RYDAPT 25mg kapsula, meka

Lijek Rydapt je indikovan:

• za odrasle pacijente sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) koji su pozitivni na FLT3 mutaciju, u fazi indukcije kao kombinovana terapija sa standardnom hemoterapijom daunorubicinom i citarabinom, u fazi konsolidacije kao kombinovana terapija sa visokim dozama citarabina, u fazi održavanja kao monoterapija kod pacijenata koji su postigli kompletan terapijski odgovor (vidjeti dio 4.2);
• kao monoterapija u terapiji odraslih pacijenata sa agresivnom sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom povezanom sa hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitnom leukemijom (MCL).

Terapiju lijekom Rydapt treba da uvede ljekar sa iskustvom u primjeni onkološke terapije.

Prije započinjanja terapije midostaurinom, pacijentima sa AML-om mora biti potvrđena FLT3 mutacija (unutrašnja uzastopna duplikacija [ITD, engl. internal tandem duplication] ili tirozin kinazni domen [TKD]) upotrebom validiranog testa.

Doziranje

Lijek Rydapt treba uzimati peroralno dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati. Kapsule treba uzimati sa hranom (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Profilaktičke antiemetike treba primijeniti u skladu sa lokalnom medicinskom praksom, prema podnošljivosti pacijenta.

AML

Preporučena doza lijeka Rydapt je 50 mg peroralno dva puta dnevno.

Lijek Rydapt se primjenjuje u intervalu od 8. do 21. dana indukcijskog i konsolidacijskog ciklusa hemoterapije, a zatim svakog dana kao pojedinačna terapija u fazi održavanja do pojave relapsa tokom najviše 12 ciklusa od po 28 dana, kod pacijenata sa potpunim terapijskim odgovorom (vidjeti dio 4.1). Kod pacijenata koji primaju transplantaciju hematopoetskim matičnim ćelijama (SCT, engl. stem cell transplant), lijek Rydapt treba isključiti 48 sati prije pripreme za terapiju SCT.

Prilagođavanje doze kod AML

Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Rydapt kod pacijenata sa AML-om su navedene u Tabeli 1.

Tabela 1 Preporuke za privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili obustavu primjene lijeka Rydapt kod pacijenata sa AML-om

ASM, SM-AHN i MCL

Preporučena početna doza lijeka Rydapt je 100 mg peroralno dva puta dnevno.

Terapiju treba sprovoditi sve dok postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod ASM, SM-AHN i MCL

Preporuke koje se odnose na prilagođavanje doze lijeka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL se nalaze u Tabeli 2.

Tabela 2 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primjene lijeka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL

Propuštene doze

Ukoliko je doza propuštena, pacijent treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vrijeme.

Ukoliko dođe do povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu lijeka Rydapt, ali narednu dozu treba da uzme u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata starosti ≥ 60 godina, lijek Rydapt treba koristiti samo kod pacijenata koji su podobni za primanje intenzivne indukcione hemoterapije sa odgovarajućim funkcionalnim statusom i bez značajnih komorbiditeta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kliničko iskustvo kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno, dok za pacijente u terminalnom stadijumu bubrežnog oboljenja nema podataka (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim (Child-Pugh A ili B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Izloženost midostaurinu i njegovom aktivnom metabolitu CGP62221 značajno je niža kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre nego kod pacijenata s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema dovoljno podataka o efikasnosti kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre koji bi ukazali na to da je potrebno prilagođavanje doze.

Akutna promijelocitna leukemija

Lijek Rydapt nije ispitivan kod pacijenata koji boluju od akutne promijelocitne leukemije, zbog čega se njegova upotreba kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Lijek Rydapt ne treba koristiti u kombinaciji sa intenzivnim pedijatrijskim protokolom hemoterapije za terapiju akutne mijeloidne leukemije uključujući antracikline, fludarabin i citarabin zbog rizika od prolongiranog hematološkog oporavka (kao što su prolongirana teška neutropenija i trombocitopenija) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Način primjene

Lijek Rydapt je namijenjen za peroralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cijele uz čašu vode. Kapsule ne treba otvarati, drobiti ili žvakati, kako bi se obezbijedilo adekvatno doziranje i izbjegao neprijatan ukus sadržaja kapsule.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa jakim induktorima enzima CYP3A4, npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija i infekcije

Neutropenija se javila kod pacijenata na monoterapiji lijekom Rydapt i u kombinaciji sa hemoterapijom (vidjeti dio 4.8). Teška neutropenija (ANC < 0,5 x 109/l) je obično bila reverzibilna uz prekid terapije lijekom Rydapt do oporavka i obustave primjene u ASM, SM-AHN i MCL ispitivanjima. Broj leukocita (engl. White blood cell counts, WBCs) treba redovno pratiti, posebno na početku terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razvije neuobičajeno teška neutropenija, terapiju lijekom Rydapt treba prekinuti dok ANC ne bude ≥ 1,0 x 109/l, kako je preporučeno u Tabelama 1 i 2. Terapiju lijekom Rydapt treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvije rekurentna ili produžena teška neutropenija, za koju se pretpostavlja da je povezana sa lijekom Rydapt (vidjeti dio 4.2).

Svaka aktivna ozbiljna infekcija treba da bude pod kontrolom prije početka monoterapije lijekom Rydapt. Pacijente treba pratiti u cilju uočavanja znakova i simptoma infekcije, uključujući i sve infekcije povezane sa uređajem, a ukoliko se postavi dijagnoza infekcije, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, uključujući, po potrebi, i obustavu terapije lijekom Rydapt.

Srčana disfunkcija

Pacijenti sa simptomatskom srčanom insuficijencijom su bili isključeni iz kliničkih studija. U ASM, SM-AHN i MCL studijama, došlo je do pojave srčane disfunkcije, poput kongestivne srčane insuficijencije (engl. Congestive heart failure (CHF)) (uključujući neke smrtne slučajeve) i tranzitorna smanjenja frakcije lijeve ventrikularne ejekcije (engl. Left ventricular ejection fraction (LVEF)). U randomizovanoj AML studiji nije primijećena razlika u CHF između grupa koje su primale lijek Rydapt + hemoterapiju, odnosno placebo + hemoterapiju. Kod pacijenata izloženih riziku, lijek Rydapt treba primjenjivati uz oprez, a pacijente treba pažljivo pratiti uz procjenu LVEF kada je to klinički indikovano (na početku i tokom trajanja terapije).

Kod pacijenata na terapiji midostaurinom, primijećena je povećana učestalost produženja QTc intervala (vidjeti dio 4.8), međutim, nije pronađeno objašnjenje u mehanizmu dejstva. Potreban je oprez kod pacijenata sa rizikom od produženja QTc intervala (npr. usljed istovremene upotrebe ljekova i/ili poremećaja elektrolita). Treba razmotriti procjenu QT inervala putem EKG, ukoliko se lijek Rydapt primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji mogu produžiti QT interval.

Plućna toksičnost

Intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease (ILD)) i pneumonitis, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom, su se pojavili kod nekih pacijenata na monoterapiji lijekom Rydapt ili u kombinaciji sa hemoterapijom. Kod pacijenata je potrebno pratiti plućne simptome koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis, i terapiju lijekom Rydapt treba prekinuti kod pacijenata koji razviju plućne simptome koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis bez infektivne etiologije ≥ 3. stepena (NCI CTCAE).

Embriofetalna toksičnost i dojenje

Žene koje su u drugom stanju treba obavijestiti o mogućem riziku po fetus; žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da urade test na trudnoću u okviru 7 dana prije započinjanja terapije lijekom Rydapt, kao i da primjenjuju efektivnu kontracepciju tokom terapije lijekom Rydapt i najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije.

Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija lijeka Rydapt kod odojčadi, žene treba da prekinu dojenje tokom trajanja terapije lijekom Rydapt i najmanje 4 mjeseca nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.6).

Pedijatrijski pacijenti

Lijek Rydapt ne treba koristiti u kombinaciji sa intenzivnim pedijatrijskim protokolom hemoterapije za terapiju akutne mijeloidne leukemije uključujući antracikline, fludarabin i citarabin zbog rizika od prolongiranog hematološkog oporavka (kao što su prolongirana teška neutropenija i trombocitopenija) (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Teško oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez prilikom razmatranja primjene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bolesti bubrega, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (vidjeti dio 5.2).

Interakcije

Potreban je oprez prilikom istovremenog propisivanja midostaurina sa ljekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4, kao što su, između ostalih, antimikotici (npr. ketokonazol), neki antivirotici (npr. ritonavir), makrolidni antibiotici (npr. klaritromicin) i nefazodon, jer oni mogu da povećaju koncentraciju midostaurina u plazmi, posebno prilikom (ponovnog) počinjanja terapije midostaurinom (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti primjenu alternativnih ljekova, koji ne inhibiraju snažno aktivnost CYP3A4. U slučajevima gdje ne postoji zadovoljavajuća alternativa, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće toksičnosti povezane sa midostaurinom.

Pomoćne supstance

Lijek sadrži makrogolglicerol hidroksistearat, koji može izazvati neprijatnost u želucu i dijareju.

Lijek sadrži 666 mg alkohola (etanola) u svakoj dozi od 200 mg (maksimalna dnevna doza), što je ekvivalentno 14 vol.% etanola, bezvodnog. Količina u dozi od 200 mg ovog lijeka je ekvivalentna 17 ml piva ili 7 ml vina. Mala količina alkohola u ovom lijeku neće imati bilo koje primjetne efekte. Alkohol može biti štetan za pacijente sa problemima povezanim sa upotrebom alkohola, epilepsijom, oboljenjem jetre ili u toku trudnoće ili dojenja.

Midostaurin podliježe obimnom hepatičkom metabolizmu, prvenstveno putem enzima CYP3A4, koji se ili indukuju ili inhibiraju brojnim istovremeno primijenjenim ljekovima.

Uticaj drugih ljekova na lijek Rydapt

Ljekovi ili supstance za koje se zna da utiču na aktivnost enzima CYP3A4, mogu uticati na koncentraciju midostaurina u plazmi, a time i na bezbjednost i/ili efikasnost lijeka Rydapt.

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena upotreba lijeka Rydapt sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenition, kantarion (Hypericum perforatum) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Snažni induktori CYP3A4 smanjuju izloženost midostaurinu i njegovim aktivnim metabolitima (CGP52421 i CGP62221). U studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima, istovremena primjena snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno) do stanja dinamičke ravnoteže uz pojedinačnu dozu od 50 mg midostaurina, dovela je do smanjenja Cmax midostaurina u prosjeku za 73%, odnosno do smanjenja PIKinf za 96%. CGP62221 je pokazao sličan obrazac. Srednja vrijednost PIKlast za CGP52421 se smanjila za 60%.

Snažni inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori mogu povećati koncentraciju midostaurina u krvi. U studiji sprovedenoj na 36 zdravih ispitanika, istovremena primjena snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola do stanja ravnoteže sa pojedinačnom dozom od 50 mg midostaurina je dovelo do značajnog porasta izloženosti midostaurinu (povećanje Cmax 1,8 puta odnosno povećanje PIK 10 puta) i 3,5 puta povećanje PIKinf za CGP62221, dok se Cmax aktivnih metabolita (CGP62221 i CGP52421) smanjio za pola (vidjeti dio 5.2). U stanju dinamičke ravnoteže midostaurina (50 mg dva puta dnevno tokom 21 dana) sa snažnim inhibitorom itrakonazolom u ravnotežnom stanju u podgrupi pacijenata (N=7), izloženost midostaurinu u ravnotežnom stanju (Cmin) se povećala za 2,09 puta. Cmin za CGP52421 se povećala za 1,3 puta, dok nije bio primijećen značajan efekat na izloženost za CGP62221 (vidjeti dio 4.4).

Uticaj lijeka Rydapt na druge ljekove

Supstrati CYP enzima

Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jednostruke doze bupropiona (supstrata CYP2B6) s ponovljenim dozama midostaurina (50 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je vrijednost PIKinf bupropiona za 48% odnosno vrijednost PIKlast za 49% i vrijednost Cmax za 55% u poređenju s primjenom samo bupropiona. To ukazuje da je midostaurin blagi induktor CYP2B6. Ljekove s uskom terapijskom širinom koji su supstrati CYP2B6 (npr. bupropion ili efavirenz) treba koristiti s oprezom kad se primjenjuju istovremeno s midostaurinom, a možda će biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti, CGP52421 i CGP62221, su inhibitori CYP1A2 i CYP2E1 a induktori CYP1A2. Stoga, ljekove s uskom terapijskom širinom koji su supstrati CYP1A2 (npr. tizanidin) i CYP2E1 (npr. klorzoksazon) treba koristiti s oprezom kad se primjenjuju istovremeno s midostaurinom, a možda će biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Supstrati transportera

Kod zdravih ispitanika istovremena primjena jednostruke doze rosuvastatina (supstrata BCRPa) s jednostrukom dozom midostaurina (100 mg) povećala je vrijednost PIKinf rosuvastatina za 37% odnosno vrijednost PIKlast za 48%; vrijednost Cmax približno je udvostručena (2,01 puta) u poređenju s primjenom samo rosuvastatina. To ukazuje na to da midostaurin ima blago inhibitorno dejstvo na supstrate BCRPa. Ljekove s uskom terapijskom širinom koji su supstrati transportera BCRP (npr. rosuvastatin ili atorvastatin) treba koristiti s oprezom kad se primjenjuju istovremeno s midostaurinom, a možda će biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost.

Hormonski kontraceptivi

Nije bilo klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ponovljenih doza midostaurina (50 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže i oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel kod zdravih žena. Stoga se ne očekuje da će istovremena primjena midostaurina narušiti pouzdanost kontraceptiva u ovoj kombinaciji.

Interakcije sa hranom

Kod zdravih ispitanika, resorpcija midostaurina (PIK) je bila povećana u prosjeku za 22% kada je lijek Rydapt istovremeno primjenjivan uz standardni obrok, odnosno za 59% pri istovremenoj primjeni uz obrok sa visokim sadržajem masti. Maksimalna koncentracija (Cmax) se smanjila za 20% uz standardni obrok i za 27% uz obrok sa visokim sadržajem masti u poređenju sa primjenom natašte (vidjeti dio 5.2).

Preporučuje se upotreba lijeka Rydapt uz hranu.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu je potrebno obavijestiti da su ispitivanja na životinjama pokazala da je midostaurin štetan za fetus u razvoju. Seksualno aktivnim ženama, u reproduktivnom periodu, se savjetuje da urade test na trudnoću 7 dana prije započinjanja terapije lijekom Rydapt, kao i da koriste efektivnu kontracepciju (metode koje rezultiraju trudnoćom sa manje od 1% vjerovatnoće) tokom trajanja terapije lijekom Rydapt i još najmanje tokom 4 mjeseca nakon prestanka terapije lijekom Rydapt.

Trudnoća

Midostaurin može da nanese štetu fetusu kad se primijeni kod trudnica. Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolisane studije na trudnicama. Studije ispitivanja reproduktivne toksičnosti vršene na pacovima i kunićima su pokazale da je midostaurin izazvao fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Terapija lijekom Rydapt se ne preporučuje u toku trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se midostaurin ili njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama su pokazali da midostaurin i njegovi aktivni metaboliti prelaze u mlijeko pacova u laktaciji. Dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije lijekom Rydapt i tokom najmanje 4 mjeseca nakon prestanka terapije.

Plodnost

Nema podataka o uticaju lijeka Rydapt na plodnost kod ljudi. Ispitivanja midostaurina na životinjama su pokazala smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Rydapt ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Kod pacijenata na terapiji lijekom Rydapt su prijavljeni omaglica i vrtoglavica, što treba uzeti u obzir prilikom procjene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom ili mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

AML

Procjena bezbjednosti lijeka Rydapt (50 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim AML-om sa FLT3 mutacijom je zasnovana na randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III sprovedenom na 717 pacijenata. Medijana ukupnog trajanja izloženosti je bila 42 dana (raspon od 2 do 576 dana) za pacijente u grupi koja je primala lijek Rydapt uz standardnu hemoterapiju, u odnosu na 34 dana (raspon od 1 do 465 dana) za pacijente u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemoterapiju. Za 205 pacijenata (120 u grupi na lijeku Rydapt, odnosno 85 u placebo grupi), koji su ušli u fazu održavanja, medijana trajanja izloženosti u fazi održavanja je bila 11 mjeseci za obje grupe (16 do 520 dana za pacijente u Rydapt grupi i 22 do 381 dan u placebo grupi).

Najčešće neželjene reakcije u grupi pacijenata koja je primala lijek Rydapt, bile su febrilna neutropenija (83,4%), mučnina (83,4%), eksfolijativni dermatitis (61,6%), povraćanje (60,7%), glavobolja (45,9%), petehije (35,8%) i pireksija (34,5%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile febrilna neutropenija (83,5%), limfopenija (20,0%), infekcija povezana sa uređajem (15,7%), eksfolijativni dermatitis (13,6%), hiperglikemija (7,0%) i mučnina (5,8%). Najčešće izmijenjene vrijednosti laboratorijskih rezultata su bile smanjena vrijednost hemoglobina (97,3%), smanjena vrijednost ANC (86,7%), povećana vrijednost ALT (84,2%), povećana vrijednost AST (73,9%) i hipokalijemija (61,7%). Najčešće izmijenjene vrijednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjena vrijednost ANC (85,8%), smanjena vrijednost hemoglobina (78,5%), povećana vrijednost ALT (19,4%) i hipokalijemija (13,9%).

Ozbiljne neželjene reakcije su se sa sličnom učestalošću javile kod pacijenata u grupi koja je primala lijek Rydapt, u odnosu na grupu koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija u obje grupe je bila febrilna neutropenija (16%).

Do obustave terapije zbog bilo koje neželjene reakcije je došlo kod 3,1% u grupi pacijenata koji su primali lijek Rydapt, u odnosu na 1,3% u grupi koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija 3./4. stepena, koja je dovela do obustave terapije lijekom Rydapt je bila eksfolijativni dermatitis (1,2%).

Bezbjednosni profil tokom faze odražavanja

Iako se u Tabeli 3 nalaze podaci o incidenci neželjenih reakcija tokom cjelokupnog trajanja studije, kada je faza održavanja (monoterapija lijekom Rydapt ili placebo) posebno procjenjivana, primijećena je razlika u vrsti i težini neželjenih reakcija. Ukupna incidenca neželjenih reakcija tokom faze održavanja je bila generalno niža, nego tokom faze indukcije i konsolidacije. Incidence neželjenih reakcija bile su, međutim, više u grupi koja je primala lijek Rydapt, nego u grupi koja je primala placebo tokom faze održavanja. Neželjene reakcije koje su se češće javljale u grupi koja je primala midostaurin, u odnosu na onu koja je primala placebo u toku faze održavanja su uključivale: mučninu (46,4% u odnosu na 17,9%), hiperglikemiju (20,2% u odnosu na 12,5%), povraćanje (19% u odnosu na 5,4%) i produženje QT intervala (11,9% u odnosu na 5,4%).

Većina hematoloških abnormalnosti je zabilježena tokom faze indukcije i konsolidacije, kada su pacijenti primali lijek Rydapt ili placebo u kombinaciji sa hemoterapijom. Najčešće hematološke neželjene reakcije 3./4. stepena, prijavljene kod pacijenata tokom faza održavanja lijekom Rydapt su bile smanjenje ANC (20,8% u odnosu na 18,8%) i leukopenija (7,5% u odnosu na 5,9%).

Neželjene reakcije prijavljene tokom faze održavanja, dovele su do obustave terapije kod 1,2% pacijenata u grupi koja je primala lijek Rydapt i nijednog pacijenta u grupi koja je primala placebo.

ASM, SM-AHN i MCL

Bezbjednost monoterapije lijekom Rydapt (100 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL je procijenjena kod 142 pacijenta u dva multicentrična otvorena ispitivanja sa jednom podgrupom. Medijana trajanja izloženosti lijeku Rydapt je bila 11,4 mjeseci (raspon od 0 do 81 mjeseci).

Najčešće neželjene reakcije su bile mučnina (82%), povraćanje (68%), dijareja (51%), periferni edem (35%) i umor (31%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile zamor (8,5%), sepsa (7,7%), pneumonija (7%), febrilna neutropenija (7%) i dijareja (6,3%). Najčešće nehematološke laboratorijske abnormalnosti su bile hiperglikemija (93,7%), povišen ukupni bilirubin (40,1%), povišena lipaza (39,4%), povišena (AST) aspartat aminotransferaza (33,8%), povišena (ALT) alanin aminotransferaza (33,1%), dok su najčešće hematološke laboratorijske abnormalnosti bile sniženi apsolutni broj limfocita (73,2%) i snižen ANC (58,5%). Najčešće laboratorijske abnormalnosti 3/4. stepena su bile snižen apsolutni broj limfocita (45,8%) i snižen ANC (26,8%), hiperglikemija (19%) i povišena vrijednost lipaze (17,6%).

Do promjene doze (prekid ili prilagođavanje), usljed neželjenih reakcija je došlo kod 31% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do promjene doze (incidenca ≥ 5%) su bile mučnina i povraćanje.

Neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije javile su se kod 9,2% pacijenata. Najčešće (incidenca ≥ 1%) su bile febrilna neutropenija, mučnina, povraćanje i pleuralni izliv.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase organskog sistema neželjena dejstva su poređana po učestalosti, počevši od najučestalijih, prema konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosljedom po opadajućoj ozbiljnosti.

AML

U Tabeli 3 je prikazana kategorija učestalosti neželjenih reakcija zabilježenih u ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanim AML-om sa FLT3 mutacijom i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabela 3 Neželjene reakcije primijećene kod AML

ASM, SM-AHN i MCL

Tabela 4 prikazuje učestalost neželjenih reakcija na osnovu zbirnih podataka iz dvije kliničke studije kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL.

Tabela 4 Neželjene reakcije primijećene kod ASM, SM-AHN i MCL

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina, povraćanje i dijareja su primijećeni kod pacijenata sa AML, ASM, SM-AHN i MCL. Kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, ovi događaji su doveli do promjene doze ili prekida terapije kod 26 %, odnosno do obustave terapije kod 4,2 % pacijenata. Do većine neželjenih događaja je došlo tokom prvih 6 mjeseci trajanja terapije i liječeni su suportivnim profilaktičkim ljekovima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze od 600 mg su primjenjivane sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. Primijećene neželjene reakcije su bile dijareja, bol u abdomenu i povraćanje.

Nema poznatog specifičnog antidota za midostaurin. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma neželjenih reakcija, uz započinjanje odgovarajuće simptomatske suportivne terapije.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX10

Mehanizam dejstva

Midostaurin inhibira više receptorskih tirozin kinaza, uključujući FLT3 i KIT kinazu. Midostaurin inhibira signaliziranje FLT3 receptora i indukuje zastoj ćelijskog ciklusa i apoptozu u leukemijskim ćelijama koje eksprimiraju FLT3 ITD ili TKD mutirane receptore ili prekomjerno eksprimiraju FLT3 receptore divljeg tipa. In vitro podaci ukazuju na to da midostaurin inhibira KIT receptore s mutacijom D816V pri nivoima izloženosti koji se postižu kod pacijenata (prosječna postignuta izloženost viša od IC50). In vitro podaci ukazuju na to da se KIT receptori divljeg tipa inhibiraju u mnogo manjoj mjeri pri tim koncentracijama (prosječna postignuta izloženost niža od IC50). Midostaurin interferira s aberantnim signaliziranjem posredovanim KIT D816V i inhibira proliferaciju mastocita, preživljavanje i oslobađanje histamina.

Pored toga, midostaurin inhibira nekoliko drugih receptorskih tirozin kinaza kao što su PDGFR (receptor fibroblastnih faktora rasta porijeklom iz trombocita) ili VEGFR2 (receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta 2), kao i članove grupe serin/treonin kinaza PKC (protein kinaza C). Midostaurin se veže za katalitički domen tih kinaza i inhibira mitogenu signalizaciju odgovarajućih faktora rasta u ćelijama, što dovodi do zaustavljanja rasta.

Midostaurin u kombinaciji sa hemoterapijskim ljekovima (citarabin, doksorubicin, idarubicin i daunorubicin) ima za posljedicu sinergističku inhibiciju rasta u AML ćelijskim linijama koje eksprimiraju FLT3ITD.

Farmakodinamički efekti

Utvrđena su dva glavna metabolita u mišjim modelima i kod ljudi, tj. CGP62221 i CGP52421. U testovima proliferacije sa ćelijama koje eksprimiraju FLT3ITD, CGP62221 je pokazao sličnu potentnost u poređenju sa polaznom supstancom, međutim, CGP52421 je bio otprilike 10 puta manje potentan.

Elektrofiziologija srca

Posebno ispitivanje QT intervala kod 192 zdrava ispitanika sa dozom midostaurina od 75 mg dva puta dnevno i CGP62221 nije otkrilo klinički značajno produženje QT intervala, ali ispitivanje nije trajalo dovoljno dugo da bi se procijenili efekti dugodjelujućeg metabolita CGP52421 na produženje QTc intervala. Stoga se promjena QTcFa od početne vrijednosti sa koncentracijama midostaurina i oba metabolita dalje istraživala u ispitivanju faze II kod 116 pacijenata sa ASMom, SMAHNom ili MCLom. Pri medijani maksimalnih Cmin koncentracija pri dozi od 100 mg dva puta na dan, ni midostaurin, ni CGP62221, ni CGP52421 nijesu pokazali potencijal uzrokovanja klinički značajnog produženja QTcFa, budući da su gornje granice predviđene promjene pri tim nivoima koncentracije bile manje od 10 msec (5,8; 2,4, odnosno 4,0 msec). Kod populacije s ASMom, SMAHNom i MCLom, 25,4% pacijenata imalo je barem jedno mjerenje EKGom na kojem je QTcF bio veći od 450 ms, a u 4,7% bio je veći od 480 ms.

Klinička efikasnost i bezbjednost

AML

Efikasnost i bezbjednost midostaurina u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom u poređenju sa placebom u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom te kao monoterapija u fazi održavanja istraživane su na 717 pacijenata (od 18 do 60 godina) u randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III. Pacijenti sa novodijagnostikovanom AMLom sa FLT3 mutacijom utvrđenom kliničkim testom bili su randomizovani (1:1) za dobijanje midostaurina 50 mg dva puta na dan (n=360) ili placeba (n=357) u kombinaciji sa standardnom indukcijom daunorubicinom (60 mg/m2 na dan od 1.3. dana)/citarabinom (200 mg/m2 na dan od 1.7. dana) i konsolidacijom visokom dozom citarabina (3 g/m2 svakih 12 sati i to 1., 3. i 5. dana), nakon čega slijedi kontinuirano liječenje midostaurinom ili placebom prema prvobitno određenoj terapiji u trajanju do 12 dodatnih ciklusa (28 dana/ciklus). Iako je ispitivanje uključivalo pacijente sa različitim citogenetskim abnormalnostima povezanim sa AMLom, bili su isključeni pacijenti sa akutnom promijelocitnom leukemijom (M3) ili AMLom povezanom sa terapijom. Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu FLT3 mutacije: TKD, ITD sa odnosom alela < 0,7, i ITD sa odnosom alela ≥ 0,7.

Dvije terapijske grupe su bile generalno uravnotežene s obzirom na početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti. Medijana starosti pacijenata bila je 47 godina (raspon: 18 do 60 godina), većina pacijenata je imala funkcionalni status po ECOGu od 0 ili 1 (88,3%) i većina pacijenata je imala de novo AML (95%). Od pacijenata za koje su prijavljeni podaci o rasi, 88,1% bili su bijele rase. Većina pacijenata (77,4%) imala je FLT3ITD mutacije, većina njih (47,6%) sa niskim odnosom alela (< 0,7), a 22,6% pacijenata imalo je FLT3TKD mutacije. Četrdeset i osam posto su bili muškarci u grupi koja je primala midostaurin, a 41% u placebo grupi.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (SCT) prestali su da primaju ispitivanu terapiju prije početka režima kondicioniranja za SCT. Ukupna stopa SCTa bila je 59,4% (214/360) pacijenata u grupi koja je primala midostaurin plus standardnu hemoterapiju u poređenju sa 55,2% (197/357) u grupi koja je primala placebo plus standardnu hemoterapiju. Svi su pacijenti bili praćeni radi utvrđivanja preživljavanja.

Primarni ishod ispitivanja bilo je ukupno preživljavanje (OS, engl. overall survival), mjereno od datuma randomizacije do smrti od bilo kog uzroka. Primarna analiza sprovedena je nakon najmanjeg praćenja od otprilike 3,5 godine nakon randomizacije posljednjeg pacijenta. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OSa sa smanjenjem rizika od smrti za 23% za midostaurin u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 1).

Slika 1Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje, necenzurirana za SCT

36830307975Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja, %00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja, %MjeseciMidostaurinPlaceboPacijenti izloženi riziku0612182430364248546066728436031426923420818918117413312077502203572842211791631521481411109571452007811MjeseciMidostaurin (n=360)Medijana: 74,7 mjeseciPlacebo (n=357)Medijana: 25,6 mjeseciHR: 0,774 (95% CI, 0,6290,953)P = 0,00780204060801000612182430364248546066727884MjeseciMidostaurinPlaceboPacijenti izloženi riziku0612182430364248546066728436031426923420818918117413312077502203572842211791631521481411109571452007811MjeseciMidostaurin (n=360)Medijana: 74,7 mjeseciPlacebo (n=357)Medijana: 25,6 mjeseciHR: 0,774 (95% CI, 0,6290,953)P = 0,00780204060801000612182430364248546066727884

Glavni sekundarni ishod je bilo preživljavanje bez događaja (EFS, engl. eventfree survival; događaj EFSa koji se definiše kao neuspjeh postizanja potpune remisije (CR, engl. complete remission) u roku od 60 dana od početka terapije prema planu ispitivanja, ili relaps, ili smrt bilo kog uzroka). EFS je pokazao statistički značajno poboljšanje u grupi koja je primala midostaurin u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom u odnosu na placebo u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom (HR: 0,78 [95% CI, 0,66 do 0,93] p = 0,0024) te medijana EFSa od 8,2 mjeseca, odnosno 3,0 mjeseca; vidjeti Tabelu 5.

Tabela 5 Efikasnost midostaurina kod AML-a

Postojao je trend u korist midostaurina za stopu CRa do 60. dana za grupu koja je primala midostaurin (58,9% u poređenju sa 53,5%; p = 0,073) koji se nastavio kada se uzmu u obzir svi CRi tokom indukcije (65,0% u odnosu na 58,0%; p = 0,027). Uz to, kod pacijenata koji su postigli potpunu remisiju tokom indukcije, kumulativna incidenca relapsa u 12. mjesecu bila je 26% u grupi koja je primala midostaurin u poređenju sa 41% u placebo grupi.

Analize osjetljivosti za OS i EFS, kada su bile cenzurisane u vrijeme SCTa, takođe su podržavale kliničku korist midostaurina u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom u odnosu na placebo.

Rezultati za OS prema statusu SCTa prikazani su na Slici 2. Za EFS, kada se u obzir uzmu potpune remisije u okviru 60 dana od početka ispitivane terapije, HR je bio 0,602 (95% CI: 0,372; 0,974) za pacijente sa SCTom i 0,827 (95% CI: 0,689; 0,993) za pacijente bez SCTa, u prilog midostaurinu.

Slika 2Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema statusu SCT-a kod AML-a

321310253555512142071781541371221171128476503312102197184151118105979390675842281210314610791807167646249442717100416010070615855555143372917800012142071781541371221171128476503312102197184151118105979390675842281210314610791807167646249442717100416010070615855555143372917802749552262505Br. pacijenata još uvijek pod rizikom00Br. pacijenata još uvijek pod rizikom4394202287270Br. pacijenata još uvek pod rizikom00Br. pacijenata još uvek pod rizikom27736802287270Ukupno preživljavanje (mjeseci)00Ukupno preživljavanje (mjeseci)22148802225675Ukupno preživljavanje (mjeseci)00Ukupno preživljavanje (mjeseci)409765515284450,780 (0,593; 1,026)0,798 (0,580; 1,098)000,780 (0,593; 1,026)0,798 (0,580; 1,098)29622751538605HR (95% CI) – SCTHR (95% CI) – bez SCT00HR (95% CI) – SCTHR (95% CI) – bez SCT87503015201901: MIDOSTAURIN – SCT2: PLACEBO – SCT3: MIDOSTAURIN – bez SCT4: PLACEBO – bez SCTCenzurirano001: MIDOSTAURIN – SCT2: PLACEBO – SCT3: MIDOSTAURIN – bez SCT4: PLACEBO – bez SCTCenzurirano5390515254635 CI NPNPNP36,900 CI NPNPNP36,9501205525463595%37,322,616,910,00095%37,322,616,910,04757420123825Medijanapreživljenja(mjeseci)74,735,931,714,700Medijanapreživljenja(mjeseci)74,735,931,714,74243705230505 Događaj100105718100 Događaj10010571813869690222250 Pacijenti21419714616000 Pacijenti2141971461602698115318770 MIDOSTAURIN – SCTPLACEBO – SCTMIDOSTAURIN – bez SCTPLACEBO – bez SCT00 MIDOSTAURIN – SCTPLACEBO – SCTMIDOSTAURIN – bez SCTPLACEBO – bez SCT-316865158115Vjerovatnoća preživljavanja (%)00Vjerovatnoća preživljavanja (%)

U analizi podgrupa nije bila zapažena vidljiva korist za OS kod žena, međutim, terapijska korist zapažena je kod žena u pogledu svih mjera sekundarnog ishoda efikasnosti (vidjeti Tabelu 6).

Tabela 6 Pregled OS-a, EFS-a, CR-a, DFS-a i CIR-a prema polu kod AML-a

Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata > 60 70 godina procjenjivane su u ispitivanju kao dio faze II sa jednom grupom koje su pokrenuli istraživači u svrhu ispitivanja midostaurina u kombinaciji sa intenzivnom indukcijom i konsolidacijom, uključujući alogeni SCT, kao i u monoterapiji održavanja kod pacijenata sa FLT3ITD-mutiranim AMLom. Na osnovu finalne analize, stopa EFSa nakon 2. godine (primarni ishod) bila je 34% (95% CI: 27; 44), a medijana OSa bila je 22,7 mjeseci kod pacijenata starijih od 60 godina (128 od 440 pacijenata).

ASM, SMAHN i MCL

Efikasnost midostaurina kod pacijenata s ASMom, SMAHNom i MCLom, koji se grupno nazivaju uznapredovala sistemska mastocitoza (SM), ocijenjena je u dva otvorena multicentrična ispitivanja sa po jednom grupom (ukupno 142 pacijenata).

Ključno ispitivanje bilo je multicentrično ispitivanje faze II sa jednom grupom kod 116 pacijenata sa uznapredovalim SMom (ispitivanje CPKC412D2201). Midostaurin se primjenjivao oralno u dozi od 100 mg dva puta na dan do progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti. Od 116 uključenih pacijenata, 89 se smatralo prikladnim za procjenu odgovora i sačinjavalo je populaciju za utvrđivanje primarne efikasnosti. Od toga, 73 pacijenta je imalo ASM (57 s AHNom), a 16 pacijenata je imalo MCL (6 s AHNom). Medijana starosti u populaciji za utvrđivanje primarne efikasnosti bila je 64 godine, pri čemu je otprilike polovina pacijenata imala ≥ 65 godina. Otprilike jedna trećina (36%) primila je prethodnu antineoplastičnu terapiju za ASM, SMAHN ili MCL. U populaciji za utvrđivanje primarne efikasnosti je 65% pacijenata imalo > 1 mjerljivi C nalaz na početku (trombocitopenija, hipoalbuminemija, anemija, povišen ukupni bilirubin, anemija zavisna od transfuzije, gubitak tjelesne mase, neutropenija, povišen ALT ili povišen AST). KIT D816V mutacija detektovana je kod 82% pacijenata.

Primarni ishod je bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR). Stope odgovora bile su procijenjene na osnovu modifikovanih kriterijuma Valent-a i Cheson-a, a odgovore je procijenio upravni odbor za ispitivanje. Sekundarni ishodi su uključivali trajanje odgovora, vrijeme do odgovora, te ukupno preživljavanje. Odgovori na midostaurin prikazani su u Tabeli 7. Primijećena je aktivnost bez obzira na broj prethodnih terapija i prisutnost ili odsutnost AHNa. Potvrđeni odgovori bili su primijećeni i kod pacijenata pozitivnih na KIT D816V mutaciju (ORR=63%) i kod onih sa KIT D816V mutacijom divljeg ili nepoznatog tipa (ORR=43,8%). Međutim, medijana preživljavanja za KIT D816V pozitivne pacijente je bila duža, tj. 33,9 mjeseci (95% CI: 20,7; 42), nego za pacijente sa KIT D816V mutacijom divljeg ili nepoznatog tipa, tj. 10 mjeseci (95% CI: 6,9; 17,4). Četrdeset šest posto pacijenata imalo je smanjenje u infiltraciji kostne srži za više od 50%, a 58% imalo je sniženje nivoa serumske triptaze za više od 50%. Volumen slezine se smanjio za ≥ 10% kod 68,9% pacijenata sa najmanje 1 procjenom nakon početka (26,7% pacijenata imalo je smanjenje ≥ 35%, koje je u korelaciji sa smanjenjem od 50% utvrđenim palpacijom).

Medijana vremena do odgovora bila je 0,3 mjeseca (raspon: 0,1 do 3,7 mjeseci). Medijana trajanja praćenja bila je 43 mjeseca.

Tabela 7 Efikasnost midostaurina kod ASM-a, SM-AHN-a i MCL-a: populacija za utvrđivanje primarne efikasnosti

Iako je ispitivanje bilo oblikovano tako da se procijeni modifikovanim kriterijumima Valent-a i Cheson-a, kao posthoc eksploratorna analiza, efikasnost se procjenjivala i prema konsenzus kriterijumima Međunarodne radne grupe za istraživanje i liječenje mijeloproliferativnih neoplazmi – Evropske mreže kompetencija za mastocitozu (engl. International Working Group  Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment  European Competence Network on Mastocytosis, IWGMRTECNM) iz 2013. Odgovor na lijek Rydapt utvrđen je pomoću komputacijskog algoritma primijenjenog bez ikakvog prosuđivanja. Od 116 pacijenata, 113 je imalo Cnalaz definisan kriterijumima IWGa za odgovor (isključujući ascites kao Cnalaz). Razmatrali su se svi odgovori i trebali su biti potvrđeni tokom 12 nedjelja (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8 Efikasnost midostaurina kod ASM-a, SM-AHN-a i MCL-a prema konsenzus kriterijumima IWG-MRT-ECNM-a koristeći algoritamski pristup

Potporno ispitivanje bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze II sa jednom grupom od 26 pacijenata sa ASMom, SMAHNom i MCLom (CPKC412A2213). Midostaurin se primjenjivao oralno u dozi od 100 mg dva puta na dan u ciklusima od 28 dana. U slučaju nedostatka velikog odgovora (MR, engl. major response) ili djelimičnog odgovora (PR, engl. partial response) do kraja drugog ciklusa bila je neophodna obustava ispitivane terapije. Dvadeset (76,9%) pacijenata imalo je ASM (17 [85%] uz AHN), a 6 pacijenata (23,1%) imalo je MCL (2 [33,3%] uz AHN). Medijana starosti bila je 64,5 godine, pri čemu je polovina pacijenata imala ≥ 65 godina. Na početku je 88,5% imalo > 1 C nalaz, a 69,2% primilo je barem jedan prethodni antineoplastični režim.

Primarni ishod je bio ORR procijenjen prema Valent-ovim kriterijumima tokom prva dva ciklusa liječenja. Devetnaest pacijenata (73,1%; 95% CI = [52,2; 88,4]) postiglo je odgovor tokom prva dva ciklusa liječenja (13 MR; 6 PR). Medijana trajanja praćenja bila je 73 mjeseca, a medijana trajanja odgovora nije bila postignuta. Medijana ukupnog preživljavanja je bila 40,0 mjeseci (kod pacijenata se preživljavanje pratilo samo godinu dana nakon obustave liječenja).

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju faze II, midostaurin je ispitivan u kombinaciji sa hemoterapijom kod novodijagnostikovanih pedijatrijskih pacijenata sa FLT3-mutiranim AML om. Od tri pacijenta sa FLT3-mutiranim AML-om uključenim u ispitivanje, dva pacijenta (10 i 14 godina) su imala toksičnosti koje ograničavaju dozu nakon drugog indukcionog ciklusa sa midostaurinom (uz 30 mg/m2 dva puta dnevno) u kombinaciji sa hemoterapijom (koja sadrži citarabin 2 g/m2/dan, od 1. 5. dana; fludarabin 30 mg/m2/dan, od 1.-5. dana i idarubicin 12 mg/m2/dan, 2., 4. i 6. dana). Oba pacijenta su imala izraženo prolongirane hematološke oporavke (tj. prolongirana trombocitopenija 4. stepena koja je trajala 44 dana kod prvog pacijenta i 51 dan kod drugog pacijenta i neutropenija 4. stepena koja je trajala 46 dana kod drugog pacijenta). U prvom indukcionom ciklusu, oba pacijenta su primila midostaurin u kombinaciji sa citarabinom, etopozidom i idarubicinom.

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rydapt u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju maligne mastocitoze i mastocitne leukemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rydapt u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju akutne mijeloidne leukemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Midostaurin je jedinjenje sa dobrom resorpcijom i slabom rastvorljivošću. Dva od njegovih metabolita pokazala su farmakološke aktivnosti (CGP52421 i CGP62221). Nakon ponovljenih doza, farmakokinetika midostaurina i CGP62221 bila je vremenski zavisna, sa početnim povišenjem zapaženim u prvoj nedjelji, nakon čega je usljedilo smanjenje koncentracija do postizanja stanja dinamičke ravnoteže 28. dana. Čini se da koncentracije CGP52421 ne opadaju tako značajno kao kod midostaurina i CGP62221.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost midostaurina nakon oralne primjene nije poznata.

Resorpcija midostaurina je kod ljudi nakon peroralne primjene bila brza, pri čemu je Tmax ukupne radioaktivnosti bilo zabilježeno 13 sata nakon doze. Populaciona farmakokinetička analiza ukazala je da je resorpcija kod pacijenata bila manja od proporcionalne doze pri dozama > 50 mg dva puta na dan.

Kod zdravih ispitanika, nakon primjene pojedinačne doze midostaurina od 50 mg sa hranom, PIK midostaurina povećao se na 20800 ng*h/ml, a Cmax se smanjio na 963 ng/ml (vidjeti dio 4.5). Slično tome, za CGP52421, odnosno CGP62221, PIK se povećala na 19000, odnosno 29200 ng*h/ml, a Cmax se smanjila na 172, odnosno 455 ng/ml. Vrijeme do maksimalne koncentracije takođe je bilo odloženo uz prisutnost obroka sa visokim sadržajem masti. Tmax je bilo odloženo za sve entitete, medijana Tmax za midostaurin bila je 3 h, a za CGP52421, odnosno CGP62221, bila je odložena na 6, odnosno 7 sati.

U kliničkim ispitivanjima, efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Rydapt istražene su nakon primjene uz lagani obrok. Nakon oralne primjene pojedinačne doze midostaurina od 100 mg nakon obroka kod pacijenata sa ASMom, SMAHNom i MCLom, PIKinf, Cmax, odnosno Tmax, za midostaurin iznosili su 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml, odnosno 3 h. Za CGP52421, PIK0-12h, odnosno Cmax, iznosili su 2770 ng*h/ml, odnosno 299 ng/ml. PIK0-12h, odnosno Cmax, za CGP62221 iznosili su 8700 ng*h/ml, odnosno 931 ng/ml. Nakon ponovljenih oralnih doza midostaurina od 100 mg dva puta na dan, Cmin,ss midostaurina u plazmi kod pacijenata sa AMLom, odnosno sa ASMom, SMAHNom, MCLom bio je 919, odnosno 1060 ng/ml. Cmin, ss za CGP62221 u populaciji s AMLom, odnosno s ASMom, SMAHNom, MCLom iznosio je 1610 ng/ml, odnosno 2020 ng/ml. Cmin,ss za CGP52421 u populaciji sa AMLom, odnosno sa ASMom, SMAHNom, MCLom iznosio je 8630 ng/ml, odnosno 2860 ng/ml.

Distribucija

Midostaurin ima distribuciju u tkivu geometrijske srednje vrijednosti od 95,2 l (Vz/F). Midostaurin i njegovi metaboliti distribuiraju se uglavnom u plazmi, a ne u eritrocitima. In vitro podaci pokazali su da je midostaurin više od 98% vezan za proteine u plazmi, kao što su albumin, α1kiseli glikoprotein (AGP) i lipoprotein.

Metabolizam

Midostaurin se metaboliše putem CYP3A4 i to uglavnom oksidativnim putevima. Glavne komponente u plazmi uključuju midostaurin i dva glavna aktivna metabolita, CGP62221 (putem Odemetilacije) odnosno CGP52421 (putem hidroksilacije), koji su odgovorni za 27,7±2,7% odnosno 38,0±6,6% ukupne izloženosti u plazmi 96 sati nakon pojedinačne doze midostaurina od 50 mg.

Eliminacija

Medijane terminalnih poluvremena eliminacije midostaurina, CGP62221 i CGP52421 u plazmi su otprilike 20,9, 32,3 i 471 sat. Srednja vrijednost prividnog klirensa iz plazme (CL/F) bila je 2,43,1 l/h kod zdravih pacijenata. Kod pacijenata sa AMLom, odnosno ASMom, SMAHNom i MCLom, populacione farmakokinetičke procjene za klirens midostaurina u ravnotežnom stanju bile su 5,9 l/h, odnosno 4,4 l/h. Rezultati ispitivanja ravnoteže mase kod ljudi ukazali su na to da je glavni način izlučivanja putem fecesa (78% doze), i to većinom u obliku metabolita (73% doze), dok nepromijenjeni midostaurin predstavlja 3% doze. Samo 4% doze izlučuje se urinom.

Linearnost/nelinearnost

Uopšteno, midostaurin i njegovi metaboliti nijesu pokazali veća odstupanja od proporcionalnosti sa dozom nakon pojedinačne doze u rasponu od 25 mg do 100 mg. Međutim, nakon ponovljenih doza unutar raspona doze od 50 mg do 225 mg na dan došlo je do povećanja izloženosti koje je manje od proporcionalnog s dozom.

Nakon ponovljenih oralnih doza, midostaurin je pokazao farmakokinetiku nezavisnu od vremena sa početnim povišenjem koncentracija u plazmi tokom prve nedjelje (maksimalni Cmin), nakon čega je uslijedio pad sa vremenom do stanja dinamičke ravnoteže nakon otprilike 28 dana (smanjenje od 2,5 puta). Iako tačan mehanizam opadanja koncentracije midostaurina nije jasan, vjerovatno je da je povezan sa autoindukcionim osobinama midostaurina i njegova dva aktivna metabolita CGP52421 i CGP62221 na CYP3A4. Farmakokinetika metabolita CGP62221 pokazala je sličan trend. Međutim, koncentracije CGP52421 povećale su se do 2,5 puta za ASM, SMAHN i MCL i do 9 puta za AML, u poređenju sa midostaurinom nakon mjesec dana liječenja.

In vitro procjena potencijala interakcije između ljekova

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i njegovi aktivni metaboliti, CGP52421 i CGP62221, smatraju se inhibitorima CYP1A2 i CYP2E1 i induktorima CYP2B6 (indukcija posredovana CAR-om) i CYP1A2 (indukcija posredovana AhR-om).

In vitro eksperimenti pokazali su da midostaurin, CGP52421 i CPG62221 potencijalno mogu inhibirati BCRP i BSEP. Simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih farmakokinetičkih (PBPK) modela predvidjele su da midostaurin primijenjen u dozi od 50 mg ili 100 mg dva puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže vjerovatno neće uzrokovati klinički relevantnu inhibiciju OATP1B.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza nije bio uočen nikakav značajan uticaj starosti na farmakokinetiku midostaurina i njegova dva aktivna metabolita kod pacijenata starosti od 65 do 85 godina. Kod odraslih pacijenata s ASMom, SMAHNom i MCLom ili AMLom nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti.

Pedijatrijski pacijenti

Lijek Rydapt se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika midostaurina kod pedijatrijskih pacijenata ispitivana je u studiji faze I u kojoj se ispitivalo povišenje doze u monoterapiji kod 22 pacijenta (12 uzrasta od 0 do 2 godine i 10 uzrasta od 10 do 17 godina) sa AMLom ili ALLom sa rearanžiranjem MLLa koristeći pristup populacione farmakokinetike. Farmakokinetika midostaurina bila je manja nego proporcionalna pri dozama od 30 mg/m2 i 60 mg/m2 nakon pojedinačne i nakon ponovljenih doza. Zbog ograničenih farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata, nije moguće napraviti poređenje sa farmakokinetikom midostaurina kod odraslih.

Pol

Na osnovu analiza populacionog farmakokinetičkog modela za uticaj pola na klirens midostaurina i njegovih aktivnih metabolita, nije bilo statistički značajnog nalaza, a predviđene promjene u izloženosti (< 20%) nijesu se smatrale klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu pola.

Rasa/etnička pripadnost

Nema razlika u farmakokinetičkom profilu između ispitanika bijele i crne rase. Na osnovu ispitivanja faze I kod zdravih japanskih dobrovoljaca, farmakokinetički profili midostaurina i njegovih metabolita (CGP62221 i CGP52421) slični su u poređenju sa onim zapaženim u drugim farmakokinetičkim ispitivanjima sprovedenim na ispitanicima bijele i crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze midostaurina na osnovu etničke pripadnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Posebnim ispitivanjem za procjenu uticaja oštećenja jetre procjenjivala se sistemska izloženost midostaurinu nakon oralne primjene 50 mg dva puta na dan tokom 6 dana i pojedinačne doze od 50 mg 7. dan kod ispitanika sa početnim blagim, odnosno umjerenim oštećenjem jetre (ChildPugh stepen A, odnosno B) i nakon primjene pojedinačne doze od 50 mg kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C) u poređenju s kontrolnim ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Maksimalna koncentracija midostaurina ostvarena je između 2 i 3 sata nakon primjene pojedinačne doze ili ponovljenih doza za sve grupe. Prvog dana, PIK012 je bila 8130 ng*h/ml, a Cmax 1206 ng/ml za zdrave ispitanike. PIK012 se smanjila za 39%, odnosno 36%, kod ispitanika sa blagim, odnosno umjerenim oštećenjem jetre. Sedmog dana je PIKCnajniži (izloženost ispod krive Cnajniži od 1. do 7. dana) bila 5410 ng*h/ml kod zdravih ispitanika pa se smanjila za 35%, odnosno 20% kod ispitanika sa blagim, odnosno umjerenim oštećenjem jetre. PIKtau se smanjila za 28% odnosno za 20% 7. dana.

Ispitanici s teškim oštećenjem funkcije jetre imali su nižu geometrijsku srednju vrijednost Cmax i PIKinf midostaurina u poređenju s kontrolnom grupom (Cmax: 1360 ng/ml, PIKinf: 30 100 ng.h/ml). Vrijednosti Cmax i PIKinf midostaurina su se snizile u prosjeku za 78% odnosno 59% kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Konačno, dugotrajni podaci o pacijentima analizirani su pristupom populacione farmakokinetike. Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre nije utvrđen nikakav uticaj oštećenja jetre u populaciji sa ASMom, SMAHNom, MCLom i AMLom.

Ukupno gledajući, nije bilo povećanja izloženosti (PIK) midostaurinu u plazmi i njegovim metabolitima (CGP62221 i CGP52421) kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre na početku. Izloženost midostaurinu i njegovom aktivnom metabolitu CGP62221 značajno je niža kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre nego kod pacijenata s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema dovoljno podataka o efikasnosti kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre koji bi ukazali na to da je potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega manje je važan put eliminacije midostaurina. Nije sprovedeno nijedno posebno ispitivanje midostaurina kod oštećenja bubrega. Populacione farmakokinetičke analize sprovedene su koristeći podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa AMLom (n=180) i ASMom, SMAHNom i MCLom (n=141). Od 321 uključenog pacijenta, 177 pacijenata pokazalo je već postojeće blago (n=113), umjereno (n=60) ili teško (n=4) oštećenje bubrega (15 ml/min ≤ klirens kreatinina [CrCL] < 90 ml/min). 144 pacijenata imalo je normalnu bubrežnu funkciju (CrCL > 90 ml/min) na početku. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, oštećenje bubrega nije značajno uticalo na klirens midostaurina, pa stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.

Zbog toksičnosti koja ograničava doziranje, kod životinja nijesu bili dostignuti klinički terapijski nivoi izloženosti. Svi rezultati ispitivanja na životinjama opisani u nastavku zabilježeni su kod značajno manje izloženosti midostaurinu od terapijskih nivoa.

Bezbjednosna farmakologija i toksičnost pojedinačne/ponovljenih doza

Ispitivanja bezbjednosne farmakologije ukazuju na to kako je malo vjerovatno da midostaurin ometa vitalne funkcije centralnog nervnog sistema. In vitro midostaurin nije inhibirao aktivnost hERG kanala do granice rastvorljivosti od 12 µM. Dva glavna humana metabolita GGP52421 i CGP62221 (takođe su ispitivana na granici rastvorljivosti) inhibirala su hERG struju sa umjerenim bezbjednosnim marginama. U ispitivanjima na psima sa ponovljenim dozama, zapaženo je smanjenje srčane frekvence, produženje PQ intervala i sporadična pojava atrioventrikularnih blokova kod pojedinih životinja.

U ispitivanjima ponovljenih doza, ciljani organi za toksičnost bili su gastrointestinalni trakt (emeza kod pasa i majmuna, proliv i promjena sluzokože), testisi (smanjena spermatogeneza), kostna srž (hipocelularnost) i limfoidni organi (deplecija/atrofija). Uticaj na kostnu srž i limfoidne organe bio je propraćen hematološkim promjenama, tj. sniženim leukocitima, limfocitima i eritrocitnim parametrima. Povišenje enzima jetre (ALT i AST) dosljedno se uočavalo kod pacova i kod pasa i majmuna u dugotrajnim ispitivanjima koja su trajala ≥ 3 mjeseca, bez histopatoloških korelacija.

Reproduktivna toksičnost

U jednom ispitivanju plodnosti na pacovima, midostaurin je bio povezan sa smanjenom plodnošću, degeneracijom i atrofijom testisa, smanjenjem motiliteta spermatozoida, oligospermijom i aspermijom, povećanom resorpcijom, smanjenom stopom trudnoća, broja implantacija i živih embriona.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i kunićima, zapažen je povećan broj kasnih resorpcija, smanjenje fetalne mase i smanjenje osifikacije skeleta.

U ispitivanju pre- i postnatalnog razvoja, primijećene su materična distocija i smanjena veličina okota, niže tjelesne mase mladunaca, ubrzano potpuno otvaranje očiju i odložen razvoj odgovora na iznenadni zvuk.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, midostaurin se primjenjivao od 7. do 70. dana nakon rođenja. Bilo je zapaženo smanjenje tjelesne mase, krvarenje i infiltracija različitih ćelija u pluća te eritrocitoza/eritrofagocitoza u mezenterijumskim limfnim čvorovima. Nije bilo uticaja na fizički razvoj, senzornu funkciju ili bihejvioralnu funkciju. Indeks parenja, indeks plodnosti i stope začeća bile su smanjene pri 0, 5 i 15 mg/kg/dan, ali ne pri 2 mg/kg/dan.

Genotoksičnost

In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatala značajne mjere ishoda genotoksičnosti nijesu pokazala nikakve dokaze mutagene ili klastogene aktivnosti. Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti.

Procjena rizika za okolinu (ERA)

ERA ispitivanja su pokazala da midostaurin ima potencijal da bude perzistentan, bioakumulativan i toksičan za okolinu.

Sadržaj kapsule:

makrogolglicerol hidroksistearat;

makrogol 400;

etanol, bezvodni;

mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza;

all-rac-alfa-tokoferol.

Tijelo i kapica kapsule:

želatin;

glicerol;

titan dioksid (E 171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172);

voda, prečišćena.

Mastilo za štampu:

boja Carmine (E120);

hipromeloza;

propilen glikol.

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

PA/Al/PVCAl blisteri. Jedan blister sadrži 4 meke kapsule.

Pakovanje: ukupno 56 kapsula, mekih; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) je upakovano u kutiju, a 2 takve kutije se nalaze u zbirnom pakovanju lijeka.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Rydapt

Lijek Rydapt sadrži aktivnu supstancu midostaurin. Pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori protein kinaze.

Čemu je lijek Rydapt namijenjen

Lijek Rydapt se koristi za liječenje akutne mijeloidne leukemije (AML) kod odraslih koji imaju mutaciju u genu koji se zove FLT3. Akutna mijeloidna leukemija je oblik raka određenih bijelih krvnih ćelija (nazvanih mijeloidne ćelije) kod kojeg tijelo prekomjerno proizvodi ovaj abnormalni tip ćelija.

Lijek Rydapt se kod odraslih takođe koristi i za liječenje agresivne sistemske mastocitoze (ASM), sistemske mastocitoze udružene sa hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitne leukemije (ML). Ovo su poremećaji kod kojih tijelo proizvodi previše mastocita, vrste bijelih krvnih ćelija. Simptomi se javljuju kada previše mastocita uđe u organe kao što su jetra, kostna srž ili slezina, i u krv oslobađaju supstance kao što je histamin.

Kako lijek Rydapt djeluje

Midostaurin blokira djelovanje nekih enzima (kinaza) u abnormalnim ćelijama i zaustavlja njihovo dijeljenje i rast.

Na početku liječenja akutne mijeloidne leukemije (AML), lijek Rydapt se uvijek primjenjuje zajedno sa hemoterapijom (ljekovi za liječenje raka).

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja kako lijek Rydapt djeluje ili zašto je Vama propisan ovaj lijek, pitajte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Pažljivo pratite uputstva svog ljekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija u ovom uputstvu.

Lijek Rydapt ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na midostaurin ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ukoliko mislite da ste možda alergični, pitajte Vašeg ljekara za savjet.
• ukoliko već uzimate neki od sljedećih ljekova:
• ljekove koji se koriste u liječenju tuberkuloze, kao što je rifampicin;
• ljekove koji se koriste u liječenju epilepsije, kao što su karbamazepin ili fenitoin;
• enzalutamid, lijek koji se koristi u liječenju raka prostate;
• kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije.

Ovi ljekovi se moraju izbjegavati tokom liječenja lijekom Rydapt. Razgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko Vam je tokom liječenja lijekom Rydapt rečeno da morate da počnete sa uzimanjem nekih od navedenih ljekova.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Rydapt:

• ukoliko imate bilo koju infekciju,
• ukoliko imate srčani poremećaj,
• ukoliko imate problema sa plućima ili problema sa disanjem,
• ukoliko imate problema sa Vašim bubrezima.

Odmah obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko Vam se za vrijeme liječenja lijekom Rydapt pojavi bilo koji od ovih simptoma:

• ukoliko imate povišenu tjelesnu temperaturu, bol u grlu ili ranice u ustima, zato što ovo može da ukazuje na to da Vam je broj bijelih krvnih ćelija nizak;
• ukoliko imate nove ili Vam se pogoršavaju postojeći simptomi kao što su povišena tjelesna temperatura, kašalj koji je bez ili sa sluzi, bol u grudima, poteškoće sa disanjem ili nedostatak vazduha, zato što ovo mogu biti znaci problema sa plućima;
• ukoliko imate ili osjetite bol ili nelagodnost u grudima, ošamućenost, nesvjesticu, vrtoglavicu, modru prebojenost usana, šaka ili stopala, nedostatak vazduha ili oticanje donjih ekstremiteta (edem) ili kože zato što ovo mogu biti znaci srčanih problema.

Možda će Vaš ljekar morati da prilagodi, privremeno prekine ili u potpunosti prekine Vaše liječenje lijekom Rydapt.

Praćenje tokom liječenja lijekom Rydapt

Vaš ljekar će redovno da sprovodi ispitivanja krvi tokom liječenja lijekom Rydapt kako bi pratio broj krvnih ćelija (bijele krvne ćelije, crvene krvne ćelije i krvne pločice) i elektrolita (npr. kalcijum, kalijum, magnezijum) u Vašem tijelu. Takođe, redovno će se provjeravati kako rade Vaše srca i pluća.

Djeca i adolescenti

Lijek Rydapt ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti koji takođe primaju drugu hemoterapiju, zato što to može da dovede do teškog smanjenja broja određenih vrsta krvnih ćelija.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli da uzimate bilo koje druge ljekove. Razlog je što lijek Rydapt može da utiče na to kako neki ljekovi djeluju. Neki drugi ljekovi takođe mogu da utiču na to kako lijek Rydapt djeluje.

Sljedeći ljekovi se moraju izbjegavati tokom liječenja lijekom Rydapt:

• ljekovi koji se koriste u liječenju tuberkuloze, kao što je rifampicin;
• ljekovi koji se koriste u liječenju epilepsije, kao što su karbamazepin ili fenitoin;
• enzalutamid, lijek koji se koristi u liječenju raka prostate;
• kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• neke ljekove koji se koriste u liječenju infekcije, kao što su ketokonazol ili klaritromicin;
• neke ljekove koji se koriste u liječenju HIV-a, kao što su ritonavir ili efavirenz;
• neke ljekove koji se koriste u liječenju depresije, kao što su nefazodon ili bupropion;
• neke ljekove koji se koriste za kontrolisanje nivoa masnoće u Vašoj krvi, kao što je atorvastatin ili rosuvastatin;
• tizanidin, lijek koji se koristi za opuštanje mišića;
• hlorzoksazon, lijek koji se koristi u liječenju nelagodnosti koja nastaje zbog grčeva u mišićima.

Ukoliko uzimate bilo koji od ovih ljekova, možda će Vam ljekar propisati drugi lijek tokom liječenja lijekom Rydapt.

Takođe, svog ljekara treba da obavijestite ukoliko već uzimate lijek Rydapt i propisan Vam je novi lijek koji ranije nijeste uzimali tokom liječenja ljekom Rydapt.

Pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko nijeste sigurni da li je Vaš lijek neki od prethodno navedenih ljekova.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Rydapt može da naškodi Vašem nerođenom djetetu i ne preporučuje se tokom trudnoće. Ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli da budete trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Rydapt može da naškodi Vašem djetetu. Ne smijete da dojite tokom liječenja lijekom Rydapt i još najmanje 4 mjeseca nakon prestanka liječenja.

Kontracepcija kod žena

Ukoliko zatrudnite za vrijeme uzimanja lijeka Rydapt, lijek može da naškodi Vašem djetetu. Vaš ljekar će Vam reći da uradite test na trudnoću prije početka liječenja lijekom Rydapt kako bi bio siguran da nijeste trudni. Morate da koristitite pouzdane metode kontracepcije tokom uzimanja lijeka Rydapt i još najmanje 4 mjeseca nakon što prekinete sa uzimanjem. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama koji je najbolji oblik kontracepcije za Vas.

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko zatrudnite ili mislite da ste trudni.

Plodnost

Lijek Rydapt može da umanji plodnost kod muškaraca i žena. O ovome bi trebalo da razgovarate sa svojim ljekarom prije započinjanja liječenja.

Uticaj lijeka Rydapt na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite izuzetno oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama jer tokom uzimanja lijeka Rydapt možete osjetiti nesvjesticu ili vrtoglavicu.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rydapt

Lijek Rydapt sadrži bezvodni etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 666 mg alkohola (etanola) u svakoj dozi od 200 mg (maksimalna dnevna doza) što je ekvivalentno 14 vol. % bezvodnog etanola. Količina u dozi od 200 mg ovog lijeka je ekvivalentna 17 ml piva ili 7 ml vina. Mala količina alkohola u ovom lijeku neće imati bilo koje primjetne efekte. Alkohol može biti štetan ukoliko imate probleme sa alkoholom, epilepsiju ili probleme sa jetrom, ili ukoliko ste trudni ili dojite.

Lijek Rydapt sadrži makrogolglicerol hidroksistearat (ricinusovo ulje)

Ovaj lijek sadrži makrogolglicerol hidroksistearat koji može da dovede do nelagodnosti u želucu ili proliva.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ne prekoračujte dozu koju Vam je propisao Vaš ljekar.

Koliko lijeka Rydapt uzimati

Vaš ljekar će Vam reći koliko tačno kapsula da uzmete.

• Pacijenti sa AML

Uobičajena dnevna doza je 50 mg (2 kapsule) dva puta dnevno.

• Pacijenti sa ASM, SM-AHN ili MCL

Uobičajena dnevna doza je 100 mg (4 kapsule) dva puta dnevno.

U zavisnosti od toga kako reagujete na lijek Rydapt, Vaš ljekar može da Vam smanji dozu lijeka ili da privremeno prekine liječenje.

Uzimanje ovog lijeka

• Uzimanje lijeka Rydapt svakoga dana u isto vrijeme će Vam pomoći da se sjetite da uzmete svoj lijek.
• Uzimajte lijek Rydapt dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati (npr. sa doručkom i sa večernjim obrokom).
• Uzimajte lijek Rydapt sa hranom.
• Progutajte cijele kapsule uz čašu vode. Nemojte ih otvarati, drobiti ili žvakati, kako biste osigurali odgovarajuće doziranje i izbjegli neprijatan ukus sadržaja kapsule.
• Kod pacijenata sa AML, lijek Rydapt se uzima zajedno sa ljekovima za hemoterapiju. Veoma je važno da pratite preporuke svog ljekara.
• U slučaju da povraćate nakon gutanja kapsule, ne uzimajte više kapsula do svoje sljedeće doze prema rasporedu.

Koliko dugo uzimati lijek Rydapt

• Nastavite sa uzimanjem lijeka onoliko dugo koliko Vam je ljekar rekao. Vaš ljekar će redovno pratiti Vaše stanje kako bi provjeravao da li liječenje daje željeni efekat.
• Ukoliko se liječite zbog AML, nakon što završite sa uzimanjem lijeka Rydapt sa ljekovima za hemoterapiju, uzimaćete samo lijek Rydapt u trajanju do 12 mjeseci.
• Ukoliko se liječite zbog ASM, SM-AHN ili MCL, uzimaćete lijek Rydapt kao dugotrajno liječenje, koje može da traje mjesecima ili godinama.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Rydapt, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više lijeka Rydapt nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više kapsula nego što treba ili neko drugi slučajno uzme Vaš lijek, odmah se obratite svom ljekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu i ponesite sa sobom pakovanje lijeka, pošto će možda biti potrebno medicinsko zbrinjavanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rydapt

Ukoliko zaboravite da uzmete lijek Rydapt, nemojte uzimati propuštenu dozu, već uzmite sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Umjesto toga, sačekajte dok ne bude vrijeme za Vašu sljedeću dozu prema rasporedu.

Ako prestanete da uzimate lijek Rydapt

Prestanak liječenja lijekom Rydapt može da dovede do pogoršanja Vašeg stanja. Nemojte prestati sa uzimanjem svog lijeka, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Rydapt može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Rydapt i odmah se obratite svom ljekaru ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg jer to mogu biti znaci alergijske reakcije:

• poteškoće sa disanjem ili gutanjem
• vrtoglavica
• oticanje lica, usana, jezika ili grla
• izražen svrab kože sa crvenim osipom ili uzdignutim kvržicama.

Neka neželjena dejstva kod pacijenata sa AML mogu da budu ozbiljna.

Odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg:

• slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena tjelesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci niskog nivoa krvnih zrnaca)
• povišena tjelesna temperatura, produktivan ili suv kašalj, bol u grudnom košu, otežano disanje ili nedostatak vazduha (znaci neinfektivne intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa)
• izraziti nedostatak vazduha, otežano ili neuobičajeno ubrzano disanje, vrtoglavica, ošamućenost, zbunjenost i veoma izražen umor (znaci akutnog respiratornog distres sindorma)
• infekcije, povišena tjelesna temperatura, nizak krvni pritisak, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse).

Druga moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa AML

Druga neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umjerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedjelja liječenja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• infekcije na mjestu ulaska katetera
• crvene ili ljubičaste, ravne tačkice veličine čiodine glave ispod kože (petehije)
• problemi sa uspavljivanjem (nesanica)
• glavobolja
• nedostatak vazduha, otežano disanje (dispnea)
• odstupanja u rezultatima elektrokardiograma koja Vašem ljekaru mogu ukazivati na to da imate poremećaj električne aktivnosti srca koja se naziva produženje QT intervala
• vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak)
• krvarenja iz nosa
• bol u grlu (laringealni bol)
• ranice u ustima (stomatitis)
• mučnina, povraćanje
• bol u gornjem dijelu stomaka
• hemoroidi (šuljevi)
• pretjerano znojenje
• osip kože sa perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis)
• bol u leđima
• bol u zglobovima (artralgija)
• povišena tjelesna temperatura
• žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci visokog nivoa šećera u krvi, poznatog kao hiperglikemija)
• slabost mišića, pospanost, zbunjenost, konvulzije, poremećena svjesnost (znaci visokog nivoa natrijuma u krvi, poznatog kao hipernatrijemija)
• slabost mišića, grčevi u mišićima, nepravilan srčani ritam (znaci niskog nivoa kalijuma u krvi, poznatog kao hipokalijemija)
• stvaranje modrica i krvarenje (poremećaj u zgrušavanju krvi)
• abnormalni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu Vašem ljekaru koliko dobro rade određeni djelovi Vašeg tijela: visoki nivoi alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) (pokazuju kako funkcioniše jetra).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• infekcije gornjeg dijela disajnih puteva
• mučnina, povraćanje, zatvor, bol u želucu, često mokrenje, žeđ, slabost i trzanje mišića (znaci visokog nivoa kalcijuma u tijelu, poznato kao hiperkalcijemija)
• nesvjestica
• nevoljno drhtanje tijela
• glavobolja, vrtoglavica (visok krvni pritisak)
• ubrzano kucanje srca (sinusna tahikardija)
• nakupljanje tečnosti oko srca, koje ako je izraženo, može da Vam umanji sposobnost srca da pumpa krv (perikardijalni izliv)
• nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, koje ako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)
• bol u grlu i curenje iz nosa
• oticanje kapaka
• nelagodnost u čmaru i završnom dijelu debelog creva (rektumu)
• bol u stomaku, mučnina, povraćanje, zatvor (nelagodnost u stomaku)
• suva koža
• bol u oku, zamućen vid, nepodnošenje svjetlosti (keratitis)
• bol u vratu
• bol u kostima
• bol u udovima
• povećana tjelesna masa
• zgrušana krv u kateteru
• odstupanja u rezultatima testova krvi koji mogu da ukažu Vašem ljekaru koliko dobro rade određeni djelovi Vašeg tijela: visoki nivoi mokraćne kiseline.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• uzdignute, bolne, crvene do tamno crvenoljubičaste mrlje na koži ili ranice koje se uglavnom pojavljuju na rukama, nogama, licu i vratu, praćene povišenom tjelesnom temperaturom (znaci akutne febrilne neutrofilne dermatoze).

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL.

Odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko primijetite nešto od sljedećeg:

• slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena tjelesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci niskog nivoa bijelih krvnih ćelijama)
• povišena tjelesna temperatura, kašalj, otežano ili bolno disanje, šištanje pri disanju, bol u grudima prilikom disanja (znaci pneumonije)
• povišena tjelesna temperatura, produktivan ili suv kašalj, bol u grudnom košu, otežano disanje ili nedostatak vazduha (znaci neinfektivne intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa)
• infekcije, povišena tjelesna temperatura, vrtoglavica, ošamućenost, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse)
• povraćanje krvi, crne ili krvave stolice (znaci gastrointestinalnog krvarenja).

Druga moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL

Druga neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umjerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedjelja liječenja.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• infekcije mokraćnih puteva
• infekcije gornjeg dijela disajnih puteva
• glavobolja
• vrtoglavica
• nedostatak vazduha, otežano disanje (dispnea)
• kašalj
• nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, koje ako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)
• odstupanja u rezultatima elektrokardiograma koja Vašem ljekaru mogu ukazivati na to da imate poremećaj električne aktivnosti srca koji se naziva produženje QT intervala
• krvarenja iz nosa
• mučnina, povraćanje
• proliv
• zatvor
• oticanje udova (potkoljenice, članci)
• osjećaj izrazitog umora
• povišena tjelesna temperatura
• žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci visokog nivoa šećera u krvi, poznatog kao hiperglikemija)
• žutilo kože i očiju (znaci visokog nivoa bilirubina u koži)
• abnormalni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu na moguće probleme sa pankreasom (visoki nivoi lipaza ili amilaze) i jetrom (visoki nivoi alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST)).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• nevoljno drhtanje tijela
• kašalj sa iskašljavanjem, bol u grudima, povišena tjelesna temperatura (bronhitis)
• afte u ustima usljed virusne infekcije (oralni herpes)
• bolno i učestalo mokrenje (cistitis)
• osjećaj pritiska u grudima ili bol u obrazima i čelu (sinuzitis)
• crveni, otečeni bolni osip na bilo kom dijelu kože (erizipel)
• herpes zoster
• poremećaji pažnje
• vrtoglavica sa osjećajem okretanja (vertigo)
• stvaranje modrica (hematom)
• uznemirenost želuca, problemi sa varenjem
• osjećaj slabosti (astenija)
• drhtavica
• generalizovano oticanje (edem)
• povećanje tjelesne mase
• kontuzije (modrice)
• padovi
• vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak)
• bol u grlu
• brzo dobijanje na tjelesnoj masi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti, ako primijetite bilo kakvo oštećenje pakovanja ili ako ima znakova neovlašćenog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rydapt

- Aktivna supstanca je midostaurin. Jedna meka kapsula sadrži 25 mg midostaurina.

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule:

• makrogolglicerol hidroksistearat (vidjeti “Lijek Rydapt sadrži makrogolglicerol hidroksistearat (ricinusovo ulje)” u dijelu 2)
• makrogol 400
• etanol, bezvodni (vidjeti “Lijek Rydapt sadrži bezvodni etanol (alkohol) u dijelu 2)
• mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza
• all-rac-alfa-tokoferol

Tijelo i kapica kapsule:

• želatin
• glicerol
• titan dioksid (E 171)
• gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
• gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
• voda, prečišćena

Mastilo za štampu:

• boja Carmine (E120)
• hipromeloza
• propilen glikol.

Kako izgleda lijek Rydapt i sadržaj pakovanja

Lijek Rydapt 25 mg meke kapsule su blijedo narandžaste, duguljaste meke kapsule, sa crvenom utisnutom oznakom “PKC NVR”.

Kapsule se nalaze u blisterima i dostupno je pakovanje koje sadrži 56 mekih kapsula (7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) je upakovano u kutiju, a 2 takve kutije se nalaze u zbirnom pakovanju lijeka).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Novartis Pharma GmbH,

Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuernberg, Bavaria, 90429, Njemačka

Novartis Pharma GmbH,

Sophie-Germain-Strasse 10, Nuremberg, 90443, Njemačka

Novartis Farmacéutica S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2696 - 3597 od 24.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine