ROXIPER 10mg + 4mg + 1.25mg film tableta

Lijek Roxiper je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom primjenom perindoprila, indapamida i rosuvastatina, davanih u istim dozama kao u ovoj kombinaciji u liječenju esencijalne hipertenzije i jednom od sljedećih stanja: hiperholesterolemija (primarna hiperholesterolemija [tip IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju], mješovita dislipidemija [tip IIb] ili homozigotna porodična hiperholesterolemija).

Doziranje

Preporučena doza lijeka Roxiper je jedna tableta dnevno. Najbolje je da se uzima ujutru, prije obroka.

Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Prije prelaska na lijek Roxiper krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama monokomponenata, davanim u isto vrijeme. Doza lijeka Roxiper mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promjena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novo dijagnostikovano povezano oboljenje, promjena stanja pacijenta ili usljed interakcija lijeka), treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se utvrdilo doziranje.

Posebne populacije

Starije osobe

Starije osobe mogu da se liječe ovim lijekom ako je funkcija bubrega normalna i nakon procjene odgovora krvnog pritiska.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) ova terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-60 mL/min), upotreba lijeka Roxiper u jačinama 10 mg + 8 mg + 2.5 mg i 20 mg + 8 mg + 2.5 mg je kontraindikovana. Lijek Roxiper nije pogodan za pacijente čiji je klirens kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentnim ljekovima (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina jednakim ili većim od 60 mL/min, nije potrebno prilagođavanje doze.

Uobičajene ljekarske kontrole treba da uključuju često praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma.

Oštećenje jetre

Terapija je kontraindikovana kod teškog oštećenja jetre. Lijek Roxiper je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati dozu.

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, primijećena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (vidjeti dio 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procjenu funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Rasa

Zabilježena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika azijskog porijekla (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznato je da određene vrste genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Pacijentima za koje se zna da imaju ove specifične vrste polimorfizma, preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se kada se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, vidjeti djelove 4.4. i 4.5). Kada god je to moguće, trebalo bi razmotriti druge ljekove i, ako je neophodno, razmotriti privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je istovremena primjena ovih ljekova sa rosuvastatinom neizbježna, mora se pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije te prilagođavanje doziranja rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Lijek Roxiper se ne smije koristiti kod djece i adolescenata zato što nije utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka Roxiper u ovim uzrasnim grupama.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

U vezi sa rosuvastatinom:

• preosjetljivost na rosuvastatin,
• aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjen, perzistentan porast transaminaza u serumu i povećane vrijednosti transaminaze koje 3 x prelaze gornju granicu normale (GGN),
• pacijenti sa miopatijom,
• istovremena primjena u kombinaciji sa lijekom sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5),
• pacijenti koji istovremeno uzimaju ciklosporin,
• trudnoća i laktacija i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.

U vezi sa perindoprilom:

• preosjetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor,
• angioedem (Kvinkeov edem) povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi (vidjeti dio 4.4),
• nasljedni ili idiopatski angioedem,
• drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6),
• istovremena primjena lijeka Roxiper sa ljekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5. i 5.1),

- istovremena primjena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija lijekom Roxiper se ne smije započeti prije nego što prođe 36 sati od zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti takođe djelove 4.4. i 4.5),

- ekstrakorporalno liječenje koje dovodi do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),

- značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije jednog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

U vezi sa indapamidom:

• preosjetljivost na indapamid ili na neki drugi sulfonamid,
• hepatička encefalopatija,
• teško oštećenje jetre,
• hipokalemija.

U vezi sa lijekom Roxiper:

Sve kontraindikacije povezane sa pojedinačnim komponentama, koje su gore navedene, moraju se primijeniti i na lijek Roxiper.

• preosjetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1,
• teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min).

S obzirom na to da ne postoji dovoljno kliničkih iskustava, lijek Roxiper ne treba koristiti kod:

• pacijenata na dijalizi,
• pacijenata sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom koji nijesu na adekvatnoj terapiji.

Litijum

Kombinovanje litijuma i kombinacije perindoprila i indapamida generalno se ne preporučuju (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabilježene su i neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba veoma oprezno koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, kao i kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako već od ranije postoji oslabljena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i teška infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se ovim pacijentima daje perindopril, preporučljivo je da se kod njih obavlja periodična kontrola broja bijelih krvnih zrnaca i da se posavjetuju da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, temperatura) (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i renalne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Liječenje diureticima može biti doprinosni faktor. Gubitak bubrežne funkcije može se javiti i uz manje promjene serumskog kreatinina čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa rijetko je zabilježen kod pacijenata liječenih inhibitorima angiotenzinske konvertaze, uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8). On može da se pojavi bilo kada u toku terapije. U takvim slučajevima treba odmah ukinuti perindopril i uvesti odgovarajući nadzor, kako bi se prije otpuštanja pacijenta obezbijedilo kompletno povlačenje simptoma. U onim slučajevima kada je otok ograničen na lice i usne, ovo stanje se obično povlači bez terapije, iako se pokazalo da su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Kada su uključeni jezik, glotis ili larinks, što može da izazove opstrukciju disajnih puteva, treba odmah uvesti odgovarajuću terapiju, koja uključuje subkutanu primjenu epinefrina u rastvoru 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjere koje obezbjeđuju prohodnost disajnih puteva.

Kod pacijenata crne rase koji su dobijali ACE inhibitore zabilježena je veća incidenca angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji veći rizik od pojave angioedema (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem je rijetko bio zabilježen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa mučninom i povraćanjem ili bez njih), a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg facijalnog angioedema i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk, ili pri operaciji, a simptomi su nestajali poslije ukidanja ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba isključiti u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu.

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije isteka 36 sati od zadnje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti prije isteka 36 sati od zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3. i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa drugim NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptinom, saksagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa respiratornim oštećenjem ili bez njega) (vidjeti dio 4.5). Treba voditi računa pri započinjanju terapije NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptinom, saxagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Zabilježeni su izolovani slučajevi pacijenata kod kojih je došlo do pojave iznenadnih anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija opasnih po život dok su primali ACE inhibitore tokom desenzitizacije na otrov himenoptera (pčele, ose). ACE inhibitore treba pažljivo koristiti kod alergičnih pacijenata koji se nalaze na desenzitizaciji i izbjegavati kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovom. Međutim, moguće je spriječiti pojavu ovih reakcija privremenim prekidanjem terapije ACE inhibitorima najmanje 24 sata prije terapije kod pacijenata kojima je neophodna i terapija ACE inhibitorima i desenzitizacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vrijeme afereze lipoproteina niske gustine (LDL) dekstran-sulfatom rijetko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije izbjegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom (npr. AN 69®), koji su istovremeno liječeni ACE inhibitorom, zabilježene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primjene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenzivnog lijeka.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno neće reagovati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Stoga se ne preporučuje upotreba ovog proizvoda.

Koncentracija kalijuma

Gubitak kalijuma sa hipokalemijom predstavlja veliki rizik prilikom upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidnim. Hipokalijemija može uzrokovati poremećaje mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od pojave nižih vrijednosti kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba spriječiti u visoko rizičnim grupama kao što su stariji i/ili pothranjeni pacijenti, bez obzira na to da li primaju ili ne primaju više ljekova istovremeno, kod pacijenata koji imaju edem i ascit, a boluju od ciroze, srčanih bolesnika i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. U takvim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od aritmija.

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata koji boluju od dijabetesa ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova u kombinaciji sa diuretikom, treba redovno pratiti koncentracije kalijuma u plazmi. Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je korekcija.

Hipokalijemija praćena niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti neizlečiva, ukoliko se nivo magnezijuma u serumu ne poboljša.

Nivo magnezijuma u plazmi

Primijećeno je da tiazidni i njima srodni diuretici uključujući indapamid povećavaju urinarnu sekreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezemije (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8)

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili soli kalijuma

Kombinovanje perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili soli kalijuma generalno se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starost (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidriranje, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamjena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili su prisutni kod onih pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji su povezani sa porastom kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora, acetilsalicilna kiselina ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAID, imunosupresivni agensi kao što su ciklosporin ili takrolimus). Primjena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamjena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa slabijom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da izazove teške, ponekad fatalne aritmije. Ako se istovremena primjena gore spomenutih sredstava smatra prikladnom, treba ih koristiti s oprezom i uz često praćenje nivoa kalijuma u serumu. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, a potrebno je pratiti i serumski kalijum i funkciju bubrega. (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Fotosenzitivnost

Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidima i njima srodnim tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se fotosenzitivne reakcije jave tokom terapije, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se smatra da je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od vještačkih UVA zraka.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučaju teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 mmol), liječenje je kontraindikovano. Lijek Roxiper nije pogodan za upotrebu kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentnim ljekovima (vidjeti dio 4.2).

Kod izvjesnog broja pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez prethodno utvrđenih bubrežnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i početi je ponovo ili sa nižim dozama ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumijeva učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina dvije nedjelje nakon početka terapije, a zatim svaka dva mjeseca tokom uspostavljenog stabilnog terapijskog odgovora. Oštećenje funkcije bubrega zabilježeno je uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećom renalnom insuficijencijom, uključujući i stenozu bubrežne arterije.

Ovaj lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežnih arterija ili stenoze arterije jednog funkcionalnog bubrega.

Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularna po porijeklu, primijećena je kod pacijenata koji su liječeni visokim dozama rosuvastatina, naročito 40 mg, i bila je prolazna ili povremena u većini slučajeva. Pokazalo se da se sa pojavom proteinurije nije moglo predvidjeti akutno ili progresivno oboljenje bubrega (vidjeti dio 4.8).

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidnim u potpunosti su efikasni jedino ukoliko je funkcija bubrega normalna ili samo blago oštećena (koncentracija kreatinina niža od približno 25 mg/L, tj. 220 µmol/L za odrasle).

Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina treba preračunati uzevši u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta, koristeći Kokroftovu formulu:

Clcr = (140 - starost) × tjelesna masa / 0,814 × nivo kreatinina u plazmi

sa: starošću izraženom u godinama,

tjelesnom masom u kg,

nivoom kreatinina u plazmi u µmol/L.

Ova formula može da se primjenjuje za starije muškarce, a za žene bi je trebalo prilagoditi množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija, nastala usljed gubitka tečnosti i natrijuma izazvanog diureticima na početku terapije indapamidom, prouzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može dovesti do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija nema neželjene efekte kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, ali može da pogorša već postojeće oštećenje bubrega.

Hipotenzija i gubitak tečnosti i elektrolita

Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije kod pacijenata sa već postojećim gubitkom natrijuma (posebno kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Stoga je potrebno sprovesti sistematsko testiranje u potrazi za kliničkim znacima gubitka tečnosti i elektrolita, koji se mogu javiti sa povremenim napadima dijareje ili povraćanja. Kod pacijenata kod kojih postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, može biti potrebna primjena intravenske infuzije izotoničnog rastvora.

Prolazna hipotenzija nije razlog da se prekine sa terapijom. Nakon uspostavljanja zadovoljavajuće zapremine krvi i krvnog pritiska, ponovo se može početi terapija uz smanjenu dozu lijeka ili sa samo jednim sastojkom.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, gubitka tečnosti, gubitka elektrolita itd.)

Zabilježena je značajna stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, posebno prilikom značajnog gubitka tečnosti i elektrolita (stroga dijeta sa ograničenim natrijumom ili produžena terapija diureticima), kod pacijenata čiji je krvni pritisak u početku bio nizak, u slučajevima stenoze renalne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima može stoga da dovede, posebno prilikom prvog davanja i tokom prve dvije nedjelje terapije, do iznenadnog pada vrijednosti krvnog pritiska i/ili povećane koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalne renalne insuficijencije. Povremeno, mada rijetko, do ove pojave dolazi naglo i u različitim vremenskim intervalima.

U tim slučajevima terapiju perindoprilom treba započeti nižim dozama pa ih postepeno povećavati.

Renovaskularna hipertenzija

Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Liječenje kombinacijom perindopril/indapamid kod pacijenata sa poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije mora se započeti u bolnici.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka iz lijeve komore.

Kašalj

Tokom primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabilježeni su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prekine terapija. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju javljanja ovog simptoma. Ako se propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje smatra prioritetnim, treba razmotriti nastavak terapije.

Intersticijalna bolest pluća

Kao izuzetak, sa nekim statinima zabilježeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak težine i temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Oštećenje jetre

ACE inhibitori se veoma rijetko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (vidjeti dio 4.8).

Hepatička encefalopatija

Kada je smanjena funkcija jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu da izazovu, pogotovo u slučaju elektrolitnog disbalansa, hepatičku encefalopatiju, koja može dovesti do hepatičke kome. Ukoliko do ovoga dođe, istog trenutka treba prekinuti sa davanjem diuretika.

Koncentracija natrijuma

Koncentraciju natrijuma treba provjeriti prije početka terapije, a zatim u redovnim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati smanjenje nivoa natrijuma, što može imati ozbiljne posljedice. U početku smanjenje koncentracije natrijuma može da prođe asimptomatski i stoga je redovna provjera posebno važna. Ovo mjerenje treba češće raditi kod starijih pacijenata i kod pacijenata koji boluju od ciroze (vidjeti djelove 4.8. i 4.9).

Hiponatremija s hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog efekta su neznatni.

Produženje QT intervala

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podliježu riziku, bez obzira na to da li je uzrok urođen ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji pospješuje nastanak teških aritmija, posebno pojavu torsades de pointes, što može da ima fatalan ishod.

U svim slučajevima neophodna je učestala provjera koncentracije kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti tokom prve nedjelje nakon započinjanja terapije.

Ukoliko su zabilježene niske vrijednosti kalijuma, potrebno ih je korigovati.

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu da dovedu do smanjenja izlučivanja kalcijuma urinom i time do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može da bude povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. Terapiju tada treba prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Mokraćna kiselina

Sklonost ka napadima gihta je povećana kod hiperurikemičnih pacijenata.

Starije osobe

Prije započinjanja terapije treba procijeniti funkciju bubrega i odrediti koncentraciju kalijuma. Početnu dozu lijeka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se mijenjaju vrijednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima kada dolazi do gubitka tečnosti i elektrolita, kako bi se spriječila iznenadna hipotenzija.

Pacijenti koji boluju od ateroskleroze

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa o pacijentima sa ishemičnim bolestima srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije, kod kojih terapiju perindoprilom treba započeti nižom dozom lijeka.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (spontana sklonost ka povećanju nivoa kalijuma), liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu. Glikemija treba pažljivo da se prati kod pacijenata koji su ranije liječeni oralnim antidijabetičkim ljekovima ili insulinom, naročito tokom prvih nekoliko mjeseci terapije ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao klasa podižu vrijednosti glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije za koji su potrebne formalne mjere za dijabetes. Ovaj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika primjenom statina i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (preprandijalna glukoza od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER zabilježena je ukupna frekvencija dijabetes melitusa od 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata sa preprandijalnom glukozom od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Glukoza u krvi

Monitoring glukoze u krvi je važan kod dijabetičara, posebno kada je nivo kalijuma nizak.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) ili pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (spontana sklonost ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom lijeka Roxiper. Ne treba prekidati terapiju beta-blokatorima kod pacijenata koji boluju od hipertenzije sa srčanom insuficijencijom; ACE inhibitore treba dodati beta-blokatorima.

Etničke razlike

Kao i u slučaju drugih inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, djeluje da je perindopril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod crne populacije nego kod drugih populacija, vjerovatno zato što kod crne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanje izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porijekla u poređenju sa bijelom rasom (vidjeti djelove 4.2, 4.3. i 5.2).

Hirurgija/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu da dovedu do hipotenzije kada se primjenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lijek sa hipotenzivnim potencijalom.

Stoga se preporučuje prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima sa dugotrajnim dejstvom, kao što je perindopril, jedan dan prije hirurške intervencije, ako je to moguće.

Sportisti

Sportisti bi trebalo da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu indapamid koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije uz defekte vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.

Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima, a obično se javljaju u roku od nekoliko sati do jedne sedmice nakon početka terapije. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prekid unošenja lijeka što je brže moguće. Može biti potrebno razmatranje hitnog liječenja ili hirurškog liječenja ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati ​​istoriju alergije na sulfonamid ili penicilin.

Dejstva na skeletne mišiće

Dejstva na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i, rijetko, rabdomioliza, zabilježena su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito dozama > 20 mg. Zabilježeni su i veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri upotrebi ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamske interakcije se ne mogu isključiti (vidjeti dio 4.5) i savjetuje se oprez pri njihovoj kombinovanoj upotrebi. Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina nakon pojave lijeka na tržištu veća je pri dozi od 40 mg.

Miastenija gravis ili okularna miastenija

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini indukuju novu ili pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Terapiju lijekom Roxiper treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je (ponovo) primijenjen isti ili drugi statin.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrijednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško analizirati. Ako je nivo CK značajno povišen prije početka terapije (više od 5 puta veći od GGN), u roku od 5–7 dana treba sprovesti ponovno testiranje da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovni test potvrdi da je CK prije početka terapije na nivou koji je više od 5 puta veći od GGN, ne treba započeti terapiju.

Prije terapije rosuvastatinom

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• ličnu ili porodičnu anamnezu sa nasljednim oboljenjima mišića,
• raniju pojavu mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratima,
• zloupotrebu alkohola,
• starost > 70 godina,
• situacije kada može doći do povećanih koncentracija u plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.5. i 5.2),
• istovremenu upotrebu fibrata.

Kod ovih pacijenata korist terapije treba procijeniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrijednosti CK značajno povišene (> 5 x GGN), ne treba počinjati sa terapijom.

Za vrijeme terapije

Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima, slabost ili grčeve, naročito ako su povezani sa osjećajem slabosti ili temperaturom. Kod tih pacijenta treba mjeriti nivo CK. Terapiju treba prekinuti ako se nivo CK značajno poveća (> 5 x GGN) ili ako su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost (čak i ako je nivo CK ≤ 5 x GGN). Ako simptomi nestanu i nivo CK se vrati na normalan, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze sa najmanjom dozom i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje nivoa CK nije obavezno kod asimptomatskih pacijenata. Veoma rijetko je bila zabilježena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. immune-mediated necrotising myopathy - IMNM) tokom i nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Kliničke karakteristike IMNM-a su slabost proksimalnih mišića i povišena kreatin kinaza u serumu, koja se nastavlja uprkos prekidu terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata istovremeno liječenih rosuvastatinom i nekim drugim lijekom. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije bila je primijećena kod pacijenta koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist daljih promjena koncentracije lipida kombinovanom upotrebom rosuvastatina sa fibratima ili nijacinom treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalni rizik ovih kombinacija. Doze od 30 mg i 40 mg rosuvastatina kontraindikovane su sa istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).

Rosuvastatin ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili kod onih koji imaju predispoziciju za razvoj renalne insuficijencije kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće operacije, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita, ili nekontrolisani napadi).

Lijek Roxiper ne smije se davati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, liječenje statinima treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Postoje izveštaji o pojavi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (vidjeti dio 4.5). Pacijenta treba savjetovati da hitno zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bol ili osjetljivost.

Terapija statinima može se ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primjenom lijeka Roxiper i fusidinske kiseline treba razmatrati samo u posebnim slučajevima i sprovoditi je pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se smije sprovoditi isključivo pod ljekarskim nadzorom i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primijećena kod ispitanika koji su dobijali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina kod pacijenata sa HIV infekcijom koji dobijaju inhibitore proteaze i potencijal za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se liječe inhibitorima proteaze. Istovremena primjena sa inhibitorima proteaze se ne savjetuje, osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (vidjeti djelove 4.2. i 4.5).

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Ozbiljne neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek praćenu eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija, i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje Roxiperom treba odmah prekinuti i razmotriti liječenje drugim lijekom.

Ako je prilikom primjene lijeka Roxiper pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Roxiperom kod ovih pacijenata ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

U vezi sa perindoprilom i indapamidom

Istovremena primjena se ne preporučuje

Litijum: reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može dalje da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba perindoprila u kombinaciji sa indapamidom sa litijumom, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4).

Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:

Baklofen: Pojačavanje antihipertenzivnog dejstva. Po potrebi treba pratiti krvni pritisak i bubrežnu funkciju i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID)(uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dnevno): kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni ljekovi NSAIL grupe), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i ljekova NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući i moguću akutnu renalnu insuficijenciju, kao i povećanja kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija oslabljena od ranije. Ovu kombinaciju treba pažljivo primjenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:

Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici: Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećani rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

U vezi sa perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usljed kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.1).

Ljekovi koji izazivaju hiperkalemiju

Iako je nivo kalijuma u serumu obično u granicama normale, kod nekih pacijenata liječenih lijekom Roxiper se može pojaviti hiperkalijemija. Neki ljekovi ili terapijske klase mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, ljekovi NSAIL grupe, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), budući da je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalemije.

Stoga, kombinacija perindoprila sa gore pomenutim ljekovima nije preporučljiva. Ukoliko je konkomitantna upotreba indikovana zbog dokumentovane hipokalemije, ljekove treba uzimati sa povećanim oprezom i čestim kontrolisanjem serumskog kalijuma.

Kontraindikovana istovremena primjena (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrega povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalni tretmani: ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi s negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija s određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereze lipoproteina niske gustine s dekstran sulfatom zbog povećanog rizika od teških anafilaktičkih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebno takvo liječenje, treba razmisliti o upotrebi druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih ljekova.

Sakubitril/valsartan

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti djelove 4.3. i 4.4). Kombinaciju sakubitril/valsartan ne treba uvoditi ranije od 36 sati nakon posljednje doze u liječenju perindoprila. Tretmane sa perindoprilom ne treba uvesti ranije od 36 sati nakon posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena se ne preporučuje

Aliskiren: Kod pacijenata osim dijabetičara ili pacijenata s oštećenjem bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti se povećava (vidjeti dio 4.4).

Istovremena terapija s ACE inhibitorom i blokatorom angiotenzinskih receptora:

U literaturi je objavljeno da je kod pacijenata s utvrđenom aterosklerotičnom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa, istovremena terapija s ACE inhibitorom i blokatorom angiotenzinskih receptora povezana s većom učestalošću hipotenzije, sinkopa, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom jednog agensa renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Dvostruku blokadu (npr. kombinovanjem ACE inhibitora s antagonistom receptora angiotenzina II) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, nivoa kalijuma i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).

Estramustin: Rizik od povećanih neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (triamteren, amilorid, spironolakton, u monoterapiji ili u kombinaciji...), soli kalijuma: Hiperkalijemija (potencijalno letalna), pogotovo udružena sa oštećenjem bubrega. : Ne preporučuje se kombinacija perindoprila sa gore pomenutim ljekovima. Ako je istovremena primjena indikovana, treba ih koristiti s oprezom i uz često praćenje nivoa kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod srčane insuficijencija, vidjeti dio „kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju“.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): pacijenti koji uzimaju istovremeno kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećani rizik za hiperkalemiju (vidjeti dio 4.4).

Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:

Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemijski agensi):

Epidemiološke studije sugerišu da istovremena primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih ljekova (insulini, oralni hipoglikemici) može uzrokovati povećani efekat snižavanja glukoze u krvi uz rizik od hipoglikemije. Čini se da je ovaj fenomen vjerovatniji tokom prvih sedmica kombinovanog liječenja i kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum: Pacijenti na diureticima, a posebno oni kod kojih je prisutna osiromašenost volumenom i/ili solima, mogu imati pretjerano smanjenje krvnog pritiska nakon početka terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnih efekata može se smanjiti prekidom primjene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli prije početka liječenja niskim i progresivnim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla uzrokovati smanjenje količine soli/volumena, ili se terapija diuretikom mora prekinuti prije uvođenja ACE inhibitora, u kojem slučaju se može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalijum ili se mora započeti s ACE inhibitorom niske doze i postepeno povećavati doza.

Kod kongestivne srčane insuficijencije liječene diuretikom, terapiju ACE inhibitorom treba započeti vrlo niskim dozama, ukoliko je moguće nakon smanjenja doze pridruženog diuretika koji ne štiti kalijum.

U svim slučajevima potrebno je pratiti funkciju bubrega (nivo kreatinina) tokom prvih nekoliko sedmica terapije ACE inhibitorima.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): Sa terapijom eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa niskim dozama ACE inhibitora: U liječenju srčane insuficijencije klasa II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom < 40%, i prethodno tretiranom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, rizik od hiperkalemije, potencijalno letalne, posebno u slučaju nepridržavanja preporuka za ovu kombinaciju. Prije započinjanja kombinovane terapije, treba provjeriti odsustvo hiperkalemije i oštećenja bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije u prvom mjesecu liječenja jednom sedmično na početku i jednom mjesečno nakon toga.

Racekadotril: Zna se da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu da izazovu angioedem. Ovaj rizik može biti povećan kada se primjenjuju zajedno sa racekadotrilom (lijek koji se koristi kod akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacijenti koji istovremeno primaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne, hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili dijabetesom) se mogu ipak javiti. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ukoliko je neophodno, revidirati terapiju.

Antihipertenzivna sredstva i vazodilatatori: Istovremena primjena ovih ljekova može povećati hipotenzivna dejstva perindoprila. Istovremena primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Alopurinol, citostatici ili imunosupresivni ljekovi, kortikosteroidi (sistemska primjena) ili prokainamid: Istovremeno uzimanje ovih ljekova sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od pojave leukopenije (vidjeti dio 4.4).

Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo pojedinih anestetika (vidjeti dio 4.4).

Zlato: Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Povećani rizik od angioedema zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) uzrokovane gliptinima kod pacijenata koji se liječe istovremeno ACE inhibitorom.

Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne efekte ACE inhibitora.

Ciklosporin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.

Heparin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.

U vezi sa indapamidom

Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:

Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika od hipokalemije, indapamid treba oprezno primjenjivati kada se koristi sa ljekovima koji su izazivali torsades de pointes kao što su između ostalih: antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, disopiramidi); antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici fenotiazini (npr. hlorpromazin, cijamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge supstance (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin IV, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskih vrijednosti kalijuma i korekcija ukoliko je neophodno: praćenje QT intervala.

Ljekovi za snižavanje kalijuma (amfotercin B (IV put), sistemski glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktidi, stimulativni laksativi): Povećan rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulativne laksative.

Preparati digitalisa

Hipokalijemija i/ili hipomagnezemija potenciraju toksične efekte digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma, magnezijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, prilagoditi terapiju

Alopurinol: Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:

Metformin: Laktična acidoza zbog metformina usljed moguće funkcionalne renalne insuficijencije povezane sa diureticima i posebno sa diureticima Henleove petlje. Metformin se ne smije koristiti kada nivo kreatinina u plazmi pređe 15 mg/L (135 μmol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 μmol/L) kod žena.

Kontrastna sredstva na bazi joda: U slučajevima dehidratacije zbog primjene diuretika, postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze kontrastnih sredstava na bazi joda. Potrebna je rehidratacija prije primjene jodnih kontrasta.

Kalcijum (soli): Postoji rizik od povećane koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin, takrolimus: Postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promjene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema gubitka soli i tečnosti.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode zbog kortikosteroida).

U vezi sa rosuvastatinom

Dejstvo istovremeno primijenjenih drugih ljekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primjena rosuvastatina sa ljekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti djelove 4.2, 4.4. i 4.5, Tabela 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrijednosti PIK za rosuvastatin su bile prosječno 7 puta veće od onih koje su primijećene kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno dobijaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primjena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog lijeka sa dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana sa povećanjem od približno tri puta i sedam puta za vrijednosti PIK i Cmax rosuvastatina, tim redosljedom. Istovremena primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može biti uzeta u obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi ljekovi za snižavanje lipida: Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrijednosti Cmax i PIK za rosuvastatin (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i nijacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje lipida (jednake ili veće od 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno zato što oni mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i 40 mg su kontraindikovane sa istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti dio 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja od 1,2 puta PIK vrijednosti rosuvastatina kod hiperholesterolemičnih ispitanika (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske interakcije, u smislu neželjenih dejstva, između rosuvastatina i ezetimiba ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.4).

Antacid: Istovremena primjena rosuvastatina sa suspenzijama antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je bilo smanjeno kada se antacid davao 2 sata poslije rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja od 20% za PIK i smanjenja od 30% za Cmax rosuvastatina. Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti crijeva prouzrokovanim eritromicinom.

Enzimi citohrom P450: Rezultati ispitivanja u in vitro i in vivo uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, ni induktor citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa ljekovima kao posljedica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišenog nivoa vrijednosti kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primjena rosuvastatina sa drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započeti sa dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno dvostruko ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez interreagujućih ljekova, na primjer, doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).

Ukoliko ljekovi uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje od 2 puta, nije potrebno snižavanje početne doze, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.

Tabela 1. Dejstva istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosljedu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Antagonisti vitamina K: Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja međunarodnog normalizovanog odnosa (INR). Prekid terapije ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U ovim situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Oralna kontraceptivna sredstva/terapija za nadoknadu hormona (HRT): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je do povećanja vrijednosti PIK za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od 34%. Ovo povećanje nivoa u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu hormona, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u velikoj mjeri bila korišćena kod žena u kliničkim ispitivanjima i bila je dobro tolerisana.

Drugi ljekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom primjenom sistemske fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oboje) još uvijek nije poznat. Bilo je izveštaja o

rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je neophodno lečenje sistemskom fusidinskom kiselinom, liječenje rosuvastatinom treba prekinuti

tokom trajanja liječenja fusidnom kiselinom. Takođe pogledati dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Lijek Roxiper je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.

Plodnost

Perindopril i indapamid

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala dejstvo na plodnost kod ženskih i muških pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se efekti na plodnost čovjeka.

Trudnoća

Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili precizni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitorima u drugom i trećem trimestru (vidjeti dio 5.3). Ako je do izloženosti došlo nakon drugog trimestra trudnoće, bubrežnu funkciju i okoštavanje lobanje treba provjeriti ultrazvukom. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

Nema podataka ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda trudnoće) u pogledu primjene indapamida kod trudnica.

Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg trimestra trudnoće može da smanji volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, navodi se da je poželjno izbjegavati primjenu indapamida tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće kontraceptivne mjere.

S obzirom na to da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog lijeka, terapiju treba hitno prekinuti.

Dojenje

Lijek Roxiper je kontraindikovan tokom perioda laktacije.

S obzirom na to da nema dostupnih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbjednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i nedonoščadi.

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mlijeko. Može se javiti preosjetljivost na derivate sulfonamida i hipokalemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani, tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije. Indapamid nije preporučljiv tokom dojenja.

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko kod pacova. Nema podataka u vezi sa ekskrecijom u mlijeko majke kod ljudi. (vidjeti dio 4.3).

Lijek Roxiper ne utiče direktno na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama, ali individualne reakcije povezane sa niskim krvnim pritiskom mogu da se jave kod nekih pacijenata, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima.

Nijesu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, nije vjerovatno da će rosuvastatin uticati na ove sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se tokom terapije može javiti vrtoglavica.

Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama.

• Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su:

-s perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u stomaku, konstipacija, dispepsija, proliv, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, mišićni grčevi i astenija.

-s indapamidom: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba s predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulo-papularni osip.

• Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeća neželjena dejstva mogu se primijetiti tokom liječenja i svrstati po učestalosti:

• Veoma često (≥ 1/10),
• Često (≥ 1/100 do < 1/10),
• Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
• Rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
• Veoma rijetko (< 1/10000),
• Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

MedDRA	Neželjena dejstva	Učestalost
		Perindopril	Indapamid	Rosuvastatin
Infekcije i infestacije	Rinitis	Veoma rijetko	-	-
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Eosinofilija	Povremeno*	-	-
	Agranulocitoza (Vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetko	Veoma rijetko	-
	Aplastična anemija	-	Veoma rijetko	-
	Pancitopenija	Veoma rijetko	-
	Leukopenija	Veoma rijetko	Veoma rijetko	-
	Neutropenija (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetko	-	-
	Hemolitička anemija	Veoma rijetko	Veoma rijetko	-
	Trombocitopenija (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetko	Veoma rijetko	Rijetko
Poremećaji imunog sistema	Hipersenzitivnost (reakcije, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom ka alergijskim i astmatičnim reakcijama)	-	Često	Rijetko
Poremećaji endokrinog sistema	Diabetes mellitus1	-	-	Često
	Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH)	Rijetko	-	-
Poremećaji metabolizma i ishrane	Hipoglikemija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	Povremeno*	-	-
	Hiperkalijemija, reverzibilna po obustavljanju terapije(vidjeti dio 4.4)	Povremeno*	-	-
	Hiponatrijemija (vidjeti dio 4.4)	Povremeno*	Povremeno*	-
	Hiperkalcijemija	-	Veoma rijetko	-
	Hipokalijemija (vidjeti dio 4.4)	-	Često	-
	Hipohloremija	-	Rijetko	-
	Hipomagnezemija	-	Rijetko	-
Psihijatrijski poremećaji	Promjene raspoloženja	Povremeno	-	-
	Poremećaj sna	Povremeno	-	Nepoznato
	Zbunjenost	Veoma rijetko	-	-
	Depresija	Veoma rijetko	-	Nepoznato
Poremećaji nervnog sistema	Vrtoglavica	Često		Često
	Glavobolja	Često	Rijetko	Često
	Parestezija	Često	Rijetko	-
	Disgeuzija	Često	-	-
	Somnolenca	Povremeno *	-	-
	Sinkopa	Povremeno *	Nepoznato	-
	Periferna neuropatija	-	-	Nepoznato
	Polineuropatija	-	-	Veoma rijetko
	Gubitak pamćenja	-	-	Veoma rijetko
	Moždani udar vjerovatno sekundarno zbog prekomjerne hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (vidjeti dio 4.4).	Veoma rijetko	-	-
	Mogućnost pojave hepatičke encefalopatije u slučaju insuficijencije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)	-	Nepoznato	-
	Miastenia gravis	-	-	Nepoznato
Poremećaji oka	Poremećaji vida	Često	Nepoznato	-
	Miopija (vidjeti dio 4.4)	-	Nepoznato	-
	Zamagljen vid	-	Nepoznato	-
	Akutni glaukom zatvorenog ugla	-	Nepoznato	-
	Horoidalna efuzija	-	Nepoznato	-
	Okularna miastenia	-	-	Nepoznato
Poremećaji uha i labirinta	Vertigo	Često	Rijetko	-
	Tinitus	Često	-	-
Srčani poremećaji	Palpitacije	Povremeno *	-	-
	Tahikardija	Povremeno *	-	-
	Angina pectoris (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetko	-	-
	Aritmije (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju)	Veoma rijetko	Veoma rijetko	-
	Infarkt miokarda vjerovatno sekundarno zbog prekomjerne hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (vidjeti dio 4.4).	Veoma rijetko	-	-
	Torsade de pointes (potencijalno sa smrtnim ishodom) (vidjeti dio 4.4 i 4.5)	-	Nepoznato	-
Vaskularni poremećaji	Hipotenzija (i efekti povezani s hipotenzijom) (vidjeti dio 4.4)	Često	Veoma rijetko	-
	Vaskulitis	Povremeno *	-	-
	Naleti vrućine	Rijetko	-	-
	Rejn-ov fenomen	Nepoznato	-	-
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj (vidjeti dio 4.4)	Često	-	Nepoznato
	Dispneja	Često	-	Nepoznato
	Bronhospazam	Povremeno	-	-
	Eozinofilna pneumonija	Veoma rijetko	-	-
Gastrointestinalni poremećaji	Bol u abdomenu	Često	-	Često
	Konstipacija	Često	Rijetko	Često
	Dijareja	Često	-	Nepoznato
	Dispepsija	Često	-	-
	Nauzeja	Često	Rijetko	Često
	Povraćanje	Često	Povremeno	-
	Suva usta	Povremeno	Rijetko	-
	Pankreatitis	Veoma rijetko	Veoma rijetko	Rijetko
Hepatobilijarni poremećaji	Hepatitis (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetko	Nepoznato	Veoma rijetko
	Abnormalna funkcija jetre	-	Veoma rijetko
	Žutica	-	-	Veoma rijetko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Svrab	Često	-	Povremeno
	Osip	Često	-	Povremeno
	Makulo-papularni osip	-	Često	-
	Urtikarija (vidjeti dio 4.4)	Povremeno	Veoma rijetko	Povremeno
	Angioedem (vidjeti dio 4.4)	Povremeno	Veoma rijetko	-
	Purpura	-	Povremeno	-
	Hiperhidroza	Povremeno	-	-
	Fotosenzitivne reakcije	Povremeno*	Nepoznato	-
	Pemfigoid	Povremeno*	-	-
	Pogoršanje psorijaze	Rijetko *	-	-
	Multiformni eritem	Veoma rijetko	-	-
	Toksična epidermalna nekroliza	-	Veoma rijetko	-
	Stevens Johnson-ov sindrom	-	Veoma rijetko	Nepoznato
	Reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)	-	-	Nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Mišićni spazam	Često	Nepoznato	-
	Moguće pogoršanje postojećeg akutnog diseminovanog eritematoznog lupusa	-	Nepoznato	-
	Artralgija	Povremeno *	-	Veoma rijetko
	Mijalgija	Povremeno *	-	Često
	Mišićna slabost	-	Nepoznato	-
	Miopatija (uključujući miozitis)	-	-	Rijetko
	Rabdomioliza	-	Nepoznato	Rijetko
	Lupusu sličan sindrom	-	-	Rijetko
	Ruptura mišića	-	-	Rijetko
	Poremećaji tetiva, ponekad komplikovani rupturom	-	-	Nepoznato
	Imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija	-	-	Nepoznato
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Bubrežna insuficijencija	Povremeno	-	-
	Akutna bubrežna insuficijencija	Rijetko	Veoma rijetko	-
	Anurija/Oligurija	Rijetko	-	-
	Hematurija			Veoma rijetko
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Erektilna disfunkcija	Povremeno	Veoma rijetko	-
	Ginekomastija	-	-	Veoma rijetko
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija	Često	-	Često
	Bol u grudima	Povremeno *	-	-
	Slabost	Povremeno *	-	-
	Periferni edemi	Povremeno *	-	Nepoznato
	Temperatura	Povremeno *	-	-
	Umor	-	Rijetko	-
Pretrage	Povećanje nivoa ureje u krvi	Povremeno *	-
	Povećanje nivoa kreatinina u krvi	Povremeno *	-	-
	Povećanje nivoa bilirubina u krvi	Rijetko	-	-
	Povećanje jetrenih enzima	Rijetko	Nepoznato	Rijetko
	Snižen hemoglobin i hematokrit (vidjeti dio 4.4)	Veoma rijetko	-
	Povećanje nivoa glukoze u krvi	-	Nepoznato	Često
	Povećanje nivoa mokraćne kiseline u krvi	-	Nepoznato	-
	Produženje QT intervala na elektrokardiogramu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	-	Nepoznato	-
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Padovi	Povremeno *	-	-

* Frekvenca izračunata iz kliničkih ispitivanja neželjenih događaja otkrivenih spontanim prijavljivanjem.

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (preprandijalna glukoza ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lijek teži da bude zavisna od doze.

Dodatne informacije u vezi sa rosuvastatinom

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno tubularna po porijeklu, primijećena je kod pacijenata koji su liječeni rosuvastatinom. Promjene proteina u urinu od „bez“ ili „tragova“ do „++“ ili više bile su primijećene kod <1% pacijenata u nekom trenutku tokom terapije sa dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata liječenih sa 40 mg. Manje povećanje u promjeni sa „bez“ ili „tragova“ do „+“ bilo je primijećeno sa dozom od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih istraživanja i iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište do sada nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je bila primijećena kod pacijenata liječenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost pojave mala.

Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje zabilježena su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg.

Primijećeno je povećanje nivoa CK zavisno od doze kod pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je nivo CK povišen (> 5 x GGN), terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, primijećeno je povećanje transaminaza zavisno od doze kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago, asimptomatsko i prolazno.

Sa nekim statinima zabilježena su sljedeći neželjeni događaji:

• seksualna disfunkcija,
• izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih događaja povezanih sa bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija

Povećanje kreatin kinaze >10 x GGN i mišićni simptomi nakon vježbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće su primijećeni kod djece i adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje (vidjeti dio 4.4). Što se drugih stvari tiče, bezbjednosni profil rosuvastatina bio je sličan kod djece i adolescenata kao i kod odrasle populacije.

Dodatne informacije u vezi sa indapamidom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Tokom faze II i III sprovođenja studija u kojima su se poredile doze indapamida od 1,5 mg i 2,5 mg, nivo koncentracije kalijuma u plazmi pokazao se kao dozno zavistan od indapamida:

- Indapamid 1,5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene kod 10% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 4% pacijenata nakon 4 do 6 nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa kalijuma je iznosilo 0.23 mmol/l.

- Indapamid 2.5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene kod 25% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 10% pacijenata nakon 4 do 6 nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa kalijuma je iznosilo 0.41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Najvjerovatnija neželjena reakcija koja se može javiti u slučajevima predoziranja jeste hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima mišića, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usljed hipovolemije). Može doći do poremećaja soli i tečnosti (niske koncentracije natrijuma, niske koncentracije kalijuma).

Terapija

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mjere. Prva mjera koju treba preduzeti jeste brzo uklanjanje ljekova koji su uneseni u organizam ispiranjem želuca i/ili davanjem aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita dok se ne vrate na normalu. Ako se razvije izražena hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama i spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija izotoničnog rastvora ili se može primijeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena. Treba pratiti funkciju jetre i nivo CK.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti dio 5.2). Malo je vjerovatno da će hemodijaliza rosuvastatina biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja modifikuju lipide; inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije

ATC kod: C10BX13

Lijek Roxiper predstavlja kombinaciju soli perindopril terc-butilamina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika i rosuvastatina, selektivnog i kompetitivnog inhibitora HMG-CoA reduktaze. Njegova farmakološka svojstva proističu od onih koja su vezana za pojedinačne sastojke kada se uzimaju odvojeno, a osim toga i od aditivnog sinergističkog djelovanja perindoprila i indapamida kada se koriste u kombinaciji.

Mehanizam dejstva:

U vezi sa rosuvastatinom

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija, pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku sintezu VLDL-a, čime se smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Osim toga ovaj enzim stimuliše lučenje aldosterona u adrenalnom korteksu i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatorske supstance, u neaktivne heptapeptide.

Ovo dovodi do:

• smanjenja sekrecije aldosterona,
• povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne ispoljava negativnu povratnu spregu,
• smanjenja vrijednosti ukupnog perifernog otpora sa posebno izraženim dejstvom na vaskularno korito u mišićima i bubregu, bez prateće retencije soli i tečnosti ili refleksne tahikardije, prilikom hronične terapije.

Antihipertenzivna aktivnost perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.

Perindopril djeluje kroz svoj aktivni metabolit, perindoprilat. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril smanjuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno djelujući na metabolizam prostaglandina: smanjenje prethodnog punjenja,
• smanjujući ukupni periferni otpor: smanjenje naknadnog punjenja.

Studije rađene na pacijentima koji su bolovali od srčane insuficijencije pokazale su:

• smanjenje pritiska punjenja lijeve i desne komore,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećan srčani udarni volumen i poboljšan srčani indeks,
• povećan lokalni protok krvi u mišiću.

Rezultati fizičkog testa takođe su pokazali poboljšanje.

U vezi sa indapamidom

Indapamid je sulfonamidni derivat sa indolnim prstenom, farmakološki srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. On povećava urinarnu ekskreciju natrijuma i hlorida i, u manjoj mjeri, kalijuma i magnezijuma, stoga povećava ukupnu ekskreciju urina i ima antihipertenzivno dejstvo.

Farmakodinamski efekti

U vezi sa perindoprilom/indapamidom

Kod pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez obzira na godine, kombinacija perindopril/indapamid pokazuje antihipertenzivno dejstvo zavisno od doze na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i stojećem položaju.

Ovo antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska se održava kraće od mjesec dana bez tahifilakse, prekid terapije ne izaziva povratni efekat. Tokom kliničkih studija, istovremeno davanje perindoprila i indapamida dovodi do antihipertenzivnih dejstava sinergijske prirode u odnosu na davanje svakog lijeka pojedinačno.

U ispitivanju PICXEL, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju, na osnovu ehokardiografije procjenjivano je dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na hipertrofiju lijeve komore (HLK) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U ispitivanju PICXEL, hipertenzivni pacijenti sa HLK (definisano kao indeks mase lijeve komore (IMLK) > 120 g/m2 kod muškaraca i > 100 g/m2 kod žena) bili su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju ili perindopril od 2 mg/indapamid od 0,625 mg ili enalapril od 10 mg jednom dnevno, tokom terapije od godinu dana. Doza se prilagođavala u skladu sa odgovorom krvnog pritiska, do 8 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika ostalo je na terapiji 2 mg perindoprila/0,625 mg indapamida (naspram 20% sa 10 mg enalaprila).

Na kraju terapije, IMLK je bio značajno više smanjen u grupi sa perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²) nego u grupi sa enalaprilom (-1,1 g/m²) u svim randomizovanim populacijama pacijenata. Razlika između grupa u promjeni IMLK bila je -8,3 (95% CI (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Bolje dejstvo na IMLK bilo je postignuto sa 8 mg perindoprila/2,5 mg indapamida.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između grupa u randomizovanoj populaciji bila je -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;-0,9), p = 0,0004) za dijastolni krvni pritisak, tim redosljedom, u korist grupe sa perindoprilom/indapamidom.

U vezi sa perindoprilom

Perindopril je aktivan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska se može zabilježiti i u ležećem i u stojećem položaju. Antihipertenzivno dejstvo nakon jedne doze je maksimalno između 4 i 6 sati nakon davanja i održava se u naredna 24 sata. Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima u toku 24 sata, približno 80%.

Kod pacijenata kod kojih se javio odgovor, normalne vrijednosti krvnog pritiska postižu se nakon mjesec dana i održavaju se bez tahifilakse.

Prilikom prekidanja terapije nema ponovnog vraćanja simptoma.

Perindopril posjeduje vazodilatorne karakteristike i vraća elastičnost glavnih arterijskih stabala, popravlja histomorfometrijske promjene u arterijama koje pružaju otpor i ublažava hipertrofiju lijeve komore. Ukoliko je neophodno, dodavanje tiazidnog diuretika djeluje aditivno sinergistički.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koji je prisutan kada se diuretici koriste samostalno.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) – podaci iz kliničkih ispitivanja

U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja – Globalno istraživanje ishoda stalne terapije samim telmisartanom i u kombinaciji sa ramiprilom (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHROND) ispitivana je primjena ACE inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHROND je bilo ispitivanje sa pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ova ispitivanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabilježen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne smiju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Ispitivanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za kardiovaskularna i bubrežna oboljenja (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints – ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejsva dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo ispitivanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće zabilježeni u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.

U vezi sa indapamidom

Indapamid, kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja pri dozama u kojima su diuretska svojstva minimalna.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo proporcionalno je poboljšanju arterijske komplijanse i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora. Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada se prekorači doza tiazidnih diuretika i diuretika srodnih tiazidima, antihipertenzivno dejstvo dostiže svoj plato, dok neželjena dejstava nastavljaju da se uvećavaju. Ukoliko terapija nema efekta, dozu ne treba povećavati.

Osim toga, pokazalo se da prilikom kratkotrajnog, srednjeg i dugotrajnog davanja pacijentima koji boluju od hipertenzije, indapamid:

• nije imao uticaja na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL-holesterola,
• nema uticaja na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata koji boluju od dijabetesa.

U vezi sa rosuvastatinom

Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i trigliceride i povećava HDL-holesterol. On snižava i ApoB, neHDL-h, VLDL-h, VLDL-tg i povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 3). Rosuvastatin takođe snižava odnose LDL-h/HDL-h, ukupni h/HDL-h i neHDL-h/HDL-h te ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Odgovor na dozu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođen prosječan procenat promjene u odnosu na početni nivo)

Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedjelju dana od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora dostignuto je za 2 nedjelje. Maksimalni odgovor se obično dostiže za 4 nedjelje i održava se nakon toga.

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili starost, kao i kod posebnih populacija kao što su pacijenti sa dijabetesom ili porodičnom hiperholesterolemijom.

Na osnovu udruženih podataka faze III, pokazalo se da je rosuvastatin efikasan u liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (prosječna vrijednost prije terapije LDL-h oko 4,8 mmol/L) do priznatih ciljnih vrijednosti Evropskog udruženja za aterosklerozu (European Atherosclerosis Society – EAS; 1998); oko 80% pacijenata liječenih sa 10 mg dostiglo je ciljnu vrijednost prema EAS za nivo LDL-h (< 3 mmol/L).

U velikom ispitivanju, 435 pacijenta sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijalo je rosuvastatin u dozi od 20 mg do 80 mg u režimu forsirane titracije. Pokazalo se da sve doze imaju korisna dejstva na parametre lipida i postizanje ciljnih vrijednosti. Nakon titracije na dnevnu dozu od 40 mg (12 nedjelja terapije), LDL-h je bio smanjen za 53%. 33% pacijenata dostiglo je smjernice EAS za nivo LDL-h (< 3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom kod 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom praćen je odgovor na rosuvastatin 2040 mg. U ukupnoj populaciji, prosječno smanjenje LDL-h bilo je 22%.

U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da rosuvastatin ima aditivno dejstvo u snižavanju triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom i u povećavanju nivoa HDL-h kada se koristi u kombinaciji sa nijacinom (vidjeti dio 4.4).

U multicentričnom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontrolisanom placebom (METEOR), 984 pacijenata između 45 i 70 godina starosti sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisano kao Framingamski rizik < 10% preko 10 godina), sa prosječnim LDL-h od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (otkriveno mjerenjem debljine intime medije karotidnih arterija, engl. Carotid Intima Media Thickness - CIMT) slučajnim uzorkom su raspoređeni da primaju rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno ili placebo, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu napredovanja maksimalne CIMT za 12 lokacija na karotidi u poređenju sa placebom za vrijednost od -0,0145 mm/godina [95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promjena u odnosu na početno stanje bila je -0,0014 mm/godini (-0,12% godišnje (bez značaja)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm/godini (1,12% godišnje (p<0,0001)) za placebo. Direktna povezanost između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja još uvijek nije pokazana. Populacija ispitivana u studiji METEOR ima mali rizik od koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Dozu od 40 mg treba propisivati samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (vidjeti dio 4.2).

U studiji Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji: intervencijsko ispitivanje rosuvastatina (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin – JUPITER), procijenjivano je dejstvo rosuvastatina na pojavu većih događaja aterosklerotičnog oboljenja kardiovaskularnog sistema kod 17802 muškaraca ( 50 godina) i žena ( 60 godina).

Učesnici studije su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju placebo (n=8901) ili rosuvastatin od 20 mg, jednom dnevno (n=8901) i praćeni su tokom perioda od prosječno 2 godine.

Koncentracija LDL-holesterola bila je smanjena za 45% (p<0,001) u grupi sa rosuvastatinom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo.

U post hoc analizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom sa Framingamskim skorom rizika > 20% (1558 ispitanika) prije početka terapije, došlo je do značajnog smanjenja u kombinovanim krajnjim ishodima kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8. Ukupan mortalitet nije bio promijenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom (p=0,193). U post-hoc analizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom 5% prije početka terapije (ekstrapolirano tako da se uključe ispitanici stariji od 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja u kombinovanim krajnjim ishodima kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 5,1. Ukupan mortalitet nije bio promijenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom (p=0,076).

U studiji JUPITER 6,6% ispitanika koji su dobijali rosuvastatin i 6,2% onih koji su dobijali placebo prekinulo je upotrebu ispitivanog lijeka zbog neželjenih dejstva. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do prekida liječenja bila su: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešća neželjena dejstva sa stopom većom ili jednakom kao kod placeba bila su infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mijalgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o upotrebi lijeka Roxiper kod djece.

U vezi sa perindoprilom

Resorpcija i bioraspoloživost

Poslije oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sat. Poluvrijeme eliminacije perindoprila u plazmi je 1 sat.

Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost, stoga perindopril terc-butilamin treba primjenjivati oralno u obliku pojedinačne dnevne doze, ujutru prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je to zavisno od doze.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. Dvadeset sedam procenata primijenjene doze perindoprila dospije u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet metabolita, koji su svi aktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.

Linearnost/nelinearnost

Pokazalo se da je odnos doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

Izlučivanje

Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, dovodeći do stabilnog stanja u roku od 4 dana.

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom.

Oštećenje bubrega

Poželjno je prilagođavanje doze kod renalne insuficijencije, u zavisnosti od stepena oštećenja (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.

Ciroza

Kinetika perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom jetre; kod njih je hepatični klirens osnovnog molekula smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.2. i 4.4).

U vezi sa indapamidom

Resorpcija

Indapamid se brzo i u potpunosti resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi dostiže poslije približno sat vremena nakon oralne primjene ovog lijeka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Izlučivanje

Poluvrijeme eliminacije je između 14 sati i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljeno davanje ne dovodi do akumulacije lijeka. Eliminiše se uglavnom preko urina (70% od doze) i fecesa (22 %) u formi inaktivnog metabolita.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika nije izmijenjena kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom.

U vezi sa rosuvastatinom

Resorpcija

Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se dostižu približno 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL-h. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu (približno 10%). Ispitivanja in vitro metabolizma pomoću humanih hepatocita pokazala su da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam zasnovan na citohromu P450. CYP2C9 je bio glavni uključeni izoenzim, sa 2C19, 3A4 i 2D6 uključenim u manjoj mjeri. Osnovni identifikovani metaboliti bili su N-desmetil metaboliti i laktoni. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan nego rosuvastatin dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Udio rosuvastatina u inhibitornoj aktivnosti HMG-CoA reduktaze u cirkulaciji veći je od 90%.

Izlučivanje

Približno 90% doze rosuvastatina se neizmijenjeno ekskretuje u fecesu (sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane aktivne supstance), a preostali dio se ekskretuje u urinu. Približno 5% se ekskretuje neizmijenjeno u urinu. Poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 20 sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava sa većim dozama. Geometrijski srednji klirens u plazmi je približno 50 l/h (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se srazmjerno sa dozom. Nema izmjena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Starost i pol

Nema klinički značajnih dejstava starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična kao kod odraslih dobrovoljaca (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ ispod) ili niža.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja su pokazala povećanje od približno 2 puta srednjih vrijednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porijekla (iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama i Koreje) u poređenju sa bijelom rasom; Kod Azijata indijskog porijekla javilo se povećanje od približno 1,3 puta veće od srednjih vrijednosti PIK i Cmax. Rezultati populacione farmakokinetičke analize nijesu pokazali klinički značajne razlike u farmakokinetici između bijele i crne rase.

Oštećenje bubrega

U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja bubrega, blago do umjereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) imali su 3 puta veću koncentraciju u plazmi i 9 puta veću koncentraciju N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Stabilno stanje koncentracije rosuvastatina u plazmi kod ispitanika koji su na hemodijalizi bilo je približno 50% veće u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje jetre

U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 javila se povećana sistemska izloženost koja je bila najmanje 2 puta veća u poređenju sa ispitanicima sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi genotipa SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ovi rezultati vezani za genotipove nijesu utvrđeni u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove vrste polimorfizma preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 10 i 17 godina nijesu u potpunosti okarakterisani. Malo farmakokinetičko ispitivanje sa rosuvastatinom (davanim u obliku tableta) sa 18 pedijatrijskih pacijenata ukazuje na to da je izloženost pedijatrijskih pacijenata slična izloženosti kod odraslih pacijenata. Osim ovoga, rezultati ukazuju na to da se ne očekuje velika devijacija od proporcionalnosti doze.

U vezi sa perindoprilom/indapamidom

Kombinacija perindopril/indapamid ima blago povećanu toksičnost u odnosu na njene sastavne djelove. Djeluje da renalne manifestacije nijesu pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija dovodi do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa i djeluje da su toksična dejstva na majku povećana kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

I pored svega toga, ova neželjena dejstva se javljaju pri dozama koje se kreću u sasvim bezbjednim granicama u odnosu na terapijske doze.

Pretklinička ispitivanja koja su odvojeno izvršena sa perindoprilom i indapamidom nijesu pokazala genotoksični, kancerogeni ili teratogeni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost i plodnost nije bila narušena.

U vezi sa rosuvastatinom

Pretklinički podaci o rosuvastatinu ne ukazuju na posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija o bezbjednosnom farmakološkom, genotoksičnom i kancerogenom potencijalu. Specifični testovi za dejstva na hERG nijesu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim ispitivanjima, ali su se javile kod životinja pri nivou izloženosti koji je sličan kliničkom nivou izloženosti bile su sljedeće – u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza: histopatološke promjene na jetri, vjerovatno usljed farmakološkog dejstva rosuvastatina, bile su primijećene kod miševa i pacova i u manjoj mjeri sa dejstvima na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim ovoga, testikularna toksičnost je primijećena kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je bila očigledna kod pacova, sa smanjenom veličinom i težinom legla i stopom preživljavanja mladunaca pri dozama koje su bile toksične za majku, kada je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća od terapijskog nivoa izloženosti.

Pomoćne supstance u jezgru tablete:

• Celuloza, mikrokristalna (tip 200, niske vlage);
• Celuloza, mikrokristalna (tip 112);
• Krospovidon, tip A;
• Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
• Magnezijum stearat (E470b);

Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg i 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete:

• Polivinil alkohol;
• Makrogol 3350;
• Titan dioksid (E171);
• Talk;
• Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
• Gvožđe (III) oksid, crni (E172);
• Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Pomoćne supstance u filmu tablete za jačinu 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete:

• Polivinil alkohol;
• Titan dioksid (E171);
• Makrogol 3350;
• Talk;
• Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Inkompatibilnosti nisu poznate.

3 godine

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Roxiper predstavlja kombinaciju tri aktivne supstance, perindoprila, indapamida i rosuvastatina. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Indapamid je diuretik. Rosuvastatin spada u grupu ljekova koji se nazivaju statini.

Perindopril i indapamid kontrolišu visoki krvni pritisak (hipertenziju). Rosuvastatin kontroliše visok nivo holesterola.

Lijek Roxiper se propisuje za terapiju visokog krvnog pritiska (hipertenzije) i istovremenog visokog nivoa holesterola. Pacijenti koji već uzimaju perindopril/indapamid i rosuvastatin kao posebne tablete mogu umjesto toga da dobijaju jednu tabletu lijeka Roxiper koja sadrži sve tri supstance.

Lijek Roxiper ne smijete koristiti:

-ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor, indapamid ili neke druge sulfonamide, na rosuvastatin ili na neki drugi sastojak lijeka Roxiper (nabrojani u dijelu 6),

• ako ste osjetili simptome kao što su šištanje pri disanju, otok lica i jezika, jak svrab ili težak osip na koži povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ako ste Vi imali, ili je neko iz Vaše porodice ranije imao ove simptome pod bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate dijabetes ili poremećaj u radu bubrega i ako se liječite lijekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate niske vrijednosti kalijuma u krvi,

-ako se kod Vas sumnja na dekompenzovanu insuficijenciju (slabost) srca ili ovo stanje kod Vas nije liječeno (teško zadržavanje vode, problemi sa disanjem),

-ako imate oboljenje bubrega gdje se smanjuje dotok krvi u bubrege (stenoza renalne arterije),

-ako primate dijalizu ili bilo koju drugu vrstu filtracije krvi. Zavisno od uređaja koji se koristi, lijek Roxiper možda nije prikladan za Vas.

• ako imate teško oboljenje jetre ili ako patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (bolest mozga izazvana oboljenjem jetre),
• ako imate teško oboljenje bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min),
• ako imate umjereno oštećenu funkciju bubrega (klirens kreatinina 30-60 ml/min), tokom liječenja Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg i Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg;
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju,
• ako koristite kombinaciju ljekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koji se koriste u terapiji virusnog oboljenja jetre hepatitis C);
• ako uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koristi se, na primjer, nakon transplantacije organa),
• ako ste trudni ili ako dojite bebu. Ako ostanete trudni dok uzimate lijek Roxiper, odmah prestanite da ga uzimate i obratite se ljekaru. Žene bi trebalo da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lijek Roxiper korišćenjem pouzdane kontracepcije,
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi za liječenje određene vrste dugotrajne (hronične) insuficijencije (slabosti) srca kod odraslih, zbog povećanog rizika od angioedema (brzo potkožno oticanje u regionu kao što je grlo).

Upozorenja i mjere opreza:

Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate lijek Roxiper:

• ako imate stenozu aorte (sužavanje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežnih arterija (sužavanje arterija koje dovode krv u bubrege);

-ako imate slabost srca ili bilo kakve druge probleme sa srcem;

-ako imate probleme sa bubrezima ili ako primate dijalizu;

-ako imate oboljenje mišića koje uključuje bol u mišićima, napetost, slabost ili grčeve,

-ako imate abnormalno povišen nivo hormona aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam);

-ako imate problema sa jetrom;

• ako patite od kolagenoze (oboljenje kože) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma;
• ako imate tešku respiratornu insuficijenciju;
• ako imate previše kiseline u krvi, što može da izazove ubrzano disanje;
• ako imate otok lica, usana, usta, jezika ili grla koje može da izazove probleme sa gutanjem ili disanjem (angioedem), što može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije, odmah prekinite terapiju i hitno se obratite ljekaru:
• ako ste imali fotosenzitivne reakcije;
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamjene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum;
• ako uzimate litijum ili ljekove koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) ili suplemente kalijuma zato što njihovu primjenu sa lijekom Roxiper treba izbjegavati (pogledajte „Na šta morate obratiti pažnju ako uzimate druge ljekove“);
• ako patite od hiperparatireoidizma (pretjerano aktivna paratiroidna žlijezda);
• ako bolujete od gihta;
• ako spadate u grupu starijih osoba i Vaša doza mora da se poveća;

-ako imate tešku alergijsku reakciju s oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla koja može uzrokovati otežano gutanje ili disanje (angioedem). Ova reakcija se može pojaviti u bilo koje vrijeme tokom liječenja. Ako se pojave takvi simptomi, prestanite uzimati lijek i odmah se obratite ljekaru;

-ako imate dijabetes;

• ako Vaša tiroidna žlijezda ne radi kako treba;
• ako imate aterosklerozu (zakrčenje arterija);
• ako ste azijskog porijekla – tj. iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje i Indije. Ljekar mora da odredi početnu dozu kombinacije perindoprila, indapamida i rosuvastatina tako da odgovara Vašim potrebama;
• ako pripadate crnoj populaciji, incidenca angioedema (otok lica, usana, usta, jezika ili grla koji može da izazove probleme sa gutanjem ili disanjem) može biti povećana, a efikasnost u smanjenju krvnog pritiska smanjena;
• ako ste na hemodijalizi sa membranama sa velikim fluksom;
• ako ste imali neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ranije probleme sa mišićima kada ste uzimali druge ljekove za snižavanje holesterola. Odmah recite ljekaru ako osjetite neobjašnjive bolove u mišićima, naročito ako se ne osjećate dobro ili imate temperaturu. Takođe prijavite ljekaru konstantno prisustvo mišićne slabosti, ukoliko postoji;
• ukoliko imate ili ste imali miasteniju (oboljenje sa opštom slabošću mišića uključujući u nekim slučajevima i mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (oboljenje koje izaziva slabost očnih mišića) pošto statini mogu ponekad pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidite dio 4.).
• ako uzimate druge ljekove koji se zovu fibrati za snižavanje holesterola ili neki drugi lijek koji se koristi za snižavanje holesterola (kao što je ezetimib). Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste ranije uzimali druge ljekove za snižavanje holesterola,
• antivirotike, npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavir, sofosbuvir, ofosbuvir, voksilaprevir (koji se koriste u liječenju infekcija uključujući HIV I hepatitis C, pogledajte dio “Primjena drugih ljekova”),
• ako redovno konzumirate velike količine alkohola,
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova koji se koriste za snižavanje visokog krvnog pritiska:
• blokatori receptora angiotenzina II (ARB) (poznati kao sartani – na primjer valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate problema sa bubrezima koji su povezani sa dijabetesom,
• aliskiren.
• ako Vam se nekada javio jak osip na koži ili ljuštenje kože, plihovi i/ili čirevi u ustima nakon uzimanja lijeka Roxiper ili sličnih ljekova

Ljekar može da provjerava funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Pogledajte i informacije koje se nalaze u dijelu „Lijek Roxiper ne smijete koristiti“.

Ako uzimate ili ste u posljednjih sedam dana uzimali lijek po imenu fusidinska kiselina (lijek za bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i rosuvastatina može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).

Ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, povećan je rizik od angioedema:

• racekadotril (koristi se za liječenje dijareje),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora (koriste se za prevenciju odbacivanja transplantiranih organa i u terapiji kancera),
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i ostale ljekove koji pripadaju gliptinima (koristi se u terapiji dijabetesa).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa poteškoćama u gutanju ili disanju) prijavljena je kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući lijek Roxiper. Može se pojaviti u bilo koje vrijeme tokom liječenja. Ako se pojave takvi simptomi, prestanite uzimati lijek Roxiper i odmah posjetite ljekara. Pogledati dio 4.

Teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), prijavljene su kod liječenja Roxiperom. Prestanite da uzimate lijek Roxiper i odmah potražite pomoć ljekara ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Morate reći ljekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Lijek Roxiper se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni duže od 3 mjeseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi (pogledajte dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lijek Roxiper, treba da obavijestite ljekara ili medicinsko osoblje:

• ako Vam se javi suv kašalj,
• ako treba da dobijete anesteziju i/ili imate hiruršku intervenciju,
• ako ste nedavno patili od dijareje ili povraćanja, ili ako ste dehidrirani,
• ako se pripremate za dijalizu ili LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),
• ako treba da dobijate terapiju desenzitizacije za smanjenje alergijske reakcije na ubode pčele ili ose,

-ako morate da radite medicinsku analizu koja zahtijeva injekciju kontrastnog sredstva na bazi joda (supstanca koja organe kao što su bubrezi ili želudac čini vidljivim na rentgenu),

-ako primijetite slabljenje vida ili bol u jednom ili oba oka dok uzimate lijek Roxiper. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili nastanka glaukoma, povećanog očnog pritiska u Vašem oku (očima) a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do jedne sedmice nakon uzimanja lijeka Roxiper. Ukoliko se ne liječi, ovo može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamide, možete biti izloženi većem riziku razvoja ovog stanja. Prekinite liječenje lijekom Roxiper i potražite medicinsku pomoć.

Sportisti bi trebalo da znaju da lijek Roxiper sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Kod malog broja ljudi, statini mogu da utiču na jetru. To se može otkriti jednostavnim testom koji provjerava povećanje nivoa enzima jetre u krvi. Zbog toga će ljekar obično sprovesti ovakvu analizu krvi (test funkcije jetre) prije i tokom terapije lijekom Roxiper.

Dok uzimate ovaj lijek, ljekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Vjerovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak.

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što počnete da uzimate lijek Roxiper.

Djeca i adolescenti

Lijek Roxiper se ne smije koristiti kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i one koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Izbjegavajte uzimanje lijeka Roxiper sa:

• litijumom (koristi se u liječenju depresije),
• aliskirenom (ljekovi koji se koriste za liječenje hipertenzije) ako nemate dijabetes melitus ili bolest bubrega.

-diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), solima kalijuma i drugim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u Vašem tijelu (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za liječenje bakterijskih infekcija; ciklosporin, imunosupresivni lijek koji se koristi u sprečavanju odbacivanja presađenih organa i heparin, lijek koji se koristi za sprječavanje zgrušavanja krvi),

-estramustin (lijek koji se koristi u terapiji kancera),

-sakubitrilom/valsartanom, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročne (hronične) srčane slabosti. Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“

-drugi ljekovi za liječenje visokog krvnog pritiska: inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatori angiotenzinskih receptora.

Na terapiju lijekom Roxiper mogu da utiču drugi ljekovi.

Obavezno recite ljekaru ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova zato što može biti neophodan poseban oprez:

• drugi ljekovi za liječenje visokog krvnog pritiska, uključujući diuretike (ljekovi koji povećavaju količinu urina koju proizvode bubrezi),
• ljekovi koji štede kalijum koji se koriste kod liječenja slabosti srca: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno,
• prokainamid (za liječenje nepravilnog rada srca),
• ljekovi koji se koriste za probleme sa srčanim ritmom (e.g. hinidin, hidrohinidin, disopiramid, amjodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilijum),
• alopurinol (za liječenje gihta),
• antihistaminici koji se koriste u terapiji alergijskih reakcija kao što je polenska kijavica (npr. mizolastin, terfenadin, astemizol),
• kortikosteroidi koji se koriste u terapiji različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis,
• tetrakosaktid (za liječenje Kronove bolesti),
• imunosupresivi koji se koriste u terapiji autoimunih oboljenja ili nakon transplantacije da bi se spriječilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin),
• flukonazol, ketokonazol (antimikotici),
• moksifloksacin, sparfloksacin, rifampicin, eritromicin injekcije, klaritromicin (antibiotici, ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija),
• metadon (za liječenje zavisnosti),
• halofantrin (koristi se kod određenih vrsta malarije),
• pentamidin (koristi se u liječenju zapaljenja pluća),
• injekcije zlata (koriste se u liječenju reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se u liječenju simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starijih osoba, uključujući i gubitak pamćenja),
• bepridil, verapamil, diltiazem (ljekovi za srce),
• sultoprid (za terapiju psihoza),
• benzamidi (za terapiju psihoza),
• cisaprid, difemanil (za liječenje želudačnih i probavnih tegoba),
• digoksin ili drugi kardiotonični glikozidi (za liječenje problema sa srcem),
• baklofen (za liječenje ukočenosti mišića koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza),
• ljekovi za dijabetes, kao što su insulin, metformin ili gliptini,
• kalcijum, uključujući i suplemente sa kalcijumom,
• stimulativni laksativi (npr. sena),
• nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. aspirin),
• amfotercin B putem injekcije (za liječenje ozbiljnih gljivičnih oboljenja),
• ljekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, neuroleptici),
• anestetici, kontrastna sredstva na bazi joda,
• varfarin, tikagrelor ili klopidogrel (ili neki drugi lijek koji se koristi za razređivanje krvi),
• fibrati (kao što je gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za snižavanje holesterola (kao što je ezetimib),
• ljekovi za lošu probavu (koriste se za neutralizaciju kiseline u želucu),
• oralni kontraceptivi (pilula) ili zamjene za hormonsku terapiju,
• bilo koji od navedenih ljekova za liječenje virusne infekcije, uključujući HIV ili hepatitis C, kao pojedinačna terapija ili u kombinaciji: ritonavir, lopinavir, atazanavir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir – pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“
• ljekovi koji se najčešće koriste u liječenju dijareje (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora). Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.
• regorafenib ili darolutamid (koristi se u terapiji kancera),
• trimetoprim (za liječenje infekcija),
• vazodilatatori, uključujući nitrate (ljekovi koji šire krvne sudove),

-ljekovi koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),

-ako treba da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za liječenje bakterijske infekcije, biće potrebno da privremeno prestanete sa upotrebom ovog lijeka. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da opet nastavite terapiju. Istovremena upotreba sa fusidinskom kiselinom rijetko može dovesti do slabosti mišića, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Pogledajte više informacija o rabdomiolizi u dijelu 4.

Ljekar će možda morati da promijeni dozu i/ili da preduzme druge mjere predostrožnosti:

• ako uzimate blokatore receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (pogledajte i informacije pod naslovima „Lijek Roxiper ne smijete koristiti“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Uzimanje lijeka Roxiper sa hranom ili pićem

Bilo bi dobro da lijek Roxiper uzimate prije obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Nemojte uzimati lijek Roxiper ako ste trudni ili ako dojite bebu.

Trudnoća

Morate reći ljekaru ako mislite da ste trudni (ili ako planirate trudnoću). Ako zatrudnite dok uzimate lijek Roxiper odmah prestanite da ga uzimate i obratite se ljekaru. Ljekar će obično savjetovati da prestanete da uzimate lijek Roxiper prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savjetovaće Vam da uzimate neki drugi lijek umjesto lijeka Roxiper.

Žene bi trebalo da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lijek Roxiper korišćenjem pouzdane kontracepcije.

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete neki lijek.

Dojenje

Obavijestite ljekara ako dojite ili ako namjeravate da počnete da dojite. Lijek Roxiper nije preporučljiv za upotrebu ako dojite.

Odmah se obratite ljekaru.

Uticaj lijeka Roxiper na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Roxiper ne utiče na mentalnu pribranost, ali možete osjetiti vrtoglavicu ili slabost usljed niskog krvnog pritiska, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama. Savjetuje se da ne upravljate motornim vozilom ili rukujete mašinama dok ne budete sigurni kako lijek Roxiper djeluje na Vas.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta, jednom dnevno. Najbolje je da tabletu uzmete ujutru i prije obroka. Progutajte tabletu s čašom vode.

Ljekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. Lijek Roxiper se propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril, indapamid i rosuvastatin kao odvojene tablete.

Ako ste uzeli više lijeka Roxiper nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta, odmah se obratite svom ljekaru ili najbližoj bolničkoj hitnoj službi. Najvjerovatnije dejstvo u slučaju predoziranja je nizak krvni pritisak. Ako se javi izraženi pad krvnog pritiska (simptomi kao što su vrtoglavica ili nesvjestica), može biti od pomoći da legnete sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Roxiper

Veoma je važno da svoj lijek uzimate svakoga dana zato što je redovna terapija efikasnija. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Roxiper, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Roxiper

S obzirom na to da je terapija visokog krvnog pritiska obično doživotna, morate razgovarati sa ljekarom prije nego što odlučite da prestanete da uzimate ovaj lijek.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Roxiper može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati lijek i odmah se obratite ljekaru, ako primijetitie bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

-teška vrtoglavica ili nesvjestica zbog niskog krvnog pritiska ( Često- može se javiti kod najviše 1 na 10 osoba),

-bronhospazam (stezanje grudnog koša, teško disanje i kratak dah) (Povremeno- može se javiti kod najviše 1 na 100 osoba),

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (vidjeti dio 2 "Upozorenja i mjera opreza"), (Povremeno - može se javiti kod najviše 1 na 100 osoba),
• crvenkaste fleke u nivou kože, u obliku mete ili kružne fleke na trupu, često sa plihovima u sredini, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi povišena tjelesna temperatura i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom). (Veoma rijetko - može se javiti kod najviše 1 na 10000 osoba),
• osip koji zahvata veliku površinu, visoku tjelesnu temperaturu i uvećane limfne čvorove(DRESS sindrom ili reakcija preosjetljivosti na lijek) (Nepoznata učestalost – ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
• kardiovaskularni poremećaji (nepravilni otkucaji srca, angina pektoris (bolovi u prsima, vilici i leđima, uzrokovani fizičkim naporom), srčani udar (Veoma rijetko - može se javiti kod najviše 1 na 10000 osoba),
• slabost ruku ili nogu, ili problemi u govoru koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (Veoma rijetko - može se javiti kod najviše 1 na 10000 osoba),
• zapaljenje gušterače koje može uzrokovati teške bolove u stomaku i leđima praćene veoma lošim osjećajem (veoma rijetko - može se javiti kod najviše 1 na 10000 osoba),
• žutilo kože ili očiju (žutica) koje mogu biti znak hepatitisa (Veoma rijetko - može se javiti kod najviše 1 na 10000 osoba),
• životno ugrožavajući nepravilan srčani ritam (Nepoznato),
• bolest mozga uzrokovana bolestima jetre (hepatička encefalopatija) (Nepoznato).
• slabost mišića, grčevi, osjetljivost ili bol, a posebno ako se takođe ne osjećate dobro ili ako u isto vrijeme imate temperaturu, to može biti rezultat abnormalne rupture mišića (Nepoznato).

Takođe, odmah prestanite da uzimate lijek Roxiper i hitno razgovarajte sa ljekarom ako osjetite neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog. Mišićni simptomi su češći kod djece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i sa drugim statinima, veoma mali broj osoba je osjetio neprijatna dejstva na mišiće, a rijetko, oni su se nastavili i razvili u oštećenje mišića koje je potencijalno opasno po život, poznato kao rabdomioliza.

Po opadajućem stepenu učestalosti, neželjena dejstva mogu da uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-nizak nivo kalijuma u krvi,

-kožne reakcije kod pacijenata sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije,

-dijabetes (veća je vjerovatnoća da će se javiti ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak. Ljekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lijek),

• nesvjestica, glavobolja, vrtoglavica, žmarci,
• poremećaji vida (uključujući pojavu duplih slika),
• tinitus (osjećaj zujanja u ušima),
• ošamućenost zbog niskog krvnog pritiska,
• kratak dah (dispneja), kašalj,
• gastrointestinalni poremećaji (suva usta, poremećaji čula ukusa, bol u epigastrijumu, dispepsija ili otežano varenje, anoreksija, povraćanje, bolu u abdomenu, mučnina, dijareja, opstipacija),
• alergijske reakcije (kao što je osip na koži, svrab),
• bol u mišićima, grčevi,
• osjećaj zamora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

-povećanje eozinofila (vrsta bijelih krvnih ćelija),

-promjene u laboratorijskim parametrima: visok nivo kalijuma u krvi, reverzibilno nakon prekida terapije, nizak nivo natrijuma u krvi koji može dovesti do dehidratacije i niskog krvnog pritiska,

-hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi) kod dijabetičara,

• promjene raspoloženja, poremećaji sna,
• depresija,
• somnolencija, nesvjestica,

-palpitacije (svijest o otkucajima srca), tahikardija (ubrzani otkucaji srca),

-vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova),

-bronhospazam (stezanje u grudima, astmatično disanje i kratak dah),

-suva usta,

-angioedem (simptomi kao što su astmatično disanje, otok lica ili jezika), urtikarija, purpura (crvene tačkice na koži), mjehurići. Ako imate sistemski eritemski lupus (vrsta kolagene bolesti), on može da se pogorša,

-problemi sa bubrezima,

-impotencija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije),

-znojenje, fotosenzitivne reakcije (povećana osjetljivost kože na sunce),

-artralgija (bol u zglobovima), mijalgija (bol u mišićima),

-bol u grudima, slabost, periferni edem, groznica,

-povećan nivo uree u krvi, povećan nivo kreatinina u krvi,

-padovi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• taman urin, osjećaj mučnine ili povraćanje, grčevi u mišićima, konfuzija ili napadi. Ovo mogu biti simptomi stanja zvanog SIADH (neadekvatno lučenje antidiuretskog hormona).
• nizak hlor u krvi, nizak magnezijum u krvi
• pogoršanje psorijaze,
• crvenilo lica
• težak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),
• promjene laboratorijskih ispitivanja: povećana koncentracija enzima jetre,visok nivo serumskog bilirubina;
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i dejstva na krvne ćelije) - prestanite uzimati lijek Roxiper i odmah se javite ljekaru ukoliko osjetite simptome ovog sindroma;
• oštećenje mišića uključujući mišićnu rupturu – kao predostrožnost, prestanite uzimati lijek Roxiper i odmah razgovarajte sa ljekarom ako imate bilo kakve neuobičajene bolove u mišićima koji traju duže od očekivanog,
• akutni zastoj bubrega, smanjeno ili potpuno odsustvo izlučivanja urina
• umor.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija, anemija (smanjenje crvenih krvnih ćelija),
• niži hemoglobin, manji broj krvnih pločica,
• visok nivo kalcijuma u krvi
• oštećenje nerava u nogama i rukama (kao što je utrnulost), gubitak pamćenja,
• kardiovaskularni poremećaji (nepravilan rad srca, angina pektoris i srčani udar),
• eozinofilna pneumonija (rijedak oblik zapaljenja pluća), rinitis (začepljen nos ili curenje iz nosa),
• poremećaj rada jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žutica (žuta prebojenost kože i očiju),
• eritema multiforme (osip na koži koji često započinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama koje svrbe), fotosenzitivne reakcije (promjene u izgledu kože) nakon izlaganja suncu ili vještačkim UVA zracima,
• bol u zglobovima,
• teški problemi sa bubrezima,
• ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• hepatička encefalopatija (bolest mozga izazvana oboljenjem jetre),
• miastenija gravis (oboljenje koje dovodi do opšte slabosti mišića uključujući u nekim slučajevima i mišiće koji se koriste pri disanju).
• okularna miastenija (oboljenje koje dovodi do slabosti mišića oka)
• kratkovidost (miopija), zamagljenost vida, slabljenje vida ili bol u oku zbog visokog očnog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla);
• Stivens-Džonsonov sindrom (ozbiljno stanje sa plikovima na koži, ustima, očima i genitalijama),
• neprestana slabost mišića, povrede tetiva,
• neuobičajen zapis na EKG-u (snimak električne aktivnosti srca), nepravilni otkucaji srca koji mogu biti opasni po život (Torsades de Pointes)
• obezbojenje, obamrlost i bol u prstima na rukama i nogama (Rejnoov sindrom), promjene u laboratorijskim parametrima: visok nivo mokraćne kiseline u krvi,
• ako bolujete od sistemskog eritematoznog lupusa (vrsta kolagenske bolesti), Vaše stanje se može pogoršati.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, duple slike ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.

Mogu da se jave poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa i promjene u laboratorijskim parametrima (krvna slika). Ljekar će možda morati da izvrši analize krvi da bi pratio Vaše stanje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Roxiper

• Aktivne supstance su rosuvastatin, perindopril i indapamid.

Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25 mg indapamida.

Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25 mg indapamida.

Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5 mg indapamida.

Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5 mg indapamida.

-Pomoćne supstance u jezgru tablete: celuloza, mikrokristalna, tip 200, niske vlage; celuloza, mikrokristalna, tip 112; krospovidon, tip A; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

-Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg i 20 mg + 8 mg + 2,5 mg: polivinil alkohol; makrogol 3350; titan dioksid (E171); talk; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

-Pomoćne supstance u filmu tablete za jačinu 10 mg + 8 mg + 2,5 mg: polivinil alkohol; titan dioksid (E171); makrogol 3350; talk; gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Roxiper i sadržaj pakovanja

Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tablete: crvenkastosmeđe, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR1 na jednoj strani tablete; dijametra 7,5 mm.

Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tablete: gotovo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR2 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete: svijetlo ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR3 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete: blijedo ružičastosmeđe, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom oznakom PIR4 na jednoj strani tablete; dijametra 10 mm.

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. "KRKA, d.d., Novo mesto" - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Roxiper, film tableta, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/21/270 - 4083 od 02.03.2021. godine

Roxiper, film tableta, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/21/271 - 4082 od 02.03.2021. godine

Roxiper, film tableta, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/21/272 - 4085 od 02.03.2021. godine

Roxiper, film tableta, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/21/273 - 4084 od 02.03.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine