RONAPREVE 120mg/ml + 120mg/ml rastvor za injekciju/infuziju

Lijek Ronapreve je indikovan za:

• liječenje bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg, a koji ne zahtijevaju suportivnu terapiju kiseonikom i koji su u povećanom riziku za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2).
• prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg (vidjeti dio 4.2).

Prilikom primjene lijeka Ronapreve potrebno je uzeti u obzir informacije o aktivnosti lijeka Ronapreve protiv virusnih varijanti koje izazivaju zabrinutost (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Primjena treba da se sprovodi u uslovima gdje je moguće zbrinjavanje teških reakcija preosjetljivosti, kao što je anafilaksa. Osobe treba pratiti nakon primjene u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Doziranje

Liječenje

Doza za odrasle pacijente i za adolescente uzrasta od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao subkutane injekcije (vidjeti Tabelu 1) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Kasirivimab sa imdevimabom treba primijeniti u roku od 7 dana od pojave simptoma bolesti COVID-19.

Prevencija

Profilaksa nakon izlaganja

Doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 i više godina i sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao subkutane injekcije (vidjeti Tabele 1 i 2).

Kasirivimab sa imdevimabom treba primijeniti što je prije moguće nakon kontakta sa osobom oboljelom od COVID-19.

Profilaksa prije izlaganja virusu

Početna doza za odrasle pacijente i adolescente uzrasta od 12 i više godina sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba koji se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao subkutane injekcije (vidjeti Tabele 1 i 2). Sljedeće doze od 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba koje se daju kao jedna intravenska infuzija ili kao subkutane injekcije mogu se primjenjivati na svake 4 nedjelje sve dok profilaksa više nije potrebna. Nema podataka o ponavljanju doza nakon 24 nedjelja (6 doza).

Propuštena doza

Kod primjene ponovoljenih doza radi profilakse prije izlaganja virusu, ukoliko se propusti doza lijeka Ronapreve, treba je primijeniti što je prije moguće. Nakon toga, raspored primjene lijeka treba prilagoditi tako da se održi odgovarajući interval između doza.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kasirivimaba i imdevimaba kod djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Ronapreve namijenjen je samo za intravensku ili subkutanu upotrebu.

Intravenska infuzija

Za detaljna uputstva o pripremi i primjeni lijeka Ronapreve, vidjeti dio 6.6.

Tabela 1: Uputstva za preporučeno razblaživanje lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za intravensku infuziju

Infuziju treba primjenjivati u periodu od 20–30 minuta. Brzina infuzije može se smanjiti, infuzija se može privremeno ili trajno prekinuti ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakvih znakova događaja povezanih s infuzijom ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Subkutana injekcija

Za detaljna uputstva o pripremi i primjeni lijeka Ronapreve, vidjeti dio 6.6.

Subkutane injekcije kasirivimaba i imdevimaba treba primijeniti jednu za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio butina, spoljašnji dio nadlaktice ili abdomen, izbjegavajući predio od 5 cm oko pupka i predio struka).

Tabela 2: Priprema lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za subkutanu injekciju

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Aktivnost protiv varijanti virusa SARS-CoV 2

Prilikom donošenja odluka o primjeni lijeka Ronapreve za liječenje ili profilaksu potrebno je razmotriti

poznate činjenice o karakteristikama cirkulišućih varijanti virusa SARS-CoV-2, uključujući

regionalne ili geografske različitosti, i dostupne informacije o obrascima osjetljivosti na lijek Ronapreve.

(vidjeti dio 5.1).

Ako su dostupni nalazi molekularnog testiranja ili sekvenciranja, treba ih uzeti u obzir kod odabira

antivirusne terapije kako bi se isključile varijante virusa SARS-CoV-2 koje su pokazale manju

osjetljivost na lijek Ronapreve.

Subkutana primjena za liječenje bolesti COVID-19

Klinička efikasnost lijeka Ronapreve kada se daje subkutano u liječenju bolesti COVID-19 nije procijenjena u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba u prvih 48 sati nakon subkutane primjene 600 mg svakog monoklonskog antitijela ukazuje na niže nivoe serumske izloženosti u poređenju sa intravenskom primjenom iste doze. Nije poznato da li razlike u inicijalnoj sistemskoj izloženosti dovode do razlika u kliničkoj efikasnosti. Preporučuje se da se subkutani način primjene koristi samo kada intravenska primjena nije moguća i kada bi dovela do odlaganja terapije.

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu

Prilikom primjene kasirivimaba i imdevimaba prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije preosjetljivosti ili anafilakse, odmah prekinite sa primjenom i započnite sa davanjem odgovarajućih ljekova i/ili suportivne terapije.

Slučajevi konvulzivne sinkope primijećeni su nakon intravenske i subkutane primjene (vidjeti dio 4.8). Konvulzivnu sinkopu treba razlikovati od napada i liječiti prema kliničkoj indikaciji.

Reakcije povezane sa infuzijom

Prilikom intravenske primjene kasirivimaba i imdevimaba zabilježene su reakcije povezane sa infuzijom.

Reakcije povezane sa infuzijom zabilježene u kliničkim studijama uglavnom su bile umjerene težine i obično su bilježene tokom ili unutar 24 sata od infuzije. Često prijavljivani znaci i simptomi tih reakcija uključivali su mučninu, drhtavicu, vrtoglavicu (ili sinkopu), osip, urtikariju i crvenilo. Ipak, reakcije povezane sa infuzijom mogu se javiti kao teški događaji ili događaji koji ugrožavaju život i mogu uključivati i druge znake i simptome.

Ukoliko dođe do reakcije povezane sa infuzijom, infuziju treba privremeno prekinuti, usporiti ili trajno obustaviti.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova. Kasirivimab i imdevimab su monoklonska antitijela koja se ne izlučuju putem bubrega niti ih metabolišu enzimi citohroma P450; zbog toga je mala vjerovatnoća interakcija sa konkomitantnim ljekovima koji se izlučuju putem bubrega ili su supstrati, induktori ili inhibitori enzima citohroma P450.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni kasirivimaba i imdevimaba kod trudnica. U podacima o trudnicama izloženim kasirivimabu i imdevimabu iz kliničkih studija, kohorte zasnovane na registru i postmarketinškog praćenja, uključujući ukupno 364 izloženih trudnica, nijesu identifikovani neželjeni efekti povezani sa upotrebom kasirivimaba i imdevimaba na trudnoću ili na zdrav razvoj fetusa. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama u kojima bi se procjenjivala reproduktivna toksičnost. Poznato je da ljudska imunoglobulinska G1 (IgG1) antitijela prolaze kroz placentu. Nije poznato da li potencijalna izloženost fetusa kasirivimabu i imdevimabu donosi bilo kakvu korist od liječenja ili rizik za plod u razvoju. Ipak, pošto kasirivimab i imdevimab direktno ciljaju protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i s obzirom na izostanak unakrsne reaktivnosti sa reproduktivnim ili fetalnim tkivima u studijama unakrsne reaktivnosti tkiva, ne očekuju se negativna dejstva na plod u razvoju. Lijek Ronapreve treba koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za majku i fetus, uzimajući u obzir sve povezane zdravstvene faktore. Ukoliko žena ostane u drugom stanju dok uzima ovaj lijek, treba je obavijestiti da nisu poznati bilo koji mogući rizici za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se kasirivimab i imdevimab izlučuju u ljudsko mlijeko, ali poznato je da se IgG anititijela majke prenose u mlijeko tokom prvih dana nakon porođaja. Pošto kasirivimab i imdevimab direktno ciljaju protein šiljka virusa SARS-CoV-2 i usljed niske sistemske resorpcije nakon peroralnog unosa antitijela, primjena lijeka Ronapreve tokom dojenja može se razmotriti kada je to klinički indikovano.

Plodnost

Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka na plodnost.

Lijek Ronapreve nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupno 7116 ispitanika (4666 intravenskom primjenom i 2450 subkutanom primjenom) liječeno je kasirivimabom i imdevimabom u kliničkim ispitivanjima.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek jesu reakcije preosjetljivosti koje obuhvataju reakcije povezane sa infuzijom i reakcije na mjestu primjene.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja u Tabeli 3 u nastavku navedene su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do <1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija identifikovanih u kliničkim ispitivanjima i nakon

stavljanja lijeka u promet:

1 Reakcije na mjestu primjene obuhvataju eritem, pruritus, ekhimozu, edem, bol, osetljivost, urtikariju i konvulzivnu sinkopu.

*U nekim slučajevima, simptomi reakcija povezanih sa infuzijom i reakcija na mjestu primjene prijavljivani su kao pojedinačne neželjene reakcije na lijek

Pedijatrijska populacija

Intravenska primjena

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 18 godina.

Subkutana primjena

U studiji COV-2069, terapiju kasirivimabom i imdevimabom primilo je 66 adolescenata starosti od ≥ 12 i < 18 godina. Bezbjednosni profil bio je sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Doze do po 4000 mg kasirivimaba i imdevimaba (približno 7 puta veće od preporučene doze) primijenjene su u kliničkim ispitivanjima. Bezbjednosni profil za 8000 mg primijenjenih intravenski nije se značajno razlikovao od profila za preporučenu dozu.

Ne postoji poznati antidot za predoziranje kasirivimabom i imdevimabom. Liječenje predoziranja treba da obuhvati opšte mjere podrške, uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Imunoserumi i imunoglobulini, antivirusna monoklonska antitijela

ATC kod: J06BD07

Mehanizam dejstva

Kasirivimab (IgG1k) i imdevimab (IgG1λ) su dva rekombinantna humana monoklonska antitijela koja su nepromijenjena u Fc regionima. Kasirivimab i imdevimab se vezuju za nepreklapajuće epitope na receptor-vezujućem domenu (engl. receptor binding domain, RBD) proteina šiljka virusa SARS-CoV-2. Time se onemogućuje vezivanje RBD-a za ljudski ACE2 receptor i na taj način sprječava ulazak virusa u ćelije.

Antivirusno dejstvo in vitro

Na testu neutralizacije virusa SARS-CoV-2 u ćelijama Vero E6, kasirivimab, imdevimab, kao i kombinacija kasirivimaba i imdevimaba neutralisali su SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) pri vrijednosti EC50 od 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml), odnosno 31,0 pM (0,005 μg/ml).

Rezistencija

Postoji potencijalni rizik od neuspjeha liječenja zbog razvoja virusnih varijanti koje su rezistentne na kasirivimab i imdevimab kada se daju u kombinaciji.

Neutrališuća aktivnost kasirivimaba, imdevimaba, kao i kombinacije kasirivimaba i imdevimaba, procijenjivana je u odnosu na različite varijante S-proteina, uključujući poznate varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa, varijante identifikovane u in vitro ispitivanjima oslobađanja i varijante iz javno dostupnih podataka o genomu virusa SARS-CoV-2 preuzetih iz baze podataka Globalne inicijative o razmeni svih podataka o gripu (engl. Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID). Podaci o neutrališućoj aktivnosti kasirivimaba i imdevimaba protiv varijanti koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa navedeni su u Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o neutralizaciji pseudotipiziranih čestica nalik virusu (engl. virus-like particle, VLP) za cijelu sekvencu ili ključne supstitucije varijanti S-proteina virusa SARS-CoV-2 za varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa* kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji

a Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

b Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

c Testiran je pseudotipizirani VLP koji eksprimira kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F

d Za AY.1: Testiran je pseudotipizirani VLP koji kompletni S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).

e Bez promjene: smanjenje osjetljivosti ≤ 5 puta.

f Ne sadrže svi izolati soja iz Njujorka supstituciju E484K (podatak iz februara 2021).

g Poznat kao „Delta plus”.

h Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeli S protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S proteina: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

* Varijante od interesa/varijante koje izazivaju zabrinutost definisane su prema američkom Centaru za kontrolu i prevenciju bolesti (engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC, 2021)

{https:/.

Vidjeti Tabelu 5 za sveobuhvatnu listu autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa, a koje su procijenjene u pogledu osjetljivosti na kasirivimab i imdevimab samostalno i u kombinaciji.

Tabela 5: Podaci o neutralizaciji autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji

a Bez promjene: smanjenje osjetljivosti za ≤  5 puta.

Klinička efikasnost

Liječenje bolesti COVID-19

COV-2067 je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se kasirivimab i imdevimab procjenjivali u liječenju ispitanika sa bolešću COVID-19 (simptomatskih, kojima je virus SARS-CoV-2 utvrđen kvantitativnom lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju [RT-qPCR]) kojima nije bila potrebna suportivna terapija kiseonikom.

U kohorti 1 u faze 3 ovog ispitivanja, ispitanici koji prethodno nisu vakcinisani protiv virusa SARS-CoV-2 randomizovani su u roku od 7 dana od početka simptoma u grupu koja je primila jednu intravensku infuziju u dozi od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba (n = 1347), 1200 mg kasirivimaba i 1200 mg imdevimaba (n = 2036) ili placebo (n = 2009).

Ispitanici u kohorti 1 u fazi 3 imali su najmanje jedan, u protokolu ispitivanja naveden, faktor rizika za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19 (oni su uključivali starost > 50 godina, gojaznost definisanu kao BMI ≥ 30 kg/m2, kardiovaskularnu bolest, uključujući hipertenziju, hroničnu bolest pluća, uključujući astmu, dijabetes melitus tipa 1 i 2, hroničnu bolest bubrega, uključujući osobe na dijalizi, hroničnu bolest jetre, trudnoću i imunosupresiju). Medijana starosti bila je 50 godina (sa 13,1% ispitanika starosti od 65 godina ili više), a 51,4% ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.

Primarni cilj ispitivanja bio je procenat ispitanika sa ≥ 1 hospitalizacije povezane sa bolešću COVID-19 ili smrću usled bilo kojeg uzroka do 29. dana.

Tabela 6: Sažetak rezultata u pogledu primarnog cilja ispitivanja iz faze 3 studije COV-2067

mFAS: modifikovani kompletni skup podataka za analizu uključivao je ispitanike sa pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na virus SARS-CoV-2 iz nazofaringealnog brisa pri randomizaciji, i sa najmanje jednim faktorom rizika za težak oblik bolesti COVID-19.

Medijana vremena do povlačenja simptoma, kako je zabilježeno u dnevniku svakodnevnih simptoma specifičnim za ovo ispitivanje, smanjena je sa 13 dana kod primjene placeba na 10 dana uz obje doze kasirivimaba i imdevimaba (p < 0,0001).

Prevencija bolesti COVID-19

COV-2069 je bilo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje u kojem su se upoređivale subkutano primijenjene doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba u odnosu na placebo za prevenciju bolesti COVID-19 kod asimptomatskih kontakata u domaćinstvu simptomatskih osoba zaraženih virusom SARS-CoV-2 (indeksni slučajevi). Ispitanici nisu prethodno bili vakcinisani protiv virusa SARS-CoV-2.

Ispitanici su bili randomizovani u odnosu 1 : 1 za primjenu kasirivimaba i imdevimaba ili placeba u roku od 96 sati od prikupljanja prvog uzorka od indeksnog slučaja koji je dao pozitivan rezultat (RT-qPCR metodom) na virus SARS-CoV-2.

Randomizovani ispitanici sa negativnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 na početku ispitivanja uključeni su u kohortu A, a oni sa pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 uključeni su u kohortu B.

Kohorta A

Populacija za primarnu analizu uključivala je ispitanike koji na početku ispitivanja imali negativan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 i bili su seronegativni. U primarnu analizu efikasnosti nisu bili uključeni ispitanici koji su na početku ispitivanja bili seropozitivni ili čiji su nalazi seroloških testova bili neutvrđeni ili su nedostajali.

U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijana starosti iznosila je 44 godine (sa 9% ispitanika starosti od 65 ili više godina), a 54% ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.

Primarni cilj ispitivanja bio je procenat ispitanika kod kojih se do 29. dana razvila simptomatska bolest COVID-19 potvrđena RT-qPCR testom. Došlo je do statistički značajnog smanjenja od razvoja bolesti COVID-19 za 81% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom. U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike sa negativnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno od početnog serološkog statusa, zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 82% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.

Tabela 7: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta A

1 Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrijednošću se zasniva na odnosu vjerovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primjenu modela logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska grupa, starosna grupa (starost u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).

Kohorta B

Populacija za primarnu analizu uključivala je asimptomatske ispitanike na početku ispitivanja imali pozitivan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 i bili su seronegativni.

U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijana starosti iznosila je 40 godina (sa 11% ispitanika starosti od 65 ili više godina), a 55% ispitanika bile su žene. Početne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa koje su primale kasirivimab i imdevimab i placebo.

Primarni cilj ispitivanja za efikasnost bio je procenat ispitanika kod kojih se do 29. dana razvila bolest COVID-19 potvrđena nalazom RT-qPCR testa. Zabilježeno je smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 31% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom. U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike sa pozitivnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, nezavisno od početnog serološkog statusa, zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 35% pri liječenju kasirivimabom i imdevimabom u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Primarna analiza studije COV-2069, kohorta B

1 Interval pouzdanosti (CI) sa p-vrijednošću se zasniva na odnosu vjerovatnoća (grupa koja je primala kasirivimab i imdevimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo) uz primjenu modela logističke regresije sa fiksnim kategorijskim varijablama: terapijska grupa, starosna grupa (starost u godinama: >= 12 do < 50 i >= 50) i region (SAD u poređenju sa regionom van SAD-a).

I kasirivimab i imdevimab su pokazali linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi, u rasponima intravenskih (150 do 4000 mg svakog monoklonskog antitijela) i subkutanih (300 i 600 mg svakog monoklonskog antitijela) doza koje su se ispitivale u kliničkim studijama.

Srednje vrpijednosti vršne koncentracije (Cmax), oblasti ispod krive kroz vrijeme od 0 do 28 dana (AUC0-28) i koncentracije 28 dana nakon primjene doze (C28) kasirivimaba i imdevimaba bile su uporedive nakon jedne intravenske doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog antitijela) (182,7 mg/l, 1754,9 mg/dan/l odnosno 37,9 mg/l, za kasirivimab, i 181,7 mg/l, 1600,8 mg/dan/l odnosno 27,3 mg/l, za imdevimab), ili jedne subkutane doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog antitijela) (52,5 mg/l, 1121,7 mg/dan/l odnosno 30,5 mg/l za kasirivimab, i 49,2 mg/l, 1016,9 mg/dan/l odnosno 25,9 mg/l, za imdevimab).

Kod primjene za profilaksu prije izlaganja virusu, nakon intravenske i subkutane mjesečne primjene u dozi od 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba nakon početne (udarne) doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba, medijane predviđenih serumskih koncentracija kasirivimaba i imdevimaba u stanju dinamičke ravnoteže slične su zabilježenim srednjim vrijednostima serumskih koncentracija 29. dana nakon primjene jedne subkutane doze kasirivimaba i imdevimaba od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba).

Resorpcija

Nakon primjene jedne intravenske doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela kasirivimab i imdevimab, postižu vršnu koncentraciju u serumu na kraju infuzije. Procijenjena medijana (raspon) vremena do postizanja maksimalnih serumskih koncentracija kasirivimaba i imdevimaba (Tmax) nakon primjene jedne subkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela iznosi 6,7 (raspon 3,4 – 13,6) dana za kasirivimab i 6,6 (raspon 3,4 – 13,6) dana za imdevimab. Nakon jedne subkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela, procijenjena bioraspoloživost kasirivimaba iznosila je 71,8%, a imdevimaba 71,7%.

Distribucija

Ukupna zapremina distribucije procijenjena preko populacione farmakokinetičke analize iznosi 7,161 l za kasirivimab i 7,425 l za imdevimab.

Biotransformacija

Budući da su kasirivimab i imdevimab humana monoklonska IgG1 antitijela, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi u male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Srednje vrijednosti (5.; 95. percentil) poluživota eliminacije iz seruma nakon primjene doze od 600 mg svakog monoklonskog antitijela bile su 29,8 (16,4, 43,1) dana za kasirivimab i 26,2 (16,9, 35,6) dana za imdevimab.

Pedijatrijska populacija

Kod adolescentnih pacijenata sa bolešću COVID-19 (uzrasta od 12 ili više godina i sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg u studiji COV-2067) koji su primili jednokratnu intravensku dozu od 1200 mg, srednja vrijednost koncentracije ± SD na kraju infuzije i nakon 28 dana nakon primjene doze iznosila je 172 ± 96,9 mg/l odnosno 54,3 ± 17,7 mg/l za kasirivimab i 183 ± 101 mg/l odnosno 45,3 ± 13,1 mg/l za imdevimab.

Kod adolescentnih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom SARS-CoV-2 (uzrasta 12 ili više godina i sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg u COV-2069) koji su primili jednokratnu subkutanu dozu od 1200 mg, srednja vrijednost koncentracije ± SD 28 dana nakon primjene doze iznosila je 44,9 ± 14,7 mg/l za kasirivimab i 36,5 ± 13,2 mg/l za imdevimab.

Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba kod djece mlađe od 12 godina nije još uvek utvrđena.

Starije osobe

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, godine života (od 18 do 96 godina) nisu prepoznate kao značajna kovarijabla koja utiče na farmakokinetiku kasirivimaba i imdevimaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati putem bubrega zbog njihove molekularne mase (veće od 69 kDa).

Oštećenje funkcije jetre

Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab značajnije eliminisati putem jetre.

Nisu sprovedena ispitivanja o karcinogenosti, genotoksičnosti i reproduktivnoj toksičnosti sa kasirivimabom i imdevimabom. Ne očekuje se da antitijela kao što su kasirivimab i imdevimab imaju genotoksičan ili karcinogeni potencijal. U studijama unakrsne reaktivnosti tkiva odraslih ljudi i majmuna i tkiva ljudskog fetusa sa kasirivimabom i imdevimabom, nije otkriveno vezivanje.

U toksikološkoj studiji na makaki (cinomolgus) majmunima zabilježeni su nalazi na jetri koji nisu bili štetni (blagi prolazni porast nivoa AST i ALT).

L-histidin

L-histidin monohidrohlorid monohidrat Polisorbat 80

Saharoza

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica: 2 godine

Zajedno upakovane višedozne bočice od 1332 mg

Nakon prvog uvođenja igle u bočicu: Ako se ne iskoristi odmah, proizvod u bočici se može čuvati do 16 sati na sobnoj temperaturi do 25°C ili u frižideru (na 2 °C do 8 °C) najduže 48 sati. Izvan tih perioda i uslova, skladištenje tokom upotrebe predstavlja odgovornost korisnika.

Razblažen rastvor za intravensku primjenu

Rastvor u bočici potrebno je razblažiti prije primjene. Pripremljeni rastvor za infuziju je predviđen za trenutnu primjenu bez odlaganja. Hemijska i fizička stabilnost lijeka prilikom upotrebe pokazana je tokom 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C) i 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene lijeka jesu odgovornost korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se kesa za intravensku infuziju čuva u frižideru, prije primjene treba sačekati približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.

Čuvanje špriceva za subkutanu primjenu

Pripremljene špriceve treba odmah primijeniti. Postoje podaci o hemijskoj i fizičkoj stabilnosti lijeka prilikom upotrebe tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (do 25°C ) i 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene lijeka jesu odgovornost korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je priprema sprovedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se špricevi čuvaju u frižideru, prije primjene treba sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu temperaturu.

Čuvati u frižideru (2°C - 8 °C).

Ne zamrzavati.

Ne mućkati.

Bočice čuvati u originalnom kartonskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti dio 6.3.

Lijek Ronapreve se isporučuje u providnim bočicama od stakla tipa 1, zapremine od 20 ml.

Lijeka Ronapreve, 120 mg/ml+ 120 mg/ml rastvor za injekciju/infuziju, višedozne bočice

Svako kartonsko pakovanje sadrži po 1 bočicu svakog antitijela:

Pakovanje od dvije bočice zapremine od 20 ml od stakla tipa I, sa čepom od butil gume, koje sadrži jednu bočicu od 11,1 ml rastvora od 1332 mg kasirivimaba i jednu bočicu sa 11,1 ml rastvora od 1332 mg imdevimaba.

Priprema lijeka Ronapreve za intravensku infuziju

Lijek Ronapreve treba da pripremi zdravstveni radnik uz upotrebu aseptične tehnike:

• Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta prije pripreme da dostignu sobnu temperaturu.
• Ne izlažite ih direktnoj toploti.
• Ne mućkajte bočice.
• Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se mora baciti i zamijeniti novom bočicom.
• Rastvor za svaku bočicu treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut.
• Uzmite napunjenu kesu za infuziju [napravljenu od polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina (PO)] koja sadrži 50 ml, 100 ml, 150 ml ili 250 ml 0,9%-tnog rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog rastvora dekstroze za injekciju.
• Koristeći sterilan špric i iglu, izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte u unaprijed napunjenu kesu za infuziju koja sadrži 0,9%-tni rastvor natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog rastvora dekstroze za injekciju (vidjeti dio 4.2, Tabelu 1).
• Lagano promiješajte sadržaj kese za infuziju tako što ćete je okrenuti. Ne mućkajte.
• Lijek Ronapreve ne sadrži konzervanse i stoga razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primijeniti.

Primjena lijeka Ronapreve intravenskom infuzijom

• Prikupite preporučene materijale za infuziju:

- Set za infuziju od polivinil hlorida (PVC), PVC-a obloženog poletilenom (PE) ili poliuretana (PU)

- Ugrađeni ili pričvršćen filter od 0,2 μm do 5 μm od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, za intravensku primjenu.

• Pričvrstite set za infuziju na intravensku kesu.
• Pripremite set za infuziju.
• Primijenite sav rastvor za infuziju koji se nalazi u kesi uz pomoć pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja sadrži sterilan, ugrađen ili pričvršćen polietersulfonski, polisulfonski ili poliamidni filter od 0,2 do 5 μm za intravensku primjenu.
• Pripremljeni rastvor za infuziju ne treba davati istovremeno sa bilo kojim drugim lijekom. Nije poznata kompatibilnost injekcije kasirivimaba i imdevimaba sa intravenskim rastvorima i ljekovima koji nisu 0,9%-tni rastvor natrijum hlorida za injekcije ili 5%-tni rastvor dekstroze za injekcije.
• Nakon završetka infuzije, isperite cijevi 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida za injekcije ili 5%-tnim rastvorom dekstroze za injekcije kako biste bili sigurni da je data potrebna doza.
• Osobe treba pratiti nakon intravenske infuzije u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Priprema lijeka Ronapreve za subkutanu injekciju

Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta prije pripreme da dostignu sobnu temperaturu.

Nemojte izlagati bočice direktnoj toploti.

Ne mućkajte bočice.

Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se mora baciti i zamijeniti novom bočicom. Rastvor za svaku bočicu treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut.

• Lijek Ronapreve treba pripremiti pomoću odgovarajućeg broja špriceva (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2). Nabavite polipropilenske špriceve od 3 ml ili 5 ml sa Luer spojnicom i igle za transfer veličine 21G.
• Pomoću sterilne igle i šprica izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaki špric (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2), i to ukupno 4 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 1200 mg i ukupno 2 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 600 mg. Čuvajte ostatak proizvoda kako je navedeno u dijelu 6.3.
• Zamijenite iglu za transfer veličine 21G iglom za subkutanu injekciju veličine 25G ili 27G.
• Ovaj proizvod ne sadrži konzervanse i zato pripremljene špriceve treba primijeniti odmah. Ako neposredna primjena nije moguća, pripremljene špriceve sa kasirivimabom i imdevimabom čuvajte na temperaturi od 2ºC do 8ºC ne duže od 72 sata i na sobnoj temperaturi do 25°C ne duže od 24 sata. Ako su u frižideru, ostavite špriceve približno 10-15 minuta prije pripreme da dostignu sobnu temperaturu.

Primjena lijeka Ronapreve subkutanom injekcijom

• Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba), uzmite 4 šprica (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2) i pripremite ih za subkutane injekcije.
• Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba), uzmite 2 šprica (vidjeti dio 4.2, Tabelu 2) i pripremite ih za subkutane injekcije.
• Zbog zapremine, subkutane injekcije treba primijeniti jednu za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio butina, spoljašnji dio nadlaktice ili abdomen, izbjegavajući predio od 5 cm oko pupka i predio struka).

89662014541500Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Potrebno je strogo se pridržavati sljedećih uputstava za upotrebu i odlaganje špriceva i ostalih medicinskih oštrih predmeta:

• Igle i špriceve nikada ne treba ponovo koristiti.
• Stavite sve upotrebljene igle i špriceve u posudu za oštre predmete (neprobojnu posudu za jednokratnu upotrebu).

Šta je lijek Ronapreve

Lijek Ronapreve sastoji se od aktivnih supstanci kasirivimaba i imdevimaba. Kasirivimab i imdevimab su vrste proteina koji se nazivaju „monoklonska antitijela“.

Čemu je namijenjen lijek Ronapreve

Lijek Ronapreve se koristi za liječenje odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg, koji imaju COVID-19 i:

• kojima nije potreban kiseonik za liječenje bolesti COVID-19, i
• koji su, prema procjeni ljekara, u povišenom riziku za razvoj teškog oblika bolesti.

Lijek Ronapreve se koristi za prevenciju (sprječavanje) bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina i starijih, tjelesne mase od najmanje 40 kg.

Kako lijek Ronapreve djeluje

Lijek Ronapreve se vezuje za protein na površini koronavirusa koji se naziva „protein šiljka”. Time se zaustavlja ulazak virusa u ćelije i njegovo širenje na druge ćelije.

Lijek Ronapreve ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na kasirivimab, imdevimab ili bilo koji drugi sastojak lijeka (naveden u dijelu 6).

Što prije porazgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom ako se ovo odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

• Ovaj lijek može izazvati alergijske reakcije ili reakcije nakon primjene infuzije ili injekcije. Znakovi tih reakcija navedeni su u dijelu 4. Odmah recite svom ljekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih znakova ili simptoma.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije davati djeci mlađoj od 12 godina ili adolescentima tjelesne mase manje od 40 kg.

Primjena drugih ljekova

Prije nego što primite lijek Ronapreve, obavijestite ljekara ili medicinsku sestru koji Vam daju lijek ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge ljekove.

Nakon što primite lijek Ronapreve:

• obavijestite ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta da ste primili ovaj lijek za liječenje ili prevenciju bolesti COVID-19;
• obavijestite ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta da ste primili ovaj lijek ukoliko treba da primite vakcinu protiv bolesti COVID-19.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako ste trudni ili biste mogli biti trudni.

• To je potrebno jer nema dovoljno informacija da bi se moglo potvrditi da je primjena ovog lijeka tokom trudnoće bezbjedna.
• Ovaj lijek će se primijeniti samo ako moguće koristi od liječenja nadmašuju moguće rizike za majku i nerođeno dete.

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako dojite.

• To je potrebno jer nema dovoljno informacija da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko i kakva bi dejstva mogla da budu na bebu ili stvaranje mlijeka kod majke.
• Vaš ljekar će Vam pomoći da odlučite hoćete li nastaviti sa dojenjem ili započeti liječenje ovim lijekom.

Uticaj lijeka Ronapreve na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da bi ovaj lijek imao bilo kakav uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko ćete lijeka primiti?

Preporučena doza za liječenje i prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina tjelesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba.

Preporučena doza za kontinuiranu prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina tjelesne mase od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba kao početna doza, a naredne doze su 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba jednom u četiri nedjelje.

Kako se daje ovaj lijek?

Kasirivimab i imdevimab mogu se primijeniti zajedno u obliku jedne infuzije (kap po kap) u venu koja traje od 20 do 30 minuta ili obliku injekcija koje se primjenjuju jedna za drugom, pod kožu, i to na različitim mjestima na tijelu, ukoliko bi infuzija odložila liječenje. Vaš ljekar ili medicinska sestra će odlučiti koliko dugo ćete biti pod nadzorom nakon što primite lijek. To se radi zbog praćenja eventualne pojave neželjenih dejstava.

U slučaju da imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom lijekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Ronapreve može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Pri upotrebi lijeka Ronapreve zabilježena su sljedeća neželjena dejstva.

Reakcije nakon primjene infuzije

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od ovih znakova alergijske reakcije ili reakcije navedene u nastavku, tokom ili nakon primjene infuzije. Možda će biti neophodno da se infuzija uspori, privremeno prekine ili trajno obustavi, a možda će Vam biti potrebni drugi ljekovi za liječenje simptoma. Znakovi ili simptomi alergijske reakcije ili reakcije na infuziju mogu biti:

Povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

• mučnina
• drhtavica
• vrtoglavica
• osip

Rijetko: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek

• teška alergijska reakcija (anafilaksa)
• osip koji svrbi
• crvenilo

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena (učestalost nepoznata):

• nesvjestica koja može biti praćena grčevima ili trzanjem mišića

Reakcije nakon primjene subkutane (potkožne) injekcije

Odmah se obratite svom ljekaru ako primjetite bilo koji od ovih znakova reakcije nakon primjene injekcije.

Često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

• crvenilo, svrab, pojava modrica, otok, bol ili osip koji svrbi na mjestu gdje je data injekcija

Povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

• vrtoglavica
• otečeni limfni čvorovi blizu mjesta primjene injekcije

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena (učestalost nepoznata):

• nesvjestica koja može biti praćena grčevima ili trzanjem mišića

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici na bočici nakon oznake “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek Ronapreve čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici pod sljedećim uslovima:

• Prije upotrebe, čuvajte neotvoreni koncentrovani rastvor lijeka Ronapreve u frižideru do dana kada ga treba upotrijebiti. Prije nego što ga razblažite, sačekajte da koncentrovani rastvor dostigne sobnu temperaturu.
• Kada se razblaži, lijek Ronapreve treba odmah primijeniti. Ako je potrebno, kese sa razblaženim rastvorom se mogu čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 72 sata i na sobnoj temperaturi do 25 °C najduže 20 sati. Ako se rastvor za infuziju čuva u frižideru, prije primjene treba sačekati približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.
• Pripremljene špriceve treba odmah upotrijebiti. Ako je potrebno, pripremljeni špricevi mogu se čuvati na temperaturi od 2ºC do 8ºC ne duže od 72 sata, a na sobnoj temperaturi do 25°C ne duže od 24 sata. Ako su špricevi čuvaju u frižideru, prije primjene treba sačekati približno 10-15 minuta da dostignu sobnu temperaturu.

Nemojte da upotrijebite ovaj lijek ukoliko primijetite da sadrži vidljive čestice ili je sadržaj promijenio boju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ronapreve

• Aktivne supstance su kasirivimab i imdevimab. Jedna višedozna bočica od 20 ml sadrži 1332 mg kasirivimaba ili 1332 mg imdevimaba.
• Pomoćne supstance su L-histidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, polisorbat 80, saharoza i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Ronapreve i sadržaj pakovanja

Ronapreve je rastvor za injekciju/infuziju. To je bistar do blago opalescentan i bezbojan do blijedožut rastvor, a dostupan je i u kartonskim kutijama koje sadrže 2 bočice po pakovanju, jednu bočicu za svaku aktivnu supstancu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

„Hoffmann–La Roche LTD“ dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/1237 – 654 od 22.06.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2023. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Za dodatne informacije pročitajte Sažetak karakteristika lijeka.

Uputstvo za zdravstvene radnike

Ronapreve, 120 mg/ml + 120 mg/ml, rastvor za injekciju/infuziju

Kasirivimab i imdevimab moraju se primijeniti zajedno putem intravenske infuzije (nakon razblaženja) ili jedan za drugim ako se primjenjuju subkutanom injekcijom

Kasirivimab:

Jedna višedozna bočica sadrži 1332 mg kasirivimaba u 11,1 ml (120 mg/ml) u obliku bistrog do blago opalescentnog i bezbojnog do blijedo žutog rastvora.

Imdevimab:

Jedna višedozna bočica sadrži 1332 mg imdevimaba u 11,1 ml (120 mg/ml) u obliku bistrog do blago opalescentnog i bezbojnog do blijedo žutog rastvora.

Sažetak liječenja i prevencije

Lijek Ronapreve je indikovan za:

• liječenje bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg, a koji ne zahtijevaju suportivnu terapiju kiseonikom i koji su u povećanom riziku za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19;
• prevenciju bolesti COVID-19 kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 ili više godina i tjelesne mase od najmanje 40 kg.

Prijeporučena doza iznosi:

• 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba, ili
• 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba.

Priprema za primjenu intravenske infuzije

Koncentrovani rastvor lijeka Ronapreve se mora razblažiti rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili injekcijom 5%-tne dekstroze za infuziju u aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

• Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta prije pripjeme da dostignu sobnu temperaturu. Ne izlažite ih direktnoj toploti. Ne mućkajte bočice.
• Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se mora baciti i zamijeniti novom bočicom.
• Rastvor za svaku bočicu treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut.
• Uzmite napunjenu kesu za infuziju [napravljenu od polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina (PO)] koja sadrži 50 ml, 100 ml, 150 ml ili 250 ml 0,9%-tnog rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog rastvora dekstroze za injekciju.
• Koristeći sterilan špric i iglu, izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte u unaprijed napunjenu kesu za infuziju koja sadrži 0,9%-tni rastvor natrijum hlorida za injekciju ili 5%-tnog rastvora dekstroze za injekciju (vidjeti dio 4.2, Tabelu 1).
• Lagano promiješajte sadržaj kese za infuziju tako što ćete je okrenuti. Ne mućkajte.
• Lijek Ronapreve ne sadrži konzervanse i stoga razblaženi rastvor za infuziju treba odmah primijeniti.
• Ako nije moguće odmah primijeniti razblaženi rastvor za infuziju kasirivimaba i imdevimaba, čuvajte na temperaturi od 2°C do 8°C ne duže od 72 sata ili na sobnoj temperaturi do 25°C ne duže od 20 sati. Ako se kesa za intravensku infuziju čuva u frižideru, prije primjene treba sačekati približno 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu.

Tabela 1: Uputstva za preporučeno razblaživanje lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za intravensku infuziju

Primjena lijeka Ronapreve intravenskom infuzijom

Rastvor za infuziju lijeka Ronapreve treba da primijeni kvalifikovani zdravstveni radnik uz upotrebu aseptične tehnike.

• Prikupite preporučene materijale za infuziju:
• Set za infuziju od polivinil hlorida (PVC), PVC-a obloženog poletilenom (PE) ili poliuretana (PU)
• Ugrađeni ili pričvršćen filter od 0,2 μm do 5 μm od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, za intravensku primjenu.
• Pričvrstite set za infuziju na intravensku kesu.
• Pripremite set za infuziju.
• Primijenite sav rastvor za infuziju koji se nalazi u kesi uz pomoć pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja sadrži sterilan, ugrađen ili pričvršćen polietersulfonski, polisulfonski ili poliamidni filter od 0,2 do 5 μm za intravensku primjenu.
• Pripremljeni rastvor za infuziju ne treba davati istovremeno sa bilo kojim drugim lijekom. Nije poznata kompatibilnost injekcije kasirivimaba i imdevimaba sa intravenskim rastvorima i ljekovima koji nisu 0,9%-tni rastvor natrijum hlorida za injekcije ili 5%-tni rastvor dekstroze za injekcije.
• Nakon završetka infuzije, isperite cijevi 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida za injekcije ili 5%-tnim rastvorom dekstroze za injekcije kako biste bili sigurni da je data potrebna doza.

Priprema za primjenu subkutane injekcije

Izvadite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom iz frižidera i sačekajte približno 20 minuta prije pripreme da dostignu sobnu temperaturu. Nemojte izlagati bočice direktnoj toploti. Ne mućkajte bočice.

Prije primjene, vizuelno pregledajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da biste utvrdili da li sadrže vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se bilo šta od toga primijeti, bočica se mora baciti i zamijeniti novom bočicom. Rastvor za svaku bočicu treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut.

• Lijek Ronapreve treba pripremiti pomoću odgovarajućeg broja špriceva (vidjeti Tabelu 2). Nabavite polipropilenske špriceve od 3 ml ili 5 ml sa Luer spojnicom i igle za transfer veličine 21G.
• Pomoću sterilne igle i šprica izvucite odgovarajuću zapreminu kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaki špric (vidjeti Tabelu 2), i to ukupno 4 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 1200 mg i ukupno 2 šprica za ukupnu kombinovanu dozu od 600 mg. Čuvajte ostatak proizvoda prema uputstvima.
• Zamijenite iglu za transfer veličine 21G iglom za subkutanu injekciju veličine 25G ili 27G.
• Ovaj proizvod ne sadrži konzervanse i zato pripremljene špriceve treba primijeniti odmah. Ako neposredna primjena nije moguća, pripremljene špriceve sa kasirivimabom i imdevimabom čuvajte na temperaturi od 2ºC do 8ºC ne duže od 72 sata i na sobnoj temperaturi do 25°C ne duže od 24 sata. Ako su u frižideru, ostavite špriceve približno 10-15 minuta prije pripreme da dostignu sobnu temperaturu.

Tabela 2: Priprema lijeka Ronapreve (kasirivimaba i imdevimaba) za subkutanu injekciju

Primjena lijeka Ronapreve subkutanom injekcijom

• Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba), uzmite 4 šprica (vidjeti Tabelu 2) i pripremite ih za subkutane injekcije.
• Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba), uzmite 2 šprica (vidjeti Tabelu 2) i pripremite ih za subkutane injekcije.
• Zbog zapremine, subkutane injekcije treba primijeniti jednu za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio butina, spoljašnji dio nadlaktice ili abdomen, izbjegavajući predio od 5 cm oko pupka i predio struka).

Pratite i prijavite neželjena dejstva

• Pratite stanje pacijenta zbog neželjenih dejstava tokom i nakon infuzije ili injekcije u skladu sa postojećom medicinskom praksom. Brzina infuzije može se smanjiti ili prekinuti ako kod pacijenta dođe do pojave bilo kakvih znakova događaja povezanih sa infuzijom ili drugih neželjenih događaja. Ako dođe do pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije preosetljivosti ili anafilakse, odmah prekinite sa primjenom i započnite sa davanjem odgovarajućih ljekova odnosno suportivne terapije.
• Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvanje

• Prije upotrebe, čuvajte bočice sa kasirivimabom i imdevimabom u frižideru do dana kada ga treba upotrijebiti na temperaturi od 2°C do 8°C dok Vam ne zatrebaju. Ne upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe označenog na bočici/kutiji nakon oznake “Važi do”.
• Koncentrati kasirivimaba i imdevimaba su bistri do blago opalescentni i bezbojni do blijedo žuti rastvori.
• Prije razblaživanja, ostavite bočice sa kasirivimabom i imdevimabom da se zagriju do sobne temperature (do 25°C).
• Nakon prvog uvođenja igle u bočicu od 20ml, ako se ne upotrijebi odmah, proizvod u bočici se može čuvati do 16 sati na sobnoj temperaturi do 25 °C ili u frižideru (na 2 °C do 8 °C) najduže 48 sati. Čuvanje tokom upotrebe izvan ovih vremenskih perioda i uslova, predstavlja odgovornost korisnika.
• Kada se razblaži, lijek Ronapreve treba odmah primijeniti. Ako je potrebno, kese sa razblaženim rastvorom se mogu čuvati do 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C) ili do najviše 72 sata na temperatura od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene lijeka jesu odgovornost korisnika. Pripremljeni lijek ne bi smio da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.