SANDIMMUN NEORAL 100mg/ml oralni rastvor

Transplantacijske indikacije

Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja grafta nakon transplantacije solidnih organa.

Terapija ćelijskog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji su prethodno dobijali druge imunosupresive.

Transplantacija kostne srži

Prevencija odbacivanja grafta nakon alogene transplantacije kostne srži i matičnih ćelija.

Prevencija ili terapija dokazane reakcije transplantata protiv primaoca "graft-versus-host disease" (GVHD).

Ne-transplantacione indikacije

Endogeni uveitis

Terapija aktivnog, po vid opasnog, intermedijalnog ili posteriornog uveitisa neinfektivne etiologije gdje konvencionalna terapija ne djeluje ili izaziva neprihvatljiva neželjena dejstva.

Terapija Behçet-ovog uveitisa sa ponovljenim inflamatornim napadima koji zahvataju retinu kod pacijenata koji nemaju neuroloških manifestacija.

Nefrotski sindrom

Steroid zavisni i steroid rezistentni nefrotski sindrom, izazvani primarnim glomerularnim oboljenjem poput nefropatije sa minimalnom promjenom, fokalne i segmentne glomeruloskleroze ili membranskog glomerulonefritisa.

Lijek Sandimmun Neoral je indikovan za indukciju remisije i njeno održavanje. Može se koristiti i za održavanje steroidima izazvane remisije, dozvoljavajući ukidanje steroida.

Reumatoidni artritis

Liječenje teškog aktivnog reumatoidnog artritisa.

Psorijaza

Liječenje teške psorijaze kod pacijenata kod kojih je konvencionalna terapija neefikasna ili neodgovarajuća.

Atopijski dermatitis

Lijek Sandimmun Neoral je indikovan kod pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom kada je potrebna sistemska terapija.

Doziranje

Opseg datih doza za oralnu primjenu je namijenjen da služi samo kao smjernica.

Dnevne doze lijeka Sandimmun Neoral uvijek treba davati podijeljene u 2 pojedinačne doze. Preporučuje se da se lijek Sandimmun Neoral uzima po ustaljenom rasporedu u pogledu vremena uzimanja u toku dana kao i u odnosu na obroke.

Lijek Sandimmun Neoral mogu propisati samo ljekari sa iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i/ili transplantaciji organa ili drugi ljekari u saradnji sa njima.

Transplantacija

Transplantacija solidnih organa

Terapiju lijekom Sandimmun Neoral treba započeti 12 sati prije operacije u dozi od 10 do 15 mg/kg koja se daje podijeljena u 2 pojedinačne doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tokom 1 do 2 nedjelje poslije operacije, pa zatim postepeno smanjivati prema nivoima u krvi u skladu sa lokalnim protokolima imunosupresije do postizanja doze za održavanje od oko 2 do 6 mg/kg koja se daje podijeljena u 2 pojedinačne doze.

Kada se lijek Sandimmun Neoral daje sa drugim imunosupresivima (npr. sa kortikosteroidima ili kao dio terapije od tri ili četiri lijeka), mogu se primjenjivati manje doze (npr. 3 do 6 mg/kg podijeljeno u 2 pojedinačne doze za početnu terapiju).

Transplantacija kostne srži

Početnu dozu treba dati jedan dan prije operacije. U tu svrhu se u većini slučajeva koristi i.v. infuzija lijeka Sandimmun; preporučena intravenska doza iznosi 3 do 5 mg/kg na dan. Infuzija se u ovoj dozi nastavlja tokom perioda neposredno nakon transplantacije do 2 nedjelje, prije nego što se pređe na oralnu terapiju održavanja lijekom Sandimmun Neoral u dnevnim dozama od oko 12,5 mg/kg koje se daju podijeljene u 2 pojedinačne doze.

Terapiju održavanja treba nastaviti najmanje 3 mjeseca (a najbolje 6 mjeseci) prije nego što se doza postepeno smanji na nulu do navršene prve godine nakon transplantacije.

Ukoliko se za započinjanje terapije koristi lijek Sandimmun Neoral, preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg koja se daje podijeljena u 2 pojedinačne doze počevši od dana prije transplantacije.

Veće doze lijeka Sandimmun Neoral ili primjena i.v. terapije lijeka Sandimmun mogu biti neophodne u prisustvu gastrointestinalnih smetnji koje bi mogle umanjiti resorpciju lijeka.

GVHD se javlja kod nekih pacijenata nakon ukidanja terapije ciklosporinom, ali obično povoljno reaguje na ponovno uvođenje terapije. U tim slučajevima treba dati oralnu početnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, da bi se potom prešlo na dnevnu oralnu dozu održavanja za koju je prethodno utvrđeno da je zadovoljavajuća. Male doze lijeka Sandimmun Neoral treba koristiti za terapiju blagih oblika hronične GVHD.

Ne-transplantacione indikacije

Kada se primjenjuje lijek Sandimmun Neoral za bilo koju od utvrđenih ne-transplantacionih indikacija treba se pridržavati sljedećih osnovnih pravila:

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu, navedenu u dijelu 6.1.

Kombinacija sa proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija sa ljekovima koji su supstrati efluksnog prenosioca P-glikoproteina (P-gp) ili proteinskih transportera organskih anjona (OATP) čije su povišene koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima, npr. bosentan, dabigatran eteksilat i aliskiren (vidjeti dio 4.5).

Medicinski nadzor

Lijek Sandimmun Neoral treba da propiše samo ljekar koji ima iskustva sa terapijom imunosupresivima i može da pruži adekvatnu kontrolu, uključujući redovan kompletan ljekarski pregled, mjerenje krvnog pritiska i kontrolu laboratorijskih parametara bezbjednosti. Pacijente sa transplantatom koji dobijaju ovaj lijek treba liječiti u ustanovama sa adekvatnom laboratorijskom i pomoćnom medicinskom opremom. Ljekar zadužen za terapiju održavanja treba da dobije potpune informacije o kontroli pacijenta.

Limfom i drugi maligniteti

Ciklosporin, kao i drugi imunosupresivi, povećava rizik od pojave limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože. Povećan rizik je izgleda više povezan sa stepenom i trajanjem imunosupresije nego sa upotrebom specifičnih ljekova.

Zato uz oprez treba primjenjivati režim liječenja koji sadrži više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) pošto to može dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora organa, a neki su imali smrtni ishod.

Zbog potencijalnog rizika od pojave maligniteta kože, pacijente liječene lijekom Sandimmun Neoral, posebno onih na terapiji psorijaze ili atopijskog dermatitisa, treba upozoriti da izbjegavaju neumjereno izlaganje suncu bez zaštite i da ne treba da budu istovremeno izloženi UV-B zračenju ili PUVA fotohemoterapiji.

Infekcije

Kao i drugi imunosupresivi, i ciklosporin razvija predispoziciju pacijenata za dobijanje raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i virusnih infekcija, često izazvanih oportunističkim patogenima. Aktivacija latentne poliomavirus infekcije koja može dovesti do poliomavirus vezane nefropatije (PVAN), posebno BK virusne nefropatije (BKVN), ili JC virus vezane progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) primijećene su kod pacijenata koji su primali ciklosporin. Ova stanja su povezana sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i trebalo bi ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa imunosupresijom kod kojih se javi pogoršanje renalne funkcije ili neurološki simptomi. Zabilježeni su ozbiljni i/ili fatalni ishodi. Treba primijeniti efikasne preventivne i terapijske mjere, naročito kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj terapiji imunosupresivima.

Nefrotoksičnost

Česta i potencijalno ozbiljna komplikacija, povećanje nivoa kreatinina i uree u serumu, može se javiti u prvoj nedjelji terapije lijekom Sandimmun Neoral. Ove funkcionalne promjene su dozno zavisne i reverzibilne na početku i obično daju odgovor na smanjenje doze. Kod nekih pacijenata se tokom dugotrajnog liječenja mogu javiti strukturalne promjene u bubrezima (npr. intersticijalna fibroza), koja se kod pacijenata sa transplantiranim bubregom mora razlikovati od promjena usljed hroničnog odbacivanja organa. Stoga je potrebno često kontrolisati funkciju bubrega u skladu sa lokalnim smjernicama za određenu indikaciju (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Lijek Sandimmun Neoral može izazvati i dozno zavisna, reverzibilna povećanja vrijednosti bilirubina u serumu i enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Prijavljivani su zahtijevani i spontani postmarketinški izveštaji hepatotoksičnosti i oštećenja jetre uključujući holestazu, ikterus, hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata liječenih ciklosporinom. Većina izveštaja je uključivala pacijente sa značajnim ko-morbiditetima, postojećim stanjima i drugim doprinosećim faktorima uključujući komplikacije infekcije i istovremenu primjenu ljekova sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod osoba sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti parametre koji određuju funkciju jetre i abnormalne vrijednosti mogu zahtijevati smanjivanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Starija populacija (65 godina i stariji)

Kod starijih pacijenata, funkcija bubrega se mora veoma pažljivo pratiti.

Praćenje nivoa ciklosporina (vidjeti dio 4.2)

Kada se lijek Sandimmun Neoral koristi kod transplantiranih pacijenata, redovno praćenje nivoa ciklosporina u krvi je važna bezbjednosna mjera. Za praćenje nivoa ciklosporina u punoj krvi najviše se koristi specifično monoklonsko antitijelo (mjerenje izvornog lijeka); može se koristiti i HPLC metoda, koja takođe mjeri izvorni lijek. Ukoliko se koristi plazma ili serum, treba se pridržavati standardnog protokola separacije (vrijeme i temperatura). Za početno praćenje pacijenata sa transplantiranom jetrom može se koristiti ili specifično monoklonsko antitijelo ili paralelno mjerenje ili treba izvršiti paralelna mjerenja korišćenjem specifičnog monoklonskog antitijela i nespecifičnog monoklonskog antitijela kako bi se obezbijedila doza koja pruža adekvatnu imunosupresiju.

Povremeno praćenje nivoa ciklosporina u krvi se preporučuje kod ne-transplantacioih pacijenata, npr. kada se lijek Sandimmun Neoral istovremeno koristi sa supstancama koje mogu uticati na farmakokinetiku ciklosporina ili u slučaju neodgovarujućeg kliničkog odgovora (npr. odsustvo efikasnosti ili povećana nepodnošljivost na lijek kao što je bubrežna disfunkcija).

Mora se imati na umu da je koncentracija ciklosporina u krvi, plazmi ili serumu samo jedan od mnogih faktora koji utiču na klinički status pacijenta. Rezultati zato treba da posluže samo kao smjernice za određivanje doze u vezi sa drugim kliničkim i laboratorijskim parametrima.

Hipertenzija

Tokom terapije lijekom Sandimmun Neoral potrebno je redovno praćenje krvnog pritiska. Ukoliko se javi hipertenzija, treba uvesti odgovarajuću antihipertenzivnu terapiju. Prednost treba dati antihipertenzivnim ljekovima koji ne utiču na farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipin (vidjeti dio 4.5).

Povećanje nivoa lipida u krvi

Pošto je prijavljeno da lijek Sandimmun Neoral u rijetkim slučajevima izaziva neznatno reverzibilno povećanje nivoa lipida u krvi, preporučuje se da se prije terapije i nakon prvog mjeseca terapije izvrši test lipida. U slučaju da se otkrije povećan nivo lipida, treba razmotriti smanjenje unosa masnoća hranom i, ukoliko je moguće, odgovarajuće smanjivanje doze.

Hiperkalemija

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, naročito kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega. Oprez je neophodan i kad se ciklosporin daje zajedno sa ljekovima koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum, inhibitori enzima koji konvertuju angiotenzin (ACE inhibitori), antagonisti receptora angiotenzina II) ili ljekovima koji sadrže kalijum, kao i kod pacijenata na ishrani bogatoj kalijumom. U ovim situacijama se savjetuje kontrola nivoa kalijuma.

Hipomagnezemija

Ciklosporin povećava klirens magnezijuma. To može dovesti do simptomatske hipomagnezemije, naročito u peritransplantacionom periodu. Stoga se u peritransplantacionom periodu preporučuje kontrola nivoa magnezijuma u serumu, naročito u prisustvu neuroloških simptoma/znakova. Ukoliko se smatra neophodnim, treba dati suplement magnezijuma.

Hiperurikemija

Oprez je potreban u liječenju pacijenata sa hiperurikemijom.

Žive-oslabljene vakcine

Vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja ciklosporinom. Treba izbjegavati žive-oslabljene vakcine (vidjeti dio 4.5).

Interakcije

Treba biti oprezan kod istovremene primjene ciklosporina sa ljekovima koji značajno povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi, preko inhibicije ili indukcije CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je pratiti bubrežnu toksičnost kada se ciklosporin počne koristiti zajedno sa aktivnim supstancama koje povećavaju nivo ciklosporina ili sa supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju (vidjeti dio 4.5). Kliničko stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Može biti potrebno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi, kao i prilagođavanje doze ciklosporina.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu ciklosporina i takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog prenosioca P-gp za više ljekova i proteinskih prenosioca organskih anjona (OATP) i može povećati koncentracije u plazmi drugih ljekova koji su supstrati ovih enzima i/ili prenosioca. Treba biti oprezan prilikom istovremene primjene ciklosporina sa takvim ljekovima ili je treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG CoA reduktaze (statini). Kada se primjenjuju zajedno sa ciklosporinom, treba smanjiti doze statina a istovremenu primjenu određenih statina treba izbjegavati u skladu sa savjetima iz uputstva za lijek. Liječenje statinima treba privremeno prekinuti ili obustaviti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili onih sa faktorima rizika za teško oštećenje bubrega, uključujući i insuficijenciju bubrega, kao posljedica rabdomiolize (vidjeti dio 4.5).

Nakon istovremene primjene ciklosporina i lerkanidipina, PIK lerkanidipina je povećan tri puta i PIK ciklosporina je povećan za 21%. Stoga istovremeno kombinovanje ciklosporina i lerkanidipina treba izbjegavati. Primjena ciklosporina 3 sata nakon primjene lerkanidipina ne dovodi do promjene PIK lerkanidipina, ali PIK ciklosporina se povećava za 27%. Stoga ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom i sa intervalom od najmanje 3 sata.

Dodatne mjere opreza kod ne-transplantacionih indikacija

Ciklosporin ne treba da uzimaju pacijenti sa poremećenom funkcijom bubrega (osim pacijenata sa nefrotskim sindromom sa prihvatljivim stepenom oštećenja funkcije bubrega), nekontrolisanom hipertenzijom, nekontrolisanim infekcijama ili bilo kojom vrstom maligniteta.

Prije početka liječenja potrebno je pouzdano utvrditi početno stanje bubrežne funkcije u najmanje dva mjerenja eGFR. Bubrežna funkcija mora biti često procjenjivana tokom liječenja kako bi se omogućilo podešavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Dodatne mjere opreza kod endogenog uveitisa

Lijek Sandimmun Neoral se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata sa neurološkim Behçet-ovim sindromom. Neurološki status tih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Postoji samo ograničeno iskustvo sa upotrebom lijeka Sandimmun Neoral kod djece sa endogenim uveitisom.

Dodatne mjere opreza kod nefrotskog sindroma

Pacijente sa abnormalnom početnom funkcijom bubrega treba u početku liječiti sa 2,5 mg/kg na dan i treba ih pažljivo posmatrati.

Kod nekih pacijenata može biti teško otkriti disfunkciju bubrega izazvanu lijekom Sandimmun Neoral zbog promjena u funkciji bubrega povezanih sa samim nefrotskim sindromom. To objašnjava zašto su strukturne promjene bubrega udružene sa lijekom Sandimmun Neoral u rijetkim slučajevima bile primijećene bez povećanja kreatinina u serumu. Treba razmotriti biopsiju bubrega kod pacijenata sa nefropatijom sa minimalnim promjenama koja zavisi od steroida, kod kojih se terapija lijekom Sandimmun Neoral održava više od 1 godine.

Povremeno je bila prijavljivana pojava maligniteta (uključujući Hodgkin-ov limfom) kod pacijenata sa nefrotskim sindromom koji su liječeni imunosupresivima (uključujući ciklosporin).

Dodatne mjere opreza kod reumatoidnog artritisa

Bubrežnu funkciju nakon 6 mjeseci terapije treba mjeriti svakih 4-8 nedjelja u zavisnosti od stabilnosti bolesti, istovremene primjene drugih ljekova i prisustva drugih oboljenja. Češće provjere su neophodne kada su povećane doze lijeka Sandimmun Neoral ili kad se uvodi istovremeno liječenje nesteroidnim antiinflamatornim lijekom ili se poveća njegova doza. Ukidanje lijeka može biti neophodno i ukoliko se tokom terapije javi hipertenzija koja se ne može kontrolisati odgovarajućom antihipertenzivnom terapijom.

Kao i kod drugih dugotrajnih liječenja imunosupresivima, treba imati na umu povećan rizik od limfoproliferativnih poremećaja. Treba biti posebno oprezan ukoliko se lijek Sandimmun Neoral koristi u kombinaciji sa metotreksatom zbog nefrotoksične sinergije.

Dodatne mjere opreza kod psorijaze

Ukidanje terapije lijekom Sandimmun Neoral se preporučuje i ukoliko se hipertenzija nastala tokom liječenja lijekom Sandimmun Neoral ne može kontrolisati odgovarajućom terapijom.

Starije pacijente treba liječiti samo u slučaju onesposobljavajuće psorijaze, a funkciju bubrega treba pratiti uz poseban oprez.

Iskustvo sa upotrebom lijeka Sandimmun Neoral kod djece sa psorijazom je ograničeno.

Prijavljena je pojava maligniteta (naročito kože) kod pacijenata sa psorijazom koji su na terapiji ciklosporinom, kao i kod onih na konvencionalnoj terapiji imunosupresivima. Prije započinjanja terapije lijekom Sandimmun Neoral treba izvršiti biopsiju lezija na koži koje nijesu tipične za psorijazu ali za koje se sumnja da su maligne ili premaligne prirode. Pacijente sa malignim i premalignim promjenama na koži treba liječiti lijekom Sandimmun Neoral tek nakon odgovarajućeg liječenja tih lezija i ukoliko ne postoji druga opcija za uspješnu terapiju.

Limfoproliferativni poremećaji su se javili kod nekoliko pacijenata sa psorijazom liječenih lijekom Sandimmun Neoral. Oni su reagovali na hitno ukidanje lijeka.

Pacijenti koji koriste lijek Sandimmun Neoral ne treba da u isto vrijeme primaju UV-B zračenje ili PUVA fotohemoterapiju.

Dodatne mjere opreza kod atopijskog dermatitisa

Ukidanje terapije lijekom Sandimmun Neoral se preporučuje i ukoliko se hipertenzija nastala tokom liječenja lijekom Sandimmun Neoral ne može kontrolisati odgovarajućom terapijom.

Iskustvo sa upotrebom lijeka Sandimmun Neoral kod djece sa atopijskim dermatitisom je ograničeno.

Starije pacijente treba liječiti samo u slučaju onesposobljavajućeg atopijskog dermatitisa, a funkciju bubrega treba pratiti uz poseban oprez.

Benigna limfadenopatija se obično povezuje sa naglim pogoršanjima atopijskog dermatitisa i uvijek ili spontano nestaje ili se povlači sa opštim poboljšanjem bolesti.

Limfadenopatiju primijećenu tokom liječenja ciklosporinom treba redovno pratiti.

Limfadenopatiju koja je uporna, uprkos poboljšanju bolesti, treba ispitati biopsijom da bi se isključilo postojanje limfoma.

Prije započinjanja terapije lijekom Sandimmun Neoral treba sačekati da se povuče infekcija herpes simplex virusom, ali ona nije obavezno i razlog za ukidanje lijeka ukoliko se javi tokom terapije, osim ukoliko nije ozbiljna infekcija u pitanju.

Infekcije kože Staphylococcus aureus-om ne predstavljaju apsolutnu kontraindikaciju za terapiju lijekom Sandimmun Neoral, ali ih treba kontrolisati odgovarajućim antibioticima. Treba izbjegavati eritromicin za oralnu primjenu, za koji se zna da ima sposobnost povećavanja koncentracija ciklosporina u krvi (vidjeti dio 4.5). Ukoliko nema alternative, preporučuje se pažljivo praćenje nivoa ciklosporina u krvi, funkcije bubrega i neželjenih dejstava ciklosporina.

Pacijenti koji koriste lijek Sandimmun Neoral ne smiju se liječiti UV-B zračenjem ili PUVA fotohemoterapijom.

Pedijatrijska primjena kod ne-transplantacionih indikacija

Osim u terapiji nefrotskog sindroma, nije dostupno adekvatno iskustvo sa lijekom Sandimmun Neoral. Njegova primjena kod djece mlađe od 16 godina za netransplantacione indikacije osim nefrotskog sindroma se ne preporučuje.

Posebne pomoćne supstance: Polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje

Lijek Sandimmun Neoral sadrži polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje koje može da izazove stomačne tegobe i dijareju.

Posebne pomoćne supstance: Etanol

Lijek Sandimmun Neoral sadrži 94,70 mg etanola u jednom ml što je ekvivalentno 12% v/v. Doza lijeka Sandimmun Neoral od 500 mg sadrži 500 mg etanola ekvivalentnog skoro 13 ml piva ili 5 ml vina. Male količine alkohola u ovom lijeku neće imati primjetne efekte.

Interakcije sa ljekovima

Od mnogih ljekova za koje je prijavljeno da stupaju u interakcije sa ciklosporinom, dolje su navedeni oni čije su interakcije adekvatno potkrepljene i za koje se smatra da imaju kliničke implikacije.

Za mnoge ljekove se zna da ili povećavaju ili smanjuju nivo ciklosporina u plazmi ili punoj krvi obično inhibicijom ili indukcijom enzima koji učestvuju u metabolizmu ciklosporina, naročito enzima CYP3A4.

Ciklosporin je takođe inhibitor CYP3A4 i efluksnog prenosioca P-gp za više ljekova i organskih anjonskih prenosnih proteina (OATP) i može povećati nivo ljekova koji su supstrati za ove enzime i/ili nosače.

Ljekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost ciklosporina: kod transplantiranih pacijenata potrebno je često mjerenje nivoa ciklosporina i, ako je potrebno, podešavanje doze ciklosporina, naročito tokom uvođenja ili obustavljanja konkomitantne medikacije. Kod pacijenata koji koriste lijek Sandimmun Neoral u netransplantacionim indikacijama, odnos između nivoa u krvi i kliničkih efekata nije tako dobro utvrđen. Ako se ljekovi za koje se zna da povećavaju nivo ciklosporina daju istovremeno, česte kontrole bubrežne funkcije i pažljivo praćenje neželjenih reakcije ciklosporina je prikladnije nego mjerenje nivoa u krvi.

Ljekovi koji smanjuju nivo ciklosporina

Očekuje se da svi induktori CYP3A4 i/ili P-gp smanjuju nivo ciklosporina. Primjeri ljekova koji smanjuju nivo ciklosporina su:

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, sulfadimidin i.v.; probukol; orlistat; hypericum perforatum (kantarion); tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) ne smiju se koristiti zajedno sa lijekom Sandimmun Neoral zbog rizika od smanjenja nivoa ciklosporina u krvi i time smanjenog dejstva (vidjeti dio 4.3).

Rifampicin indukuje metabolizam ciklosporina u crijevima i jetri. Doze ciklosporina možda treba da se povećaju 3 do 5 puta tokom istovremene primjene.

Oktreotid smanjuje resorpciju oralno datog ciklosporina i neophodno je povećanje doze ciklosporina za 50% ili prelazak na intravensku primjenu.

Ljekovi koji povećavaju nivo ciklosporina

Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-gp mogu dovesti do povećanja vrijednosti ciklosporina.

Primjeri su:

Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (visoke doze), alopurinol, holna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon.

Makrolidni antibiotici: eritromicin može da poveća izloženost ciklosporinu 4 do 7 puta, što ponekad dovodi do nefrotoksičnosti. Prijavljeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporina. Azitromicin povećava nivo ciklosporina za oko 20%.

Azolni antimikotici: ketokonazol, flukokonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu da povećaju izloženost ciklosporinu više od dva puta.

Verapamil povećava koncentraciju ciklosporina u krvi 2 do 3 puta.

Istovremena primjena sa telaprevirom dovodi do porasta približno 4,64 puta izloženosti normalizovanih doza ciklosporina (PIK).

Amjodaron značajno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istovremeno sa povećanjem kreatinina u serumu. Ova interakcija se može javiti dugo nakon obustavljanja amjodarona, zbog veoma dugog poluvremena eliminacije (oko 50 dana).

Prijavljeno je da danazol povećava koncentraciju ciklosporina u krvi za približno 50%.

Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može da poveća koncentraciju ciklosporina u plazmi do 50%.

Imatinib može povećati izloženost ciklosporinu i Cmax za oko 20%.

Kanabidiol (P-gp inhibitor): Bilo je prijava povišenih koncentracija u krvi drugih inhibitora kalcineurina prilikom istovremene upotrebe sa kanabidiolom. Do ove interakcije može doći usljed inhibicije intestinalne efluksne pumpe P-gp, što dovodi do povećane bioraspoloživosti inhibitora kalcineurina.

Stoga ciklosporin i kanabidiol treba istovremeno primjenjivati uz oprez i pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ukoliko je potrebno, pratiti koncentracije ciklosporina u punoj krvi i prilagoditi dozu ciklosporina kod primaoca transplanta. Kod pacijenata koji koriste lijek Sandimmun za indikacije koje nijesu povezane sa transplantacijom treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina u krvi, uz prilagođavanje doze ako je potrebno (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Interakcije sa hranom

Prijavljeno je da istovremeno uzimanje grejpfruta i soka od grejpfruta povećava biološku raspoloživost ciklosporina.

Kombinacije sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti

Treba biti oprezan prilikom upotrebe ciklosporina zajedno sa drugim ljekovima koji pokazuju nefrotoksičnu sinergiju: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrinske kiseline; (npr. bezafibrat, fenofibrat); nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); melfalan, histaminski antagonisti H2-receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (vidjeti dio 4.4).

Tokom istovremene primjene lijeka koji ispoljava nefrotoksičnu sinergiju, potrebno je vršiti pažljivo praćenje bubrežne funkcije. Ako se javi značajno oštećenje bubrežne funkcije, potrebno je smanjiti dozu lijeka koja se istovremeno primjenjuje ili razmotriti alternativnu terapiju.

Istovremena primjena ciklosporina i takrolimusa se mora izbjegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio 4.4).

Uticaj direktno djelujuće antivirusne (DAA) terapije

Na farmakokinetiku ciklosporina mogu uticati promjene funkcije jetre tokom DAA terapije, koje su povezane sa klirensom HCV virusa. Potrebno je obezbijediti pažljivo praćenje i potencijalno prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se osigurala kontinuirana efikasnost.

Dejstva ciklosporina na druge ljekove

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-gp, efluksnog prenosioca za više ljekova i organskih anjonskih prijenosnih proteina (OATP). Istovremena primjena ljekova koji su supstrati CYP3A4, P-gp i OATP sa ciklosporinom može povećati nivoe u plazmi istovremeno primjenjenih ljekova koji su supstrati ovog enzima i/ili prenosilaca.

Neki primjeri su navedeni u nastavku:

Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od tih ljekova koristi istovremeno sa ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko praćenje da bi se mogle rano uočiti toksične manifestacije ljekova, nakon čega će uslijediti smanjenje doze ili ukidanje lijeka. Kada se primjenjuju istovremeno sa ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti a istovremenu primjenu određenih statina izbjegavati u skladu sa preporukama iz uputstva. Promjene izloženosti često korišćenih statina sa ciklosporinom sažete su u Tabeli 1. Terapiju statinima treba privremeno prekinuti ili obustaviti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod onih sa rizičnim faktorima koji ih predisponiraju za teško oštećenje bubrega, što uključuje insuficijenciju bubrega usljed rabdomiolize.

Tabela 1 Sažetak promjena izloženosti za često korišćene statine sa ciklosporinom

Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primjenjuje istovremeno sa lerkanidipinom (vidjeti dio 4.4).

Nakon istovremene primjene ciklosporina i aliskirena, supstrata P-gp, Cmax aliskirena se povećala za otprilike 2,5 puta, a PIK za otprilike 5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina se nije značajno promijenio. Istovremena primjena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena dabigatran eteksilata se ne preporučuje zbog inhibitornog dejstva ciklosporina na P-gp (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena nifedipina sa ciklosporinom može dovesti do hiperplazije gingive u većem obimu nego u poređenju sa onom uočenom kada se ciklosporin daje sam.

Otkriveno je da istovremena primjena diklofenaka i ciklosporina dovodi do značajnog povećanja bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću posljedicu reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije. Povećanje bioraspoloživosti diklofenaka najverovatnije je prouzrokovano smanjenjem njegovog efekta prvog prolaza. Ako se NSAIL sa niskim efektom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno sa ciklosporinom, ne očekuje se povećanje njihove bioraspoloživosti.

Povećanje nivoa kreatinina u serumu je uočena u studijama u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji sa ciklosporinom za mikroemulziju u punoj dozi. Ovaj efekat je često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus su imali mali uticaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istovremena primjena ciklosporina značajno povećava nivo everolimusa i sirolimusa u krvi.

Potreban je oprez kod istovremene primjene ljekova koji štede kalijum (npr. diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili ljekova koji sadrže kalijum budući da oni mogu dovesti do značajnog povećanja nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin može povećati koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije.

Istovremena primjena bosentana i ciklosporina kod zdravihispitanika povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a dolazi do smanjenja izloženosti ciklosporinu za 35%. Istovremena primjena ciklosporina sa bosentanom se ne preporučuje (vidjeti gore pod dio „Ljekovi koji smanjuju nivo ciklosporina“ i dio 4.3).

Primjena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina kod zdravih ispitanika dovela je do povećanja izloženosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (otprilike 10%).

Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) je uočena kod onkoloških pacijenata sa istovremenom intravenskom primjenom antraciklinskih antibiotika i vrlo visokih doza ciklosporina.

Tokom liječenja ciklosporinom vakcinacija bi mogla biti manje efikasna, a upotrebu živih atenuisanih vakcina treba izbjegavati.

Interakcije koje dovode do snižavanja koncentracije drugih ljekova

Istovremena primjena ciklosporina i mikofenolat natrijuma ili mikofenolat mofetila kod pacijenata sa transplantatima može smanjiti srednju izloženost mikofenolnoj kiselini za 20-50% u poređenju sa drugim imunosupresivima. Ovu informaciju treba uzeti u obzir naročito u slučaju prekida ili obustave terapije ciklosporinom.

Istovremena primjena pojedinačne doze ciklosporina (200 mg ili 600 mg) sa pojedinačnom dozom eltrombopaga (50 mg) je smanjila PIKinf eltrombopaga u plazmi za 18% do 24% i Cmax za 25% do 39%. Podešavanje doze eltrombopaga je dozvoljeno tokom terapije na osnovu pacijentovog broja trombocita. Broj trombocita je potrebno pratiti najmanje jednom nedjeljno tokom 2 do 3 nedjelje kada se eltrombopag primjenjuje zajedno sa ciklosporinom. Doze eltrombopaga se mogu povećati na osnovu broja trombocita.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne ili dobro kontrolisane kliničke studije kod trudnica koje su primjenjivale ciklosporin. Postoji umjerena količina podataka o primjeni ciklosporina kod trudnih pacijentkinja iz postmarketinškog iskustva, uključujući registre transplantacija i publikovanu literaturu sa većinom dostupnih slučajeva primalaca transplantata. Rizik od preranog porođaja (<37 nedjelje) je povećan kod trudnica primalaca transplantata koje se liječe imunusupresivima, uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin.

Studije embrio-fetalnog (EFD, engl. embriyo-fetal development) razvoja sa ciklosporinom kod pacova i kunića su pokazale embriofetalnu toksičnost pri dozama ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (MRHD, engl. maximum recommended human dose) na osnovu površine tijela (BSA, engl. body surface area) (vidjeti dio 5.3).

Lijek Sandimmun Neoral ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama lijeka Sandimmun Neoral takođe treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti dio 4.4).

Podaci objavljeni iz Nacionalnog registra trudnoća transplantiranih pacijentkinja (NTPR, engl. National Transplantation Pregnancy Registry), opisuju ishode trudnoća kod pacijentkinja koje su transplantirale bubreg (482), jetru (97) i srce (43) i primjenjivale ciklosporin. Podaci ukazuju na uspješne trudnoće sa stopom živorođene djece od 76% kod transplantacije bubrega, 76,9% kod transplantacije jetre i 64% kod transplantacije srca. Prijevremeno rođena djeca (<37 nedjelja) su prijavljivana kod 52% pacijentkinja sa transplantacijom bubrega, 35% pacijentkinja sa transplantacijom jetre i 35% pacijentkinja sa transplantacijom srca.

Prijavljena stopa pobačaja i velikih urođenih defekata je uporediva sa stopom zabilježenom u opštoj populaciji. Potencijalni direktni efekat ciklosporina na hipertenziju, preeklampsiju, infekcije ili dijabetes kod majke se ne može isključiti uzimajući u obzir ograničenost svojstvenu registrima i postmarketinškom bezbjednosnom prijavljivanju.

Dostupan je ograničen broj zapažanja kod djece izložene ciklosporinu in utero, do uzrasta od približno 7 godina. Bubrežna funkcija i krvni pritisak kod djece su bili normalni.

Dojenje

Ciklosporin prelazi u majčino mlijeko. Majke koje primaju terapiju lijekom Sandimmun Neoral ne treba da doje zbog potencijala lijeka Sandimmun Neoral da uzrokuje ozbiljne neželjene reakcije kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Treba se odlučiti da li će se majka uzdržati od dojenja ili od uzimanja lijeka, uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i važnost lijeka za majku.

Ograničeni podaci su pokazali da je odnos koncentracije ciklosporina u mlijeku i krvi majke u opsegu od 0,17 do 1,4. Na osnovu unosa mlijeka kod odojčadi, najveća procijenjena doza ciklosporina unijeta od strane odojčeta koje je samo dojeno je približno 2% od doze prilagođene na tjelesnu masu majke.

Sadržaj etanola u lijeku Sandimmun Neoral takođe treba uzeti u obzir kod žena koje doje (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Postoje ograničeni podaci o dejstvu lijeka Sandimmun Neoral na plodnost ljudi (vidjeti dio 5.3). Nijesu zabilježeni neželjeni efekti na fertilnost kod mužjaka i ženki pacova do 15mg/kg/dan (ispod MRHD na osnovu BSA) (vidjeti dio 5.3).

Lijek Sandimmun Neoral može da izazove neurološke i poremećaje u vidu (vidjeti dio 4.8). Lijek Sandimmun Neoral može da ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Treba biti oprezan kada se upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama.

Nijesu izvedene studije o uticaju lijeka Sandimmun Neoral na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Glavne neželjene reakcije koje su bile primijećene u kliničkim ispitivanjima i povezane sa primjenom ciklosporina uključuju bubrežnu disfunkciju, tremor, pojačanu maljavost, hipertenziju, dijareju, anoreksiju, mučninu i povraćanje.

Mnoga neželjena dejstva udružena sa terapijom ciklosporinom su dozno zavisna i reaguju na smanjenje doze. Ukupan spektar neželjenih dejstava kod raznih indikacija je u osnovi isti; međutim, postoje razlike u incidenci i težini. Neželjena dejstva su češća i obično teža kod pacijenata sa transplantatom nego kod pacijenata liječenih zbog drugih indikacija, što je posljedica većih početnih doza i dužih terapija održavanja potrebnih poslije transplantacije.

Infekcije i infestacije

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od pojave infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitarnih) (vidjeti dio 4.4). Mogu se javiti i lokalne i generalizovane infekcije. Postojeće infekcije mogu se pogoršati i reaktiviranje infekcije poliomavirusa može dovesti do nefropatije vezane za poliomavirus (PVAN) ili do JC virusne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Prijavljeni su teški i/ili smrtni ishodi.

Benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od pojave limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih maligniteta, posebno kože. Učestalost pojave maligniteta raste sa intenzitetom i trajanjem terapije (vidjeti dio 4.4). Neki maligniteti mogu imati smrtni ishod.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkih istraživanja

Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja (Tabela 1) navedene su prema klasifikaciji organskih sistema po MedDRA. U okviru svakog organskog sistema neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema težini manifestacije od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasniva se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (SYMBOL 179 \f "Symbol"1/10); često (SYMBOL 179 \f "Symbol"1/100, <1/10); povremeno (SYMBOL 179 \f "Symbol"1/1000, <1/100); rijetko (SYMBOL 179 \f "Symbol"1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* Neželjeni događaji zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet pri čemu je učestalost neželjenih reakcija nepoznata zbog neutvrđene veličine populacije.

# Oštećenje sluha je zabilježeno nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata sa visokim nivoima ciklosporina.

Ostale neželjene reakcije iz post-marketinškog iskustva

Postoje zahtijevani i spontani postmarketinški izveštaji o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, ikterusni hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata liječenih ciklosporinom. Većina izvještaja uključuje pacijente sa značajnim ko-morbiditetima, postojećim stanjima i drugim doprinosećim faktorima uključujući komplikacije infekcija i istovremenu primjenu lijeka sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, većinom kod pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4).

Akutna i hronična nefrotoksičnost

Pacijenti koji primaju terapije inhibitorom kalcineurina (CNI), uključujući ciklosporin i protokole koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od akutne ili hronične nefrotoksičnosti. Postoje izvještaji iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet povezani sa primjenom lijeka Sandimmun Neoral. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabilježeni su poremećaji homeostaze jona, kao što su hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su zabilježene hronične morfološke promjene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijalnu fibrozu (vidjeti dio 4.4).

Bol u donjim ekstremitetima

Prijavljeni su izolovani slučajevi bola u ekstremitetima povezanih sa primjenom ciklosporina. Bol u donjim ekstremitetima je prijavljen uz sindrom bola indukovanog inhibitorima kalcineurina (CIPS).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja su uključivala djecu starosti od 1 godine i više godina koja su uzimala doze ciklosporina sa bezbjednosnim profilom uporedivim sa onim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Oralna vrijednost LD50 ciklosporina kod miševa iznosi 2329 mg/kg, kod pacova 1480 mg/kg i kod kunića >1000 mg/kg. Intravenska vrijednost LD50 kod miševa iznosi 148 mg/kg, kod pacova 104 mg/kg i kod kunića 46 mg/kg.

Simptomi

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem ciklosporinom. Oralna doza ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) je tolerisana sa relativno malim kliničkim posljedicama, kao što su povraćanje, pospanost, glavobolja, tahikardija, i kod nekih pacijenata, umjereno težak, reverzibilan poremećaj funkcije bubrega. Ipak, ozbiljni simptomi intoksikacije su prijavljeni kod slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom kod nedonoščadi.

Terapija

U svim slučajevima predoziranja, mogu uslijediti opšte suportivne mjere i simptomatska terapija. Izazivanje povraćanja i ispiranje želuca mogu biti od koristi u prvih nekoliko sati poslije oralnog uzimanja. Ciklosporin se ne može ukloniti dijalizom u nekoj većoj mjeri niti dobro ukloniti hemoperfuzijom aktivnim ugljem.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina

ATC kod: L04AD01

Ciklosporin (poznat i kao ciklosporin A) je ciklični polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. On predstavlja moćan imunosupresiv, koji kod životinja produžava preživljavanje alogenih transplantata kože, srca, bubrega, pankreasa, kostne srži, tankog crijeva ili pluća. Ispitivanja pokazuju da ciklosporin inhibira nastanak ćelijski posredovanih reakcija, uključujući i imunitet na nivou alografta, odloženu preosjetljivost kože, eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, Freund-ov adjuvantni artritis, ‘graft-versus-host disease’ (GVHD), kao i proizvodnju antitijela koja zavisi od T-ćelija. Na ćelijskom nivou inhibira proizvodnju i oslobađanje limfokina uključujući i interleukin 2 (faktor rasta T-ćelija, TCGF). Ciklosporin izgleda blokira preostale limfocite u fazi G0 ili G1 ćelijskog ciklusa i aktiviranim T-ćelijama inhibira antigenom pokrenuto oslobađanje limfokina.

Svi raspoloživi dokazi ukazuju da ciklosporin specifično i reverzibilno djeluje na limfocite. On za razliku od citostatika ne djeluje negativno na hematopoezu i ne utiče na funkciju fagocitnih ćelija.

Uspješna transplantacija organa i kostne srži urađena je na muškarcu koji je koristio ciklosporin radi profilakse i terapije odbacivanja organa i GVHD. Ciklosporin je uspešno primjenjivan kod hepatitis C virus (HCV) pozitivnih i HCV negativnih primalaca transplantata jetre. Pozitivno dejstvo ciklosporina je dokazano i u raznim stanjima za koje se zna ili smatra da su autoimunog porijekla.

Pedijatrijska populacija: pokazalo se da je ciklosporin efikasan kod nefrotskog sindroma zavisnog od steroida.

Resorpcija

Nakon oralne primjene lijeka Sandimmun Neoral vršne koncentracije ciklosporina u krvi postižu se u roku od 1-2 sata. Apsolutna oralna bioraspoloživost ciklosporina nakon primjene lijeka Sandimmun Neoral iznosi 20 do 50%. Smanjenje od oko 13 odnosno 33% za PIK odnosno Cmax je uočeno kada se lijek Sandimmun Neoral primjenjivao uz obrok sa visokim sadržajem masnoća. Odnos između primijenjene doze i izloženosti (PIK) ciklosporinu je linearan u okviru terapijskog raspona doze. Varijabilnost među ispitanicima i kod pojedinačnih ispitanika za PIK i Cmax iznosi otprilike 10-20%. Sandimmun Neoral oralni rastvor i meke želatinske kapsule su bioekvivalentni.

Primjena lijeka Sandimmun Neoral ima za rezultat 59% viši Cmax i otprilike 29% veću bioraspoloživost od lijeka Sandimmun. Raspoloživi podaci upućuju na to da nakon prebacivanja u odnosu 1:1 sa lijeka Sandimmun mekih želatinskih kapsula na lijek Sandimmun Neoral meke želatinske kapsule, najniže koncentracije u punoj krvi su uporedive i ostaju u okviru željenog terapijskog raspona. Primjena lijeka Sandimmun Neoral poboljšava linearnost doze kod izloženosti ciklosporinu (PIKB). Ona omogućava ravnomjerniju resorpciju i manji uticaj istovremeno uzete hrane ili dnevnog ritma u odnosu na lijek Sandimmun.

Distribucija

Ciklosporin se u velikoj mjeri distribuira van volumena krvi, uz prosječan prividni volumen distribucije od 3,5 l/kg. U krvi, 33-47% je prisutno u plazmi, 4-9% u limfocitima, 5-12% u granulocitima i 41-58% u eritrocitima. U plazmi se približno 90% vezuje za proteine, uglavnom lipoproteine.

Biotransformacija

Ciklosporin se intenzivno biološki transformiše u do približno 15 metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4), a glavni putevi metabolizma se sastoje od mono- i dihidroksilacije i N-demetilacije na raznim mjestima u molekulu. Svi dosad identifikovani metaboliti sadrže netaknutu peptidnu strukturu neizmenjenog lijeka, a neki posjeduju slabu imunosupresivnu aktivnost (do jedne desetine aktivnosti nepromijenjenog lijeka).

Eliminacija

Eliminacija se primarno vrši preko žuči, a samo 6% od doze za oralnu primjenu se izlučuje urinom; samo 0,1% se izlučuje urinom kao neizmijenjen izvorni lijek.

Postoji velika varijabilnost podataka o terminalnom poluvremenu eliminacije ciklosporina u zavisnosti od primijenjenog testa i od ciljne populacije. Terminalno poluvrijeme eliminacije je bilo u rasponu od 6,3 sata kod zdravih ispitanika do 20,4 sata kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa transplantatom bubrega je bilo otprilike 11 sati, sa rasponom između 4 i 25 sati.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa terminalnom insuficijencijom bubrega sistemski klirens iznosio je otprilike dvije trećine srednjeg sistemskog klirensa kod pacijenata sa bubrezima normalne funkcije. Manje od 1% primjenjene doze uklanja se dijalizom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre može se uočiti povećanje kod izloženosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa teškom bolešću jetre sa cirozom dokazanom biopsijom, terminalno poluvrijeme je bilo 20,4 sati (raspon između 10,8 i 48,0 sati) u poređenju sa 7,4 do 11,0 sati kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci od pedijatrijskih pacijenata koji su primali lijek Sandimmun Neoral ili lijek Sandimmun su veoma ograničeni. Kod 15 pacijenata sa transplantiranim bubregom starosti od 3-16 godina klirens ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primjene lijeka Sandimmun je bio 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju 7 pacijenata sa transplantiranim bubregom starosti od 2-16 godina, klirens ciklosporina je bio u rasponu od 9,8 do 15,5 ml/min/kg. Kod 9 pacijenata sa transplantiranom jetrom starosti od 0,65-6 godina, klirens je bio 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). U poređenju sa odraslom populacijom sa transplantatima, razlike u bioraspoloživosti između lijeka Sandimmun Neoral i lijeka Sandimmun kod djece su uporedive sa onima uočenim kod odraslih osoba.

Nema dokaza o teratogenim dejstvima ciklosporina primijenjenog oralno (do 300 mg/kg/dan) kod pacova i kunića. Ciklosporin je embriotoksičan i fetotoksičan na šta ukazuje smanjena tjelesna masa fetusa zajedno sa povezanim poremećajem razvoja skeleta. NOEL (engl. no observed effect level) su ispod maksimalne preporučene doze kod ljudi (MRHD) na osnovu površine tijela (BSA). Gravidne ženke pacova, koje su primile 6 i 12 mg/kg/dan ciklosporina intravenski (ispod MRDH na osnovu BSA), su imale fetuse sa povećanom incidencom ventrikularnog septalnog defekta.

Kunići koji su in utero bili izloženi ciklosporinu (10 mg/kg/dan subkutano) u dva objavljena istraživanja pokazali su smanjen broj nefrona, hipertrofiju bubrega, sistemsku hipertenziju i progresivnu insuficijenciju bubrega sve do 35 nedjelja starosti. Ovi nalazi nijesu uočeni na drugim vrstama i njihov značaj za ljude nije poznat.

U peri- i postnatalnim razvojnim studijama kod pacova, ciklosporin je povećao pre- i post-implantacionu smrtnost potomaka i smanjio tjelesnu masu preživelih mladunaca pri najvećim dozama od 45 mg/kg/dan. NOEL je ispod MRHD na osnovu BSA.

U studijama fertilnosti kod pacova, nijesu zabilježena neželjena dejstva na fertilnost i reprodukciju mužjaka i ženki pacova sa 15 mg/kg/dan (ispod MRHD na osnovu BSA).

Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog potencijala.

Studije karcinogenosti su sprovedene na mužjacima i ženkama pacova i miševa. U 78-nedjeljnom ispitivanju miševa uz doze od 1, 4 i 16 mg/kg na dan, dobijen je dokaz o statistički značajnoj tendenciji ka limfocitnim limfomima kod ženki, a incidenca hepatocelularnih karcinoma kod mužjaka koji su dobijali srednju dozu znatno je premašivala kontrolnu vrijednost. U 24-mjesečnom ispitivanju pacova sprovedenom uz doze od 0,5, 2 i 8 mg/kg na dan, adenomi insularne ćelije pankreasa su znatno premašili kontrolnu vrijednost na nivou malih doza. Hepatocelularni karcinomi i adenomi insularnih ćelija pankreasa nijesu bili dozno zavisni.

DL alfa tokoferol

etanol, bezvodni

propilen glikol

monogliceridi, digliceridi i trigliceridi iz ulja kukuruza

makrogolglicerol hidroksistearat

Nije poznata.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 2 mjeseca.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.4.

Čuvati na temperaturi do 25°C, na duže periode ne ispod 20°C.

Oralni rastvor sadrži uljane komponente prirodnog porijekla koje su na niskim temperaturama sklone zgušnjavanju.

Na temperaturi ispod 20°C (npr. u frižideru) se mogu javiti želatinozne formacije, koje nestaju kada se rastvor ponovo ostavi na sobnoj temperaturi.

Mogu se primijetiti manje pahuljaste čestice ili blago taloženje. Ove pojave ne utiču na efikasnost i bezbjednost lijeka, a mjerenje špricom za doziranje i dalje će ostati precizno.

Unutrašnje pakovanje je bočica od smeđeg stakla (staklo tip III), sa gumenim čepom sive boje (brombutil guma) i aluminijumskim prstenom sa flip off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 50 ml oralnog rastvora i:

- dodatni zatvarač crne boje sa navojem koji se stavlja na bočicu nakon otvaranja,

- pribor za davanje lijeka koji sadrži bijeli cjevasti dio sa zatvaračem i špric za doziranje od 1 ml (na špricu se nalazi graduisana skala od 0,05 ml do 1 ml, sa naznačenim podiocima od 0,05 ml),

- pribor za davanje lijeka koji sadrži bijeli cjevasti dio sa zatvaračem i špric za doziranje od 4 ml (na špricu se nalazi graduisana skala od 0,5 ml do 4 ml, sa naznačenim podiocima od 0,1 ml),

- Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za upotrebu i rukovanje

Sandimmun Neoral, oralni rastvor u pakovanju ima dva šprica za mjerenje doza. Špric od 1 ml se koristi za mjerenje doza manjih ili jednakih 1ml (jedan podiok od 0,05 ml odgovara 5 mg ciklosporina). Špric od 4 ml se koristi za mjerenje doza većih od 1 ml do 4 ml (jedan podiok od 0,1 ml odgovara 10 mg ciklosporina).

Prva upotreba Sandimmun Neoral oralnog rastvora

Šta je lijek Sandimmun Neoral

Naziv Vašeg lijeka je Sandimmun Neoral. On sadrži aktivni sastojak ciklosporin. On pripada grupi ljekova koji se zovu imunosupresivni ljekovi. Ovaj lijek se koristi za smanjivanje imunoloških reakcija Vašeg tijela.

Lijek Sandimmun Neoral primjenjuje se:

• Ukoliko ste primili transplantat, koštanu srž ili matične ćelije, funkcija lijeka Sandimmun Neoral je da kontroliše reakciju Vašeg imunog sistema. Lijek Sandimmun Neoral, sprječava odbacivanje transplantiranog organa tako što blokira razvoj određenih ćelija koje obično napadaju transplantirano tkivo.
• Ukoliko imate autoimunu bolest u kojoj imunološki odgovor Vašeg tijela napada sopstvene ćelije, lijek Sandimmun Neoral zaustavlja tu imunološku reakciju. U takve bolesti spadaju problemi sa očima koji mogu da ugroze vid (endogeni uveitis, uključujući i Beçhet-ov uveitis), teški slučajevi pojedinih kožnih oboljenja (atopijski dermatitis, ili ekcem i psorijaza), teški reumatoidni artritis i oboljenje bubrega koje se zove nefrotski sindrom.

Ako uzimate lijek Sandimmun Neoral nakon presađivanja organa, lijek Vam smije propisati samo ljekar koji ima iskustva sa presađivanjem organa i/ili u liječenju autoimunih bolesti.

Savjeti navedeni u ovom uputstvu mogu se razlikovati u zavisnosti od toga da li uzimate lijek poslije presađivanja organa ili za liječenje autoimune bolesti.

Pažljivo slijedite sva uputstva ljekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija sadržanih u ovom uputstvu.

Lijek Sandimmun Neoral ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na ciklosporin ili bilo koji sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
• sa proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion).
• sa ljekovima koji sadrže dabigatran eteksilat (koji se primjenjuje radi sprječavanja stvaranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata) ili bosentan i aliskiren (koji se koriste za snižavanje povišenog krvnog pritiska).

Nemojte uzimati lijek Sandimmun Neoral i obavijestite svog ljekara ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Sandimmun Neoral.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije i tokom liječenja lijekom Sandimmun Neoral, odmah obavijestite svog ljekara:

• ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što su povišena tjelesna temperatura ili bol u grlu. Lijek Sandimmun Neoral oslabljuje imunološki sistem i može uticati na sposobnost Vašeg tijela da se bori protiv infekcije.
• ako imate tegobe sa jetrom.
• ako imate tegobe sa bubrezima. Vaš ljekar će Vam redovno obavljati analize krvi i može Vam promijeniti dozu ako bude potrebno.
• ako razvijete visoki krvni pritisak. Vaš ljekar će Vam redovno provjeravati krvni pritisak, a može Vam i dati lijek za snižavanje krvnog pritiska ako bude potrebno.
• ako imate nizak nivo magnezijuma u krvi. Vaš ljekar će Vam možda dati da uzimate nadoknadu magnezijuma, posebno nakon operacije ako ste imali presađivanje organa.
• ako imate visoke nivoe kalijuma u krvi.
• ako imate giht.
• ako treba da se vakcinišete.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas prije ili tokom liječenja lijekom Sandimmun Neoral, odmah obavijestite svog ljekara.

Sunčeva svjetlost i zaštita od sunca

Lijek Sandimmun Neoral oslabljuje Vaš imuni sistem. To Vas izlaže povećanom riziku od razvoja raka, posebno kože i limfnog sistema. Morate ograničiti svoje izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV svjetlu tako što ćete:

• Nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću.
• Često nanositi kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Sandimmun Neoral:

• ako imate ili ste imali tegobe povezane sa alkoholom.
• ako imate epilepsiju.
• ako imate bilo kakve tegobe sa jetrom.
• ako ste trudni.
• ako dojite.
• ako je ovaj lijek propisan za dijete.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Sandimmun Neoral. Razlog tome je što ovaj lijek sadrži alkohol (vidjeti dio u nastavku „Lijek Sandimmun Neoral sadrži alkohol“).

Praćenje tokom Vašeg liječenja lijekom Sandimmun Neoral

Ljekar će Vam provjeriti:

• nivo ciklosporina u krvi, posebno ako ste imali presađivanje organa,
• krvni pritisak prije početka liječenja i redovno tokom liječenja,
• koliko dobro Vam funkcionišu jetra i bubrezi,
• lipide (masnoće) u krvi.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lijek Sandimmun Neoral djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom ljekaru.

Osim toga, ako uzimate lijek Sandimmun Neoral za bolest koja nije vezana za presađivanje organa (intermedijarni ili posteriorni uveitis i Behçetov uveitis, atopijski dermatitis, teški reumatoidni artritis ili nefrotski sindrom), nemojte uzimati lijek Sandimmun Neoral:

• ako imate tegobe sa bubrezima (osim nefrotskog sindroma).
• ako imate infekciju koja se ne kontroliše lijekom.
• ako imate bilo koju vrstu raka.
• ako imate povišen krvni pritisak (hipertenziju) koja se ne kontroliše lijekom. Ako dobijete povišen krvni pritisak tokom liječenja i ne možete ga kontrolisati, ljekar Vam mora obustaviti liječenje lijekom Sandimmun Neoral.

Nemojte uzimati lijek Sandimmun Neoral ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije uzimanja lijeka Sandimmun Neoral.

Ako se liječite zbog Behçetovog uveitisa, ljekar će Vas pratiti posebno pažljivo ako imate neurološke simptome (na primjer: povećanu zaboravnost, promjene u ponašanju koje primijetite tokom vremena, psihijatrijske poremećaje ili poremećaje raspoloženja, osjećaj peckanja u udovima, smanjeni osjećaj u udovima, osjećaj trnjenja u udovima, slabost udova, poremećaje u hodu, glavobolju sa ili bez mučnine i povraćanja, poremećaje vida uključujući ograničeno kretanje očne jabučice).

Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ako ste stariji i ako se liječite zbog psorijaze ili atopijskog dermatitisa. Ako Vam je propisan lijek Sandimmun Neoral za liječenje psorijaze ili atopijskog dermatitisa, ne smijete se izlagati bilo kom UVB zračenju ili fototerapiji tokom liječenja.

Djeca i adolescenti

Lijek Sandimmun Neoral se ne smije davati djeci za ne-transplantacijsku bolest, osim za liječenje nefrotskog sindroma.

Starija populacija (65 godina starosti i više)

Iskustvo u primjeni lijeka Sandimmun Neoral kod starijih osoba je ograničeno. Trebalo bi pažljivo pratiti funkciju bubrega. Ako ste stariji od 65 godina, a imate psorijazu ili atopijski dermatitis, terapiju ovim lijekom bi trebalo da primate samo ako je Vaša bolest onesposobljavajuća.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Posebno recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate bilo šta od sljedećeg, prije ili tokom liječenja lijekom Sandimmun Neoral:

• Ljekove koji mogu uticati na nivo kalijuma. To uključuje ljekove koji sadrže kalijum, suplemente kalijuma, ''Tablete za izmokravanje'' (diuretike) koje štede kalijum i neke ljekove za snižavanje krvnog pritiska.
• Metotreksat. Koristi se za liječenje tumora, teške psorijaze ili teškog reumatoidnog artritisa.
• Ljekove koji mogu da povećaju ili snize nivo ciklosporina (aktivne supstance lijeka Sandimmun Neoral) u Vašoj krvi. Ljekar će Vam možda provjeriti nivo ciklosporina u krvi kod započinjanja ili prekidanja liječenja drugim ljekovima.
• Ljekovi koji bi mogli povećati nivo ciklosporina u krvi uključuju: antibiotike (kao što su eritromicin ili azitromicin), antigljivične ljekove (vorikonazol, itrakonazol), ljekove koji se koriste za srčane probleme ili povišen krvni pritisak (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (koristi se protiv mučnine), oralne kontraceptive, danazol (koristi se za liječenje menstrualnih problema), ljekove za terapiju gihta (alopurinol), holnu kiselinu i derivate (koristi se za liječenje žučnih kamenaca), inhibitore proteaze koji se koriste za liječenje HIV-a, imatinib (koristi se za liječenje leukemije i tumora), kolhicin, telaprevir (koristi se za liječenje hepatitisa C), kanabidiol (upotreba, između ostalog, uključuje terapiju konvulzija).
• Ljekovi koji mogu smanjiti nivo ciklosporina uključuju: barbiturate (koriste se kao pomoć za spavanje), antikonvulzivne ljekove (kao što su karbamazepin ili fenitoin), oktreotid (koristi se za liječenje akromegalije ili neuroendokrinih tumora u crijevima), antibakterijske ljekove koji se koriste za liječenje tuberkuloze, orlistat (koristi se kao pomoć u mršavljenju), biljne ljekove koji sadrže kantarion, tiklopidin (koristi se nakon moždanog udara), određene ljekove koji snižavaju krvni pritsak (bosentan) i terbinafin (antigljivični lijek koji se koristi za liječenje infekcija nožnih prstiju i noktiju).
• Ljekove koji mogu uticati na bubrege. Oni uključuju: antibakterijske ljekove (gentamicin, tobramicin, ciprofloksacin), antigljivične ljekove koji sadrže amfotericin B, ljekove koji se koriste za infekcije mokraćnog sistema i sadrže trimetoprim, ljekove za kancer koji sadrže melfalan, ljekove koji se koriste za snižavanje količine kiseline u želucu (inhibitori izlučivanja kiseline tipa antagonista H2-receptora), takrolimus, analgetike (nesteroidni antiinflamtorni ljekovi kao što je diklofenak), ljekove sa fibrinskom kiselinom (koriste se za snižavanje količine lipida u krvi).
• Nifedipin. Koristi se za liječenje povišenog krvnog pritiska i bolova u srcu. Ako uzimate nifedipin tokom liječenja ciklosporinom može doći do otoka desni koji bi mogli narasti preko zuba.
• Digoksin (koristi se za liječenje srčanih tegoba), ljekove koji snižavaju holesterol (inhibitore HMG-CoA reduktaze koji se nazivaju statini), prednizolon, etopozid (koristi se za liječenje kancera), repaglinid (oralni antidijabetik), imunosupresive (everolimus, sirolimus), ambrisentan i specifične ljekove protiv kancera koji se zovu antraciklini (kao što je doksorubicin).
• Mikofenolat natrijum ili mikofenolat mofetil (imunosupresiv) i eltrombopag (primjenjuje se za liječenje poremećaja krvarenja).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Sandimmun Neoral.

Uzimanje lijeka Sandimmun Neoral sa hranom ili pićem

Ne smijete jesti grejpfrut ili piti sok od grejpfruta dok uzimate lijek Sandimmun Neoral. To je zato što mogu uticati na djelovanje lijeka Sandimmun Neoral.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

• Neophodno je da svom ljekaru kažete da ste trudni ili ako planirate trudnoću. Iskustvo u primjeni lijeka Sandimmun Neoral u toku trudnoće je ograničeno. Lijek Sandimmun Neoral ne treba uzimati u toku trudnoće. Ukoliko je neophodno da uzimate ovaj lijek, Vaš ljekar će Vam objasniti korisne efekte i moguće rizike od uzimanja lijeka u toku trudnoće.
• Neophodno je da svom ljekaru kažete da dojite. Dojenje se ne preporučuje u toku terapije lijekom Sandimmun Neoral pošto ciklosporin, koji je aktivni sastojak lijeka, prelazi u majčino mlijeko i može uticati na bebu.

Hepatitis C

Obavijestite svog ljekara ukoliko imate hepatitis C. Funkcija Vaše jetre se može promijeniti sa liječenjem hepatitisa C i to može da utiče na nivoe ciklosporina u Vašoj krvi. Vaš ljekar će možda morati da pažljivo prati nivoe ciklosporina u krvi i da vrši prilagođavanje doze nakon što započnete liječenje hepatitisa C.

Uticaj lijeka Sandimmun Neoral na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osjetiti pospanost, dezorijentisanost ili ćete imati zamućen vid poslije uzimanja lijeka Sandimmun Neoral. Budite pažljivi kad vozite ili rukujete mašinom za vrijeme uzimanja lijeka Sandimmun Neoral dok ne shvatite kako djeluje na Vas.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Sandimmun Neoral

Lijek Sandimmun Neoral sadrži alkohol

Lijek Sandimmun Neoral sadrži 94,70 mg etanola (alkohola) u jednom ml što je ekvivalentno 12% v/v. Doza lijeka Sandimmun Neoral od 500 mg sadrži 500 mg etanola ekvivalentnog skoro 13 ml piva ili 5 ml vina. Male količine alkohola u ovom lijeku neće imati primjetne efekte.

Lijek Sandimmun Neoral sadrži ricinusovo ulje

Lijek Sandimmun Neoral sadrži ricinusovo ulje koje može izazvati nelagodnost u želucu i proliv.

Lijek Sandimmun Neoral sadrži propilen glikol

Ovaj lijek sadrži 94,70 mg propilen glikola u jednom ml oralnog rastvora.

Ako je vaša beba mlađa od 4 nedjelje, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što mu/joj date ovaj lijek, posebno ako su bebi davani drugi ljekovi koji sadrže propilen glikol ili alkohol.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza ne smije se prekoračiti.

Ljekar će pažljivo prilagoditi dozu ovog lijeka Vašim individualnim potrebama. Previše lijeka može uticati na Vaše bubrege. Imaćete redovne analize krvi i posjete bolnici, naročito nakon presađivanja organa. To će Vam dati priliku da razgovarate sa svojim ljekarom o svom liječenju i o tegobama koje eventualno imate.

Koliko lijeka Sandimmun Neoral uzeti?

Vaš ljekar će odrediti dozu lijeka Sandimmun Neoral koja Vam je potrebna. Ona zavisi od Vaše tjelesne mase i od razloga zbog kojeg korisitite ovaj lijek. Ljekar će Vam takođe reći koliko često da uzimate lijek.

• Kod odraslih:

Transplantacija organa, koštane srži i matičnih ćelija

• Ukupna dnevna doza je obično između 2 mg i 15 mg po kilogramu tjelesne mase. Podijeljena je u dvije doze.
• Veće doze se uglavnom koriste prije i odmah nakon presađivanja organa. Niže doze se koriste nakon što se presađeni organ ili koštana srž stabilizuju.
• Ljekar će Vam prilagoditi dozu na onu koja je idealna za Vas. Da bi se to postiglo mogu biti neophodne neke analize krvi.

Endogeni uveitis

• Ukupna dnevna doza je obično između 5 mg i 7 mg po kilogramu tjelesne mase. Podijeljena je u dvije doze.

Nefrotski sindrom

• Ukupna dnevna doza je obično 5 mg po kilogramu tjelesne mase. Podijeljena je u dvije doze. Kod pacijenata sa bubrežnim problemima, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne mase.

Teški reumatoidni artritis

• Ukupna dnevna doza je obično između 3 mg i 5 mg po kilogramu tjelesne mase. Podijeljena je u dvije doze.

Psorijaza i atopijski dermatitis

• Ukupna dnevna doza je obično između 2,5 mg i 5 mg po kilogramu tjelesne mase. Podijeljena je u dvije doze.
• Kod djece:

Nefrotski sindrom

• Ukupna dnevna doza za djecu je obično 6 mg po kilogramu tjelesne mase. Podijeljena je u dvije doze. Kod pacijenata sa bubrežnim problemima, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne mase.

Tačno slijedite uputstva svoga ljekara i nikada sami ne mijenjajte dozu, čak i ako se dobro osjećate.

Prebacivanje sa lijeka Sandimmun na lijek Sandimmun Neoral

Možda ste već uzimali drugi lijek koji se zove Sandimmun meke želatinske kapsule ili Sandimmun oralni rastvor. Vaš ljekar će možda odlučiti da Vas prebaci na ovaj lijek, Sandimmun Neoral oralni rastvor.

• Ti ljekovi svi sadrže ciklosporin kao aktivni sastojak.
• Lijek Sandimmun Neoral je drugačija, poboljšana formulacija ciklosporina u poređenju sa lijekom Sandimmun. Ciklosporin se bolje resorbuje u Vašu krv sa lijekom Sandimmun Neoral, a i manja je vjerovatnoća da će na resorpciju uticati uzimanje lijeka sa hranom. To znači da će nivoi ciklosporina u Vašoj krvi ostati ujednačeniji sa lijekom Sandimmun Neoral nego sa lijekom Sandimmun.

Ako Vas ljekar prebaci sa lijeka Sandimmun na lijek Sandimmun Neoral:

• Nemojte se vratiti na uzimanje lijeka Sandimmun, osim ako Vam to ljekar kaže.
• Nakon prebacivanja sa lijeka Sandimmun na lijek Sandimmun Neoral, ljekar će Vas kratko vrijeme pažljivije pratiti. Razlog tome je promjena u načinu resorpcije ciklosporina u Vašu krv. Vaš ljekar će se pobrinuti da dobijete odgovarajuću dozu za Vaše individualne potrebe.
• Mogli biste primjetiti neka neželjena dejstva. Ako se to dogodi, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu. Vašu dozu možda trebati smanjiti. Nikada sami nemojte smanjivati dozu, osim ako Vam to kaže ljekar.

Ako Vas ljekar prebaci sa jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu

Nakon što se prebacite sa jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu:

• Ljekar će Vas kratko vrijeme pažljivije pratiti.
• Možda ćete osjetiti neka neželjena dejstva. Ako se to desi, molimo Vas da kažete svom ljekaru ili farmaceutu. Vaša doza možda treba da se prilagodi. NIKADA ne mijenjajte dozu sami, osim ako Vam to ljekar nije naložio.

Kada da uzimate lijek Sandimmun Neoral

Važno je da svoju dozu lijeka Sandimmun Neoral uzimate svakoga dana u isto vrijeme. To je veoma važno za pacijente sa transplantatima.

Kako da uzimate lijek Sandimmun Neoral

Ukupna dnevna doza uvijek se dijeli u dvije pojedinačne doze.

• za prvu upotrebu, slijedite korake od 1. do 9.
• za sljedeću upotrebu, slijedite korake od 5. do 9.

Otvaranje nove bočice lijeka Sandimmun Neoral oralni rastvor

Mjerenje doze

Koliko dugo treba da uzimate Sandimmun Neoral

Ljekar će Vam reći koliko dugo treba da uzimate lijek Sandimmun Neoral. To zavisi od toga da li lijek uzimate poslije transplantacije ili za liječenje teških oboljenja kože, reumatoidnog artritisa, uveitisa ili nefrotskog sindroma. Terapija teških osipa obično traje 8 nedjelja.

Uzimajte lijek Sandimmun Neoral onoliko dugo koliko Vam to kaže ljekar.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Sandimmun Neoral, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više lijeka Sandimmun Neoral nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu lijeka Sandimmun Neoral nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sandimmun Neoral

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek na vrijeme, uzmite ga čim se sjetite. Međutim ukoliko je već vrijeme da uzmete sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Zatim nastavite kao i obično.
• Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Sandimmun Neoral

Ne treba da prestanete sa uzimanjem lijeka Sandimmun Neoral sve dok Vam to ljekar ne kaže.

Nastavite sa uzimanjem lijeka Sandimmun Neoral ma koliko se dobro osjećali. Prestanak terapije lijekom Sandimmun Neoral može povećati rizik od odbacivanja presađenog organa.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sandimmun Neoral može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna

Odmah se obratite ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Kao i drugi ljekovi koji djeluju na imuni sistem, ciklosporin može uticati na sposobnost Vašeg tijela da se bori protiv infekcije i može prouzrokovati tumore ili druge vrste kancera, naročito kože. Znaci infekcije mogu biti povišena tjelesna temperatura ili bol u grlu.
• Promjene vida, gubitak koordinacije, nespretnost, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru ili razumijevanju onoga što drugi govore i slabost mišića. To bi mogli biti znaci infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija.
• Moždani problemi sa znacima kao što su konvulzije, konfuzija, dezorijentacija, smanjeno reagovanje, promjena ličnosti, osjećaj uznemirenosti, nesanica, poremećaji vida, sljepilo, koma, djelimična paraliza ili paraliza cijelog tijela, ukočen vrat, gubitak koordinacije sa ili bez neuobičajenog govora ili pokreta očiju.
• Otok zadnjeg dijela oka. To bi moglo biti povezano sa zamućenim vidom. Moglo bi i uticati na Vaš vid zbog povišenog pritiska u glavi (benigna intrakranijalna hipertenzija).
• Problemi sa jetrom i oštećenje sa ili bez žutila kože i očiju, mučninom, gubitkom apetita i tamnom mokraćom.
• Problemi sa bubrezima koji mogu značajno smanjiti količinu mokraće koju izlučujete.
• Nizak broj crvenih krvnih zrnaca ili krvnih pločica. Znaci uključuju blijedu kožu, osjećaj umora, nedostatak vazduha, tamnu mokraću (to je znak raspadanja crvenih krvnih zrnaca), modrice ili krvarenje bez očiglednog razloga, konfuznost, dezorijentisanost, manji nivo budnosti i problemi sa bubrezima.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva: mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata

• problemi sa bubrezima
• povišen krvni pritisak
• glavobolja
• nekontrolisano drhtanje tijela
• povećana maljavost lica i tijela
• povećan nivo masti u krvi.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Česta neželjena dejstva: mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata.

• grčevi- konvulzije
• poremećaji jetre
• visok nivo šećera u krvi
• umor
• gubitak apetita
• osjećaj mučnine, povraćanje, nelagodnost/bol u stomaku, proliv
• povećana maljavost
• akne, naleti vrućine
• povišena tjelesna temperatura
• nizak broj bijelih krvnih zrnaca
• osjećaj utrnulosti ili mravinjanja
• bol i grčevi u mišićima
• čir na želucu
• otok desni koje prekrivaju zube
• visok nivo mokraćne kiseline ili kalijuma u krvi, niska koncentracija magnezijuma u krvi.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Povremena neželjena dejstva: mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata.

• Simptomi moždanih poremećaja uključujući iznenadne konvulzije, konfuznost, nesanicu, dezorijentaciju, poremećaj vida, nesvjesticu, osjećaj slabosti u udovima, poremećaj pokreta
• Osip
• Oticanje tijela
• Povećanje tjelesne mase
• Nizak nivo crvenih krvnih zrnaca, nizak nivo krvnih pločica što povećava rizik od krvarenja.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Rijetka neželjena dejstva: mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata

• problemi sa nervima uz obamrlost ili trnjenje prstiju ruku i nogu
• zapaljenje pankreasa sa jakim bolom u gornjem dijelu stomaka
• mišićna slabost, gubitak mišićne snage, bol u mišićima nogu ili ruku ili cijelog tijela
• uništavanje crvenih krvnih zrnaca koje može biti vezano za probleme sa bubrezima sa simptomima kao što su oticanje lica, stomaka, šaka i/ili stopala, smanjeno lučenje mokraće, otežano disanje, bol u grudima, grčevi, nesvjestica
• promjene menstrualnog ciklusa kod žena, uvećanje dojki kod muškaraca.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Veoma rijetka neželjena dejstva: mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata

• otok zadnjeg dijela oka koji može biti povezan sa povećanjem pritiska u glavi (benigna intrakranijalna hipertenzija) i poremećaji vida.

Ako se ovo neželjeno dejstvo pojavi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Ostala neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću: učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka.

• ozbiljni problemi sa jetrom, sa ili bez žute prebojenosti očiju ili kože, mučnina (nausea), gubitak apetita, tamno obojen urin, oticanje lica, stopala, ruku ili cijelog tijela
• Krvarenje ispod površine kože ili ljubičasti pečati na koži, iznenadno krvarenje bez vidljivog uzroka
• Migrena ili teška glavobolja često sa osjećajem mučnine (nausea, povraćanje) i osjetljivošću na svjetlost
• Bol u nogama i stopalima
• Oštećenje sluha.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako osjetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava. To uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Dodatna neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Ne očekuju se nikakva dodatna neželjena dejstva kod djece i adolescenata u poređenju sa odraslim osobama.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi 25°C, na duže periode ne ispod 20°C.

Ne držati u frižideru. Ne čuvati na temperaturi ispod 20°C duže od 1 mjeseca. Oralni rastvor sadrži uljane komponente prirodnog porijekla koje su na niskim temperaturama sklone zgušnjavanju.

Na temperaturi ispod 20°C (npr. u frižideru) se mogu javiti želatinozne formacije, koje nestaju kada se rastvor ponovo ostavi na sobnoj temperaturi. Mogu se primijetiti manje pahuljaste čestice ili blago taloženje. Ove pojave ne utiču na efikasnost i bezbjednost lijeka, a mjerenje špricom za doziranje i dalje će ostati precizno.

Nakon otvaranja lijek se mora upotrijebiti u roku od 2 mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sandimmun Neoral

- Aktivna supstanca je ciklosporin.

1 ml oralnog rastvora sadrži 100 mg ciklosporina.

- Pomoćne supstance su: DL alfa tokoferol; etanol, bezvodni; propilen glikol; monogliceridi, digliceridi i trigliceridi iz ulja kukuruza i makrogolglicerol hidroksistearat.

Kako izgleda lijek Sandimmun Neoral i sadržaj pakovanja

Oralni rastvor.

Bistar, uljani, žuti do svijetložuti odnosno svijetlosmeđi rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica od smeđeg stakla (staklo tip III), sa gumenim čepom sive boje (brombutil guma) i aluminijumskim prstenom sa flip off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 50 ml oralnog rastvora i:

- dodatni zatvarač crne boje sa navojem koji se stavlja na bočicu nakon otvaranja,

- pribor za davanje lijeka koji sadrži bijeli cjevasti dio sa zatvaračem i špric za doziranje od 1 ml (na špricu se nalazi graduisana skala od 0,05 ml do 1 ml, sa naznačenim podiocima od 0,05 ml),

- pribor za davanje lijeka koji sadrži bijeli cjevasti dio sa zatvaračem i špric za doziranje od 4 ml (na špricu se nalazi graduisana skala od 0,5 ml do 4 ml, sa naznačenim podiocima od 0,1 ml),

- Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuernberg, Bavaria, 90429, Njemačka

Novartis Farmaceutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1795 - 6193 od 16.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine