuberkuloze (TBC), poput rifampicina
neke ljekove koji smanjuju nivo holesterola, poput atorvastatina i simvastatina
neke imunosupresive, poput ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa
neke antiinflamatorne ljekove, poput deksametazona i metilprednizolona
neke ljekove za liječenje HIV infekcije, poput ritonavira, amprenavira, indinavira, darunavira, delavirdina, efavirenza, fosamprenavira, lopinavira, nelfinavira, tipranavira, sakvinavira i atazanavira
neke ljekove koji se koriste za smanjenje bola, poput fentanila i metadona
ljekove za liječenje epileptičnih napada (epilepsije), poput fenitoina, fenobarbitala, primidona, valproinske kiseline ili karbamazepina
ljekove koji djeluju protiv depresije poput nefazodona i biljnih ljekova poput kantariona (Hypericum perforatum)
Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate bilo koji od ovih ljekova (ili ako nijeste sigurni). Vaš ljekar će možda odlučiti da Vam prilagodi dozu.

Napravite listu svih ljekova koje koristite, kako biste mogli da je pokažete svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Primjena lijeka Tafinlar u periodu trudnoće i dojenja

Lijek Tafinlar se ne preporučuje tokom trudnoće.

Ako ste u drugom stanju, mislite da biste mogli biti u drugom stanju ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek Tafinlar se ne preporučuje za vrijeme trudnoće jer može potencijalno naškoditi nerođenom detetu.
Ako ste žena koja može ostati u drugom stanju, tada za vrijeme uzimanja lijeka Tafinlar i još najmanje 2 nedjelje nakon prestanka njegovog uzimanja kao i najmanje 16 nedjelja nakon posljednje doze trametiniba kada se koristi u kombinaciji sa lijekom Tafinlar, morate koristiti pouzdana sredstva za zaštitu od trudnoće.
Ljekovi za zaštitu od neželjene trudnoće koji sadrže hormone (poput pilula, injekcija ili flastera) mogu imati oslabljeno djelovanje tokom uzimanja lijeka Tafinlar ili tokom uzimanja kombinovane terapije (i Tafinlar i trametinib). Kako ne biste ostali u drugom stanju za vrijeme uzimanja ovog lijeka, morate koristiti drugu efikasnu metodu kontracepcije. Pitajte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za savjet.
Odmah obavijestite ljekara ako ostanete u drugom stanju za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

Lijek Tafinlar se ne preporučuje za vrijeme dojenja.

Nije poznato mogu li se sastojci ovog lijeka izlučiti u majčino mlijeko.

Odmah morate obavijestiti ljekara ako dojite ili planirate da dojite dijete. Vi i Vaš ljekar ćete zajednički da odlučite hoćete li da uzimate ovaj lijek ili da dojite.

Plodnost - muškarci i žene

Ispitivanja na životinjama su pokazala da aktivna supstanca dabrafenib može trajno smanjiti plodnost mužjaka. Osim toga, muškarci koji uzimaju lijek Tafinlar mogu imati manji broj spermatozoida. Broj spermatozoida se možda neće vrati na normalne vrijednosti nakon prestanka uzimanja ovog lijeka.

Prije početka uzimanja lijeka Tafinlar porazgovarajte sa ljekarom o opcijama za poboljšanje mogućnosti da u budućnosti imate dijete.

Primena lijeka Tafinlar sa trametinibom: trametinib može smanjiti plodnost muškaraca i žena.

Porazgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o dejstvima ovog lijeka na spermatogram.

Uticaj lijeka Tafinlar na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Tafinlar može imati neželjena dejstva koja mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Izbjegavajte upravljanje vozilima i rukovanje mašinama ako imate problema sa vidom ili se osjećate umorno i slabo ili ako Vam nedostaje energije.

Opis ovih dejstava mogu da se nađu u djelovima 2 i 4.

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako nijeste sigurni u vezi bilo čega. Čak i Vaša bolest, simptomi i terapija mogu da utiču na mogućnost vožnje ili upravljanja mašinama.

Lijek Tafinlar uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ako nijeste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Koliko lijeka da uzimate

Uobičajena doza lijeka Tafinlar kada se koristi sam ili u kombinaciji sa trametinibom su dvije kapsule od 75 mg dva puta dnevno (odgovara dnevnoj dozi od 300 mg). Preporučena doza trametiniba kada se koristi u kombinaciji sa lijekom Tafinlar je 2 mg jednom dnevno.

Vaš ljekar može da odluči da bi trebalo da uzimate manju dozu ako Vam se jave neželjena dejstva.

Lijek Tafinlar je takođe dostupan u obliku kapsula od 50 mg, ako je preporučeno smanjenje doze.

Nemojte uzimati veće doze lijeka Tafinlar nego što Vam je ljekar preporučio, jer može doći do povećanja rizika od neželjenih dejstava.

Kako da uzimate lijek

Progutajte cijele kapsule sa vodom, jednu po jednu.

Nemojte da žvaćete ili drobite kapsule, jer će u tom slučaju izgubiti efekat.

Uzimajte lijek Tafinlar dva puta dnevno, na prazan stomak. To znači da

nakon uzimanja lijeka Tafinlar, morate da sačekate najmanje 1 sat prije jela,
nakon jela, morate da sačekate najmanje 2 sata prije uzimanja lijeka Tafinlar

Uzimajte lijek Tafinlar ujutru i uveče, sa razmakom od oko 12 sati. Uzimajte Vaše jutarnje i večernje doze lijeka Tafinlar svakog dana u isto vrijeme. To će smanjiti šansu da zaboravite da uzmete lijek.

Nemojte da uzimate jutarnju i večernju dozu lijeka Tafinlar istovremeno.

Ako ste uzeli više lijeka Tafinlar nego što je trebalo

Ako uzmete previše kapsula lijeka Tafinlar, obratite se za savjet svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ako je moguće, pokažite im pakovanje lijeka Tafinlar i ovo Uputstvo za pacijenta.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tafinlar

Ako je proteklo manje od 6 sati od propuštene doze, uzmite je čim se sjetite.

Ako sa propuštenom dozom kasnite više od 6 sati, propustite tu dozu i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Dalje nastavite da uzimate kapsule u redovno vrijeme kao i obično.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Tafinlar

Uzimajte lijek Tafinlar onoliko dugo koliko Vam je to ljekar rekao. Nemojte da prestajete da uzimate lijek Tafinlar osim ako to nije zatražio ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

U slučaju da imate bilo kakva pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri

Kako da uzimate lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom

Uzimajte lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom tačno onako kako Vam je rekao ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ne mijenjajte dozu i ne prekidajte uzimanje lijeka Tafinlar ili trametiniba ako Vam to ne kažu Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.
Uzimajte lijek Tafinlar dva puta dnevno, a trametinib jednom dnevno. Bilo bi dobro da se naviknete da uzimate oba lijeka svakog dana uvijek u isto vrijeme. Između dvije doze lijeka Tafinlar mora da bude 12 sati razmaka. Trametinib kada se daje u kombinaciji sa lijekom Tafinlar treba uzimati ili sa jutarnjom dozom lijeka Tafinlar ili sa večernjom dozom lijeka Tafinlar.
Uzimajte lijek Tafinlar i trametinib na prazan stomak, najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka. Uzimajte tablete i kapsule cijele, sa punom čašom vode.
Ako propustite dozu lijeka Tafinlar ili trametiniba, uzmite je čim se sjetite. Nemojte nadoknađivati propuštenu dozu i jednostavno uzmite svoju sljedeću dozu u redovno vrijeme:
Ako ima manje od 6 sati do Vaše sljedeće planirane doze lijeka Tafinlar, koji se uzima dva puta dnevno.
Ako ima manje od 12 sati do Vaše sljedeće doze trametiniba, koji se uzima jedanput dnevno.
Ako ste uzeli previše lijeka Tafinlar ili trametinib, odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ponesite sa sobom kapsule lijeka Tafinlar i tablete trametiniba ako je moguće. Ako je moguće, pokažite kutije lijeka Tafinlar i trametiniba sa Uputstvom za lijek.
Ako dođe do neželjenih dejstava, Vaš ljekar može da odluči da treba da uzimate niže doze lijeka Tafinlar i/ili trametiniba. Uzimajte doze lijeka Tafinlar i trametiniba tačno onako kako Vam kažu Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da izazove neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svakoga.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Krvarenje

Kada se lijek Tafinlar uzima u kombinaciji sa trametinibom, može da izazove ozbiljna krvarenja uključujući krvarenje u mozgu. Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru i potražite medicinsku pomoć, ako imate neuobičajene znake krvarenja uključujući:

glavobolje, vrtoglavice ili osjećaj slabosti
iskašljavate krv ili krvne ugruške
povraćate krv ili tamne komadiće koji liče na zrna kafe
pojavu crvene ili crne stolice nalik na katran.

Groznica (visoka tjelesna temperatura)

Uzimanje lijeka Tafinlar može da izazove povišenu temperaturu kod više od 1 na 10 osoba. Odmah obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako za vrijeme uzimanja ovog lijeka dobijete groznicu (temperatura 38ºC ili viša) ili ako osjećate da ćete dobiti temperaturu. Oni će sprovesti testove kako bi vidjeli da li postoje drugi uzroci povišene temperature, pa će onda liječiti problem.

U nekim slučajevima, kod osoba sa povišenom temperaturom može da dođe do pada krvnog pritiska i do vrtoglavice. Ako je temperatura jako povišena, ljekar može da Vam predloži prekid terapije lijekom Tafinlar ili ljekovima Tafinlar i trametinibom, dok traje liječenje povišene temperature drugim ljekovima. Kada povišena temperatura bude pod kontrolom, ljekar može da Vam predloži da ponovo počnete da uzimate lijek Tafinlar.

Srčana oboljenja

Lijek Tafinlar može da utiče na to koliko dobro srce izbacuje krv kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. Veća je vjerovatnoća da će se to desiti osobama koje već imaju postojeće probleme sa srcem. Tokom uzimanja lijeka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom, ljekar će Vas redovno pregledati tokom liječenja, kako bi uočio moguće srčane smetnje. Znaci i simptomi problema sa srcem uključuju:

osjećaj lupanja srca i ubrzane ili nepravilne otkucaje
vrtoglavicu
umor
ošamućenost
nedostatak vazduha
oticanje nogu.

Obavijestite svog ljekara što je prije moguće ako se bilo koji od navedenih simptoma pojavi po prvi put ili pogorša.

Kožne promjene

Kod osoba koje su uzimale lijek Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom prijavljene su ozbiljne reakcije na koži (čija učestalost nije poznata). Ako primijetite bilo šta od navedenog:

crvene mrlje na trupu koje su kružnog oblika ili u obliku mete, sa plikovima u sredini. Ljuštenje kože. Ranice u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i na očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi temperatura i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson–ov sindrom).
Široko rasprostranjen osip, groznica i uvećani limfni čvorovi (DRESS-sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

odmah prestanite sa primjenom lijeka i potražite medicinsku pomoć.

Kod pacijenata koji uzimaju lijek Tafinlar može često (može da se javi kod najviše 1 na 10 osoba) da se razvije drugačija vrsta kožnog raka koji se naziva planocelularni karcinom kože. Drugi mogu razviti tip raka kože koji se naziva karcinom bazalnih ćelija. Obično te kožne promjene ostanu lokalne, mogu hirurški da se uklone, pa možete da nastavite liječenje lijekom Tafinlar bez prekida.

Neki ljudi koji uzimaju lijek Tafinlar takođe mogu da primijete pojavu novih melanoma. Ovi melanomi se obično uklanjaju hirurški, pa terapija lijekom Tafinlar može da se nastavi bez prekida.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Tafinlar, Vaš ljekar će da pregleda Vašu kožu, pa će opet da je prekontroliše svakog mjeseca tokom uzimanja ovog lijeka i narednih 6 mjeseci nakon prestanka uzimanja ovog lijeka. Time se traže novi kožni tumori.

Ljekar će takođe da Vas redovno upućuje na pregled glave, vrata, usta, limfnih žlijezda i na CT ispitivanje grudnog koša i trbuha. Takođe ćete možda biti upućeni na analize krvi. Ovi pregledi se vrše u svrhu otkrivanja da li je došlo do razvoja nekog drugog oblika raka, uključujući karcinom pločastih ćelija u Vašem tijelu. Takođe se preporučuje pregled genitalnih organa (za žene) kao i analni pregled prije i na kraju liječenja.

Za vrijeme uzimanja lijeka Tafinlar redovno provjeravajte svoju kožu.

Ako primijetite bilo koje od sljedećeg:

nova bradavica
rana na koži ili crvena kvržica koja krvari ili ne zarasta
promjena mladeža u veličini i boji
Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru što je prije moguće ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, bilo da se javljaju prvi put ili u slučaju da se pogoršaju.

Kožne reakcije (osip) se mogu javiti tokom uzimanja lijeka Tafinlar u kombinaciji s trametinibom. Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako dobijete kožni osip tokom uzimanja lijeka Tafinlar u kombinaciji s trametinibom.

Problemi sa očima

Kod pacijenata koji uzimaju lijek Tafinlar sam ili u kombinaciji sa trametinibom, može povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 osoba) da se razvije problem sa očima koji se naziva uveitis, a koji ako se ne liječi može da ošteti vid. Uveitis se može razviti jako brzo, a simptomi uključuju:

crvenilo oka i iritaciju
zamućen vid
bol u oku
povećanu osjetljivost na svjetlost
lebdeće mrlje pred očima
Odmah obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Lijek Tafinlar može da izazove probleme sa očima kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom. Trametinib se ne preporučuje ako ste nekada imali zakrčenje vene koja odvodi krv iz oka (okluziju retinalne vene). Vaš ljekar može da Vam savjetuje pregled očiju prije početka primjene lijeka Tafinlar u kombinaciji sa trametinibom, kao i tokom njegove primjene. Vaš ljekar može da zatraži da prestanete sa uzimanjem trametiniba ili će Vas uputiti ljekaru specijalisti, ako se pojave znaci i simptomi problema sa očima, koji uključuju:

gubitak vida
crvenilo i iritaciju oka
pojavu tačaka u boji u vidnom polju
pojavu svjetlosnih krugova (nejasni rubovi oko predmeta)
zamućen vid
Odmah obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, ako primijetite bilo koji od ovih simptoma.

Vrlo je važno da odmah obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako razvijete ove simptome, posebno ako imate bolne, crvene oči koje se ne bistre brzo. Oni Vas mogu uputiti na detaljan pregled oka kod specijaliste oftalmologa.

Poremećaji imunog sistema

Obavijestite odmah svog ljekara ako osetite više simptoma istovremeno kao što su groznica, otečene limfne žlijezde, modrice ili osip na koži. Ovo može biti znak stanja u kome imuni sistem stvara previše ćelija koje se bore protiv infekcije, koje se zovu histiociti i limfociti i koje mogu da izazovu različite simptome (hemofagocitna limfohistiocitoza) vidjeti dio 2 (rijetka učestalost).

Sindrom lize tumora

Odmah obavijestite svog ljekara ako Vam se pojave sljedeći simptomi: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadi, zamućenje mokraće, smanjeno izlučivanje mokraće i umor. Ovo mogu biti znakovi stanja koje je posljedica brzog raspada ćelija raka koje kod nekih ljudi može biti smrtonosno (sindrom lize tumora ili SLT), pogledati dio 2 (učestalost nije poznata).

Moguća neželjena dejstva kod pacijenata koji uzimaju samo lijek Tafinlar

Neželjena dejstva koja se mogu javiti kada uzimate samo lijek Tafinlar:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Papilom (vrsta raka kože koji uglavnom nije štetan)
Smanjen apetit
Glavobolja
Kašalj
Mučnina, povraćanje
Proliv
Zadebljanje površinskih slojeva kože
Neuobičajen gubitak kose ili stanjenje vlasi
Osip
Crvenilo i oticanje dlanova, prstiju ruke i tabana (vidjeti "Kožne promjene" ranije u dijelu 4)
Bol u zglobovima, mišićima, ili bol u rukama ili nogama
Groznica (visoka tjelesna temperatura) (vidjeti ranije „Groznica (visoka tjelesna temperatura) u dijelu 4)
Nedostatak energije
Jeza
Osjećaj slabosti.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Kožne promjene koje uključuju planocelularni karcinom kože (vrsta raka kože), izrasline nalik bradavicama, izrasline na koži, nekontrolisan rast kože ili lezije (karcinom bazalnih ćelija), suva koža, svrab ili crvenilo kože, debeli, ljuspasti ili krastasti djelovi kože (aktinična keratoza), lezije na koži, crvenilo kože, povećana osjetljivost kože na sunce
Zatvor
Bolest slična gripu
Problem sa nervima koji može uzrokovati bol, gubitak osjećaja ili trnjenje u šakama i stopalima i/ili slabost mišića (periferna neuropatija).

Česta neželjena dejstva koja se mogu primijetiti prilikom analize krvi

Nizak nivo fosfata (hipofosfatemija) u krvi
Povećanje nivoa šećera (hiperglikemija) u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Novi melanom
Alergijska reakcija (preosjetljivost)
Zapaljenje oka (uveitis, pogledajte "Problemi sa očima" ranije u dijelu 4)
Zapaljenje pankreasa (uzrokuje jak bol u trbuhu)
Zapaljenje masnog sloja ispod kože (panikulitis)
Problemi sa bubrezima, bubrežna slabost
Zapaljenje bubrega
Uzdignute, bolne, crvene do tamne crvenkasto-ljubičaste mrlje na koži ili ranice koje se pojavljuju uglavnom na rukama, nogama, licu i vratu, praćene groznicom (znaci akutne febrilne neutrofilne dermatoze).

Moguća neželjena dejstva kada se lijek Tafinlar i trametinib uzimaju zajedno

Kada se lijek Tafinlar i trametinib uzimaju zajedno može doći do pojave bilo kog neželjenog dejstva navedenog ranije, iako bi njihova učestalost mogla biti drugačija (veća ili manja).

Mogu se javiti i dodatna neželjena dejstva zbog uzimanja trametiniba u isto vrijeme sa lijekom Tafinlar.

Obavijestite svog ljekara što je prije moguće ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, bilo da se javljaju prvi put, ili u slučaju da se pogoršaju.

Pročitajte takođe Uputstvo za pacijenta za trametinib za dodatne informacije o neželjenim dejstvima koja se mogu javiti kada uzimate trametinib.

Sljedeća neželjena dejstva mogu da se jave kada se lijek Tafinlar uzima u kombinaciji sa trametinibom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Zapaljenje nosa i grla
Smanjenje apetita
Glavobolja
Vrtoglavica
Visok krvni pritisak (hipertenzija)
Krvarenja iz različitih mjesta na tijelu, koja mogu biti blaga ili ozbiljna (hemoragija)
Kašalj
Bol u stomaku
Zatvor
Proliv
Mučnina, povraćanje
Osip, suva koža, svrab, crvenilo kože
Bol u zglobovima, bol u mišićima, ili bol u rukama ili nogama
Grčevi u mišićima
Nedostatak energije, osjećaj slabosti
Jeza
Oticanje šaka ili stopala (periferni otoci)
Groznica (visoka tjelesna temperatura)
Bolest slična gripu.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu primijetiti prilikom analize krvi

Izmijenjeni rezultati analize krvi povezani sa jetrom.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Infekcija urinarnog traka
Promjene kože uključujući zapaljenje kože (celulitits), zapaljenje folikula dlake u koži, poremećaji noktiju kao što su promjene ležišta nokta, bolovi u noktima, infekcija i oticanje zanoktica, osip kože sa gnojnim plikovima, planocelularni karcinom kože (vrsta raka kože), papilom (vrsta tumora kože koji obično nije štetan), izrasline nalik bradavicama, povećana osjetljivost kože na sunce (takođe vidjeti “Promjene na koži” ranije u dijelu 4)
Dehidratacija (smanjena količina vode ili tečnosti u tijelu)
Zamućen vid, problemi sa vidom, zapaljenje oka (uveitis)
Oslabljeno pumpanje srca
Nizak krvni pritisak (hipotenzija)
Ograničeno oticanje tkiva
Nedostatak daha
Suva usta
Bol u ustima ili čirevi u ustima, zapaljenje sluzokože
Problemi slični aknama
Zadebljanje površinskog sloja kože (hiperkeratoza), debeli, ljuspasti ili krastasti djelovi kože (aktinična keratoza), naprsla ili ispucala koža
Povećano znojenje, noćna znojenja
Neuobičajeni gubitak kose ili stanjenje vlasi
Crvene, bolne šake i stopala
Zapaljenje masnog sloja ispod kože (panikulitis)
Zapaljenje sluznice
Oticanje lica
Problem sa nervima koji može uzrokovati bol, gubitak osjećaja ili trnjenje u šakama i stopalima i/ili slabost mišića (periferna neuropatija)
Nepravilni otkucaji srca (atrioventrikularni blok).

Česta neželjena dejstva koja se mogu primijetiti prilikom analize krvi

Nizak nivo bijelih krvnih ćelija (leukopenija)
Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), trombocita u krvi (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi) i vrste bijelih krvnih ćelija (leukopenija)
Nizak nivo natrijuma (hiponatrijemija) ili fosfata (hipofosfatemija) u krvi
Povećanje nivoa šećera u krvi
Povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze, enzima koji se uglavnom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima
Povećanje vrijednosti pojedinih supstanci (enzima) koji se stvaraju u jetri.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Pojava novog raka kože (melanom)
Izrasline na koži
Alergijske reakcije (preosjetljivost)
Promjene na očima uključujući nakupljanje tečnosti zbog blokade u krvnim sudovima oka koje dovodi do otoka oka (horioretinopatija), odvajanje membrane osjetljive na svjetlost u zadnjem dijelu oka (mrežnjače) od potpornih slojeva (odvajanje mrežnjače) i oticanje predjela oko očiju
Srčana frekvenca (broj otkucaja u minuti) je manja od normalnog opsega vrijednosti i/ili je smanjena
Zapaljenje pluća (pneumonitis)
Zapaljenje pankreasa
Zapaljenje crijeva (kolitis)
Bubrežna slabost (insuficijencija)
Zapaljenje bubrega
Zapaljenska bolest koja uglavnom pogađa kožu, pluća, oči i limfne čvorove (sarkoidoza).
Uzdignute, bolne, crvene do tamne crvenkasto-ljubičaste mrlje na koži ili ranice koje se pojavljuju uglavnom na rukama, nogama, licu i vratu, praćene groznicom (znaci akutne febrilne neutrofilne dermatoze).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Otvor (perforacija) u želucu ili crijevima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) koje može da dovede do gubitka daha, visoke tjelesne temperature, lupanja srca ili bola u grudima.
Upaljena koža koja se ljušti (eksfolijativni dermatitis)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Nemojte bacati ljekove u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Navedene mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tafinlar

Aktivna supstanca lijeka Tafinlar je dabrafenib.

Tafinlar, 50 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib mezilata.

Tafinlar, 75 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg dabrafeniba u obliku dabrafenib mezilata.

Ostale pomoćne supstance lijeka su: celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); titan dioksid (E171) i hipromeloza (E464). Kapsule su otisnute sa crnim mastilom koji sadrži gvožđe (III) oksid, crni (E172), šelak i propilen glikol.

Kako izgleda lijek Tafinlar i sadržaj pakovanja

Tafinlar, 50 mg, kapsula, tvrda su neprovidne kapsule tijela i kape tamno crvene boje i sa štampanom oznakom „GS TEW“ i „50 mg“.

Tafinlar, 75 mg, kapsula, tvrda su neprovidne kapsule tijela i kape tamno ružičaste boje i sa štampanom oznakom „GS LHF“ i „75 mg“.

Unutrašnje pakovanje lijeka je boca od neprovidnog bijelog polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem na navoj u kojoj se nalazi 28 kapsula, tvrdih od 50mg i 120 kapsula, tvrdih od 75mg.

U bocama se takođe u malom cilindričnom rezervoaru nalazi silika gel kao sredstvo za sušenje. Sredstvo za sušenje se mora čuvati unutar bočice i ne smije se progutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastična boca i Uputstvo za pacijenta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica,

Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nuernberg, 90429, Njemačka

Lek Pharmaceuticals D.D., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Novartis Pharmaceuticals Manufacturing LLC, Verovškova ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenija

Novartis Farmacéutica S.A., Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona, Španija

Novartis Pharma GmbH, Sophie-Germain-Strasse 10, 90443, Nuremberg, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Tafinlar, kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 1 x 28 kapsula, tvrdih: 2030/17/371 – 4866 od 11.10.2017. godine

Tafinlar, kapsula, tvrda, 75 mg, boca, plastična, 1 x 120 kapsula, tvrdih: 2030/17/373 – 4868 od 11.10.2017. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

TAFINLAR 75mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

TAFINLAR 75mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

120 kapsula tvrdih u boci plastičnoj u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek TAFINLAR i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek TAFINLAR

3. Kako se upotrebljava lijek TAFINLAR

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek TAFINLAR

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta