SPINRAZA 12mg rastvor za injekciju

Lijek Spinraza je indikovan za liječenje 5q spinalne mišićne atrofije.

Liječenje lijekom Spinraza mora da započne ljekar sa iskustvom u liječenju spinalne mišićne atrofije (SMA).

Odluka o liječenju treba da se zasniva na individualnoj stručnoj procjeni očekivanih koristi u odnosu na mogući rizik od liječenja lijekom Spinraza za svakog pacijenta ponaosob. Pacijenti sa izrazitom hipotonijom i respiratornim zastojem pri rođenju, kod kojih lijek Spinraza nije ispitan, možda neće imati klinički značajnu korist zbog teškog nedostatka proteina motornog neurona preživljavanja SMN (engl. survival motor neuron).

Doziranje

Preporučeno doziranje je 12 mg (5 ml) po primjeni.

Liječenje lijekom Spinraza potrebno je započeti što prije nakon postavljanja dijagnoze, sa 4 udarne doze 0, 14, 28. i 63. dana. Nakon toga potrebno je primjenjivati dozu održavanja jednom na svaka 4 mjeseca.

Trajanje terapije

Nema dostupnih informacija o dugoročnoj efikasnosti ovog lijeka. Potrebu da se terapija nastavi treba redovno provjeravati i razmatrati za svakog pacijenta ponaosob u zavisnosti od njegove kliničke slike i odgovora na terapiju.

Propuštene ili zakašnjele doze

Ako se zakasni ili propusti udarna doza, lijek Spinraza treba primijeniti prema rasporedu koji je dat u Tabeli 1 ispod.

Tabela 1: Preporuke za zakašnjelu ili propuštenu dozu

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nusinersen nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Bezbjednost i efikasnost kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nijesu ustanovljene, pa ih je potrebno pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije jetre

Nusinersen nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nusinersen se ne metaboliše putem sistema enzima citohroma P450 u jetri, pa je malo vjerovatno da će biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Način primjene

Spinraza se primjenjuje intratekalno putem lumbalne punkcije.

Liječenje moraju sprovoditi zdravstveni radnici sa iskustvom u izvođenju lumbalne punkcije.

Lijek Spinraza se primjenjuje kao intratekalna bolus injekcija tokom 1 do 3 minuta pomoću igle za spinalnu anesteziju. Injekcija se ne smije dati u područjima kože na kojima postoje znaci infekcije ili upale. Prije primjene lijeka Spinraza preporučljivo je izvući zapreminu cerebrospinalne tečnosti koja odgovara zapremini lijeka Spinraza koja će biti ubrizgana.

Možda će biti potrebna sedacija kako bi se primijenio lijek Spinraza, na šta će ukazati kliničko stanje pacijenta.

Može se razmotriti intratekalna primjena lijeka Spinraza vođena ultrazvukom (ili drugim tehnikama snimanja), posebno kod mlađih pacijenata i pacijenata sa skoliozom; uputstvo za primjenu vidjeti u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Postupak lumbalne punkcije

Postoji rizik od neželjenih reakcija povezanih sa postupkom lumbalne punkcije (npr. arahnoiditis, glavobolja, bol u leđima, povraćanje; vidjeti dio 4.8). Potencijalne teškoće u vezi sa ovim načinom primjene mogu se primijetiti kod vrlo mladih pacijenata i onih sa skoliozom. Prema odluci ljekara, može se razmotriti upotreba ultrazvuka ili druge tehnike snimanja kao pomoć pri intratekalnoj primjeni lijeka Spinraza. U slučaju da se sumnja na arahnoiditis, potrebno je uraditi magnetnu rezonancu kako bi se potvrdio arahnoiditis i opseg upale. Ako se potvrdi arahnoiditis, to mjesto primjene injekcije ne može se koristiti dok se ne isključi lokalna upala.

Trombocitopenija i poremećaji koagulacije

Poremećaji koagulacije i trombocitopenija, uključujući akutnu tešku trombocitopeniju, primijećeni su nakon primjene drugih subkutano ili intravenski primijenjenih antisens oligonukleotida. Ako je klinički indikovano, prije primjene lijeka Spinraza preporučljivo je uraditi laboratorijske analize trombocita i koagulacije.

Bubrežna toksičnost

Bubrežna toksičnost primijećena je nakon primjene drugih subkutano i intravenski primijenjenih antisens oligonukleotida. Ako je klinički indikovano, preporučljivo je određivanje proteina u urinu (po mogućnosti iz uzorka prvog jutarnjeg urina). Kod trajno povišenog nivoa proteina u urinu potrebno je razmotriti potrebu za daljom procjenom.

Hidrocefalus

Zabilježeni su slučajevi neopstruktivnog hidrocefalusa koji nije bio povezan sa meningitisom ili krvarenjem kod pacijenata liječenih nusinersenom nakon stavljanja lijeka u promet. Nekim pacijentima je bio ugrađen ventrikuloperitonealni drenažni sistem (šant, engl. shunt). Kod pacijenata sa smanjenim nivoom svijesti potrebno je uzeti u obzir mogućnost hidrocefalusa i sprovesti odgovarajući pregled. Koristi i rizici liječenja nusinersenom kod pacijenata sa ventrikuloperitonealnim drenažnim sistemom za sada nijesu poznati, pa je potrebno pažljivo razmotriti nastavak liječenja.

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol-a natrijuma (23 mg) po bočici od 5 ml, prema tome u suštini je ,,bez natrijuma’’.

Kalijum

Ovaj lijek sadrži kalijum, manje od 1mmol-a (39 mg) po bočici od 5 ml, prema tome u suštini je ,,bez kalijuma’’.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija. In vitro ispitivanja pokazala su da nusinersen nije ni induktor ni inhibitor metabolizma posredovanog CYP450. In vitro ispitivanja pokazuju da je mala vjerovatnoća interakcija sa nusinersenom izazvanih kompetitivnim vezivanjem za proteine plazme ili kompeticijom sa prenosnicima ili njihovom inhibicijom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni nusinersena kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena lijeka nusinersena tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se nusinersen/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija nusinersenom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije lijekom za ženu.

Plodnost

U studijama toksičnosti na životinjama nijesu bili zabilježeni efekti na plodnost kod mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o mogućim efektima na plodnost kod ljudi.

Nusinersen nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije koje su povezane sa primjenom lijeka Spinraza su glavobolja, povraćanje i bol u leđima.

Bezbjednost lijeka Spinraza je procijenjena kliničkim ispitivanjima i zasnovana je na dva klinička ispitivanja faze 3 kod odojčadi (CS3B) i djece (CS4) sa SMA-om, zajedno sa jednim ispitivanjem faze 2 kod odojčadi i djece sa SMA-om (CS7) kao i na otvorenim ispitivanjima u koja su bila uključena presimptomatska odojčad (CS5) sa genetskom dijagnozom SMA i odojčad i djeca sa SMAom. Ispitivanjem CS11 obuhvaćeni su odojčad i pacijenti sa kasnijim početkom bolesti, uključujući one koji su dovršili ispitivanja CS3B, CS4 i CS12. Od 352 pacijenta koji su primali lijek Spinraza tokom maksimalno 5 godina, 271 pacijent liječen je najmanje godinu dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Procjena bezbjednosti lijeka Spinraza je zasnovana na podacima pacijenata iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Neželjeni efekti povezani sa primjenom lijeka Spinraza su dati u Tabeli 2

Ocjena neželjenih reakcija zasniva se na sljedećim podacima o učestalosti:

-veoma često (≥1/10)

-nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 2: Neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Spinraza

*Neželjeni događaji za koje se smatra da su povezani sa lumbalnom punkcijom. Ovi događaji mogu se smatrati manifestacijama postpunkcijskog sindroma (nakon lumbalne punkcije). Ovi neželjeni događaji su prijavljeni u CS4 (kasniji nastup SMA) sa incidencom najmanje za 5% višom kod pacijenata liječenih lijekom Spinraza (n=84) u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (koji su primali placebo).

**npr. angiodem, urtikarija i osip.

Događaji komunicirajućeg hidrocefalusa primijećeni su u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabilježene su neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka Spinraza putem lumbalne punkcije. Većina tih neželjenih reakcija zabilježena je u roku od 72 sata nakon postupka. Incidenca i težina ovih događaja bile su u skladu sa događajima čiji se nastanak očekuje uz lumbalnu punkciju. U kliničkim ispitivanjima lijeka Spinraza nijesu zabilježene nikakve ozbiljne komplikacije lumbalne punkcije, kao što su npr. ozbiljne infekcije.

Neke neželjene reakcije su često povezane sa lumbalnom punkcijom (npr. glavobolja i bol u leđima), nijesu mogle biti procijenjene u populaciji odojčadi izloženoj lijeku Spinraza zbog ograničenosti komunikacije primjerene toj starosnoj grupi.

Imunogenost

Imunogeni odgovor na nusinersen bio je utvrđen kod 346 pacijenata čiji su uzorci plazme na početku i nakon početka liječenja testirani na antitijela na lijek (engl. anti-drug antibodies ADA). Ukupna incidenca ADA bila je niska, jer je pozitivan nalaz ADA utvrđen kod ukupno 15 pacijenata (4%), od kojih su 4 imala privremeni odgovor, 5 konstantan, a 6 pacijenata imalo je odgovore koji u trenutku prezentacije podataka nijesu mogli da budu klasifikovani ni kao privremeni ni kao trajni. Uticaj imunogenosti na bezbjednost formalno nije analiziran, jer je broj pacijenata sa ADA bio mali. Međutim, pregledani su pojedinačni podaci o bezbjednosti za slučajeve pozitivne na ADA, koji su se pojavili tokom liječenja i nijesu zabilježeni nikakvi neželjeni događaji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima nije bio zabilježen nijedan slučaj predoziranja povezan sa neželjenim reakcijama.

U slučaju predoziranja, potrebno je obezbijediti prateće liječenje uključujući savjetovanje sa zdravstvenim radnicima i pažljivo posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi koji djeluju na bolesti mišićno-koštanog sistema

ATC kod: M09AX07

Mehanizam dejstva

Nusinersen je antisens oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide, ASO) koji povećava udio uključenih egzona 7 u transkripte informacione ribonukleinske kiseline (iRNK) gena za preživljavanja motornih neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2) tako što se veže na intronsko mjesto prigušivanja prekrajanja (engl. intronic splice silencing site, ISSN1) koje se nalazi na intronu 7 SMN2 predinformacione ribonukleinske kiseline (preiRNK). Svojim vezivanjem, antisens oligonukleotid istiskuje faktore prekrajanja, koji inače potiskuju prekrajanje. Istiskivanje ovih faktora dovodi do zadržavanja egzona 7 u genu SMN2 iRNK pa tako, kad se stvara SMN2 iRNK, može se izvršiti translacija u funkcionalni protein SMN pune dužine.

SMA je progresivno neuromišićno oboljenje koje izazivaju mutacije na hromozomu 5q u genu SMN1. Drugi gen SMN2, pozicioniran blizu SMN1, odgovoran je za malu količinu proizvedenih SMN proteina. SMA je klinički spektar bolesti sa težinom bolesti povezanom sa manjim brojem kopija gena SMN2 i pojavom simptoma u mlađem uzrastu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Simptomatski pacijenti

Početak bolesti kod odojčadi

Ispitivanje CS3B (ENDEAR) bilo je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham procedure), sprovedeno kod 121 simptomatskog odojčeta mlađeg od  7 mjeseci sa postavljenom dijagnozom SMA (početak simptoma prije uzrasta od 6 mjeseci). Cilj ispitivanja CS3B bio je da se ocijeni efekat lijeka Spinraza na motornu funkciju i preživljavanje. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lijek Spinraza (prema odobrenom režimu doziranja) i grupu u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control), a liječenje je trajalo u rasponu od 6 do 442 dana.

Medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi SMA bila je 6,5 nedjelja kod pacijenata liječenih lijekom Spinraza i 8 nedjelja kod pacijenata u kontrolnoj grupi kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control), s tim da je 99% pacijenata imalo 2 kopije SMN2 gena, pa se smatralo da će najvjerovatnije razviti tip I SMA. Medijana uzrasta u kom su pacijenti primili prvu dozu bila je 164,5 dana kod liječenih pacijenata i 205 dana kod pacijenata u kontrolnoj grupi kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control). Početni simptomi bolesti kod pacijenata liječenih lijekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim pacijentima kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) bili su uglavnom slični, osim što su pacijenti liječeni lijekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim pacijentima na početku imali viši procenat paradoksalnog disanja (89% u odnosu na 66%), pneumonije ili respiratornih simptoma (35% u odnosu na 22%), poteškoća sa gutanjem ili hranjenjem (51% u odnosu na 29%) i potrebe za respiratornom podrškom (26% u odnosu na 15%).

U završnoj analizi, definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja zadovoljio je statistički značajno veći procent pacijenata u grupi liječenoj lijekom Spinraza (51%) u odnosu na kontrolnu grupu u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) (0%) (p < 0,0001). Kao mjera primarnog ishoda ocjenjivalo se vrijeme do smrti ili trajne ventilacije (≥ 16 sati ventilacije na dan neprekidno tokom > 21 dana u odsustvu akutnog reverzibilnog događaja ili traheostomije). Zabilježeni su statistički značajni efekti na preživljavanje bez pojave događaja (engl. event-free survival), ukupno preživljavanje, udio pacijenata koji su zadovoljili definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja i procent pacijenata sa poboljšanjem za najmanje 4 boda od početne vrijednosti rezultata Testa za neuromišićnu bolest kod odojčeta Dječje bolnice u Filadelfiji (engl. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) kod pacijenata u grupi koja je primala lijek Spinraza u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) (Tabela 3).

U podgrupi za procjenu efikasnosti, 18 pacijenata (25%) u grupi koja je primala lijek Spinraza i 12 pacijenata (32%) u kontrolnoj grupi u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) imalo je potrebu za trajnom ventilacijom. Od tih pacijenata, 6 (33%) u grupi koja je primala lijek Spinraza i 0 (0%) u kontrolnoj grupi zadovoljilo je kriterijume odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja definisane planom ispitivanja.

Tabela 3: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi – ispitivanje CS3B

1Ispitivanje CS3B bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mjere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno veći procenat pacijenata zadovoljio je definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne tačke motornog razvoja u grupi koja je primala lijek Spinraza (41%) nego u kontrolnoj grupi u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) (0%), p < 0,0001).

2U završnoj analizi, preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje procijenjeni su u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. Intent to Treat population) (ITT Spinraza n=80; kontrola n=41).

3U završnoj analizi, analize rezultata testa CHOP INTEND i ocjene ključnih tačaka motornog razvoja izvedene su na podgrupi za ocjenu efikasnosti (lijek Spinraza n=73; kontrola n=37).

4Ocijenjeno prilikom posljednjeg pregleda pacijenata u ispitivanju na 183. dan, 302. dan ili 394. dan.

5Prema 2. dijelu Neurološkog pregleda odojčeta prema istraživačkoj grupi iz Hamersmita (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE): za ovu primarnu analizu, odgovor na liječenje bio je definisan kao povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti udaranja nožicama, ILI povećanje za ≥ 1 bod za ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja i poboljšanje u više kategorija ključnih tačaka motornog razvoja u odnosu na pogoršanje.

6Na osnovu log-rang testa stratifikovanog prema trajanju bolesti.

Opseg poboljšanja rezultata testa CHOP INTEND prikazan je na Slici 1 (promjena od početnog rezultata za svakog ispitanika).

Slika 1: Promjena rezultata testa CHOP INTEND od početka do posljednjeg pregleda u ispitivanju na 183. dan, 302. dan ili 394. dan – ispitivanje Endear /CS3B (podgrupa za procjenu efikasnosti)

Kako bi se omogućilo dugoročno praćenje ovih pacijenata, na kraju ispitivanja CS3B, 89 pacijenata (Spinraza: n = 65; kontrola placebo postupkom (engl. sham-control): n = 24) uključeno je u ispitivanje CS11 (SHINE). Ispitivanje CS11 predstavlja otvoreno ekstenzivno ispitivanje za pacijente sa SMA-om koji su prethodno učestvovali u drugim kliničkim ispitivanjima lijeka Spinraza. U ispitivanju CS11 svi pacijenti su primali lijek Spinraza, a trajanje liječenja u trenutku preliminarne analize bilo je od 65 do 592 dana (medijana je bila 289 dana). Poboljšanja motorne funkcije zabilježena su kod pacijenata koji su nastavili da primaju lijek Spinraza nakon ispitivanja CS3B, kao i kod onih kod kojih je lijek Spinraza uveden u ispitivanju CS11 (slika 3), pri čemu je veća korist zabilježena kod onih kod kojih je liječenje počelo ranije. Većina pacijenata bez trajne ventilacije na početku ispitivanja CS11 u trenutuku preliminarne analize bila je živa i bez trajne ventilacije.

Kod pacijenata randomizovanih u grupi koja je u ispitivanju CS3B primala lijek Spinraza, uključujući iskustvo iz ispitivanja CS11, medijana vremena do smrti ili trajne ventilacije bila je 73 nedjelje. U trenutku preliminarne analize ispitivanja CS11, 61 od 65 pacijenata (94 %) bilo je živo. Od 45 pacijenata koji nijesu zadovoljili kriterijume definicije trajne ventilacije u ispitivanju CS3B u trenutku privremene analize u ispitivanju CS11, 38 pacijenata (84 %) bilo je živo bez trajne ventilacije. Od početka do 304. dana ispitivanja CS11 uočena su dodatna poboljšanja ukupnih prosječnih rezultata za ključnu tačku motornog razvoja (HINE– 2. deo) (2,1; SD 4,36; n = 22) i CHOP INTEND (4,68; SD 3,993, n = 22).

Medijana uzrasta pacijenata koji su prvi put liječeni lijekom Spinraza u ispitivanju CS11 (n = 24, kontrolna grupa sa placebo postupkom (engl. sham-control) u ispitivanju CS3B) bila je 17,8 mjeseci (raspon od 10 do 23 mjeseca), a prosječni rezultat na početku ispitivanja CS11 za CHOP INTEND bio je 17,25 (raspon od 2,0 do 46,0). U trenutku preliminarne analize, 22 od 24 pacijenta (92 %) su bila živa. Od dvanaest pacijenata (50 %) koji nijesu zadovoljili kriterijume definicije trajne ventilacije u ispitivanju CS3B, 7 pacijenata (58 %) bilo je živo bez trajne ventilacije u ispitivanju CS11. Medijana vremena do smrti ili trajne ventilacije bila je 50,9 nedjelja nakon početka liječenja lijekom Spinraza u ispitivanju CS11. Od početka do 304. dana ispitivanja CS11 uočena su poboljšanja ukupnih prosječnih rezultata za ključnu tačku motornog razvoja (HINE-dio 2) (1,2; SD 1,8; n = 12) CHOP INTEND (3,58; SD 7,051, n = 12).

Ove rezultate je potvrdilo otvoreno ispitivanje faze 2 kod simptomatskih pacijenata kojima je dijagnostikovana SMA (CS3A). Medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi iznosila je 56 dana i pacijenti su imali ili 2 kopije gena SMN2 (n=17) ili 3 kopije gena SMN2 (n=2) (broj kopija gena SMN2 nije bio poznat za 1 pacijenta). Smatralo se da će pacijenti u ovom ispitivanju najvjerovatnije razviti tip I SMA. Medijana uzrasta u kojoj su primili prvu dozu iznosila je 162 dana.

Mjera primarnog ishoda bila je udio pacijenata sa poboljšanjem u jednoj ili više kategorija ključnih tačaka motornog razvoja (prema 2. dijelu pregleda HINE: povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalan broj bodova] u sposobnosti udaranja nogicama ili voljnog hvatanja ili povećanje za ≥ 1 boda za ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja). Dvanaest od 20 pacijenata (60%) u studiji postiglo je primarni ishod uz poboljšanje srednje vrijednosti postignutog motornog razvoja tokom vremena. Zabilježeno je poboljšanje srednje vrijednosti rezultata testa CHOP INTEND tokom vremena od početka do 1072. dana (srednja vrijednost promjene: 21,30). Ukupno 11 od 20 pacijenata (55%) postiglo je ishod povećanja ukupnog rezultata testa CHOP INTEND za ≥ 4 boda na posljednjem pregledu u tom ispitivanju. Od 20 ispitanika njih 11 (55 %) bilo je živo i tokom posljednje posjete nije bilo na trajnoj ventilaciji. Četiri pacijenta zadovoljila su kriterijume za trajnu ventilaciju, a pet ih je preminulo tokom ispitivanja.

Kasniji početak bolesti

Ispitivanje CS4 (CHERISH) bilo je randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham procedure) koje je sprovedeno kod 126 simptomatskih pacijenata sa kasnijim početkom SMA (početak simptoma nakon uzrasta od 6 mjeseci). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupi koja je primala lijek Spinraza (3 udarne doze i doze održavanja na svakih 6 mjeseci) ili grupi u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control), a liječenje je trajalo između 324 i 482 dana. Medijana uzrasta pri izboru iznosila je 3 godine, a medijana uzrasta u kom su počeli klinički znaci i simptomi SMA iznosila je 11 mjeseci. Većina pacijenata (88%) imala je 3 kopije gena SMN2 (8% imalo je 2 kopije, 2% imalo je 4 kopije, a kod 2% broj kopija nije bio poznat). Na početku je srednja vrijednost rezultata koji su pacijenti postigli na proširenoj skali za ocjenjivanje funkcionalno-motornih sposobnosti istraživačke grupe iz Hamersmita (engl. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) iznosila 21,6, srednja vrijednost revidiranog testa motorne funkcije gornjih udova (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) bila je 19,1, svi pacijenti mogli su samostalno da sjede, a nijedan nije mogao samostalno da hoda. Smatralo se da će pacijenti u ovom ispitivanju najvjerovatnije razviti tip II ili tip III SMA. Početni simptomi bolesti uglavnom su bili slični, osim nesklada u udjelu pacijenata koji su ikad mogli da stoje bez pridržavanja (13% pacijenata u grupi koja je primala lijek Spinraza i 29% u kontrolnoj grupi u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control)) ili da hodaju uz pridržavanje (24% pacijenata u grupi koja je primala lijek Spinraza i 33% u kontrolnoj grupi u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control)).

U završnoj analizi, u grupi koja je primala lijek Spinraza zabilježeno je statistički značajno poboljšanje rezultata HFMSE od početka do 15. mjeseca u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) (Tabela 4, Slika 2). Analiza je sprovedena na populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) (lijek Spinraza: n=84; kontrola placebo postupkom (engl. sham-control): n=42), a HFMSE podaci prikupljeni nakon početka ispitivanja kod pacijenata kojima nije urađen pregled u 15. mjesecu pripisani su metodom višestruke imputacije. Analiza podgrupe pacijenata u populaciji predviđenoj za liječenje, koji su imali zabilježene vrijednosti u 15. mjesecu, pokazala je dosljedne, statistički značajne rezultate. Među pacijentima sa zabilježenim vrijednostima u 15. mjesecu, veći udio onih liječenih lijekom Spinraza imao je poboljšanje (73% u odnosu na 41%), a manji udio pogoršanje (23% u odnosu na 44%) ukupnog rezultata na skali HFMSE u poređenju sa kontrolnim ispitanicima kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control). Sekundarne mjere ishoda, uključujući funkcionalna mjerenja i postignute ključne tačke motornog razvoja prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO), formalno su statistički testirane i opisane su u Tabeli 4.

Raniji početak liječenja nakon pojave simptoma doveo je do ranijeg i većeg poboljšanja motornih funkcija u odnosu na one sa kasnijim početkom liječenja. Međutim, obije grupe su imale korist od liječenja u poređenju sa kontrolnim placebo postupkom (engl. sham-control).

Tabela 4: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi – ispitivanje CS41

1Ispitivanje CS4 bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mjere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno poboljšanje u odnosu na početni rezultat HFMSE zabilježeno je kod pacijenata liječenih lijekom Spinraza u poređenju sa kontrolnim pacijentima kod kojih je primijenjen placebo postupak (engl. sham-control) (lijek Spinraza u poređenju sa kontrolnim placebo postupkom (engl. sham-control): 4,0 u odnosu na -1,9; p=0,0000002)).

2Procjena na osnovu populacije predviđene za liječenje (lijek Spinraza n=84; kontrola primjenom placebo postupka (engl. sham-control) n=42); podaci za pacijente bez pregleda u 15. mjesecu bili su pripisani metodom višestruke imputacije.

3Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata.

4Procjena na osnovu podgrupe za procjenu efikasnosti u 15. mjesecu (lijek Spinraza n=66; kontrola primjenom placebo postupka (engl. sham-control) n=34); kada su podaci nedostajali, analize su urađene na osnovu imputiranih podataka.

5Na osnovu logističke regresije sa efektom liječenja i usklađivanjem prema starosti ispitanika pri izboru i rezultat HFMSE na početku.

6Nominalna p vrijednost.

Slika 2: Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat HFMSE tokom vremena, završna analiza (ITT) – ispitivanje CS41,2

880110-7175500426720123190Promjene srednjih vrijednosti HFMSE u odnosu na početne, metoda najmanjih kvadrata00Promjene srednjih vrijednosti HFMSE u odnosu na početne, metoda najmanjih kvadrata70485027501851Podaci za pacijente bez pregleda u 15. mjesecu pripisani su metodom višestruke imputacije2Kolone grešaka označavaju +/- standardnu grešku001Podaci za pacijente bez pregleda u 15. mjesecu pripisani su metodom višestruke imputacije2Kolone grešaka označavaju +/- standardnu grešku

Nakon završetka ispitivanja CS4 (CHERISH) 125 pacijenata uključeno je u ispitivanje CS11 (SHINE), u kom su svi pacijenti primali lijek Spinraza. Trajanje liječenja u trenutku preliminarne analize bilo je od 74 do 474 dana (medijana je bila 250 dana). Većina pacijenata liječenih lijekom Spinraza postigla je stabilizaciju ili poboljšanje motorne funkcije, a najveća korist je zapažena kod onih koji su sa liječenjem počeli ranije.

Kod pacijenata kod kojih je liječenje lijekom Spinraza uvedeno u ispitivanje CS4 (n = 39) u periodu od početka do 265. dana ispitivanja CS11 zabilježeni su stabilizacija ili dodatna poboljšanja prosječnih rezultata testova HFMSE (0,2; SD 3,6) i RULM (0,7; SD 2,69).

Medijana uzrasta pacijenata kod kojih je liječenje lijekom Spinraza počelo tokom ispitivanja CS11 (n = 20) bila je 4,0 godine (raspon od 3 do 8 godina). Kod tih pacijenata u periodu od početka do 265. dana ispitivanja CS11 zabilježeni su stabilizacija ili poboljšanja prosječnih rezultata testova HFMSE (1,4; SD 4,02) i RULM (2,1; SD 2,56).

Ove rezultate su potvrdila 2 otvorena ispitivanja (ispitivanje CS2 i ispitivanje CS12). Analiza je obuhvatila 28 pacijenata koji su primili prvu dozu u ispitivanju CS2, a zatim su bili prebačeni u nastavak ispitivanja, tj. ispitivanje CS12. Ispitivanja su uključivala pacijente starosti između 2 i 15 godina kad su primili prvu dozu. Od 28 pacijenata, 3 su bila starosti od najmanje 18 godina prilikom posljednjeg pregleda tokom ispitivanja. Od 28 pacijenata, 1 je imao 2 kopije gena SMN2, njih 21 imalo je 3 kopije, a 6 ih je imalo 4 kopije.

Pacijenti su bili procjenjivani tokom trogodišnjeg perioda liječenja. Kod pacijenata sa tipom II SMA bilo je opaženo održano poboljšanje, sa srednjom vrijednošću poboljšanja od početnog HFMSE rezultata od 5,1 (SD 4,05; n=11) na 253. dan i 9,1 (SD 6,61, n=9) na 1050. dan. Srednja vrijednost ukupnog rezultata bila je 26,4 (SD 11,91) na 253. dan i 31,3 (SD 13,02) na 1050. dan liječenja bez opaženog platoa. Kod pacijenata sa tipom III SMA srednja vrijednost poboljšanja od početnog HFMSE rezultata bila je 1,3 (SD 1,87, n=16) na 253. dan i 1,2 (SD 4,64, n=11) na 1050. dan. Srednja vrijednost ukupnog rezultata bila je 49,8 (SD 12,46) na 253. dan i 52,6 (SD 12,78) na 1050. dan.

Kod pacijenata sa tipom II SMA sprovedeni test motorne funkcije gornjih udova pokazao je srednju vrijednost poboljšanja od 1,9 (SD 2,68, n=11) na 253. dan i 3,5 (SD 3,32, n=9) na 1050. dan. Srednja vrijednost ukupnog rezultata iznosila je 13,8 (SD 3,09) na 253. dan i 15,7 (SD 1,92) na 1050. dan.

Šestominutni test hodanja (engl. 6-Minute Walk Test, 6MWT) sproveden je samo kod pacijenata koji su mogli da hodaju. Kod tih pacijenata je srednja vrijednost zabilježenog poboljšanja iznosila 28,6 metara (SD 47,22, n=12) na 253. dan i 86,5 metara (SD 40,58, n=8) na 1050. dan. Srednja vrednost pređenog puta u šestominutnom testu hodanja bila je 278,5 metara (SD 206,46) na 253. dan i 333,6 metara (SD 176,47) na 1050. dan. Dva pacijenta koja prije nijesu mogla samostalno da hodaju (tip III) počela su samostalno da hodaju i jedan pacijent koji ranije nije mogao da hoda (tip II), počeo je samostalno da hoda.

Za pacijente koji nijesu ispunjavali uslove za učestvovanje u ispitivanju CS3B ili ispitivanju CS4 zbog uzrasta ili broja kopija SMN2, otvoreno je dodatno kliničko ispitivanje CS7 (EMBRACE). Ispitivanje CS7 predstavlja randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 2 kontrolisano placebo postupkom (engl. sham-procedure study) kod simptomatskih pacijenata sa dijagnostikovanim SMA-om, i to odojčadi (≤ 6 mjeseci) ili SMA-om sa kasnijim početkom (> 6 mjeseci) i 2 ili 3 kopije SMN2 (1. dio) nakon kog je slijedila dugotrajna faza otvorenog nastavka ispitivanja (2. dio). U 1. dijelu ispitivanja pacijenti su praćeni tokom perioda čija je medijana iznosila 302 dana.

Svi pacijenti koji su primali lijek Spinraza bili su živi u trenutku ranog prekida 1. dijela, dok je jedan pacijent u kontrolnoj grupi preminuo 289. dana ispitivanja. Dodatno, ni u grupi koja je primala lijek Spinraza, ni u kontrolnoj grupi sa placebo postupkom (engl. sham-procedure) ni za jednog pacijenta nije bila potrebna primjena trajne ventilacije. Od 13 pacijenata sa početkom SMA u uzrastu odojčeta, 7 od 9 pacijenata (78 %, interval pouzdanosti 95 %: 45, 94) u grupi koja je primala lijek Spinraza, odnosno 0 od 4 pacijenta (0 %; interval pouzdanosti 95 %: 0, 60) u grupi sa placebo postupkom (engl. sham group) zadovoljili su kriterijume odgovora za ključne tačke motornog razvoja (u skladu sa testom HINE – dijelom 2: povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni rezultat] u sposobnosti udaranja nogicama ILI povećanje za ≥ 1 bod za ključne tačke motornog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja i poboljšanje u više kategorija ključnih tačaka motornog razvoja nego pogoršanje). Od 8 pacijenata sa SMA-om sa kasnijim početkom, 4 od 5 pacijenata (80 %, interval pouzdanosti 95 %: 38, 96) u grupi Spinraza, odnosno 2 od 3 pacijenata (67 %; interval pouzdanosti 95 %: 21, 94) u kontrolnoj grupi sa placebo postupkom (engl. sham-procedure) zadovoljilo je kriterijume definicije odgovora.

Odrasli

Klinički nalazi iz stvarnog svijeta podržavaju efikasnost nusinersena za stabilizaciju ili poboljšanje motoričke funkcije kod nekih odraslih pacijenata sa SMA tipa II i III.

Do 14. mjeseca liječenja nusinersenom, broj pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost na HFMSE (≥ 3 boda) bio je 53 od 129 pacijenata, broj pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem na RULM (≥ 2 boda) bio je 28 od 70 i među šetačima 25 od 49 za 6MWT (≥ 30 metara).

Bezbjednosni podaci u odrasloj populaciji su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom nusinersena i pratećim bolestima povezanim sa osnovnom bolešću SMA.

Presimptomatska odojčad

Ispitivanje CS5 (NURTURE) je otvoreno ispitivanje kod presimptomatske odojčadi sa genetskom dijagnozom SMA, koja je bila uključena u ispitivanje kod uzrasta od 6 nedjelja ili manje. Smatralo se da će pacijenti u ovom ispitivanju najvjerovatnije razviti tip I ili tip II SMA. Medijana uzrasta u kom su primili prvu dozu iznosila je 22 dana.

Preliminarna analiza sprovedena je kada je medijana perioda tokom kojeg su pacijenti bili uključeni u ispitivanje bila 27,1 mjesec (15,1 do 35,5 mjeseci), a medijana uzrasta tokom posljednje posjete bila je 26,0 mjeseci (14,0 do 34,3 mjeseca). U trenutku preliminarne analize svih 25 pacijenata (2 kopije gena SMN2, n = 15; 3 kopije gena SMN2, n = 10) bilo je živo i bez trajne ventilacije. Primarni ishod, vrijeme do smrti ili respiratorne intervencije (definisana kao invazivna ili neinvazivna ventilacija tokom ≥ 6 sati/dan kontinuirano tokom ≥ 7 uzastopnih dana ILI traheostomija) nije bilo moguće procijeniti jer je događaja bilo premalo. Za četiri pacijenta (2 kopije SMN2) bila je potrebna respiratorna intervencija tokom > 6 sati/dan kontinuirano tokom ≥ 7 uzastopnih dana, a kod svih njih je ventilatorna podrška uvedena tokom akutne reverzibilne bolesti.

Pacijenti su postigli ključne tačke razvoja koje se nijesu očekivale za tip I ili tip II SMA i više su odgovarale normalnom razvoju. U trenutku preliminarne analize svih 25 (100 %) pacijenata samostalno je sjedelo, što je ključna tačka motornog razvoja prema SZO-u, a 22 pacijenta (88 %) hodalo je uz pomoć. Među pacijentima starijim od raspona koji je SZO definisao za očekivani uzrast postignuća (95. percentil), 17 od 22 (77 %) hodalo je samostalno.

Prosječan rezultat testa CHOP INTEND na posljednjoj procjeni bio je 61,0 (46 do 64) kod pacijenata sa 2 kopije SMN2, odnosno 62,6 (58 do 64) kod pacijenata sa 3 kopije SMN2. Svi pacijenti su na posljednjoj procjeni imali sposobnost sisanja i gutanja, a 22 (88 %) odojčadi postiglo je maksimalan rezultat na testu HINE – 1. dio.

Udio pacijenata koji su razvili klinički manifestnu SMA ocijenjen je među pacijentima koji su u vrijeme interim analize imali obavljen pregled 700. dana (n=16). Kriterijumi definisani protokolima ispitivanja za klinički manifestnu SMA uključivali su tjelesnu masu prilagođenu za uzrast ispod petog percentila prema SZO, sniženje za 2 ili više glavnih percentila krive povećanja mase, postavljanje perkutane endoskopske gastrostome i/ili nemogućnost postizanja očekivanih ključnih tačaka motornog razvoja primjerenih uzrasta prema SZO (samostalno sjedenje, stajanje uz pomoć, puzanje četvoronoške, hodanje uz pomoć, samostalno stajanje i samostalno hodanje). Na 700. dan, 7 od 11 pacijenata (64 %) sa 2 kopije gena SMN2, odnosno 0 od 5 pacijenata (0 %) sa 3 kopije SMN2 zadovoljavalo je protokolom definisane kriterijume za klinički manifestni SMA, međutim ti pacijenti su dobijali na tjelesnoj masi i postizali tačke razvoja prema SZO, što nije u skladu sa tipom I SMA.

Poređenje postignutih ključnih tačaka motornog razvoja među pacijentima sa simptomatskom SMA sa početkom kod odojčadi ili presimptomatskom SMA prikazana je na slici 3.

Slika 3: Promjena u ključnim tačkama motornog razvoja prema pregledu HINE po danima ispitivanja u ispitivanjima CS3B (liječena grupa i kontrolna grupa), CS3A, CS5 i CS11

105918053340CS5 (br. 3) (N = 10)■CS3A (N = 17)CS11 (CS3B placebo) (N = 23)CS5 (br. 2) (N = 15)▲CS3B aktivni + CS11 (N = 81)▼CS3B placebo (N = 40) CS5 (N=18) CS3A (N=20) CS3B-aktivno (N=73) CS3B-placebo (N=37)00CS5 (br. 3) (N = 10)■CS3A (N = 17)CS11 (CS3B placebo) (N = 23)CS5 (br. 2) (N = 15)▲CS3B aktivni + CS11 (N = 81)▼CS3B placebo (N = 40) CS5 (N=18) CS3A (N=20) CS3B-aktivno (N=73) CS3B-placebo (N=37)81407010160

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika jedne doze i višestrukih doza nusinersena, primijenjenog putem intratekalne injekcije, bila je utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je dijagnostikovana SMA.

Resorpcija

Intratekalna injekcija nusinersena u cerebrospinalnu tečnost omogućava nusinersenu u cerebrospinalnoj tečnosti da se u potpunosti distribuira do ciljnih tkiva u centralnom nervnom sistemu (CNS). Srednja vrijednost najnižih koncentracija nusinersena u cerebrospinalnoj tečnosti povećala se približno 1,4 do 3 puta nakon višestrukih udarnih doza i doza održavanja, pa je postigla stanje dinamičke ravnoteže u roku od približno 24 mjeseca. Nakon intratekalne primjene, najniže koncentracije nusinersena u plazmi bile su relativno niske u poređenju sa najnižim koncentracijama u cerebrospinalnoj tečnosti. Medijana vrijednosti Tmax u plazmi bila je u rasponu od 1,7 do 6,0 sati. Srednje vrijednosti Cmax i PIK-a u plazmi povećavale su se približno proporcionalno dozi u procijenjenom rasponu doza. Nije bilo akumulacije u mjerama izloženosti u plazmi (Cmax i PIK) nakon višestrukih doza.

Distribucija

Podaci dobijeni nakon obdukcije pacijenata (n=3) pokazuju da se intratekalno primijenjen nusinersen naširoko distribuira unutar CNS-a, postižući terapijske nivoe u ciljnim tkivima kičmene moždine. Prisutnost nusinersena bila je dokazana i u neuronima i u drugim vrstama ćelija u kičmenoj moždini i mozgu, kao i u perifernim tkivima, kao što su skeletni mišići, jetra i bubrezi.

Biotransformacija

Nusinersen se sporo metaboliše i to pretežno putem hidrolize posredovane egzonukleazama (3’ i 5’), odnosno nije supstrat, inhibitor ili induktor enzima CYP450.

Eliminacija

Procjenjuje se da je srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije iz cerebrospinalne tečnosti 135 do 177 dana. Očekivani primarni put eliminacije nusinersena i njegovih metabolita je izlučivanje urinom.

Interakcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da nusinersen nije ni induktor ni inhibitor oksidativnog metabolizma posredovanog CYP450 pa zato ne bi trebalo da ometa druge ljekove koji se metabolišu ovim putevima. Nusinersen nije ni supstrat ni inhibitor transportera BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ili BSEP kod ljudi.

Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Farmakokinetika nusinersena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije ispitana. Efekat insuficijencije jetre ili bubrega kao kontrolne varijable nije se mogao u potpunosti procijeniti u populacionom farmakokinetičkom modelu s obzirom na to da su pacijenti sa klinički značajnom insuficijencijom jetre ili bubrega rijetki. Populacione farmakokinetičke analize nijesu otkrile nikakvu vidljivu korelaciju između kliničko-hemijskih znakova funkcije jetre i bubrega i varijabilnosti između ispitanika.

Rasa

Većina ispitivanih pacijenata bili su bijelci. Populaciona farmakokinetička analiza pokazuje da rasa najvjerovatnije ne utiče na farmakokinetiku nusinersena.

Genotoksičnost/kancerogenost

Nema dokaza da je nusinersen genotoksičan. U 2-godišnjem ispitivanju na miševima nusinersen nije pokazao kancerogenost pri nivoima izloženosti u plazmi 104 puta većim od izloženosti kod pacijenata koji su primali nusinersen u dozi od 12 mg kao terapiju održavanja.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su pomoću subkutane primjene nusinersena kod miševa i kunića. Nije bio zapažen uticaj na plodnost mužjaka i ženki ili embriofetalni razvoj ili prenatalni ili postnatalni razvoj.

Toksikologija

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (u trajanju od 14 nedjelja i 53 nedjelje) primijenjenih intratekalno mladim makaki majmunima, nusinersen je pokazao dobru podnošljivost. Izuzetak je bio akutni, prolazni deficit u spinalnim refleksima donjeg dijela kičmene moždine, koji je u oba ispitivanja nastao pri najvišem nivou doze (3 ili 4 mg po dozi; što odgovara 30 ili 40 mg po intratekalnoj dozi kod pacijenta). Ovi efekti su bili zapaženi u roku od nekoliko sati nakon primjene doze i uglavnom su se povukli u roku od 48 sati.

U 53-nedjeljnom ispitivanju intratekalne primjene doza kod makaki majmuna nijesu bili zapaženi toksični efekti pri nivoima koji su bili do 14 puta veći od preporučene godišnje kliničke doze održavanja.

Natrijum dihidrogenfosfat dihidrat;

Natrijum hidrogenfosfat;

Natrijum hlorid;

Kalijum hlorid;

Kalcijum hlorid dihidrat;

Magnezijum hlorid heksahidrat;

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);

Voda za injekcije.

Nije primjenljivo.

5 godina

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ako čuvanje u frižideru nije moguće, lijek Spinraza se može čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija), zaštićen od svjetlosti na temperaturi do 30°C najviše 14 dana.

Prije primjene, neotvorene bočice lijeka Spinraza mogu se izvaditi iz frižidera i ponovno vratiti u frižider po potrebi. Ukoliko se izvadi iz originalnog spoljašnjeg pakovanja, ukupno vrijeme koje je lijek bio van frižidera ne smije biti duže od 30 sati, na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I zapremine 5 ml sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijumskim prstenom i flip-off plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj je jedna staklena bočica i Uputstvo za lijek.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Uputstva za pripremu lijeka prije primjene

1. Prije primjene, bočicu lijeka Spinraza potrebno je pregledati da li sadrži čestice. Ako primijetite čestice i/ili ako rastvor u bočici nije bistar i bezbojan, bočicu ne smijete upotrijebiti.

2. Pripremu rastvora lijeka Spinraza za intratekalnu upotrebu potrebno je izvoditi aseptičnom tehnikom.

3. Prije primjene, bočica se mora izvaditi iz frižidera i ostaviti da se zagrije na sobnoj temperaturi (25°C) bez

primjene spoljašnjih izvora toplote.

4. Ako bočica ostane neotvorena i rastvor nije iskorišćen, potrebno je vratiti bočicu u frižider (vidjeti dio 6.4).

5. Neposredno prije primjene uklonite plastični zatvarač i ubacite iglu šprica u bočicu kroz sredinu prstena

kako biste izvukli odgovarajuću zapreminu. Lijek Spinraza se ne smije razblaživati. Nije potrebna

upotreba spoljašnjih filtera.

6. Ako se rastvor uvučen u špric ne primijeni u roku od 6 sati, rastvor se mora baciti.

7. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu

sa važećim propisima.

Lijek Spinraza sadrži aktivnu supstancu nusinersen koja pripada grupi ljekova poznatih pod nazivom antisens oligonukleotidi. Lijek Spinraza se primjenjuje za liječenje genetskog oboljenja koje se naziva spinalna mišićna atrofija (SMA).

Spinalnu mišićnu atrofiju izaziva nedostatak proteina u tijelu koji se naziva protein za preživljavanje motornog neurona ili skraćeno na engleskom „SMN“ ( engl. survival motor neuron). Rezultat toga je gubitak nervnih ćelija u kičmenoj moždini, što dovodi do slabosti mišića ramena, kukova, natkoljenica i gornjeg dijela leđa. Može da postoji i slabost mišića koji učestvuju u disanju i gutanju.

Lijek Spinraza djeluje tako što pomaže tijelu da proizvede više proteina SMN koji nedostaje osobama sa spinalnom mišićnom atrofijom. To smanjuje gubitak nervnih ćelija i može da poveća snagu mišića.

Lijek Spinraza ne smijete koristiti:

• ukoliko ste Vi ili Vaše dijete alergični (preosjetljivi) na nusinersen ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što Vi ili Vaše dijete počnete da primate lijek Spinraza.

Upozorenja i mjere opreza:

Postoji rizik od nastanka neželjenih reakcija nakon što se lijek Spinraza primijeni postupkom lumbalne punkcije (vidjeti dio 3). Neželjene reakcije se mogu javiti u vidu glavobolja, povraćanja i bola u leđima. Mogu se javiti teškoće prilikom davanja lijeka kod vrlo mladih pacijenata i onih sa skoliozom (kriva kičma).

Pokazalo se da drugi ljekovi iz iste grupe ljekova kao i Spinraza, utiču na krvne ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi. Prije nego što Vi ili Vaše dijete primite lijek Spinraza, ljekar može da odluči da sprovede analize krvi kako bi provjerio da li se krv zgrušava pravilno. Ovo ne mora biti neophodno svaki put kada Vi ili Vaše dijete treba da primite lijek Spinraza.

Pokazalo se da drugi ljekovi iz iste grupe ljekova kao i Spinraza imaju uticaj na bubrege. Prije nego što Vi ili Vaše dijete primite lijek Spinraza, ljekar može da odluči da sprovede ispitivanje mokraće kako bi provjerio da li bubrezi pravilno rade. Ovo ne mora biti potrebno svaki put kada Vi ili Vaše dijete treba da primite lijek Spinraza.

Kod malog broja pacijenata zabilježen je razvoj hidrocefalusa (nakupljanja prevelike količine tečnosti oko mozga) nakon što su primili lijek Spinraza. Za liječenje hidrocefalusa, nekima od tih pacijenata morao je da bude ugrađen uređaj koji se naziva ventrikulo-peritonealni drenažni sistem. Ukoliko primijetite simptome povećanja veličine glave, smanjenog nivoa svijesti, trajne mučnine, povraćanja ili glavobolje ili druge simptome koji Vam djeluju zabrinjavajuće, obavijestite o tome svog ili djetetovog ljekara kako biste zatražili potrebno liječenje. Koristi i rizici od nastavka primjene lijeka Spinraza kada je postavljen ventrikulo-peritonealni drenažni sistem za sada nijesu poznati.

Obratite se svom ljekaru prije nego što Vi ili Vaše dijete primite lijek Spinraza.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko Vi ili Vaše dijete uzimate, donedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što počnete da primate ovaj lijek. Preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Spinraza tokom trudnoće i dojenja.

Uticaj lijeka Spinraza na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Spinraza nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Spinraza

Lijek Spinraza sadrži male količine natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici od 5 ml, prema tome u suštini je ,,bez natrijuma’’, pa se može primjenjivati kod osoba sa ograničenim unosom natrijuma.

Lijek Spinaraza sadrži male količine kalijuma

Ovaj lijek sadrži kalijum, manje od 1 mmol-a po bočici od 5 ml, prema tome je u suštini ,,bez kalijuma''.

Uobičajena doza lijeka Spinraza je 12 mg.

Lijek Spinraza se daje:

• prvog dana liječenja, 0. dan
• zatim oko 14. dana, 28. dana i 63. dana
• zatim jednom na svaka 4 mjeseca.

Lijek Spinraza se daje injekcijom u donji dio leđa. Ta injekcija se naziva lumbalna punkcija i daje se uvođenjem igle u prostor oko kičmene moždine. To će sprovesti ljekar sa iskustvom u izvođenju lumbalne punkcije. Možda ćete Vi ili Vaše dijete dobiti i lijek za opuštanje ili spavanje tokom tog postupka.

Koliko dugo se lijek Spinraza primjenjuje

Vaš ljekar će Vam reći koliko dugo je potrebno da Vi ili Vaše dijete primate lijek Spinraza. Nemojte prekidati liječenje lijekom Spinraza, osim ukoliko Vam je tako rekao Vaš ljekar.

Ako ste Vi ili Vaše dijete zaboravili da uzmete lijek Spinraza

Ako Vi ili Vaše dijete propustite dozu lijeka Spinraza, obratite se Vašem ljekaru kako biste primili lijek Spinraza što je prije moguće.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Spinraza može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva povezana sa lumbalnom punkcijom mogu se javiti tokom ili nakon davanja lijeka Spinraza. Većina tih neželjenih dejstava zabilježena je tokom 72 sata od postupka.

Veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

•bol u leđima

•glavobolja

•povraćanje.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

•ozbiljna infekcija povezana sa lumbalnom punkcijom (npr. meningitis)

•hidrocefalus (nakupljanje prevelike količine tečnosti oko mozga)

•meningitis koji nije uzrokovan infekcijom (upala membrane oko kičmene moždine i mozga, koja se može

pojaviti kao ukočenost vrata, glavobolja, groznica, mučnina i povraćanje)

•preosjetljivost (alergijska ili reakcija nalik na alergijsku, koja može uključiti oticanje lica, usana ili jezika,

osip ili svrab)

•arahnoiditis (upala membrane koja obavija mozak i kičmenu moždinu), koji može izazvati bol u donjem dijelu leđa, ili bol, utrnulost ili slabost u nogama.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Spinraza posle isteka roka naznačenog na bočici i kutiji nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ako čuvanje u frižideru nije moguće, lijek Spinraza se može čuvati u originalnom spoljašnjem pakovanju, zaštićen od svjetlosti na temperaturi do 30°C najviše 14 dana.

Prije primjene, neotvorene bočice lijeka Spinraza mogu se izvaditi iz frižidera i ponovno vratiti u frižider po potrebi. Ukoliko se izvadi iz originalnog spoljašnjeg pakovanja, ukupno vrijeme koje je lijek proveo van frižidera ne smije biti duže od 30 sati, na temperaturi do 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Spinraza

-Aktivna supstanca je nusinersen.

-Jedna bočica od 5 ml sadrži nusinersen natrijum, što odgovara 12 mg nusinersena.

-Jedan ml sadrži 2,4 mg nusinersena.

-Pomoćne supstance su: natrijum dihidrogenfosfat, dihidrat; natrijum hidrogenfosfat; natrijum hlorid (vidjeti dio 2: “Lijek Spinraza sadrži male količine natrijuma”); kalijum hlorid (vidjeti dio 2: “Lijek Spinraza sadrži male količine kalijuma”); kalcijum hlorid, dihidrat; magnezijum hlorid, heksahidrat; natrijum hidroksid; hlorovodonična kiselina; voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Spinraza i sadržaj pakovanja

Spinraza je bistar i bezbojan rastvor za injekciju, bez vidljivih čestica.

Svaka bočica je za jednokratnu upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I zapremine 5 ml sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijumskim prstenom i flip-off plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj je jedna staklena bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/3928 - 5150 od 23.12.2022. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2025. godine

SlJedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

• Prije primjene, bočicu lijeka Spinraza potrebno je pregledati da li sadrži čestice. Ako primijetite čestice i/ili ako rastvor u bočici nije bistar i bezbojan, bočicu ne smijete upotrijebiti.
• Pripremu rastvora lijeka Spinraza za intratekalnu upotrebu potrebno je izvoditi aseptičnom tehnikom.
• Prije primjene, bočica se mora izvaditi iz frižidera i ostaviti da se zagrije na sobnoj temperaturi (25°C) bez primjene spoljašnjih izvora toplote.
• Ako bočica ostane neotvorena i rastvor nije iskorišćen, potrebno je vratiti bočicu u frižider.
• Neposredno prije primjene uklonite plastični zatvarač i ubacite iglu šprica u bočicu kroz sredinu prstena kako biste izvukli odgovarajuću zapreminu. Lijek Spinraza se ne smije razblaživati. Nije potrebna upotreba spoljašnjih filtera.
• Lijek Spinraza se primjenjuje kao intratekalna bolus injekcija tokom 1 do 3 minuta pomoću igle za spinalnu anesteziju.
• Injekcija se ne smije primijeniti u područjima kože na kojima postoje znaci infekcije ili upale.
• Prije primjene lijeka Spinraza preporučljivo je izvući zapreminu cerebrospinalne tečnosti koja odgovara zapremini lijeka Spinraza koja će biti ubrizgana.
• Ako se rastvor uvučen u špric ne primijeni u roku od 6 sati, rastvor se mora baciti.
• Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.