ROZLYTREK 100mg kapsula, tvrda

Fuzija gena za neurotrofne receptorske tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)

Lijek Rozyltrek kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 mjeseca sa solidnim tumorima koji imaju fuziju gena NTRK,

• koji imaju bolest koja je lokalno uznapredovala, metastatska ili kod koje bi hirurška resekcija najvjerovatnije dovela do teškog morbiditeta, i
• koji prethodno nijesu primili NTRK inhibitor i
• koji nemaju zadovoljavajuće opcije za liječenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Fuzija gena ROS1

Lijek Rozlytrek kao monoterapija indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim, uznapredovalim nesitnoćelijskim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji prethodno nijesu liječeni ROS1 inhibitorima.

Liječenje lijekom Rozlytrek treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Izbor pacijenata

Fuzija gena NTRK

Za izbor pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuzije gena NTRK neophodan je validirani test. Status pozitivnosti na fuziju gena NTRK mora se ustanoviti prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek (vidjeti dio 5.1).

Fuzija gena ROS1

Za izbor odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC neophodan je validirani test. Status pozitivnosti na ROS1 mora se ustanoviti prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Lijek Rozlytrek je dostupan u obliku tvrdih kapsula ili filmom obloženih granula.

• Cijele kapsule preporučuju se za pacijente koji mogu progutati cijele kapsule i ako je potrebna doza 100 mg ili višekratnih 100 mg. Pacijenti koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule ili oni kojima je potrebna enteralna primjena lijeka (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom) mogu se liječiti lijekom Rozlytrek primjenjenima u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio Način primjene u nastavku i dio 6.6.
• Lijek Rozlytrek filmom obložene granule preporučuju se za pedijatrijske pacijente koji otežano

gutaju ili ne mogu progutati kapsule, ali mogu gutati meku hranu, i ako je potrebna doza 50 mg

ili višekratnih 50 mg. Filmom obložene granule treba posipati po mekoj hrani. Vidjeti Sažetak

karakteristika lijeka za Rozlytrek filmom obložene granule.

* Lijek Rozlytrek 50 mg filmom obložene granule u kesici nije registrovan u Crnoj Gori.

Odrasli

Preporučena doza za odrasle iznosi 600 mg entrektiniba jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija uzrasta od > 6 mjeseci

Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta > 6 mjeseci zasniva se na površini tijela (vidjeti Tabelu 1).

Tabela 1: Preporučeno doziranje za pedijatrijske pacijente uzrasta > 6 mjeseci

*Kategorije površine tijela i preporučene doze u Tabeli 1 zasnivaju se na nivoima izloženosti koje se blisko podudaraju sa onima kod primjene ciljne doze od 300 mg/m2.

** Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio Način primjene u nastavku i dio 6.6.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci

Preporučena doza entrektiniba za pedijatrijske pacijente uzrasta od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci iznosi 250 mg/m2 tjelesne površine jednom dnevno, a primjenjuje se koristeći kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije.

Kapsule primijenjene u obliku oralne suspenzije (za peroralnu ili enteralnu primjenu) omogućuju povećavanje doze u koracima od 10 mg. Dnevnu dozu koju je potrebno primijeniti treba zaokružiti na najbližih 10 mg, kako je opisano u dijelu Način primjene u nastavku i dijelu 6.6.

Trajanje terapije

Preporučuje se da se pacijenti liječe lijekom Rozlytrek sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti primjena planirane doze lijeka Rozlytrek, pacijenti mogu da nadoknade tu dozu samo ukoliko je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati.

Kod primjene kapsula, ako pacijent povrati odmah nakon uzimanja doze lijeka Rozlytrek, može ponoviti tu dozu.

Kad kapsule priprijemljene u obliku oralne suspenzije primjenjuje osoba koja nije zdravstveni radnik (npr. njegovatelj ili roditelj) i pacijent povrati/ispljune dio doze ili cijelu dozu odmah nakon primjene, njegovatelj se treba posavjetovati sa zdravstvenim radnikom o sljedećim koracima.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje neželjenih reakcija može da zahtijeva prijevremeni prekid primjene, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja lijekom Rozlytrek, u slučaju navedenih neželjenih reakcija (vidjeti Tabelu 4) ili na osnovu procjene pacijentove bezbjednosti ili mogućnosti podnošenja lijeka od strane ljekara koji propisuje lijek.

Odrasli

Za odrasle se doza lijeka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (vidjeti Tabelu 2). Liječenje lijekom Rozlytrek mora se trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od 200 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Za pedijatrijske pacijente starije od 1 mjeseca doza lijeka Rozlytrek može se smanjiti do najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (vidjeti Tabelu 2).

Tabela 2: Raspored smanjivanja doze kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Rozlytrek za odrasle i pedijatrijske pacijente u slučaju specifičnih neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 3 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Tabela 3: Preporučena prilagođavanja doze lijeka Rozlytrek za neželjene reakcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Snažni ili umjereni inhibitori CYP3A

Treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 mjeseca (vidjeti dio 4.4).

Kod odraslih, ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu primjenu, primjenu snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A sa lijekom Rozlytrek treba ograničiti na 14 dana, a dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti na sljedeći način:

• 100 mg jednom dnevno za upotrebu sa jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5)
• 200 mg jednom dnevno za upotrebu sa umjerenim inhibitorima CYP3A.

Nakon trajnog prekida istovremene primjene snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A može se nastaviti sa primjenom iste doze lijeka Rozlytrek koja je uzimana prije uvođenja jakog ili umjerenog inhibitora CYP3A. Period eliminacije lijeka iz organizma može biti potreban u slučaju inhibitora CYP3A4 sa dugim poluvremenom eliminacije (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno podešavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh stadijum B) ili teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze (vidjeti dio 5.2). Pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre i neželjene dejstva (vidjeti Tabelu 3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Entrektinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost entrektiniba kod pedijatrijskih pacijenta uzrasta od 1 mjesec i mlađih nijesu ustanovljene. Podaci koji su trenutno na raspolaganju opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Način primjene

Lijek Rozlytrek je namijenjen za oralnu ili enteralnu primjenu (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom).

Lijek Rozlytrek se može uzimati uz obrok ili van obroka (vidjeti dio 5.2) ali ga ne treba uzimati uz grejpfrut, sok od grejpfruta ni gorke narandze (vidjeti dio 4.5).

Tvrde kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se drobiti ni žvakati.

Kapsule primjenjene u obliku oralne suspenzije

Detaljna uputstva za pripremu kapsula u obliku oralne suspenzije vidjeti u dijelu 6.6.

Lijek Rozlytrek se mora uzeti odmah nakon što se pripremi u obliku oralne suspenzije. Ako se ne primijeni u okrviru 2 sata, suspenziju treba baciti (vidjeti dio 6.4).

Pacijent mora popiti vodu nakon uzimanja oralne suspenzije kako bi se osiguralo da je progutao sav lijek. Ako je potrebna enteralna primjena lijeka (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom), oralnu suspenziju treba primijeniti kroz sondu. Nakon primjene lijeka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili mlijekom. Kod primjene lijeka potrebno je slijediti proizvođačeva uputstva za upotrebu enteralne sonde, vidjeti dio 6.6.

Detaljna uputstva za primjenu kapsula pripremljenih u obliku oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva za lijek.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Efikasnost u različitim tipovima tumora

Korist lijeka Rozlytrek ustanovljena je u ispitivanjima sa jednom grupom na relativno malom uzorku pacijenata čiji tumori pokazuju fuzije gena NTRK. Povoljna dejstva lijeka Rozlytrek pokazana su na osnovu ukupne stope odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja tipova tumora. Dejstvo može biti kvantitativno različito u zavisnosti od tipa tumora, kao i istovremeno prisutnih genomskih alteracija (vidjeti dio 5.1). Zbog toga lijek Rozlytrek treba koristiti samo ukoliko ne postoje zadovoljavajuće opcije liječenja (tj. one za koje nije ustanovljena klinička korist ili kada su takve opcije liječenja iscrpljene).

Kognitivni poremećaji

Kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promjene mentalnog statusa, probleme sa pamćenjem i halucinacije, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima sa lijekom Rozlytrek (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata starijih od 65 godina javila se viša incidenca tih događaja nego kod mlađih pacijenata. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova kognitivnih promjena.

Na osnovu stepena težine kognitivnih poremećaja, liječenje lijekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.

Pacijente treba obavijestiti o mogućnosti javljanja kognitivnih promjena prilikom terapije lijekom Rozlytrek. Ukoliko kod pacijenata dođe do razvoja kognitivnih poremećaja, treba im reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.7).

Frakture

Frakture su zabiljžene kod 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Frakture kostiju su se uglavnom javljale kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i bile su lokalizovane u donjim ekstremitetima (uz sklonost za femur, tibiju, stopalo i lisnu kost). I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata su neke frakture nastupile nakon pada ili druge traume na zahvaćenom području Kod 14 pedijatrijskih pacijenta došlo je do više od jedne frakture. Kod fraktura je kod većine pedijatrijskih pacijenata došlo do srastanja (vidjeti dio 4.8). Pet pedijatrijskih pacijenata privremeno je prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek zbog fraktura. Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno prekinulo liječenje zbog fraktura.

Pacijente sa znacima i simptomima fraktura (npr. bol, abnormalan hod, promjene u pokretljivosti, deformitet) treba odmah pregledati.

Hiperurikemija

Hiperurikemija je zabilježena kod pacijenata liječenih entrektinibom. Prije uvođenja lijeka Rozlytrek, kao i periodično tokom liječenja, treba procijeniti nivoe mokraćne kiseline u serumu. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperurikemije. Terapiju ljekovima za sniženje nivoa urata treba uvesti kako je klinički indikovano, a primjenu lijeka Rozlytrek privremeno prekinuti u slučaju znakova i simptoma hiperurikemije. Na osnovu stepena težine dozu lijeka Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.

Kongestivna srčana insuficijencija

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) zabilježena je kod 5,4% pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijeka Rozlytrek (vidjeti dio 4.8). Te reakcije su zabilježene kod pacijenata sa ili bez bolesti srca u anamnezi i povukle su se kod 63,0% tih pacijenata nakon uvođenja odgovarajućeg postupka kliničkog zbrinjavanja odnosno smanjenja/privremenog prekida doze lijeka Rozlytrek.

Kod pacijenata sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za kongestivnu srčanu insuficijenciju treba provjeriti ejekcionu frakciju lijeve komore (LVEF) prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek. Pacijente koji primaju lijek Rozlytrek treba pažljivo pratiti, a one sa kliničkim znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije, uključujući otežano disanje ili edem, treba procijeniti i liječiti kako je klinički prikladno.

Na osnovu stepena težine kongestivne srčane insuficijencije, liječenje lijekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.

Produženje QTc intervala

Produženje QTc intervala je zabilježeno kod pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).

Primjenu lijeka Rozlytrek treba izbjegavati kod pacijenata sa početnim QTc intervalom dužim od 450 ms, pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugačkog QTc i pacijenata koji uzimaju ljekove za koje se zna da produžavaju QTc interval.

Rozlytrek treba izbjegavati kod pacijenata sa disbalansom elektrolita ili značajnim oboljenjem srca, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije. Ukoliko po mišljenju ordinirajućeg ljekara potencijalne koristi lijeka Rozlytrek kod pacijenta sa bilo kojim od ovih stanja nadmašuju potencijalne rizike, treba izvršiti dodatno praćenje i razmotriti konsultaciju sa specijalistom.

Preporučuju se EKG pregled i provjera elektrolita na početku i nakon mjesec dana terapije lijekom Rozlytrek. Takođe se preporučuju periodično praćenje EKG pregledima i provjerom nivoa elektrolita kako je to klinički indikovano tokom čitavog perioda liječenja lijekom Rozlytrek.

Na osnovu stepena težine QTc produžetka, liječenje lijekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.

Žene u reproduktivnom periodu

Rozlytrek može da ošteti fetus kada se daje trudnicama. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko djelotvorne metode kontracepcije tokom liječenja i do 5 nedjelja nakon poslednje doze lijeka Rozlytrek.

Pacijenti čije partnerke mogu da rađaju moraju da koriste visoko djelotvorne metode kontracepcije tokom terapije lijekom Rozlytrek i 3 mjeseca nakon poslednje doze (pogledajte djelove 4.6 i 5.3).

Interakcije sa drugim ljekovima

Istovremena primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP3A povećava koncentracije entrektiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5) što može da poveća učestalost ili težinu neželjenih reakcija. Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Rozlytrek i snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A. Kod odraslih pacijenata, ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu primjenu, dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti (pogledati dio 4.2).

Tokom liječenja lijekom Rozlytrek treba izbjegavati konzumiranje grejpfruta i proizvoda koji sadrže grejpfrut i gorkih narandži.

Istovremena primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim CYP3A ili P-gp induktorom smanjuje koncentracije entrektiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5) što može da smanji efikasnost lijeka Rozlytrek i treba je izbjegavati.

Intolerancija na laktozu

Lijek Rozlytrek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, ukupnim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

„Sunset yellow“ FCF (E110)

Lijek Rozlytrek 200 mg tvrde kapsule sadrže boju „Sunset yellow“ FCF (E110) koja može da izazove alergijske reakcije.

Dejstvo entrektiniba na druge ljekove

Dejstvo entrektiniba na supstrate CYP enzima

Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena entrektiniba 600 mg jednom dnevno sa oralnim midazolamom (osjetljivim supstratom CYP3A) kod pacijenata povećala je AUC midazolama za 50% ali je smanjila Cmax midazolama za 21%. Savjetuje se oprez kada se entrektinib daje zajedno sa osjetljivim supstratima CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom (kao što su cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvinidin, takrolimus, alfentanil i sirolimus), zbog povećanog rizika od neželjenih reakcija na lijek.

Dejstvo entrektiniba na supstrate P-gp

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima inhibitorni potencijal kada je u pitanju P-glikoprotein (P-gp).

Istovremena primjena jedne doze entrektiniba od 600 mg sa digoksinom (osjetljivim supstratom P-gp) povećala je Cmax digoksina za 28%, a AUC za 18%. Renalni klirens digoksina bio je sličan između terapije samo digoksinom i terapije digoksinom uz istovremenu primjenu entrektiniba, što pokazuje minimalno dejstvo entrektiniba na renalni klirens digoksina.

Dejstvo entrektiniba na resorpciju digoksina ne smatra se klinički relevantnim, ali nije poznato da li dejstvo entrektiniba može da bude jače na osjetljivije oralne supstrate P-gp kao što je dabigatran-eteksilat.

Dejstvo entrektiniba na supstrate BCRP-a

Inhibicija BCRP zabilježena je u in vitro studijama.

Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se savjetuje oprez kada se osjetljivi oralni supstrati BCRP (npr. metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) primjenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na druge supstrate transportera

In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima slab inhibitorni potencijal kada je u pitanju organski anjon-transportujući polipeptid (OATP)1B1. Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se savjetuje oprez kada se osjetljivi oralni supstrati OATP1B1 (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) primjenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.

Dejstvo entrektiniba na supstrate enzima koje reguliše(receptor pregnana X) PXR

In vitro studije pokazuju da entrektinib može da indukuje enzime koje reguliše receptor pregnana X (PXR) (npr. porodica CYP2C i UGT). Istovremena primjena entrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može da smanji njihovu izloženost.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji djelotvornost sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva. Stoga se ženama koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive preporučuje da dodaju metodu mehaničke barijere (vidjeti dio 4.6).

Dejstva drugih ljekova na entrektinib

Na osnovu in vitro podataka, CYP3A4 je predominantan enzim koji vrši posredovanje u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegovog glavnog aktivnog metabolita M5.

Dejstvo induktora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primjena više oralnih doza rifampina, snažnog induktora CYP3A sa jednom oralnom dozom entrektiniba smanjila je AUCinf entrektiniba za 77%, a Cmax za 56%.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu entrektiniba sa induktorima CYP3A/P-gp (uključujući, između ostalog, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, deksametazon). Ako se istovremena primjena lijeka Rozlytrek sa deksametazonom ne može izbjeći, zdravstveni radnik treba da odredi preporučenu dozu deksametazona.

Dejstvo inhibitora CYP3A ili P-gp na entrektinib

Istovremena primjena itrakonazola, snažnog induktora CYP3A4 sa jednom oralnom dozom entrektiniba povećala je AUCinf entrektiniba za 600%, a Cmax za 173%. Prema rezultatima fiziološki ustanovljenog farmakokinetičkog modelovanja, sličan opseg učinka očekuje se kod djece uzrasta od 2 godine.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih i umjerenih inhibitora CYP3A (uključujući, između ostalog, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejpfrut ili seviljske pomorandže). Ukoliko je neizbježna istovremena primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4, neophodno je podešavanje doze entrektiniba (vidjeti dio 4.2).

Iako se ne očekuje značajan uticaj inhibitornih P-gp ljekova na farmakokinetiku entrektiniba, savjetuje se oprez pri terapiji snažnim ili umjerenim inhibitorima P-gp (npr. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povišene izloženosti entrektinibu (vidjeti dio 5.2).

Dejstvo ljekova koji povećavaju želudačnu pH na entrektinib

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (PPI), lansoprazola, sa jednom dozom entrektiniba od 600 mg smanjila je AUC za 25% i Cmax entrektiniba za 23%.

Nijesu potrebna podešavanja doze kada se entrektinib primjenjuje istovremeno sa PPI ili drugim ljekovima koji povećavaju želudačnu pH (npr. antagonistima receptora H2 ili antacidima).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena

Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obaviti testiranje na trudnoću pod medicinskim nadzorom prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek.

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko djelotvorne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje 5 nedjelja nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek.

Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji djelotvornost sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Stoga ženama koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodaju metodu barijere.

Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko djelotvorne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni entrektiniba kod trudnica. Na osnovu studija na životinjama i njegovog mehanizma dejstva, entrektinib može da ošteti fetus kada se daje trudnicama (pogledati djelove 4.4 i 5.3).

Lijek Rozlytrek se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju.

Pacijentkinje koje primaju lijek Rozlytrek treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave ljekaru ukoliko dođe do trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se entrektinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Rizik za djecu koja se doje ne može se isključiti.

Tokom terapije lijekom Rozlytrek treba prekinuti sa dojenjem.

Plodnost

Nijesu sprovedene studije na životinjama kojima bi se procijenilo dejstvo entrektiniba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Rozlytrek ima umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba reći da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku, ukoliko kod njih dođe do kognitivnih neželjenih reakcija, sinkope, zamagljenog vida ili vrtoglavice tokom liječenja lijekom Rozlytrek (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su umor, konstipacija, proliv, vrtoglavica, dizgezija, edem, , povećana tjelesna masa, anemija, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, mučnina, dizestezija, bol, povraćanje, pireksija, artralgija, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, dispneja, kognitivni poremećaji, kašalj i povišeni vrijednosti alanin aminotransferaze. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) bile su infekcija pluća (5,3%), prelomi (4,1%), dispneja (3,6%), kognitivni poremećaj (2,9%), pleuralna efuzija (2,5%) i pireksija (2,5%). Do trajnog prekida primjene lijeka zbog neželjene reakcije došlo je kod 6,0% pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 4 daje sumiran prikaz neželjenih reakcija na lijek koje su se javljale kod 762 odrasla i 91 pedijatrijskog pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u tri klinička ispitivanja sa odraslima (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), jednom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata (STARTRK-NG) i jednom kliničkom ispitivanju kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (TAPISTRY). Medijana trajanja izloženosti bila je 5,5 mjeseci.

Tabela 5 obuhvata pedijatrijske pacijente iz tri klinička ispitivanja: STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY. Medijana trajanja izloženosti iznosila je 11,1 mjesec. Podaci za pedijatrijske pacijente u opisu odabranih neželjenih reakcija odražavaju izloženost lijeku Rozlytrek u toj proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procjenu bezbjednosti (n=91). Profil bezbjednosti primijećen u proširenoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu sa poznatim profilom bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata iz objedinjene populacije za procjenu bezbjednosti, prikazanim u Tabeli 4 u nastavku.

Neželjene reakcije na lijek navedene su u nastavku prema klasi sistema organa MedDRA. Primijenjene su sljedeće kategorije učestalosti: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000). U svakoj klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj učestalosti.

Tabela 4: Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=853)

Tabela 5: Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=91)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kognitivni poremećaji

Različiti kognitivni simptomi prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4). Oni su obuhvatili događaje zabilježene kao kognitivne poremećaje (6,4%), stanje konfuzije (6,2%), probleme sa pamćenjem (4,9%), poremećaj pažnje (4,1%), amneziju (2,3%), promjene mentalnog statusa (0,9%), halucinacije (0,8%), delirijum (0,8%), dezorijentacija (0,5%), „moždana magla“ (0,4%), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (0,2%), vizuelne halucinacije (0,2%), auditorne halucinacije (0,1%), i mentalno oštećenje (0,1%) i psihički poremećaj (0,1%). Kognitivni poremećaji gradusa 3 zabilježeni su kod 3,6% pacijenata. Odrasli pacijenti koji su na početku imali bolest centralnog nervnog sistema (CNS) imali su veću učestalost tih neželjenih reakcija (30%) u poređenju sa onima bez bolesti CNS-a (22,6%). Medijana vrijemena do pojave kognitivnih poremećaja bila je 0,95 mjeseci. U pedijatrijskoj populaciji kod 2,2% (2/91) pacijenata su zabilježeni poremećaji pažnje gradusa 1, a kod 2,2% (2/91) njih poremećaji pažnje gradusa 2.

Frakture

Frakture su se javile kod 9,1% (69/762) odraslih pacijenata i 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata. Uopšte uzev, javljala se neadekvatna procjena zahvaćenosti tumorom na mjestu frakture; ipak, radiološke abnormalnosti koje su ukazivale na zahvaćenost tumorom zabilježene su kod nekih odraslih pacijenata. I kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata većina fraktura su bile frakture kuka ili drugih donjih ekstremiteta (npr. femuralne ili tibijalne osovine) i neke su frakture nastupile nakon pada ili druge traume.

Medijana vrijemena do frakture bila je 8,11 mjesec (u rasponu od 0,26 do 45,34 mjeseci) kod odraslih. Lijek Rozlytrek je bio privremeno prekinut kod 26,1% odraslih kod kojih su se frakture javile. Osamnaest odraslih pacijenata privremeno je prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek, dok su dva odrasla pacijenta trajno prekinula liječenje lijekom Rozlytrek zbog fraktura. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je zbog fraktura kod dva odrasla pacijenta.

Zabilježeno je ukupno 52 neželjene reakcije – fraktura kod 27 pedijatrijskih pacijenata, pri čemu je kod 14 pacijenata zabilježeno više od jedne fraktura. Kod pedijatrijskih pacijenata frakture su se najčešće javljale kod pacijenata mlađih od 12 godina. Frakture su srasle kod 85,2% (23/27) pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do frakture kod pedijatrijskih pacijenata iznosila je 4,3 mjeseca (raspon: 2,0: 28,65 mjeseci). Dvanaest pacijenata je pretrpjelo frakturu gradusa 2, a njih 10 frakturu gradusa 3. Sedam fraktura gradusa 3 bili su ozbiljni događaji. Liječenje lijekom Rozlytrek privremeno je prekinuto kod 18,5% (5/27) pedijatrijskih pacijenata koji su pretrpeli frakturu. Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek zbog fraktura. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je kod jednog pedijatrijskog pacijenta.

Ataksija

Kod 15,1% pacijenata zabilježena je ataksija (uključujući događaje ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaje hoda). Medijana vrijemena do pojave za ataksiju bila je 0,5 mjeseci (u rasponu od: 0,03 do 65,48 mjeseci) a medijana trajanja bila je 0,7 mjeseci (u rasponu od 0,03 do 11,99 mjeseci). Većina pacijenata (55,8%) oporavila se od ataksije. Neželjene reakcije povezane sa ataksijom češće su bilježene kod starijih pacijenata (24,2%) u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina (11,8%).

Sinkopa

Sinkopa je zabilježena su kod 5% pacijenata. Kod nekih pacijenata sinkopa je zabilježena sa istovremenom hipotenzijom, dehidratacijom ili produženjem QTc, a kod drugih pacijenata nijesu zabilježena druga istovremena stanja.

Produženje QTc intervala

Od 853 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 47 (4,0%) pacijenata sa barem jednim pregledom EKG-om nakon početnog imalo je produženje QTcF intervala od > 60 ms nakon početka primjene entrektiniba, a 27 (4,1%) pacijenata je imalo QTcF interval od > 500 ms (dio 4.4).

Periferna senzorna neuropatija

Periferna senzorna neuropatija je zabilježena kod 16,2% pacijenata. Medijana vrijemena do pojave bila je 0,7 mjeseci (u rasponu od 0,03 do 81,97 mjeseci), a medijana trajanja bila je 0,9 mjeseci (u rasponu od 0,07 do 41mjesec). Od periferne neuropatije oporavilo se 48,6% pacijenata.

Poremećaji oka

Poremećaji oka zabilježeni u kliničkim ispitivanjima obuhvatili su zamagljen vid (9,0%), poremećaj vida (1,9%) i diplopiju (1,8%). Medijana vrijemena do pojave poremećaja oka bila je 1,9 mjeseca (u rasponu od 0,03 do 49,61 mjeseci). Medijana trajanja poremećaja očiju bila je 1,2 mjeseca (u rasponu od 0,03 do 14,98 mjeseci). Od neželjenih reakcija koje su se odnosile na poremećaje oka oporavilo se 54% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Sveukupni bezbjednosni profil lijeka Rozlytrek u pedijatrijskoj populaciji generalno sličan je bezbjednosnom profilu kod odraslih.

Bezbjednost lijeka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata ustanovljena je na osnovu podataka o 91 pedijatrijskom pacijentu iz tri klinička ispitivanja (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY) Od njih je 21 pacijent imao od 28 dana do < 2 godine, 55 pacijenta imalo je od 2 do 11 godina, a 15 pacijenata imalo je 12 do < 18godina.

Neželjene reakcije i laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 ili 4 koje su se javljale češće (incidenca viša barem 5%) kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim pacijentima bile su neutropenija (19,8% prema 4,5%), povećana tjelesna težina (18,7% prema 6,9%), frakture kostiju (11% prema 2,5%) i infekcija pluća (11,0% prema 5,5%). Kod 91 pacijenta u proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procjenu bezbjednosti nije zabilježen nijedan događaj gradusa 5. Događaji gradusa 3 do gradusa 4 koji su se javljali sa učestalošću od ≥ 5% bili su neutropenija (19,8%), povećanje tjelesne mase (18,7%), frakture (11%), infekcija pluća (11%) i anemija (8,8%).

Bezbjednosni profil u svakoj uzrasnoj grupi (odojčad i mala djeca, djeca i adolescenti) sličan je sveukupnom bezbjednosnom profilu lijeka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata.

Starije osobe

Od 853 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima, 13227 (26,6%) pacijenata je imalo

65 godina ili više, a 53 (6,2%) 75 godina ili više. Sveukupni bezbjednosni profil entrektiniba u starijoj populaciji sličan je bezbjednosnom profilu zabiljženom kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Neželjene reakcije koje su se češće javljale (najmanje 5% veća incidenca) kod starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina bile su vrtoglavica (44,9% prema 33,4%), povišen nivo kreatinina u krvi (35,7% prema 30%) i hipotenzija (19,8% prema 14,5%), ataksija (24,2% prema 11,8%).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo posmatrati i uvesti suportivnu njegu. Nema poznatih antidota za entrektinib.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinazeATC kod: L01EX14

Mehanizam djelovanja

Entrektinib je inhibitor tropomiozinskog receptora tirozin kinaza TRKA, TRKB i TRKC (koje redom kodiraju geni NTRK1, NTRK2 i NTRK3 neurotropnog receptora tirozin kinaze [NTRK]), proto-onkogene proteinske tirozin kinaze ROS (ROS1) i anaplastične limfoma kinaze (ALK), sa vrijednostima IC50 od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao je sličnu in vitro potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK.

Fuzioni proteini koji uključuju domene TRK, ROS1 ili ALK kinaze pokreću tumorogeni potencijal putem hiperaktivacije nishodnih signalnih puteva što dovodi do nesmetane ćelijske proliferacije.

Entrektinib je pokazao in vitro i in vivo inhibiciju linija ćelija karcinoma iz mnogih tipova tumora, uključujući supkutane i intrakranijalne tumore, sa fuzionim genima NTRK, ROS1 i ALK.

Prethodne terapije drugim ljekovima koji inhibiraju iste kinaze mogu da stvore rezistentnost na entrektinib. Rezistentne mutacije u domenu TRK kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primjene entrektiniba obuhvataju NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Rezistentne mutacije u domenu ROS1 kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primjene entrektiniba obuhvataju G2032R, F2004C i F2004I.

Molekularni uzroci za primarnu rezistentnost na entrektinib nijesu poznati. Stoga nije poznato da li prisustvo istovremenog onkogenog pokretača pored fuzije gena NTRK utiče na efikasnost TRK inhibicije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK

Efikasnost kod odraslih pacijenata

Efikasnost lijeka Rozlytrek procijenjena je u objedinjenoj podgrupi odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2) ili u multicentrično otvoreno kliničko ispitivanje sa više kohorti TAPISTRY. Da bi bili uključeni u objedinjenu podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju potvrđene solidne tumore pozitivne na fuziju gena NTRK, bolest koju je bilo moguće izmjeriti prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) v1.1, najmanje 12 mjeseci praćenja nakon prve tumorske ocjene nakon uvođenja terapije i da nijesu ranije liječeni TRK inhibitorom (bili su isključeni pacijenti sa istovremenim pokretačkim (driver) mutacijama, ukoliko je njihovo postojanje bilo poznato). Pacijenti sa primarnim tumorima u CNS-u bili su odvojeno procjenjivani uz primjenu procjene odgovora prema neuroonkološkim kriterijumima (RANO). Pacijenti su primali Rozlytrek 600 mg oralnim putem jednom dnevno sve do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarni parametri praćenja efikasnosti bile su stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) procijenjene na osnovu „slijepog" nezavisnog centralnog pregleda (BICR) prema RECIST v1.1.

Efikasnost je procjenjivana kod 242 odraslih pacijenata sa solidnim tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u tim ispitivanjima. Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su: 47,5% muškarci, medijana starosti 58 godina (u rasponu od 19 do 92 godine), 37,2% uzrasta od 65 ili više godina, 9,9% stariji od 75 i više godina, 49,4% bijele rase, 36,5% Azijati, 3,3% hispano ili latinoameričkog porijekla, a 61,9% nikada nije pušilo. Funkcionalni ECOG status (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (42,1%), 1 (50%) ili 2 (7,9%). Većina pacijenata (95,5%) je imala metastatsku bolest [najčešće pluća (62,8%), limfnih čvorova (49,2%), jetre (33,1%), kostiju (31%)i mozga (16,5%)], 4,5% pacijenata je imalo lokalno uznapredovalu bolest. Kod 76,9% pacijenata karcinom je bio liječen hirurškim zahvatom, a kod njih 52,5% radioterapijom; 71,5% pacijenata je ranije primalo sistemsku terapiju za svoj karcinom, uključujući hemioterapiju (61,6%), a 37,2% pacijenata prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešće vrste karcinoma bile su karcinom pluća (24,8%), sarkom (19%)tumori pljuvačnih žlijezda (15,7%), karcinom štitaste žlijezde (13,6%), kolorektalni karcinom (7%) i karcinom dojke (7%). Ukupna medijana trajanja praćenja bila je 35,1 mjeseci.

Farmakokinetički parametri za entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit (M5) okarakterisani su kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC i kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i M5 je linearna i ne zavisi od doze ili vremena. Stabilno stanje se postiže u roku od nedjelju dana za entrektinib i dvije nedjelje za M5 nakon svakodnevne primjene lijeka Rozlytrek.

Entrektinib predstavlja slabi P-gp supstrat na osnovu in vitro podataka. Tačan in vivo doprinos P-gp nije poznat. M5 je supstrat P-gp. Entrektinib nije supstrat BCRP ali je M5 supstrat BCRP. Entrektinib i M5 nijesu supstrati OATP 1B1 ili OATP1B3.

Resorpcija

Nakon oralne primjene jedne doze 600 mg lijeka Rozlytrek nakon obroka, kod pacijenata sa NSCLC pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC, entrektinib je brzo resorbovan, dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi (Tmax) nakon otprilike 4 do 6 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, stabilno stanje je postignuto u roku od 5 dana za entrektinib uz dozu od 600 mg jednom dnevno.

Nije zabilježen nikakav klinički značajan uticaj hrane na bioraspoloživost entrektiniba.

Kod zdravih odraslih ispitanika AUC i Cmax lijeka Rozlytrek u obliku filmom obloženih granula bili su slični onima kod primjene kapsula. Kapsule lijeka Rozlytrek primjenjene u obliku suspenzije sa vodom ili mlijekom peroralno ili putem želučane ili nazogastrične sonde postižu sličan AUC i Cmax kao i kapsule koje pacijent proguta cijele.

Distribucija

Proteini ljudske plazme snažno vezuju entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit M5 bez obzira na koncentracije lijeka. Entrektinib i M5 u ljudskoj plazmi su bili slično vezivani proteinima, a > 99% je vezivano pri klinički relevantnoj koncentraciji.

Nakon samo jedne oralne doze entrektiniba, geometrijski srednji volumen distribucije (Vz/F) bio je 600 l, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju lijeka. Entrektinib je pokazao odnose koncentracije u mozgu i koncentracije u plazmi u stabilnom stanju od 0,4 do 2,2 kod više životinjskih vrsta (miševi, pacovi i psi) pri klinički relevantnim sistemskim izloženostima.

Biotransformacija

Entrektinib uglavnom metaboliše CYP3A4 (~76%). Manji doprinosi od nekoliko drugih CYP i UGT1A4 procijenjeni su na ukupno < 25%. Aktivni metabolit M5 (formira ga CYP3A4) i direktni N-glukuronid konjugat, M11, (formira ga UGT1A4) jesu dva glavna identifikovana cirkulišuća metabolita.

Eliminacija

Srednja vrijednost akumulacije u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena na populacionom farmakokinetičkom modelu nakon primjene entrektiniba 600 mg jednom dnevno bila je 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) za M5. Nakon primjene samo jedne doze entrektiniba označenog sa [14C], 83% radioaktivnosti je izlučeno putem fecesa (36% doze kao nepromijenjeni entrektinib, a 22% kao M5) uz minimalno izlučivanje putem urina (3%).

Entrektinib i M5 zaduženi su za oko 73% radioaktivnosti u sistemskoj cirkulaciji pri Cmax i približno polovinu ukupne radioaktivnosti AUCinf.

Populaciona farmakokinetička analiza procijenila je da je očigledan klirens CL/F bio 19,6 l/h za entrektinib i 52,4 l/h za M5. Poluvrijemena eliminacije entrektiniba i M5 procijenjena su na 20, odnosno 40 sati.

Linearnost/nelinearnost

Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika entrektiniba procjenjivala se kod 78 pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 mjeseca. Kod pacienata uzrasta od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci primjenjivala se doza od 250 mg/m2, dok se kod pacijenta uzrasta od > 6 mjeseci primjenjivala doza od 300 mg/m2 prema 5 kategorija tjelesne površine, pri čemu je najviša doza iznosila 600 mg za djecu tjelesne površine ≥ 1,51 m2.

Podaci iz populacionih farmakokinetičkih analiza pokazuju da kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 godina i starijih, doza lijeka Rozlytrek od 300 mg jednom dnevno kod tjelesne površine u rasponu od 0,81 m2 do 1,10 m2, odnosno doza od 400 mg lijeka Rozlytrek jednom dnevno za raspon BSA 1,11 m2 do 1,50 m2, i doza od 600 mg lijeka Rozlytrek jednom dnevno za raspon BSA ≥1,51 m2 dovode do slične sistemske izloženosti zabilježene kod odraslih liječenih dozom lijeka Rozlytrek od 600 mg jednom dnevno.

Podaci iz nekompartmentalne analize kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do < 6 godina pokazali su da je objedinjena sistemska izloženost entrektinibu i metabolitu M5 kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali Rozlytrek u dozi od 250 mg/m2 ili 300 mg/m2 jednom dnevno u načelu bila manja od srednje vrijednosti sistemske izloženosti kod odraslih pacijenata koji su primali lijek Rozlytrek u dozi od 600 mg jednom dnevno. Preporučena doza u toj uzrasnoj grupi zasniva se na dostupnim podacima o efikasnosti i bezbjednosti.

Starije osobe

Nijesu zabilježene razlike u izloženosti entrektinibu kod pacijenata starijih od 65 godina i mlađih odraslih pacijenata na osnovu farmakokinetičke analize.

Oštećenje funkcije bubrega

Zanemarljive količine entrektiniba i aktivnog metabolita M5 izlučuju se nepromijenjene putem urina (~3% doze) što pokazuje da bubrežni klirens igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, oštećena funkcija bubrega ne utiče značajnije na farmakokinetiku entrektiniba. Dejstvo teškog oštećenja bubrega na farmakokinetiku entrektiniba nije poznato.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrijednosti AUClast entrektiniba i metabolita M5 nijesu ukazale ni na kakvu relevantnu promjenu u grupama sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa grupom sa normalnom funkcijom. U odnosu na grupu sa normalnom funkcijom jetre, odnos geometrijskih srednjih vrijednosti AUClast (90% CI) iznosio je 1,30 (0,889; 1,89) za grupu sa blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za grupu sa umjerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Za nevezani entrektinib i M5, odnos geometrijskih srednjih vrijednosti AUClast (fu) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21; 3,02) za grupu sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 1,57 (1,06; 2,31) za grupu sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre te 2,34 (1,57; 3,48) za grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa grupom sa normalnom funkcijom jetre. Iako je uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetičke parametre nevezanog lijeka uopšteno slijedio obrazac sličan onom kod uticaja na farmakokinetičke parametre ukupnog lijeka, zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti, rezultate treba tumačiti sa oprezom.

Uz to je takođe primijećeno da je varijabilnost sistemske izloženosti bila visoka, a primijećeni nivoi izloženosti preklapali su se u svim ispitivanim grupama (vidjeti dio 4.2).

Uticaj tjelesne težine, rase i pola

Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici entrektiniba na osnovu pola, (Azijati, crna i bijela rasa) i tjelesne mase (4 kg do 130 kg).

Kancerogenost

Nijesu sprovedene studije kancerogenosti kojima bi se ustanovio kancerogeni potencijal entrektiniba.

Genotoksičnost

Entrektinib nije bio mutagen in vitro na testu bakterijske reverzne mutacije (Ames), ali je pokazao potencijal za abnormalnu hromozomsku segregaciju (aneugeničnost) u kultivisanim humanim limfocitima iz periferne krvi. Entrektinib nije bio klastogen ili aneugen u in vivo testu mikronukleusa na pacovima i nije doveo do oštećenja DNK u komet testu na pacovima.

Poremećaj fertiliteta

Nijesu sprovedene posebne studije plodnosti na životinjama kojima bi se procijenilo dejstvo entrektiniba. Nijesu zabilježena neželjena dejstva entrektiniba na reproduktivne organe mužjaka i ženki u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima pri izloženosti približno 2,4 odnosno 0,6 puta od izloženosti kod ljudi u preporučenoj dozi (na osnovu AUC).

Reproduktivna toksičnost

U studiji embrio-fetusnog razvoja na pacovima, maternalna toksičnost (smanjeni porast tjelesne mase i konzumiranja hrane) i malformacije fetusa (uključujući deformitete zatvaranja tijela i malformacije pršljenova i rebara), bile su zabilježene za entrektinib od 200 mg/kg/dan, što predstavlja približno 2 puta veću izloženost nego kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi. Smanjena tjelesna masa fetusa koja je zavisila od odgovora na dozu (niska, srednja i visoka doza) i smanjena skeletna osifikacija (srednja i visoka doza) zabilježene su pri izloženosti manjoj od 2 puta od ljudske izloženosti prema AUC u preporučenoj dozi.

Studije toksičnosti ponovljene doze

Toksičnosti povezane sa entrektinibom u studijama ponovljenih doza na odraslim pacovima i psima i mladim pacovima zabilježene su u centralnom nervnom sistemu (konvulzije, abnormalan hod, tremori) pri izloženostima ≥ 0,2 puta većim od izloženosti ljudi prema Cmax u preporučenoj dozi, na koži (kraste/čirevi) i smanjenim parametrima RBC pri izloženosti ≥ 0,1 put većoj od izloženosti kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi. Kod odraslih pacova i pasa zabilježena su dejstva na jetru (povišena ALT i hepatocelularna nekroza) pri izloženosti ≥ 0,6 puta većoj od izloženosti ljudi prema AUC u preporučenoj dozi. Kod pasa su takođe zabilježene dijareja pri izloženosti ≥ 0,1 put većoj od izloženosti kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi i produženje QT/QTc intervala pri izloženosti ≥ 0,1 put većoj od izloženosti kod ljudi prema Cmax u preporučenoj dozi.

Toksikološka studija na mladim pacovima

U toksikološkoj studiji na mladim pacovima koja je trajala 13 nedjelja, životinjama je davana doza od 7. postnatalnog dana do 97. dana (što otprilike odgovara periodu od novorođenčeta do odrasle osobe kod ljudi). Pored uticaja na CNS, ptoze i uticaja na kožu, zabilježeni su i smanjeni parametri RBC i uticaj na rast i razvoj kada su u pitanju faze doziranja i oporavka, uključujući i smanjeno dobijanje na tjelesnoj masi i kasnije polno sazrijevanje (pri ≥ 4 mg/kg/dan, približno 0,1 veća izloženost nego kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi). Zabilježeni su deficiti u neurobihevioralnim procjenama uključujući funkcionalnu opservacionu tjelesnu povredu (manjena širina raskoraka doskočnih nogu [engl. landing foot splay], smanjena snaga snaga hvata [engl. grip strength] prednjih i zadnjih udova koja se manifestovala u starijem dobu) i ocjenom učenja i pamćenja (pri ≥ 8 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,2 puta veća od izloženosti kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi), kao i smanjena dužina femura (pri ≥ 16 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,3 puta veća od izloženosti ljudi prema AUC u preporučenoj dozi).

Sadržaj kapsule

vinska kiselina (E334)

laktoza

hipromeloza (E464)

krospovidon (E1202)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

magnezijum stearat (E470b)

Omotač kapsule

hipromeloza (E464)

titanijum dioksid (E171)

žuti gvožđe oksid (E172 - tvrda kapsula od 100 mg),

boja „Sunset yellow“ FCF (E110 - tvrda kapsula od 200 mg)

Mastilo za štampu

šelak (E904)

propilen glikol (E1520)

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenljivo.

4 godine.

Nakon pripreme u obliku oralne suspenzije lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni u roku od 2 sata, oralnu suspenziju treba baciti.

Čuvati u originalnom pakovanju i čuvati bocu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda

Boce od HDPE koje sadrže 30 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem koji djeca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u poklopac.

169672014605000Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda

Boce od HDPE koje sadrže 90 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem koji djeca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i desikant silika gel integrisan u poklopac.

Priprema oralne suspenzije

Kapsulu(e) treba pažljivo otvoriti i sadržaj pomiješati sa pitkom vodom ili mlijekom sobne temperature kako bi se pripremila oralna suspenzija (vidjeti Tabelu 11). Tokom pripreme oralne suspenzije nemojte dodirivati oči, nos ni usta.

Prije primjene prve doze zdravstveni radnik treba navesti pacijentu ili njegovatelju tačnu zapreminu vode ili mlijeka koji treba dodati sadržaju kapsule(a) kako bi se pripremila oralna suspenzija te tačnu zapreminu oralne suspenzije koju treba uvući u špric da bi se dobila preporučena doza, kako je navedeno u dijelu 4.2 i Tabeli 11.

Snadbijte pacijenta ili njegovatelja priborom za odmjeravanje (npr. špricem za usta). Na raspolaganju im treba da budu špric (sa gradacijskim oznakama od 0,5 ml) i čaša (prazna i čista) dovoljno velika za zapreminu suspenzije koja će se pripremiti. Špric i čaša nijesu uključene u pakovanje.

Špric i čaša mogu se ponovno koristiti u skladu sa smjernicama proizvođača. Zdravstveni radnik treba napomenuti pacijentu ili njegovatelju da taj špric i čašu koriste isključivo za pripremu suspenzije lijeka Rozlytrek i čuvaju izvan pogleda i domašaja djece ili drugih osoba osim njegovatelja ili roditelja.

Oralna suspenzija mora se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni u roku od 2 sata, suspenziju treba baciti.

Tabela 11: Priprema kapsula lijeka Rozlytrek u obliku oralne suspenzije

Detaljna uputstva za pripremu i primjenu kapsula pripremljenih u obliku oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva za lijek.

Uputstva za upotrebu enteralne sonde

• Provjerite veličinu i dimenzije enteralne sonde u uputstvima proizvođača.
• Za primjenu lijeka kroz enteralnu sondu uvucite suspenziju u špric.
• Volumen doze od ≥ 3 ml treba podijeliti na najmanje dva alikvota (odgovarajuće zapremine), a sondu isprati nakon svake primjene.
• Za primjenu alikvota od ≥ 3 ml treba koristiti enteralnu sondu veličine ≥ 8 FR.
• Između primjene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlijekom u zapremini koji je jednaka zapremini primijenjenog alikvota.
• Kod novorođenčadi i djece sa ograničenjem unosa tečnosti možda će biti potrebno da se upotrijebe minimalne zapremine za ispiranje od 1 ml do 3 ml da bi se primijenio lijek Rozlytrek. Alikvote treba prilagoditi u skladu sa tim.
• Zapreminu doze od 30 ml treba podijeliti na najmanje tri (10 ml) alikvota. Između primjene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlijekom zapremine od 10 ml.

Nakon primjene lijeka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili mlijekom.

Neupotrijebljeni lijek uključujući preostalu suspenziju (koja nije primijenjena) se uništava u skladu sa važećim propisima. Preostala suspenzija (koja nije primijenjena) ne smije se baciti u odvod. Ove mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta je lijek Rozlytrek

Lijek Rozlytrek je lijek za liječenje raka koji sadrži aktivnu supstancu entrektinib.

Čemu je namijenjen lijek Rozlytrek

Lijek Rozlytrek se koristi za liječenje ili:

• Odraslih, adolescenata i djece od 1 mjeseca sa solidnim tumorom (rakom) u različitim djelovima organizma koji izaziva promjena u genu neurotrofnog receptora tirozin kinaze (NTRK), ili
• odraslih sa vrstom raka pluća koji se naziva „nesitnoćelijski karcinom pluća” (NSCLC) a izaziva ga promjena u genu naziva ROS1.

Ovaj lijek se koristi za liječenje solidnih tumora:

• ako je test pokazao da u ćelijama raka koji imate postoji promjena u genima koji se nazivaju NTRK (vidjeti dio „Kako Rozlytrek djeluje“ u nastavku)
• ako se proširio u pogođenom organu ili u druge organe u Vašem organizmu, ili ukoliko postoji velika vjerovatnoća da će operacija za uklanjanje raka uzrokovati teške komplikacije
• ako do sad nijeste primali terapiju ljekovima koji se nazivaju NTRK inhibitori i
• ako druge vrste liječenja nijesu imale efekta ili za Vas nijesu odgovarajuće.

Ovaj lijek se koristi ukoliko je rak pluća (NSCLC) koji imate:

• ROS1 pozitivan – to znači da u ćelijama raka koji imate postoji promjena u genu koji se naziva ROS1 (vidjeti „Kako lijek Rozlytrek djeluje” u nastavku),
• uznapedovao – na primjer, ukoliko se proširio u druge djelove organizma (metastazirao), i
• dosada nijeste primali terapiju ljekovima koji se nazivaju ROS1 inhibitori.

Kako lijek Rozlytrek djeluje

Lijek Rozlytrek djeluje tako što blokira dejstvo neispravnih enzima. Neispravnost tih enzima je posljedica promjena u genima NTRK ili ROS1 koji su odgovorni za njihovo stvaranje. Takvi neispravni, ogrešni enzimi podstiču rast ćelija raka.

Lijek Rozlytrek može da uspori ili zaustavi rast raka. Takođe može pomoći u smanjivanju raka koji imate.

Lijek Rozlytrek ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na entrektinib ili bilo koji drugi sastojak tog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ukoliko nijeste sasvim sigurni, porazgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Rozlytrek.

Upozorenja i mjere opreza:

Porazgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Rozlytrek ukoliko:

• je kod Vas nedavno došlo do gubitka pamćenja, zbunjenosti, pojave halucinacija ili promjene psihičnog stanja
• je kod Vas dolazilo do preloma kostiju ili stanja koja mogu da povećaju Vaš rizik od preloma kostiju, što se naziva „osteoporoza” ili „osteopenija”
• uzimate lijek za snižavanje nivoa mokraćne kiseline u krvi
• uzimate ljekove za sniženje nivoa mokraćne kiseline u krvi
• imate srčanu slabost (kad srce otežano pumpa krv i tako snabdijeva tijelo kiseonikom) – znaci mogu uključivati kašalj, osjećaj gubitka daha ili oticanje u nogama i rukama
• ste ikada ranije imali bolesti srca ili problem sa provodljivošću srca koji se naziva produženi QTc interval – on se pokazuje na elektrokardiogramu (EKG-u), ili ma osnovu niske vrijednosti elektrolita u krvi
• imate nasljedni problem koji se naziva „netolerancija na galaktozu”, „urođeni nedostatak laktaze” ili „malapsorpcija glukoze-galaktoze”.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Rozlytrek.

Djeca i adolescenti

Lijek Rozlytrek namijenjen za primjenu kod adolescenata i djece starije od 1 mjeseca.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge ljekove. To je važno zato što lijek Rozlytrek može da utiče na način na koji neki drugi ljekovi djeluju. Takođe, neki drugi ljekovi mogu da utiču na način na koji lijek Rozlytrek djeluje.

Posebno treba da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

• protiv gljivičnih infekcija (antimikotike) – kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol
• za liječenje SIDA-e/ HIV-a – kao što su ritonavir ili sakvinavir
• protiv depresije – kao što su paroksetin, fluvoksamin ili biljni lijek protiv depresije - kantarion
• za sprečavanje napada– kao što su fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital
• za tuberkulozu – kao što su rifampicin, rifabutin
• za solidne vrste raka i rak krvi – topotekan, lapatinib, mitoksantron, apalutamid ili metotreksat
• protiv upale zglobova ili autoimune bolesti zglobova (reumatoidnog artritisa) – metotreksat
• protiv migrene – ergotamin
• za jake bolove – fentanil
• za psihičke bolesti (psihoze) ili Turetov sindrom – pimozid
• za nepravilan srčani ritam– kvinidin
• za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka – varfarin ili dabigatran eteksilat
• protiv želudačnog refluksa (gorušice) – cisaprid ili omeprazol
• za sniženje nivoa holesterola u krvi – atorvastatin, pravastatin ili rosuvastatin
• za potiskivanje funkcije imunskog sistema Vašeg organizma ili sprečavanje odbacivanja presađenog organa – sirolimus, takrolimus ili ciklosporin,
• za sniženje nivoa šećera u krvi – repaglinid ili tolbutamid
• protiv visokog krvnog pritiska – bosentan, felodipin, nifedipin ili verapamil
• za upalu ili mučninu - deksametazon

Ukoliko se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ukoliko nijeste sigurni), porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Rozlytrek.

Uzimanje lijeka Rozlytrek sa hranom i pićem

Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut ili seviljske pomorandže tokom terapije lijekom Rozlytrek. Tako se može povećati količina lijeka u Vašoj krvi do štetnog nivoa.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene i kontracepcija

Morate izbjegavati dok uzimate ovaj lijek jer može naškoditi djetetu. Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, morate da koristite visoko efikasnu kontracepciju dok ste na terapiji i još najmanje 5 nedjelja nakon što sa njom prestanete.

Nije poznato da li lijek Rozlytrek može da smanji dejstvo ljekova za kontrolu rađanja (kontraceptivnih pilula ili implantiranih hormonskih kontraceptiva). Trebalo bi da koristite još jednu pouzdanu metodu za kontrolu rađanja kao što je metoda mehaničke barijere (poput kondoma).

Porazgovarajte sa svojim ljekarom o pravim metodama za kontracepcije za Vas i Vašeg partnera. Muškarci i kontracepcija

Vaša partnerka mora izbjegavati trudnoću dok uzimate ovaj lijek jer on može da naškodi djetetu. Ukoliko Vaša partnerka može da ostane u drugom stanju, morate da koristite visoko efikasnu kontracepciju:

• dok ste na terapiji i
• još najmanje 3 mjeseca nakon što sa njom prestanete.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom o pravim metodama za kontracepcije za Vas i Vašu partnerku.

Trudnoća

• Nemojte da uzimate lijek Rozlytrek ukoliko ste u drugom stanju. On može da naškodi Vašem djetetu.
• Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lijek ili u periodu od 5 nedjelja nakon što ste uzeli posljednju dozu, odmah to recite svom ljekaru.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lijek. Nije poznato da li lijek Rozlytrek prelazi u majčino mlijeko, i da li tako može da naškodi Vašem djetetu.

Uticaj lijeka Rozlytrek na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Rozlytrek može da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje motornim vozilima, vožnje bicikla ili rukovanje mašinama. Lijek Rozlytrek može da izazove:

• zamagljen vid
• osjećaj umora, osjećaj ošamućenosti ili
• nesvijesticu
• promjene psihičkog statusa, zbunjenost ili možete vidjeti stvari kojih zapravo nema (imati halucinacije).

Ukoliko do toga dođe, ne treba da vozite, koristite bicikl ili upravljate teškim mašinama sve dok se ne budete osjećali bolje. Porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom o tome da li je u redu da upravljate vozilima, vozite biciklu ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rozlytrek

Lijek Rozlytrek sadrži:

• laktozu (jednu vrstu šećera). Ako Vam je ljekar rekao da imate netoleranciju na neke šećere, obratite mu se prije nego što uzmete ovaj lijek.
• boju „Sunset yellow“ FCF (E110) samo u tvrdim kapsulama od 200 mg. To je boja koja može da izazove alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Količina lijeka koja se uzima

Za drasle

• Preporučena doza je 3 kapsule od 200 mg jednom dnevno (ukupna količina 600 mg).
• Ukoliko se ne osjećate dobro, nekada Vaš lijekar može da smanji dozu, prekine terapiju na kraće vrijeme ili da sasvim prekine terapiju.

Za adolescente i djecu stariju od 1 mjeseca

• Djetetov ljekar će izračunati pravilnu dozu – to će zavisiti od visine i težine djeteta.
• Djetetov ljekar će provjeravati dozu i po potrebi je promijeniti

Lijek Rozlytrek je dostupan i u obliku filmom obloženih granula u kesici za pacijente koji ne mogu

progutati kapsule, ali mogu gutati meku hranu.

* Lijek Rozlytrek 50 mg filmom obložene granule u kesici nije registrovan u Crnoj Gori.

Kako se uzima lijek Rozlytrek

Progutajte lijek Rozlytrek – uz obrok ili van obroka.

Ljekar Vam može reći da uzimate kapsule leka Rozlytrek na dva načina:

• Svaku kapsulu progutajte cijelu. Nemojte drobiti ni žvakati kapsule
• Uzmite lijek pripremljen u obliku oralne suspenzije kroz usta (koristeći špric za usta) ili, ako je to potrebno, putem sonde za hranjenje.

Pročitajte „Uputstva za upotrebu“ na kraju ovog uputstva za lijek.

Pažljivo pročitajte i slijedite „Uputstva za upotrebu“ na kraju ovog Uputstva za lijek o tome kako uzimati ili davati lijek Rozlytrek. U njima se navode pojedinosti o tome kako pripremiti, odmjeriti i uzeti ili pacijentu dati dozu lijeka Rozlytrek pripremljenog u obliku oralne suspenzije:

• kroz usta ili
• kroz sondu za hranjenje (kao što je želučana ili nazogastrična sonda).

Ukoliko povratite nakon što uzmete lijek Rozlytrek

Ukoliko odmah poslije uzimanja doze lijeka Rozlytrek povratite, uzmite drugu dozu.

Kad se kapsule primjenjuju u obliku oralne suspenzije

Ako pacijent djelimično ili potpuno povrati ili ispljune lijek odmah nakon primjene doze, savjetujte se sa pacijentovim ljekarom ili farmaceutom oko sljedećih koraka.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Rozlytrek se primjenjuje kod adolescenata i djece starije od 1 mjeseca.

Ako ste uzeli više lijeka Rozlytrek nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Rozlytrek nego što je trebalo, porazgovarajte sa ljekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje lijeka i ovo uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rozlytrek

• Ukoliko je do Vaše sljedeće doze ostalo više od 12 sati, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite.
• Ukoliko je ostalo manje od 12 sati do Vaše sljedeće doze, nemojte uzimati propuštenu dozu već uzmite narednu dozu u uobičajeno vreme.
• Nemojte da uzimate dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Rozlytrek

Nemojte da prestajete sa uzimanjem ovog lijeka pre nego što porazgovarate sa svojim ljekarom. Važno je da uzimateovaj lijek svakog dana onoliko dugo koliko Vam je ljekar propisao.

Ukoliko imate bilo kakvih daljih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Rozlytrek može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Pri upotrebi ovog lijeka mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara odmah ukoliko primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih neželjenih reakcija. Vaš ljekar može da smanji dozu, prekine terapiju u kraćem periodu ili da sasvim prekine terapiju ako:

• imate kašalj, gubitak daha ili oticanje (zadržavanje tečnosti) u nogama i rukama. To mogu biti znaci problema sa srcem (kognestivna slabost srca)
• osjećate zbunjenost, imate promjene raspoloženja, probleme sa pamćenjem ili (vidite stvari kojih zapravo nema (halucinacije))
• osjećate ošamućenost ili vrtoglavicu, ili osjećate da Vam srce nepravilno ili ubrzano kuca, jer to može biti znak poremećaja otkucaja srca
• osjećate bolove u zglobovima, bolove u kostima, primjećujete deformitete ili promjene u sposobnosti kretanja, jer to mogu biti znaci preloma
• imate probleme sa bubrezima ili artritis, možda imate velike koncentracije mokraćne kiseline u Vašoj krvi.

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koju od tih neželjenih reakcija.

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite lijekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava:

Veoma česta: (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata)

• osjećaj umora
• promjena ukusa
• osjećaj nestabilnosti ili ošamućenosti
• zamagljen vid
• oticanje
• proliv ili zatvor
• povraćanje ili osjećaj mučnine
• otežano gutanje
• abnormalan osjećaj dodira, slično svrabu, peckanju ili žarenju
• osip
• nedostatak vazduha
• kašalj ili povišena tjelesna temperatura
• glavobolja
• dobijanje na težini
• povraćanje
• bol ili slabost u mišićima
• bol uključujući bol u leđima, bol u vratu, bol u mišićima i kostima, bol u ekstremitetima
• bol u želucu
• bol u zglobovima
• abnormalan neprijatan osjećaj u rukama ili nogama
• gubitak mišićne koordinacije, nestabilnost prilikom hoda
• poremećaj uobičajenog sna
• infekcija pluća
• infekcija mokraćnih puteva
• nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćne bešike
• gubitak apetita
• nizak krvni pritisak
• smanjen broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija koja se nazivaju neutrofili
• nedovoljan broj crvenih krvniih ćelija (anemija)
• povišeni nivoi enzima jetre u krvi (AST/ALT)
• povišen nivo kreatinina u krvi (to je supstanca koju obično bubrezi izlučuju eliminišu kroz mokraću)

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata

• poremećaji raspoloženja
• dehidratacija (gubitak tečnosti)
• tečnost oko pluća
• nesvjestica
• pojačana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost

Povremena: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata

• promjene u određenim hemijskim materijama u Vašoj krvi koje izaziva brzo razlaganje ćelija tumora, to može da dovede do oštećenja organa, uključujući bubrege, srce i jetru

Obavjestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koje od prethodno navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i na bočici nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju i čuvati bocu čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Nakon pripreme oralne suspenzije lijek čuvajte na temperaturi ispod 30°C i primijenite u roku od 2 sata.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rozlytrek

• Aktivna supstanca je entrektinib.

Rozlytrek 100 mg: svaka kapsula sadrži 100 mg entrektiniba.

Rozlytrek 200 mg: svaka kapsula sadrži 200 mg entrektiniba.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: vinska kiselina (E334), laktoza (pogledati dio 2 „Rozlytrek sadrži laktozu”), hipromeloza (E464), krospovidon (E1202), celuloza, mikrokristalna (E460), silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551), magnezijum stearat (E470b).

Omotač kapsule: hipromeloza, titanijum dioksid (E171), žuti gvožđe oksid (E172, za Rozlytrek 100 mg kapsule) i boja „Sunset yellow“ FCF (E110, za Rozlytrek 200 mg kapsule). Pogledajte dio 2 „Rozlytrek sadrži boju „Sunset yellow“ FCF (E110)”.

Mastilo za štampu: šelak, propilen glikol i boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lijek Rozlytrek i sadržaj pakovanja

Rozlytrek 100 mg tvrde kapsule su neprozirne, žute, sa oznakom ENT 100 utisnutom plavom bojom na tijelu.

Rozlytrek 200 mg tvrde kapsule su neprozirne, narandžaste, sa oznakom ENT 200 utisnutom plavom bojom na tijelu.

Kapsule se isporučuju u bočicama koje sadrže ili:

• 30 tvrdih kapsula lijeka Rozlytrek 100 mg, ili
• 90 tvrdih kapsula lijeka Rozlytrek 200 mg.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

„Hoffmann-La Roche Ltd“ D.S.D. Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Prva dozvola:

Rozlytrek, kapsula, tvrda, 100 mg: 2030/23/2674 - 6835 od 18.07.2023. godine

Rozlytrek, kapsula, tvrda, 200 mg: 2030/23/2675 - 6834 od 18.07.2023. godine

Obnova dozvole:

Rozlytrek, kapsula, tvrda, 100 mg: 2030/24/5052 – 7751 od 03.10.2024. godine

Rozlytrek, kapsula, tvrda, 200 mg: 2030/24/5054 – 7750 od 03.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Fabruar, 2025. godine

Uputstva za upotrebu

Rozlytrek

(entrektinib)

kapsule za oralnu primjenu

(primijenjene cijele ili u obliku oralne suspenzije)

Ova Uputstva za upotrebu sadrže informacije o tome kako uzimati i davati Rozlytrek kapsule.

Lijek Rozlytrek kapsule mogu se progutati cijele ili pripremiti u obliku suspenzije te uzeti ili dati pacijenti kroz usta ili kroz želučanu ili nazogastričnu sondu.

Prije početka liječenja

• Pročitajte ova Uputstva za upotrebu prije uzimanja ili davanja lijeka Rozlytrek kapsula.
• Zamolite svog zdravstvenog radnika da Vam pokaže kako primijeniti lijek Rozlytrek prije nego što započnete liječenje.
• Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa primijenom lijeka Rozlytrek, obratite se svom zdravstvenom radniku.

Važne informacije koje trebate znati prije pripreme i uzimanja ili davanja lijeka Rozlytrek

• Zdravstveni radnik treba da Vam pokaže kako ćete pravilno pripremiti i uzeti ili dati dozu lijeka Rozlytrek kapsula. Uvijek uzmite ili pacijentu dajte lijek Rozlytrek kapsule tačno onako kako Vam je rekao zdravstveni radnik.
• Nemojte uzimati ili davati lijek Rozlytrek drugoj osobi prije nego što Vam zdravstveni radnik pokaže kako pravilno uzeti ili dati lijek Rozlytrek.
• Operite ruke prije i nakon primjene lijeka Rozlytrek. Tokom pripreme oralne suspenzije nemojte dodirivati oči, nos ni usta.
• Prije primjene provjerite rok upotrebe i pregledajte ima li kakvih oštećenja na lijeku. Nemojte upotrijebiti lijek ako je istekao rok upotrebe ili ako je oštećen.
• Kod uzimanja cijelih kapsula, ako povratite odmah nakon uzimanja doze lijeka Rozlytrek, uzmite novu dozu.
• Kod primjene kapsula u obliku oralne suspenzije, ako pacijent djelimično ili potpuno povrati ili ispljune lijek odmah nakon primjene doze, savetujte se sa pacijentovim ljekarom ili farmaceutom oko daljih koraka.
• Oralnu suspenziju treba primijeniti u roku od 2 sata od pripreme.

Primjena lijeka Rozlytrek u obliku cijele kapsule kroz usta

Zdravstveni radnik će odreditu odgovarajuću dnevnu dozu lijeka Rozlytrek za Vas ili Vaše dijete.

• Progutajte kapsule cijele, sa hranom ili bez nje, sa malo pitke vode, u skladu sa uputstvima Vašeg zdravstvenog radnika.
• Kapsule nemojte drobiti ni žvakati.

Primjena lijeka Rozlytrek u obliku tečne suspenzije - kroz usta ili putem želučane/nazogastrične sonde

Ako Vi ili Vaše dijete ne možete progutati cijele kapsule, lijek Rozlytrek kapsule mogu se pripremiti u obliku suspenzije (u vodi ili mlijeku) i uzeti ili dati pacijentu kroz usta ili sondu za hranjenje.

Zdravstveni radnik reći će Vam koliko kapsula trebate upotrijebiti, tačnu količinu tečnosti (vode ili mlijeka) koju treba pomiješati sa sadržajem kapsula da biste pripremili suspenziju i tačnu količinu suspenzije (ml) koju treba uvući u špric da biste dobili propisanu dozu lijeka Rozlytrek koju treba da uzmete ili date pacijentu.

U Tabeli 1 navedene su propisana doza, broj i jačina potrebnih kapsula, količina vode ili mlijeka koju treba pomješati sa sadržajem kapsula i pripremiti suspenziju i tačna količina suspenzije koju treba uvući u špric da biste dobili propisanu dozu koju treba da uzmete ili date pacijentu.

Možda ćete morati odmjeriti manju zapreminu suspenzije nego što ste pripremili da biste uzeli ili pacijentu dali tačnu propisanu dozu lijeka Rozlytrek.

Za pripremu suspenzije trebaće Vam:

• broj kapsula koji Vam je rekao zdravstveni radnik
• čista prazna čaša (nije uključena u pakovanje)
• čaša pitke vode ili mlijeka sobne temperature (ispod 30°C)
• špric za usta (koju Vam je dao ljekar) sa gradacijskim oznakama od 0,5 ml
• papirni peškir

Priprema suspenzije lijeka Rozlytrek

Primjena kroz usta

Primjena kroz želučanu ili nazogastričnu sondu

Čuvanje lijeka Rozlytrek

• Lijek čuvajte na temperaturi ispod 30°C u originalnom pakovanju, a bočicu držite čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.
• Bacite lijek Rozlytrek ako je bio izložen temperaturama iznad 30°C.
• Nakon pripreme oralne suspenzije lijek čuvajte na temperaturi ispod 30°C i primijenite ga u roku od 2 sata od pripreme.
• Lijek Rozlytrek uvijek čuvajte izvan pogleda i domašaja djece.