STOCRIN® 600mg film tableta

STOCRIN® je indikovan kod antivirusne kombinovane terapije odraslih, adolescenata i djece uzrasta od 3 godine i starije inficiranih HIV-1.

STOCRIN® nije adekvatno ispitivan kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem, i to kod pacijenata sa brojem CD4 <50 ćelija/mm3 ili nakon neuspješnih terapija koji sadrže inhibitor proteaze (PI). Iako nije dokumentovana ukrštena rezistencija efavirenza sa PI, trenutno nema dovoljno podataka o efikasnosti kasnije primjene kombinovane terapije na bazi PI nakon neuspjeha terapija koje sadrže STOCRIN®.

Za sažetak kliničkih i farmakodinamskih informacija vidjeti odjeljak 5.1.

Terapiju treba da uvede ljekar koji ima iskustva u zbrinjavanju HIV infekcije.

Istovremena antiretrovirusna terapija: STOCRIN® se mora davati u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima (vidjeti odjeljak 4.5).

Preporučuje se uzimanje lijeka STOCRIN® na prazan stomak. Povišene koncentracije efavirenza koje su uočene nakon primjene lijeka STOCRIN® sa hranom mogu dovesti do povećanja učestalosti neželjenih događaja (vidjeti poglavlje 4.4 i 5.2).

Preporučuje se doziranje pred spavanje kako bi se poboljšala podnošljivost neželjenih efekata koji se javljaju u nervnom sistemu (vidjeti odjeljak 4.8).

Odrasli: preporučena doza lijeka STOCRIN® u kombinaciji sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) sa PI ili bez njega (vidjeti odjeljak 4.5) iznosi 600 mg i uzima se oralno jednom dnevno.

Adolescenti i djeca (od 3 do 17 godina): u Tabeli 1 je navedena preporučena doza lijeka STOCRIN® u kombinaciji sa PI i/ili NRTI kod pacijenata uzrasta od 3 do 17. Tablete STOCRIN® smeju se davati samo djeci koja su u stanju da progutaju tablete. STOCRIN® se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 3 godine ili koja imaju manje od 13 kg jer ne postoje podaci o bezbjednosti i efikasnosti u ovoj starosnoj grupi (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2).

Tabela 1

Pedijatrijska doza koja se primjenjuje jednom dnevno

*Postoje film tablete STOCRIN® od 50 mg, 200 mg i 600 mg.

Korekcija doze: ukoliko se STOCRIN® daje zajedno sa vorikonazolom, dozu održavanja vorikonazola treba povećati na 400 mg na 12 sati, a dozu lijeka STOCRIN® treba smanjiti za 50%, odn. na 300 mg jednom dnevno. Kada se prekine terapija vorikonazolom, treba se vratiti na početnu dozu efavirenza (vidjeti odjeljak 4.5).

Ukoliko se STOCRIN® daje istovremeno sa rifampicinom, doza lijeka STOCRIN® se mora povećati na 800 mg na dan (vidjeti odjeljak 4.5).

Insuficijencija bubrega: farmakokinetika efavirenza nije ispitivana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega; međutim, manje od 1% efavirenza izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku, pa bi uticaj insuficijencije bubrega na eliminaciju efavirenza trebalo da bude minimalan (vidjeti poglavlje 4.4).

Oboljenje jetre: pacijenti sa blagim do umjerenim oboljenjem jetre mogu se liječiti svojom inače preporučenom dozom efavirenza. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog dozno zavisnih neželjenih događaja, naročito zbog simptoma koji se javljaju u nervnom sistemu (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji ekscipijens.

Efavirenz se ne smije koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stepen C)(vidjeti odjeljak 5.2).

Efavirenz se ne smije davati istovremeno sa terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili alkaloidima ergota (na primjer ergotanim, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer bi afinitet efavirenza za CYP3A4 mogao da dovede do inhibicije metabolizma i stvori potencijal za pojavu ozbiljnih i/ili po život opasnih neželjenih efekata [na primjer srčane aritmije, produžene sedacije ili respiratorne depresije](vidjeti odjeljak 4.5).

U toku uzimanja efavirenza ne smiju se koristiti biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) zbog rizika od povećanih koncentracija efavirenza u plazmi i umanjenih kliničkih efekata efavirenza (vidjeti odjeljak 4.5).

Efavirenz se ne smije koristiti kao monoterapija za liječenje HIV ili dodavati neuspješnom režimu kao jedini lijek. Kao i kod svih drugih nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI), rezistentni virus se brzo pojavljuje kada se efavirenz primjenjuje kao monoterapija. Pri izboru novog antiretrovirusnog lijeka/ljekova za primjenu u kombinaciji sa efavirenzom, treba uzeti u obzir potencijal izazivanja ukrštene rezistencije virusa (vidjeti odjeljak 5.1).

Ne preporučuje se istovremena primjena efavirenza sa lijekom Atripla, tabletom koja sadrži fiksnu kombinaciju efavirenza, emtricitabin i tenofovir disoproksil fumarat.

Prilikom propisivanja ljekova istovremeno sa lijekom STOCRIN® ljekari treba da pogledaju odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Pacijentima treba reći da se nije pokazalo da trenutna antiretrovirusna terapija, uključujući i efavirenz, sprečava rizik od prenošenja HIV-a drugim osobama seksualnim kontaktom ili zaraženom krvlju. I dalje treba preduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Ukoliko se prekine sa upotrebom nekog antiretrovirusnog lijeka u kombinovanom režimu zbog sumnje na nepodnošljivost, treba ozbiljno razmotriti istovremeno ukidanje svih antiretrovirusnih ljekova. Istovremeno nakon povlačenja simptoma nepodnošljivosti treba nastaviti sa terapijom antiretrovirusnim lijekom. Ne preporučuje se intermitentna monoterapija i naknadno ponovno uvođenje terapije antiretrovirusnim ljekovima zbog povećanog potencijala selekcije rezistentnog virusa.

Osip: u kliničkim studijama sa efavirenzom prijavljen je blag do umjeren osip, a obično se povlači tokom dalje terapije. Odgovarajući antihistaminici i/ili kortikosteroidi mogu da poboljšaju podnošljivost i ubrzaju povlačenje osipa. Kod manje od 1% pacijenata liječenih efavirenzom prijavljen je ozbiljan osip udružen sa stvaranjem plikova, vlažnom deskvamacijom ili ulceracijom. Incidenca eritema multiforme ili Stevens-Johnson-ovog sindroma iznosila je oko 0,1%. Efavirenz se mora ukinuti kod pacijenata koji dobiju ozbiljan osip udružen sa pojavom plikova, deskvamacijom, zahvaćenošču sluzokože ili groznicom. Ukoliko se ukine terapija efavirenzom, treba razmisliti i o prekidu terapije drugim antiretrovirusnim ljekovima kako bi se izbjegao razvoj otpornog virusa (vidjeti odjeljak 4.8).

Osip je prijavljen kod 26 od 57 djece (46%) liječene efavirenzom tokom perioda od 48 nedjelja, a kod tri pacijenta je poprimio ozbiljan oblik. Može se razmotriti profilaksa odgovarajućim antihistaminicima prije uvođenja terapije efavirenzom kod djece.

Iskustvo sa efavirenzom kod pacijenata kod kojih je prekinuta terapija drugim antiretrovirusnim ljekovima iz NNRTI grupe je ograničeno (vidjeti odjeljak 4.8). Efavirenz se ne preporučuje kod pacijenata koji su imali neku životno ugrožavajuću reakciju na koži (na primjer Stivens-Džonsonov sindrom) tokom uzimanja drugih NNRTI.

Psihijatrijski simptomi: kod pacijenata liječenih efavirenzom prijavljene su psihijatrijske neželjene reakcije. Izgleda da su pacijenti sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi bili izloženi većem riziku od pojave ovih ozbiljnih psihijatrijskih neželjenih reakcija. Teška depresija naročito je bila česta kod osoba sa depresijom u anamnezi. Bilo je i postmarketinških izvještaja o teškoj depresiji, okončanju života samoubistvom, deluzijama i ponašanju nalik psihozi. Pacijentima treba savjetovati da se odmah obrate svom ljekaru ukoliko primijete simptome kao što su depresija, psihoza ili suicidalne ideje kako bi se procijenila mogućnost veze između ovih simptoma i primjene efavirenza, i ako ona postoji – kako bi se utvrdilo da li su rizici nastavka terapije veći od koristi (vidjeti poglavlje 4.8).

Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu: simptomi koji obuhvataju ne samo nesvjesticu, nesanicu, pospanost, lošu koncentraciju i atipične snove često se u kliničkim studijama prijavljuju kao neželjeni efekti kod pacijenata koji dobijaju efavirenz od 600 mg dnevno (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu obično počinju u toku prvog ili drugog dana terapije i generalno se povlače nakon prve 2-4 nedjelje. Pacijentima treba reći da ako se ovi česti simptomi zaista jave, vjerovatno će se poboljšati tokom dalje terapije i da ne znače kasniju pojavu nekih manje učestalih psihijatrijskih simptoma.

Epi-napadi: kod pacijenata koji dobijaju efavirenz rijetko su uočavane konvulzije, uglavnom kada su već poznati epi-napadi u anamnezi. Pacijenti koji istovremeno dobijaju antikonvulzive koji se primarno metabolišu u jetri, kao što je fenition, karbamazepin i fenobarbiton, mogu zahtijevati periodično praćenje nivoa u plazmi. Koncentracije karbamazepina u plazmi u jednoj studiji interakcije ljekova bile su smanjene kada se karbamazepin davao zajedno sa efavirenzom (vidjeti odjeljak 4.5). Treba biti oprezan sa pacijentima koji imaju epi-napade u anamnezi.

Problemi sa jetrom: U periodu nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko slučajeva insuficijencije jetre kod pacijenata koji prethodno nijesu imali bolest jetre ili bilo koje faktore rizika koji bi mogli da se identifikuju (vidjeti odjeljak 4.8). Kod pacijenata bez prethodno postojećeg poremećaja funkcije jetre ili prisustva drugih faktora rizika treba razmotriti praćenje vrijednosti jetrenih enzima.

Uticaj hrane: primjenom lijeka STOCRIN® sa hranom može se povećati izloženost efavirenzu (vidjeti odjeljak 5.2) što može dovesti do povećane učestalosti neželjenih efekata. Preporučuje se uzimanje lijeka STOCRIN® na prazan stomak, najbolje pred spavanje.

Sindrom imune reaktivacije: kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne opotrunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili se može javiti pogoršanje simptoma. Takve reakcije se obično uočavaju u prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Primjeri za to su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis carinii. Treba izvršiti procjenu svih inflamatornih simptoma i po potrebi uvesti terapiju.

Lipodistrofija i metaboličke abnormalnosti: kombinovana antiretrovirusna terapija dovodi se u vezu sa redistribucijom naslaga sala na tijelu (lipodistrofija) kod pacijenata sa HIV-om. Dugoročne posledice ovih događaja trenutno nijesu poznate. Znanje o ovom mehanizmu je nepotpuno. Pretpostavlja se veza između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze, i lipoatrofije i NRTI. Veći rizik od lipodistrofije dovodi se u vezu sa individualnim faktorima kao što su starije životno doba i sa faktorima u vezi sa lijekom kao što su duže trajanje antiretrovirusne terapije i udruženih metaboličkih poremećaja.

Kliničko ispitivanje bi trebalo da obuhvati procjenu fizičkih znakova redistribucije naslaga sala. Potrebno je meriti lipide u serumu i glukoze u krvi našte. Poremećaje lipida treba liječiti na odgovarajući klinički način (vidjeti odjeljak 4.8).

Osteonekroza: iako se smatra da je etiologija višefaktorska (uključujući i upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijentima treba reći da potraže medicinski savjet ukoliko primijete blage bolove i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Posebne populacije:

Oboljenje jetre: Efavirenz je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.3 i 5.2) i ne preporučuje se kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre zbog toga što nema dovoljno podataka koji bi utvrdili da li je potrebno prilagođavanje doze. Zbog ekstenzivnog metabolizma efavirenza koji se odvija posredstvom citohroma P-450 i ograničenog kliničkog iskustva kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, potreban je oprez prilikom davanja efavirenza pacijentima sa blagim oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava dozno-zavisnih nuspojava, a posebno simptoma vezanih za nervni sistem. Treba sprovoditi periodične laboratorijske testove da bi se pratila bolest jetre kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Bezbjednost i efikasnost efavirenza nije utvrđena kod pacijenata sa znatnim osnovnim poremećajima jetre. Efavirenz je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3). Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombinovanom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno fatalnih neželjenih hepatičkih događaja. Pacijenti sa postojećom disfunkcijom jetre uključujući i hronični aktivni hepatitis imaju povećanu učestalost funkcionalnoh abnormalnosti jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije i treba ih pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko bude dokaza o pogoršanju oboljenja jetre ili upornih povećanja transaminaza u serumu više od pet puta od gornje granice normalnog raspona vrijednosti, korist od nastavka terapije efavirenzom treba uporediti sa potencijalnim rizikom od znatne toksičnosti po jetru. Kod takvih pacijenata treba razmotriti ukidanje ili prekid terapije (vidjeti odjeljak 4.8).

Praćenje enzima jetre preporučuje se i kod pacijenata liječenih drugim ljekovima koji se dovode u vezu sa toksičnošću po jetru. U slučaju konkomitantne antivirusne terapije za hepatitis B ili C potražiti i odgovarajuće informacije o tim ljekovima.

Bubrežna insuficijencija: farmakokinetika efavirenza nije proučavana kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom; međutim, manje od 1% doze efavirenza izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku, pa bi uticaj oštećenja bubrega na eliminaciju efavirenza trebalo da bude minimalan (vidjeti odjeljak 4.2). Nema iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem jetre, pa se kod ove populacije preporučuje pažljivo praćenje bezbjednosti.

Stariji pacijenti: u kliničkim studijama je izvršena evaluacija nedovoljnog broja starijih pacijenata da bi se utvrdilo da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata.

Djeca: evaluacija efavirenza nije izvršena kod djece mlađe od 3 godine ili kod djece koja imaju manje od 13 kg. Dakle, efavirenz ne treba davati djeci mlađoj od 3 godine.

Laktoza: ovaj lijek u jednoj dozi od 600 mg dnevno sadrži 250 mg laktoze. Ova količina vjerovatno neće izazvati simptome nepodnošljivosti laktoze.

Ovaj lijek ne treba da uzimaju pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili malapsopcijom glukoze-galaktoze. Osobe sa ovim stanjima mogu uzeti oralni rastvor efavirenza koji ne sadrži laktozu.

Efavirenz je induktor CYP3A4 i inhibitor nekih CYP 450 izoenzima uključujući i CYP3A4 (vidjeti odjeljak 5.2). Druga jedinjenja koja su supstrati CYP3A4 mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se daju zajedno sa efavirenzom. Izloženost efavirenzu može se izmijeniti i kada se on daje sa ljekovima ili hranom (na primjer sa sokom grejpfruta) koji utiču na aktivnost CYP3A4.

Kontraindikacije pri istovremenoj primjeni:

Efavirenz se ne smije davati istovremeno sa terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili alkaloidima ergota (na primjer ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) pošto inhibicija njihovog metabolizma može dovesti do ozbiljnih, po život opasnih događaja (vidjeti poglavlje 4.3).

Kantarion (Hypericum perforatum): istovremena primjena efavirenza biljnih preparata kantariona (Hypericum perforatum) je kontraindikovana. Nivo efavirenza u plazmi može se smanjiti istovremenom primjenom biljnih preparata kantariona (Hypericum perforatum). Ukoliko pacijent već uzima kantaron, prekinuti uzimanje kantariona, provjeriti nivoe virusa i moguće nivoe efavirenza. Pri prestanku upotrebe biljnih preparata kantariona može doći do povišenja nivoa efavirenza i može biti potrebno podešavanje doze efavirenza. Induktivni efekat kantariona može da potraje najmanje 2 nedjelje nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.3).

Ostale interakcije

Interakcije efavirenza i inhibitora proteaze, drugih antiretroviralnih agenasa i drugih ne-antiretroviralnih medicinskih proizvoda su prikazane u Tabeli 2 ispod (povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promjene kao “↔”, a jednom na svakih 8 do 12 sati kao "q8h" ili "q12h"). Ako su poznati, nivoi pouzdanosti 90% ili 95% su prikazani u zagradama. Studije su sprovedena na zdravim dobrovoljcima, ako nije drugačije naglašeno.

Tabela 2: Interakcije efavirenza i drugih medicinskih proizvoda

a 90% intervali pouzdanosti, ako nije drugačije naglašeno.

b 95% intervali pouzdanosti.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija rađene su samo na odraslim osobama.

Efavirenz ne treba koristiti u toku trudnoće osim ako nema drugih odgovarajućih terapijskih rješenja.

Žene u reproduktivnom periodu: Kod žena koje se liječe efavirenzom treba izbjegavati trudnoću. Uvijek treba koristiti kontracepcijska sredstva u kombinaciji sa drugim metodama kontracepcije (na primjer sa oralnim ili drugim hormonskim kontraceptivima). Zbog dugog poluvremena eliminacije efavirenza, preporučuje se primjena adekvatnih mjera kontracepcije 12 nedjelja po obustavi terapije efavirenzom. Žene koje su potencijalno trudne prije uvođenja efavirenza treba da urade test na trudnoću.

Kontracepcija kod muškaraca i žena: Uvijek treba da se primjenjuju kontraceptivna barijerna sredstva u kombinaciji sa drugim vrstama kontracepcije (na primjer, oralni ili neki drugi hormonski kontraceptivi, vidjeti odjeljak 4.5). Zbog dugog poluvrijemena eliminacije efavirenza preporučuje se primjenjivanje odgovarajućih mera kontracepcije i tokom 12 nedjelja nakon prestanka uzimanja lijeka.

Primjena u trudnoći: Od jula 2010. godine, Registar trudnica koje su uzimale antiretrovirusne ljekove (APR) je dobio prospektivne izvještaje o 718 trudnoća kod kojih su trudnice, tokom prvog trimestra trudnoće, bile izložene terapijskom režimu koji je uključivao efavirenz, a ove trudnoće su rezultirale sa 604 živorođena djeteta. Kod jednog deteta zabilježen je defekt neuralne cijevi, a učestalost i vrsta drugih defekata na rođenju bili su slični kao i kod djece čije majke nijesu uzimale terapijski režim koji je uključivao efavirenz, kao i kod djece u kontrolnoj grupi u kojoj su bile HIV-negativne trudnice. Incidenca defekta neuralne cijevi u opštoj populaciji je 0,5 do 1 slučaj na 1.000 živorođene djece. Sveukupno je bilo šest retrospektivnih izvještaja u kojima su nalazi bili konzistentni sa defektom neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, a svi su zabilježeni kod majki koje su, tokom prvog trimestra trudnoće, bile izložene terapijskom režimu koji je uključivao efavirenz. Uzročno-posljedična povezanost ovih događaja sa primjenom efavirenza nije utvrđena, a denominator je nepoznat. Budući da se defekti neuralne cijevi dešavaju u vremenu od prve 4 nedjelje razvoja fetusa (poslije toga se neuralne cijevi zatvaraju), ovaj mogući rizik bi se odnosio na trudnice koje su izložene efavirenzu tokom prvog trimestra trudnoće.

Kod majmuna koji su primali efavirenz uočene su malformacije fetusa (vidjeti odjeljak 5.3).

Laktacija: Studije na pacovima pokazale su da se efavirenz izlučuje u mlijeko dostižući mnogo više koncentracije nego u plazmi majke. Nije poznato da li se efavirenz izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Pošto podaci dobijeni od životinja navode na zaključak da ova supstanca može da se izlučuje u mlijeku, preporučuje se da majke koje uzimaju efavirenz ne doje. Preporučuje se da žene inficirane HIV-om ni u kom slučaju ne doje kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Fertilitet: Uticaj efavirenza na fertilitet kod mužjaka i ženki pacova ispitivan je samo kada je lijek davan u dozama kojima se postizala sistemska izloženost lijeku jednaka onoj ili ispod one koja se postiže kod ljudi kada se efavirenz primjenjuje u preporučenim dozama. U ovim studijama efavirenz nije imao negativan uticaj na parenje ili fertilitet mužjaka ili ženki pacova (u dozama do 100 mg/kg/dva puta dnevno) i nije uticao na spermu ili potomstvo liječenih mužjaka pacova (u dozama do 200 mg/kg/dva puta dnevno). Reproduktivna performansa potomstva ženki pacova koje su primale efavirenz nije bila oštećena.

Nijesu vršena ispitivanja uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Efavirenz može izazvati nesvjesticu, lošu koncentraciju i/ili pospanost. Pacijentima treba reći da izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama ukoliko primijete ove simptome.

• Sažetak bezbjednosnog profila

Efavirenz je ispitivan kod više od 9.000 pacijenata. Najčešće prijavljivana terapijsko zavisna neželjena dejstva najmanje umjerenog intenziteta u podgrupi od 1.008 pacijenata koji su dobijali 600 mg efavirenza dnevno u kombinaciji sa PI i/ili NRTI u kontrolisanim kliničkim studijama kod najmanje 5% pacijenata bila su osip (11,6%), vrtoglavica (8,5%), mučnina (8,0%), glavobolja (5,7%) i umor (5,5%). Najuočljivija neželjena dejstva koja se dovode u vezu sa efavirenzom jesu osip i simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu. Simptomi nervnog sistema obično se javljaju ubrzo nakon započinjanja terapije, i uglavnom nestaju nakon prve 2 do 4 nedjelje terapije. Ozbiljne reakcije na koži, poput Stivens-Džonsonovog sindroma ili eritema multiforme, psihijatrijske neželjene reakcije, uključujući tešku depresiju, smrt samoubistvom i psihotično ponašanje, i epileptični napadi, su zabilježeni kod pacijenata koji su primali efavirenz. Davanjem STOCRIN®-a sa hranom može se povećati izloženost efavirenzu i to može da dovede do povećanja učestalosti neželjenih dejstava (vidjeti odjeljak 4.4).

Profil dugoročne bezbjednosti režima koji sadrže efavirenz ocijenjen je u kontrolisanom ispitivanju (006) u kojem su pacijenti dobijali efavirenz+zidovudin+lamivudin (n=412, prosječno trajanje 180 nedjelja), efavirenz+indinavir (n=415, prosječno trajanje 102 nedjelje) ili indinavir+zidovudin+lamivudin (n=401, prosječno trajanje 76 nedjelja). Dugotrajna primjena efavirenza u ovoj studiji nije se dovodila u vezu sa novim pitanjima bezbjednosti.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije umjerenog ili jačeg intenziteta sa mogućom vezom sa terapijskim režimom (na osnovu procjene istraživača) koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima efavirenza u preporučenoj dozi u kombinovanoj terapiji (n=1.008). Pisanim slovima navedene su neželjene reakcije zabilježene tokom post-marketinške primjene lijeka, a povezane sa antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali efavirenz.

Učestalost se definiše na osnovu sljedeće konvencije: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100, < 1/10), povremene (≥ 1/1.000, < 1/100), rijetke (≥ 1/10.000, < 1/1.000), vrlo rijetke (< 1/10.000) uključujući i pojedinačne slučajeve.

*Vidjeti dio c. Opis odabranih neželjenih reakcija za više detalja.

‡Ove neželjene reakcije su uočene u post-marketinškom praćenju¸međutim, njihova učestalost je ustanovljena korišćenjem podataka iz 16 kliničkih ispitivanja (n=3.969).

‡‡Ove neželjene reakcije su uočene u post-marketinškom praćenju, ali nijesu zabilježene kao neželjene reakcije povezane sa lijekom kod pacijenata koji su primali efavirenz u 16 kliničkih ispitivanja. Kategorija učestalosti „rijetke“ definisana je prema Smernicama za Sažetak karakteristika lijeka (revizija 2, septembar 2009. godine), a na osnovu procijenjene gornje granice od 95% intervala pouzdanosti, za 0 događaja, uzimajući u obzir broj ispitanika koji su primali efavirenz u ovim kliničkim ispitivanjima (n=3.969).

• Opis odabranih neželjenih reakcija

Osip: u kliničkim studijama je 26% pacijenata liječenih sa 600 mg efavirenza dobilo osip kože u poređenju sa 17% pacijenata liječenih u kontrolnoj grupi. Kod 18% pacijenata liječenih efavirenzom smatralo se da je osip kože u vezi sa terapijom. Ozbiljan osip se javio kod manje od 1% pacijenata liječenih efavirenzom, a 1,7% njih je prekinulo terapiju zbog osipa. Incidenca eritema multiforme ili Stevens-Johnsonovog sindroma iznosila je oko 0,1%.

Osipi su obično blage do umjerene makulopapularne kožne erupcije koje se javljaju u okviru prve dvije nedjelje od uvođenja terapije efavirenzom. Raš se kod većine pacijenata povlači u toku terapije efavirenzom za mjesec dana. Efavirenz se može ponovo uvesti kod pacijenata koji prekidaju terapiju zbog osipa. Kada se ponovo počne sa uzimanjem efavirenza, preporučuje se korišćenje odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Ograničeno je iskustvo sa efavirenzom kod pacijenata koji su prekinuli uzimanje drugih antiretrovirusnih lekova iz klase NNRTI. Zabilježene stope rekurentnog osipa nakon prelaska sa terapije nevirapinom na terapiju efavirenzom, primarno utvrđene na osnovu retrospektivnih podataka iz kohorta iz publikovane literature, kreću se od 13% do 18%, što je uporedivo sa stopama uočenim kod pacijenata koji su primali efavirenz u kliničkim studijama (vidjeti odjeljak 4.4).

Psihijatrijski simptomi: kod pacijenata liječenih efavirenzom prijavljena su ozbiljna psihijatrijska neželjena dejstva. U kontrolisanim ispitivanjima na 1.008 pacijenata liječenih režimima koji sadrže efavirenz u prosjeku 1,6 godina i na 635 pacijenata liječenih kontrolnim režimima u prosjeku 1,3 godine navodi se sljedeća učestalost specifičnih ozbiljnih psihijatrijskih reakcija:

Izgleda da su pacijenti sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi izloženi većem riziku da razviju ove teške psihijatrijske neželjene reakcije, a učestalost svake gorepomenute reakcije je u rasponu od 0,3% kod maničnih reakcija do 2,0% i kod teške depresije i kod suicidalne ideacije. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi smrti usljed samoubistva, deluzije i ponašanja nalik psihozi.

Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu: često prijavljivana neželjena dejstva u kliničkim kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su dobijali 600 mg efavirenza sa drugim antiretrovirusnim ljekovima obuhvatala su, ali nijesu bila ograničena samo na: nesvjesticu, nesanicu, pospanost, lošu koncentraciju i atipične snove. Simptome koji se javljaju u nervnom sistemu umjerenog do jakog intenziteta primijetilo je 19% pacijenata u poređenju sa 9,0% pacijenata koji su bili na kontrolnom režimu. Ovi simptomi su bili ozbiljni kod 2,0% pacijenata koji su dobijali efavirenz od 600 mg dnevno i kod 1% pacijenata koji su dobijali kontrolne režime. U kliničkim ispitivanjima je 2% pacijenata liječenih sa 600 mg efavirenza prekinulo terapiju zbog simptoma koji se javljaju u nervnom sistemu.

Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu obično počinju tokom prvih dan-dva od uvođenja terapije i obično se povlače nakon prve 2 do 4 nedjelje. Reprezentativni simptom koji se javlja u nervnom sistemu u studiji na neinficiranim dobrovoljcima imao je srednje vrijeme do pojave od 1 sata nakon doze i srednje trajanje od 3 sata. Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu mogu se češće javiti kada se efavirenz uzima uz obroke, vjerovatno usljed povišenog nivoa efavirenza u plazmi (vidjeti odjeljak 5.2). Izgleda da se podnošljivost ovih simptoma poboljšava uzimanjem doze pred spavanje i to se može preporučiti u toku prvih nedjelja terapije i pacijentima koji i dalje imaju ove simptome (vidjeti poglavlje 4.2). Pokazalo se da nema koristi od smanjenja doze ili dijeljenja dnevne doze.

Analiza podataka iz dugotrajne terapije je pokazala da je, nakon 24 nedjelje terapije, incidenca novonastalih simptoma nervnog sistema kod pacijenata koji primaju efavirenz uglavnom bila slična onoj u kontrolnoj grupi.

Insuficijencija jetre: Nekoliko postmarketinških prijava o insuficijenciji jetre, uključujući slučajeve kod pacijenata bez bolesti jetre u anamnezi ili bez prisustva drugih identifikovanih faktora rizika, pokazale su da je bolest imala fulminantan tok, i, u nekim slučajevima napredovala do potrebe za transplantacijom ili do smrtnog ishoda.

Sindrom imune reaktivacije: kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne opotrunističke patogene (vidjeti poglavlje 4.4).

Lipodistrofija i metaboličke abnormalnosti: kombinovana antiretrovirusna terapija dovodi se u vezu sa redistribucijom naslaga sala na tijelu (lipodistrofija) kod pacijenata sa HIV-om uključujući i gubitak perifernih i potkožnih naslaga sala na licu, povećanja intraabdominalnih i visceralnih naslaga sala, hipertrofiju grudi i akumulaciju dorzocervikalnih naslaga sala (grba).

Kombinovana antiretrovirusna terapija dovodi se u vezu sa metaboličkim abnormalnostima kao što su hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, insulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (videti odjeljak 4.4).

Neki pacijenti koji su slučajno uzimali 600 mg dvaput dnevno prijavili su pojačane simptome koji se javljaju u nervnom sistemu. Jedan pacijent je imao nevoljno grčenje mišića.

Terapija predoziranja efavirenzom trebalo bi da se sastoji od opštih pomoćnih mjera, uključujući i praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa pacijenta. Može se primijeniti aktivni ugalj kao pomoćno sredstvo za odstranjivanje neapsorbovanog efavirenza. Ne postoji specifični antidot za predoziranje efavirenzom. Pošto se efavirenz u velikoj meri vezuje za proteine, dijalizom se vjerovatno neće odstraniti znatne količine ovog lijeka iz krvi.

Farmakoterapijska grupa:

NNRTI (nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze)

ATC kod:

J05AG03

Mehanizam dejstva: efavirenz je NNRTI virusa HIV-1. Efavirenz je nekompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze (RT) virusa HIV-1 i ne vrši znatnu inhibiciju HIV- 2 RT ili ćelijske DNK polimeraze (α, β, γ ili δ).

Antivirusna aktivnost: slobodna koncentracija efavirenza koja je potrebna za 90 do 95% inhibicije divljeg tipa ili laboratorijskih izolata rezistentnih na zidovudin i kliničkih izolata in vitro kretala se od 0,46 do 6,8 nM u limfoblastoidnim ćelijskim linijama, mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) i kulturama makrofaga/monocita.

Rezistencija: jačina efavirenza u kulturi ćelija u borbi protiv varijanti virusa sa supstitucijama aminokiselina na pozicijama 48, 108, 179, 181 ili 236 kod RT ili varijanti sa supstitucijama aminokiselina u proteazi bila je slična jačini uočenoj protiv sojeva virusa divljeg tipa. Pojedinačne supstitucije koje su dovele do najveće rezistencije na efavirenz u kulturi ćelija odgovaraju promjeni leucina u izoleucin na poziciji 100 (L100I, rezistencija veća od 17 do 22 puta) i lizina u asparagin na poziciji 103 (K103N, rezistencija veća od 18 do 33 puta). Gubitak osjetljivosti veći od 100 puta uočen je u borbi protiv varijanata HIV-a koje vrše ekspresiju K103N pored drugih supstitucija aminokiseline u RT.

K103N je najčešće uočena supstitucija RT kod izolata virusa od pacijenata koji su imali znatan "rebound" broja virusa u toku kliničkih studija efavirenza u kombinaciji sa indinavirom ili zidovudinom+lamivudinom. Ova mutacija je uočena kod 90% pacijenata koji dobijaju efavirenz uz virološki neuspeh. Uočene su i supstitucije na RT pozicijama 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ili 225, ali sa manjom učestalošću i često samo u kombinaciji sa K103N. Šema supstitucija aminokiselina kod RT koja se dovodi u vezu sa rezistencijom efavirenza bila je nezavisna od drugih antivirusnih ljekova koji se koriste u kombinaciji sa efavirenzom.

Ukrštena rezistencija: profil ukrštene rezistencije efavirenza, nevirapina i delavirdina u kulturi ćelija pokazao je da supstitucija K103N prenosi gubitak osjetljivosti na sve tri NNRTI. Dva od tri ispitana klinička izolata rezistentna na delavirdin bila su ukršteno rezistentna na efavirenz i sadržala su supstituciju K103N. Treći izolat koji je imao supstituciju na poziciji 236 na RT nije bio ukršteno rezistentan na efavirenz.

Izolati virusa dobijeni iz mononuklearnih ćelija periferne krvi pacijenata prijavljenih za kliničke studije efavirenza koji su imali dokazanu neuspešnu terapiju ("rebound" broja virusa) proučavani su u smislu susceptibilnosti na NNRTI. Trinaest izolata koji su prethodno bili okarakterisani kao otporni na efavirenz takođe su bili rezistentni na nevirapin i delavirdin. Kod ovih pet izolata rezistentnih na NNRTI otkriveno je da imaju K103N ili supstituciju valin u izoleuicn na poziciji 108 (V108I) na RT. Tri testirana izolata iz neuspjele terapije efavirenzom ostali su i dalje osjetljivi na efavirenz u kulturi ćelija i bili su i osjetljivi na nevirapin i delavirdin.

Mali je potencijal ukrštene rezistencije između efavirenza i inhibitora proteaze zbog različitih ciljevnih mjesta dejstva enzima. Mali je potencijal ukrštene rezistencije između efavirenza i NRTI zbog različith mjesta vezivanja za ciljna mjesta dejstva i mehanizma dejstva.

Farmakodinamski efekti:

Efavirenz nje ispitivan u kontrolisanim studijama na pacijentima sa uznapredovalim HIV oboljenjem, odnosno sa brojem CD4 < 50 ćelija/mm3 ili kod pacijenata ranije liječenih sa PI ili NNRTi. Ograničeno je kliničko iskustvo u kontrolisanim studijama sa kombinacijama uključujući i didanozin i zalcitabin.

Dvije kontrolisane studije (006 i ACTG 364) efavirenza u kombinaciji sa NRTI i/ili PI u trajanju od oko godinu dana pokazale su smanjenje broja virusa ispod granice kvantifikacije testa i povećane CD4 limfocite kod pacijenata koji ranije nijesu dobijali antiretrovirusnu terapiju i kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su ranije primali NRTI. Studija 020 pokazala je sličnu aktivnost kod pacijenata koji su ranije primali NRTI preko 24 nedjelje. Doza efavirenza u ovoj studiji iznosila je 600 mg jednom dnevno, doza indinavira bila je 1.000 mg na 8 sati kada se koristi sa efavirenzom, i 800 mg na 8 sati kada se koristi bez efavirenza. Doza nelfinavira iznosila je 750 mg i davala se tri puta dnevno. U obje ove studije korišćene su standardne doze NRTI koje se daju na 12 sati.

Studijom 006, randomizovanim, otvorenim ispitivanjem, vršilo se upoređivanje efavirenza+zidovudina+lamivudina ili efavirenza+indinavira sa indinavirom+zidovudinom+lamivudinom kod 1.266 pacijenata od kojih se zahtijevalo da prilikom uključivanja u studiju prethodno nijesu primali efavirenz, lamivudin, NNRT i PI. Srednji početni broj ćelija CD4 iznosio je 341 ćelija/mm3, a srednji početni nivo HIV-RNK bio je 60.250 kopija/ml. U Tabeli 2 prikazani su rezultati efikasnosti studije 006 na podgrupi od 614 pacijenata koji su bili prijavljeni najmanje 48 nedjelja. Za pacijente u analizi stope odgovora (nezavršena studija jednako neuspješna analiza [NC=F]) koji su iz bilo kog razloga okončali svoje učešće u studiji prije vremena ili kojima nedostaje mjerenje HIV-RNK koje je ili nastavljeno ili kojem je uslijedilo mjerenje iznad granice kvantifikacije testa smatralo se da imaju HIV-RNK iznad 50 ili iznad 400 kopija/ml u vremenskim tačkama koje nedostaju.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti studije 006

a NC=F – nezavršena studija=neuspjeh.

b C.I. - interval pouzdanosti.

c – SGSS – standardna greška srednje vrijednosti.

d – EFV – efavirenz, ZDV – zidovudin, 3TC – lamivudin, IDV - indinavir

Dugoročni rezultati 168. nedjelje studije 006 (160 pacijenata je završilo studiju sa terapijom EFV+IDV, 196 pacijenata sa EFV+ZDV+3TC i 127 pacijenata sa IDV+ZDV+3TC) navode na zaključak o trajnosti odgovora u smislu procenta pacijenata sa < 400 kopija/ml RNK HIV-a, < 50 kopija/ml RNK HIV-a i u smislu srednje promjene u odnosu na početni broj ćelija CD4.

U tabeli 3 predstavljeni su rezultati efikasnosti studija ACTG 364 i 020. Za studiju ACTG 364 prijavilo se 196 pacijenata koji su liječeni sa NRTI ali ne i sa PI ili NNRTI. Za studiju 020 prijavilo se 327 pacijenata koji su liječeni sa NRTI ali ne i sa PI ili NNRTI. Ljekarima je bilo dozvoljeno da promijene režim NRTI svog pacijenta po prijavljivanju za studiju. Stope odgovora bile su najveće kod pacijenata koji su promijenli NRTI.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti studija ACTG 364 i 020

a NC=F – nezavršena studija=neuspjeh.

b - EFV – efavirenz, ZDV – zidovudin, 3TC – lamivudin, IDV – indinavir, NRTI – nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, NFV – nelfinavir.

c – C.I. interval pouzdanosti za procenat pacijenta koji odgovara.

d – SGSS – standardna greška srednje vrijednosti..

--- nije urađeno.

Pedijatrijsko ispitivanje: ACTG 382 predstavlja aktuelnu nekontrolisanu studiju 57 pedijatrijskih pacijenata (od 3 do 16 godina) koji su ranije dobijali NRTI u cilju ispitivanja farmakokinetike, antivirusnog dejstva i bezbjednost efavirenza u kombinaciji sa nelfinavirom (20-30 mg/kg koji se daju tri puta dnevno) i jednim ili više NRTI. Početna doza efavirenza bila je ekvivalentna dozi od 600 mg (korigovano na osnovu izračunate veličine tijela na osnovu tjelesne mase). Stopa odgovora, zasnovana na NC=F analizi procenta pacijenata sa HIV-RNK u plazmi < 400 kopija/ml 48. nedjelje iznosila je 60% (95% C.I. 47, 72) i 53% (C.I. 40, 66) na osnovu procenta pacijenata sa HIV-RNK < 50 kopija/ml. Srednji broj ćelija CD4 bio je povećan za 63±34,5 ćelija/mm3 u odnosu na početak. Trajnost odgovora bila je slična trajnosti odgovora uočenoj kod odraslih pacijenata.

Resorpcija: maksimalne koncentracije efavirenza u plazmi od 1,6-9,1 μM bile su dostignute za 5 sati nakon pojedinačnih oralnih doza od 100 mg do 1.600 mg koje su date neinficiranim dobrovoljcima. Dozno zavisna povećanja Cmax i PIK uočena su kod doza do 1.600 mg; povećanja nijesu bila proporcionalna što navodi na zaključak o smanjenoj resorpciji kod većih doza. Vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (od 3 do 5 sati) nije se promijenilo nakon višestruke doze, a koncentracije u stanju ravnoteže u plazmi dostignute su za 6-7 dana.

Srednja Cmax, srednja Cmin i srednja PIK kod pacijenata inficiranih HIV-om a u stanju ravnoteže bile su jednake dnevnim dozama od 200 mg, 400 mg i 600 mg. Cmax u stanju ravnoteže kod 35 pacijenata koji su dobijali 600 mg efavirenza jednom dnevno bila je 12,9±3,7 μM (29%) [srednja ± S.D. (% C.V.)], Cmax u stanju ravnoteže je bila 5,6±3,2 μM (57%), a PIK je iznosila 184±73 μM·h (40%).

Uticaj hrane: PIK i Cmax jedne doze od 600 mg film tableta efavirenza kod neinficiranih dobrovoljaca bila je povećana za 28% (90% CI: 22-33%) i 79% (90% CI: 58-102%) kada je efavirenz dat uz obrok bogat masnoćama u odnosu na situaciju kad je dat bez masnoća (vidjeti odjeljak 4.4).

Distribucija: Efavirenz se u visokom procentu vezuje (oko 99,5-99,75%) za proteine iz ljudske plazme, prvenstveno za albumin. Koncentracije efavirenza u cerebrospinalnoj tečnosti kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (n=9) koji su dobijali efavirenz od 200 do 600 mg jednom dnevno barem mjesec dana bile su u rasponu od 0,26 do 1,19% (u prosjeku 0,69%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ovaj procenat je oko 3 puta veći od frakcije efavirenza u plazmi koja se ne vezuje za proteine (slobodne frakcije).

Biotransformacija: studije sa ljudima i in vitro studije na mikrozomima ljudske jetre pokazale su da se efavirenz uglavnom metaboliše sistemom citohroma P450 u hidroksilizovane metabolite uz naknadnu glukuronidaciju ovih hidroksilizovanih metabolita. Ovi metaboliti su u suštini neaktivni protiv HIV-1. Studije in vitro navode na zaključak da su CYP3A4 i CYP2B6 glavni izoenzimi zaduženi za metabolizam efavirenza i da je on inhibirao CYP450 izozime 2C9, 2C19 i 3A4. Efavirenz u studijama in vitro nije inhibirao CYP2E1, a inhibirao je CYP2D6 i CYP1A2 samo u koncentracijama koje su bile mnogo veće od onih koje se postižu u kliničkim uslovima.

Izloženost efavirenzu u plazmi može se povećati kod pacijenata sa homozigotnom G516T genetskom varijantom izoenzima CYP2B6. Nijesu poznate kliničke implikacije ovakvog povezivanja; međutim, ne može se isključiti potencijal povećane učestalosti i ozbiljnosti neželjenih dejstava udruženih sa efavirenzom.

Dokazano je da efavirenz indukuje enzime P450, što uzrokuje indukciju i njegovog sopstvenog metabolizma. Kada su zdravim, nezaraženim dobrovoljcima davane višestruke doze lijeka od 200 do 400 mg dnevno tokom 10 dana, došlo je do manje akumulacije lijeka nego što se to predviđalo (manje za 22-42%) i do kraćeg terminalnog poluvrijemena eliminacije u poređenju sa davanjem lijeka u pojedinačnoj dozi (vidjeti donji tekst).

Eliminacija: efavirenz ima relativno dugo terminalno poluvrijeme eliminacije od 52 do 76 sati nakon pojedinačnih doza i od 40 do 55 sati nakon višestrukih doza. Oko 14-34% radiološki obeležene doze efavirenza pronađeno je u urinu, a manje od 1% doze se izlučuje u urinu u obliku nepromijenjenog efavirenza.

Insuficijencija jetre: U jednoj studiji sa pojedinačnim dozama došlo je do udvostručavanja poluvrijemena eliminacije lijeka kod jednog pacijenta sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C) što ukazuje na potencijal lijeka za mnogo veći stepen akumulacije. U jednoj studiji sa višestrukim dozama nije uočen nikakav značajan efekat na farmakokinetiku efavirenza kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A) u poređenju sa kontrolnom grupom. Na raspolaganju nema dovoljno podataka da bi moglo da se utvrdi da li umjerena do teška insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa B ili C) imaju uticaj na farmakokinetiku efavirenza.

Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata: Cmax u stanju ravnoteže kod 49 pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali ekvivalent doze od 600 mg efavirenza (doza je korigovana na osnovu izračunate veličine tela na osnovu tjelesne mase) iznosila je 14,1 μM, Cmin u stanju ravnoteže iznosila je 5,6 μM, a PIK je iznosila 216 μM. Farmakokinetika efavirenza kod pedijatrijskih pacijenata bila je slična farmakokinetici kod odraslih.

Pol, rasa, stariji pacijenti: izgleda da je farmakokinetika efavirenza kod pacijenata slična kod muškaraca i žena i među ispitivanim rasnim grupacijama. Iako ograničeni podaci navode na zaključak da pacijenti iz Azije i sa pacifičkih ostrva mogu pokazivati veću izloženost efavirenzu, izgleda da njeisu manje tolerantni na efavirenz. Kod starijih pacijenata nijesu sprovođene farmakokinetičke studije.

Prilikom konvencionalnih testova genotoksičnosti efavirenz nije bio mutagen ili klastogen.

Efavirenz je izazvao resorpciju fetusa kod pacova. Kod cinomolgus majmunica koje su primale efavirenz zabilježene su malformacije u 3 od 20 fetusa/novorođenih majmuna s koncentracijom efavirenza u plazmi sličnoj onima u ljudi. Kod jednog fetusa su uočene anencefalija i jednostrana anoftalmija sa sekundarnim uvećanjem jezika, kod drugog je uočena mikrooftalmija a kod trećeg je uočen rascep nepca. Kod fetusa pacova i zečeva koji su liječeni efavirenzom nijesu uočene malformacije.

Kod cinomolgus majmuna kojima je davan efavirenz tokom ≥ 1 godine u dozi koja je dovela do srednjih vrijednosti PIK koje su bile oko dva puta veće od doza kod ljudi kojima se daje preporučena doza uočena je bilijarna hiperplazija. Bilijarna hiperplazija se povukla nakon ukidanja doze. Kod pacova je uočena bilijarna fibroza. Povremene konvulzije uočene su kod nekih majmuna koji su dobijali efavirenz ≥ 1 godine u dozama koje su dovele do vrijednosti PIK koje su bile od 4 do 13 puta veće od doza kod ljudi kojima je davana preporučena doza (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8).

Studije kancerogenosti su pokazale povećanu incidencu tumora jetre i pluća kod ženki miša, ali ne i kod mužjaka miša. Nije poznat mehanizam stvaranja tumora i njegov potencijalni značaj za ljude.

Studije kancerogenosti kod mužjaka miša i kod mužjaka i ženki pacova bile su negativne. Iako nije poznat kancerogeni potencijal kod ljudi, ovi podaci navode na zaključak da je klinička korist od efavirenza veća od potencijalnog kancerogenog rizika za ljude.

Jezgro tablete

kroskarmeloza natrijum

mikrokristalna celuloza

natrijum laurilsulfat

hidroksipropilceluloza

laktoza, monohidrat

magnezijum stearat

Film

karnauba vosak

Opadry Yellow 03 B 12896:

hipromeloza (E464)

titanijum dioksid (E171)

makrogol 400

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.

Bijela, neprovidna HDPE bočica (75 ml) koja se zatvara aluminijumskom folijom, polistirenskim filmom i bijelim sigurnosnim zatvaračem od polipropilena. Bočica sadrži 30 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu proizvoda treba ukloniti bezbjedno u skladu sa lokalnim uputstvima. Ljekove ne treba bacati u otpadne vode ili u otpad iz domaćinstva.

STOCRIN® spada u grupu antiretrovirusnih ljekova pod nazivom nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. To je antiretrovirusni lijek koji se upotrebljava u borbi protiv HIV infekcije smanjujući količinu virusa u krvi.

Ljekar Vam je propisao STOCRIN® zato što imate HIV infekciju.

Kada se STOCRIN® uzima u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, smanjuje količinu virusa u krvi.

Lijek STOCRIN® ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na efavirenz ili bilo koji drugi sastojak lijeka STOCRIN® koji je naveden na kraju ovog uputstva. Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet.
• ukoliko imate teško oboljenje jetre.
• ukoliko trenutno uzimate sljedeće ljekove:
• astemizol ili terfenadin (koji se koriste za liječenje alergijskih simptoma)
• bepridil (koji se koristi za liječenje bolesti srca)
• cisaprid (koji koristi za liječenje gorušice)
• alkaloide ergota (na primjer ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin)(koji se koriste za liječenje migrena i „cluster“ glavobolje tj. glavobolja koja se javlja u periodičnim napadima)
• midazolam ili triazolam (ljekovi koji se koriste da vam pomognu da zaspite).
• pimozid (koji se koristi za liječenje određenih mentalnih stanja).
• kantarion (Hypericum perforatum) (lijek na bazi bilja koji se koristi za liječenje depresije i uznemirenosti/anksioznosti).

Ako uzimate bilo koji od ovih ljekova, odmah to recite vašem ljekaru. Istovremeno uzimanje ovih ljekova sa lijekom STOCRIN® može da stvori mogućnost za pojavu ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija ili da spriječi lijek STOCRIN® da djeluje pravilno.

Kada uzimate lijek STOCRIN®, posebno vodite računa:

• STOCRIN® se mora uzimati sa drugim ljekovima koji djeluju protiv virusa HIV. Ukoliko počnete sa uzimanjem lijeka STOCRIN® zato što Vaša sadašnja terapija ne sprječava razmnožavanje virusa, u isto vrijeme morate početi sa uzimanjem drugog lijeka koji ranije niste uzimali.
• Tokom uzimanja ovog lijeka i dalje možete da prenesete HIV virus na druge ljude i zato je važno da preduzmete mjere predostrožnosti da ne biste prenijeli virus drugima seksualnim kontaktom ili preko krvi. Ovaj lijek ne može da izliječi infekciju HIV-om, što znači da i dalje možete da dobijete neku infekciju ili bolest povezane sa HIV-om.

• Tokom uzimanja lijeka STOCRIN morate biti pod nadzorom svog ljekara.

• Obavijestite vašeg ljekara:

• Ako ste nekada imali mentalnu bolest, uključujući depresiju, ili ste koristili drogu ili zloupotrebljavali alkohol. Odmah obavijestite vašeg ljekara ako se osjećate depresivno, ako imate misli o samoubistvu, ili imate neobične misli (vidjeti dio 4, Moguće neželjene reakcije).

• Ako ste nekada imali konvulzije/epileptične napade ili ako ste uzimali antikonvulzivne ljekove poput karbamazepina, fenobarbitona i fenitoina. Ako uzimate bilo koji od ovih ljekova, vaš ljekar će možda morati da provjeri koliki je nivo ovih antikonvulzivnih ljekova u vašoj krvi da bi se uvjerio da STOCRIN neće uticati na taj nivo. Vaš ljekar može da vam da neki drugi antikonvulziv.

• Ako ste nekada imali bolest jetre, uključujući aktivni hronični hepatitis. Pacijenti koji imaju hronični hepatitis B ili C, a liječe se kombinovanim antiretrovirusnim ljekovima, imaju povećani rizik za razvoj ozbiljnih i moguće životno ugrožavajućih problema sa jetrom. Vaš ljekar može da uradi testove vaše krvi da provjeri koliko dobro radi vaša jetra ili može da vas prebaci na terapiju nekim drugim lijekom. Nemojte da uzimate STOCRIN ako imate ozbiljnu bolest jetre. (vidjeti Dio 2, Ne smijete da uzimate STOCRIN).

• Kada počnete da uzimate lijek STOCRIN vodite računa da li ćete dobiti nešto od sljedećeg:

• Znaci vrtoglavice, teškoća da zaspite, pospanost, teškoće u koncentraciji ili nenormalni snovi. Ove neželjene reakcije mogu da se pojave u toku prvog ili drugog dana terapije i obično nestaju nakon 2 do 4 nedjelje.

• Bilo koji znaci osipa na koži. Ako uočite bilo koje znake ozbiljnog osipa na koži sa plikovima ili povišenom temperaturom, odmah prestanite da uzimate STOCRIN i odmah obavijestite vašeg ljekara. Ako ste imali osip dok ste uzimali neki drugi NNIRT možete da budete u većem riziku za pojavu osipa dok uzimate STOCRIN.

• Bilo koji znaci zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (SIDA), a koji su već ranije imali neke oportunističke infekcije, znaci i simptomi zapaljenja iz prethodnih infekcija mogu da se jave ubrzo nakon započinjanja anti-HIV terapije. Smatra se da ovi simptomi nastaju usljed poboljšanja imunog odgovora organizma koji omogućava organizmu da se bori sa infekcijama koje su možda prisutne ali bez uočljivih simptoma. Molimo vas da odmah obavijestite vašeg ljekara ukoliko uočite bilo kakve simptome infekcije.

• Promjene u masnom tkivu na tijelu. Kod pacijenata koji primaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju može da dođe do preraspodjele, nakupljanja ili gubitka masnog tkiva na tijelu. Molimo vas da obavijestite vašeg ljekara ukoliko uočite ovakve promjene u masnom tkivu na vašem tijelu.

• Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenata koji su na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji može da dođe do razvoja bolesti kostiju koja se naziva osteonekroza (smrt koštanog tkiva koja nastaje usljed toga što se kost više ne snabdijeva krvlju). Pored drugih faktora, dužina trajanja kombinovane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povećan indeks tjelesne mase mogu biti neki od mnogobrojnih faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su: ukočenost i bol u zglobovima (naročito u predjelu kukova, koljena i ramena) i otežani pokreti. Obavijestite vašeg ljekara ako primijetite neki od ovih simptoma.

Upotreba kod djece

Uzimajte STOCRIN® tačno onako kako Vam je ljekar rekao. Preporučuje se da se tableta proguta cijela sa vodom. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

• Preporučuje se uzimanje lijeka STOCRIN® na prazan stomak (1 sat prije ili 2 sata poslije obroka), najbolje pred spavanje.
• Doza za odrasle i djecu koja imaju 40 ili više kilograma iznosi 600 mg dnevno.
• Doza za djecu koja imaju manje od 40 kg izračunava se na osnovu tjelesne mase i uzima se jednom dnevno na sljedeći način:

*Postoje STOCRIN® film tablete od 50 mg, 200 mg i 600 mg.

• Dozu lijeka STOCRIN® možda treba povećati ili smanjiti i ukoliko uzimate neke ljekove (vidjeti dio Primjena drugih ljekova).

Ljekar će Vam dati uputstva o pravilnom doziranju.

• STOCRIN® se mora uzimati svakodnevno.
• Za liječenje HIV infekcije nikada ne treba koristiti samo STOCRIN®. STOCRIN® se uvijek mora uzimati u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv HIV infekcije.

Upotreba kod djece

STOCRIN® film tablete od 600 mg mogu uzimati djeca uzrasta 3 i više godina koja su u stanju da progutaju tablete.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati koliko dugo da uzimate lijek STOCRIN®. Ne prekidajte tretman i pročitajte dio Ako naglo prestanete da uzimate lijek STOCRIN®.

Ako ste uzeli više lijeka STOCRIN® nego što je trebalo

Ukoliko uzmete previše lijeka STOCRIN®, obratite se ljekaru ili idite u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek STOCRIN®

Trudite se da ne propustite dozu. Ukoliko ipak propustite dozu, što prije uzmite drugu dozu, ali nemojte uzimati dvostruku dozu da nadoknadite zaboravljenu dozu. Ukoliko Vam je potrebna pomoć da odredite najbolje vrijeme za uzimanje lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek STOCRIN®

Kada počne da Vam se smanjuje zaliha lijeka STOCRIN®, nabavite još lijeka od svog ljekara ili farmaceuta. To je vrlo bitno pošto se može desiti da količina virusa počne da se povećava ukoliko prestanete da uzimate lijek čak i u kratkom periodu. Može se desiti da virus tada postane teži za liječenje.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, pitajte stvog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi, i STOCRIN® može da dovede do nuspojava, iako ih ne dobija svako. Prilikom liječenja infekcije HIV-om nije uvijek moguće odrediti da li su neke nuspojave izazvane lijekom STOCRIN® ili drugim ljekovima koje istovremeno uzimate, ili samom HIV bolešću.

Najprimjetniji neželjeni efekti prijavljeni prilikom primjene lijeka STOCRIN® u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv HIV infekcije jesu osip kože i simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu.

Ukoliko se pojavi osip, obratite se ljekaru jer neki osipi mogu biti ozbiljni; međutim, većina njih nestaje i bez korekcije terapije lijekom STOCRIN®. Osip je bio češći kod djece liječene lijekom STOCRIN® nego kod odraslih.

Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu imaju tendenciju pojavljivanja prilikom započinjanja terapije, ali se uglavnom povlače za nekoliko nedjelja. U jednoj studiji, simptomi nervnog sistema su se uobičajeno javljali u vremenu od prva 1 do 3 sata nakon uzimanja doze. Ukoliko imate ove simptome, ljekar Vam može savjetovati da uzimate STOCRIN® pred spavanje i na prazan stomak. Neki pacijenti imaju ozbiljnije simptome koji mogu uticati na njihovo raspoloženje ili sposobnost rasuđivanja. Neki pacijenti su zapravo izvršili samoubistvo. Ovi problemi imaju tendenciju češćeg javljanja kod osoba koje imaju duševno oboljenje u anamnezi. Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko Vam se u toku uzimanja lijeka STOCRIN® jave ovi simptomi ili bilo kakva neželjena dejstva.

Da bi se opisala učestalost nuspojava koriste se sljedeći izrazi:

Veoma čestepojavljuju se kod više od 1 od 10 korisnika

Čestepojavljuju se kod 1 do 10 od 100 korisnika

Povremenepojavljuju se kod 1 do 10 od 1.000 korisnika

Rijetkepojavljuju se kod 1 do 10 od 10.000 korisnika

Obavijestite vašeg ljekara ako uočite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Veoma česte nuspojave

• Osip na koži.

Česte nuspojave

• Abnormalni snovi, teškoće u koncentraciji, vrtoglavica, glavobolja, teškoće sa spavanjem, pospanost, problemi sa koordinacijom ili ravnotežom.
• Bol u stomaku, dijareja, muka, povraćanje.
• Svrab.
• Umor.
• Osjećaj zabrinutosti, osjećaj depresije.

Povremene nuspojave

• Nervoza, zaboravnost, konfuznost, konvulzije, abnormalne misli.
• Zamagljen vid.
• Osjećaj vrtenja ili ljuljanja (vertigo).
• Bol u stomaku izazvan zapaljenjem pankreasa.
• Alergijska reakcija (preosjetljivost) koja može da izazove ozbiljne reakcije na koži (eritema multiforme, Stivens-Džonsonov sindrom).
• Žuta boja kože ili očiju, svrab, ili bol u stomaku izazvan zapaljenjem jetre.
• Uvećanje grudi kod muškaraca.
• Ljutito ponašanje, poremećaj raspoloženja, pacijent vidi ili čuje stvari koje stvarno nijesu prisutne (halucinacije), manija (mentalno stanje koje se karakteriše epizodama prekomjerne aktivnosti, ushićenosti ili razdražljivosti), paranoja, misli o samoubistvu.
• Zviždanje, zvonjenje ili drugo uporno brujanje u ušima.
• Tremor (drhtanje).
• Crvenilo.

Rijetke nuspojave

• Osip na koži koji svrbi, a koji je izazvan reakcijom kože na sunce.
• Kod terapije efavirencom zabilježen je otkaz jetre, koji je, u nekim slučajevima, doveo do smrti ili potrebe za transplantacijom jetre. Većina ovih slučajeva desila se kod pacijenata koji već imaju bolest jetre, ali nekoliko slučajeva je zabilježeno i kod pacijenata koji nijesu imali nikakvu bolest jetre.

Kombinovana antiretrovirusna terapija može izazvati promjene oblika tijela usljed distribucije masnih naslaga. Ove promjene mogu obuhvatati gubitak masnih naslaga sa nogu, ruku i lica, povećanje masnih naslaga u abdomenu (stomaku) i drugim unutrašnjim organima, uvećanje dojki i masna tkiva na leđima ("grba"). Trenutno nije poznat uzrok i dugotrajan uticaj ovih stanja na zdravlje.

Kombinovana antiretrovirusna terapija može izazvati i povećanje nivoa mliječne kisjeline i šećera u krvi, hiperlipemiju (povišenje masnoća u krvi) i insulinsku rezistenciju. Vaš ljekar će uraditi testove da se vidi ima li ovih promjena.

Ukoliko se neka neželjena dejstva pogoršaju, ili ukoliko primijetite neka neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu, obavezno informišite svog ljekara ili farmaceuta.

Čuvati lijek STOCRIN® van domašaja djece!

Rok upotrebe

3 godine.

Ne koristiti STOCRIN® nakon isteka roka upotrebe koji je označen kao afterEXP na boci i na kutiji. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 300C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Ljekovi ne smiju da se bacaju u kanalizaciju ili u kantu za đubre u kući. Pitajte vašeg farmaceuta na koji način da se oslobodite lijeka koji vam više nije potreban. Tako ćete pomoći u zaštiti čovjekove sredine.

Šta sadrži lijek STOCRIN®

1 film tableta sadrži 600 mg efavirenza.

Sastojci jezgra tablete su: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, natrijum laurilsulfat, hidroksipropilceluloza, laktoza monohidrat i magnezijum stearat.

Film sadrži: karnauba vosak, Opadry Yellow 03 B 12896: hipromeloza (E464), titanijum dioksid (E171), makrogol 400, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek STOCRIN® i sadržaj pakovanja

Plastična bočica sadrži 30 film tableta.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ"D.O.O. - PODGORICA, Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul 2012.godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept.

Broj i datum dozvole:

STOCRIN® film tableta, 600 mg, bočica sa 30 film tableta: 2030/12/67 – 1226 od 17.07.2012.godine