RINVOQ 45mg tableta sa produženim oslobađanjem

Reumatoidni artritis

Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) ili koji ne podnose takve ljekove. Lijek RINVOQ se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.

Psorijatični artritis

Lijek Rinvoq je indikovan za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više DMARD ili koji ne podnose takve ljekove. Lijek Rinvoq se može primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.

Aksijalni spondiloartritis

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje aktivnog neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa kod odraslih pacijenata sa objektivnim znacima upale koji se manifestuju povišenom vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili su potvrđeni snimkom magnetne rezonance (MR), koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).

Ankilozni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje aktivnog ankiloznog spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na konvencionalnu terapiju.

Atopijski dermatitis

Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 i više godina koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Ulcerozni kolitis

Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno do teško aktivnim ulceroznim kolitisom koji su imali neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja ili biološkog lijeka.

Crohnova bolest

Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno do teško aktivnom Crohnovom bolešću koji su imali neadekvatan odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja ili biološkog lijeka.

Liječenje upadacitinibom moraju započeti i nadgledati ljekari sa iskustvom u dijagnostikovanju i liječenje stanja za koja je indikovan upadacitinib.

Doziranje

Reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis

Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom koji ne ostvare nikakav klinički odgovor nakon 16 nedjelja liječenja potrebno je razmotriti prekid liječenja. Nekim pacijentima sa incijalnim parcijalnim odgovorom se stanje naknadno može poboljšati sa nastavkom liječenja nakon 16 nedjelja.

Atopijski dermatitis

Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, na osnovu kliničke slike za svakog pacijenta.

• Doza od 15 mg preporučuje se pacijentima sa većim rizikom od venske tromboembolije (VTE), velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta (vidjeti dio 4.4).
• Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za pacijente sa visokim opterećenjem bolešću (engl. disease burden), kod kojih ne postoji povećani stepen rizika za vensku tromboemboliju, MACE ili malignitete (vidjeti dio 4.4) ili kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na liječenje dozom od 15 mg jednom dnevno.
• Za adolescente (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase od najmanje 30 kg, preporučena doza je 15 mg. Ako pacijent nema adekvatan odgovor na liječenje dozom od 15 mg jedanput na dan, doza se može povećati na 30 mg jedanput na dan.
• Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.

Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).

Istovremene topikalne terapije

Upadacitinib se može uzimati sa topikalnim kortikosteroidima ili bez njih. Topikalni inhibitori kalcineurina mogu se koristiti za osjetljiva područja kao što su lice, vrat te intertriginozno i genitalno područje.

Kod pacijenata kod kojih se ne utvrdi korist terapije nakon 12 nedjelja liječenja, potrebno je razmotriti prekid liječenja upadacitinibom.

Ulcerozni kolitis

Indukcija

Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan tokom 8 nedjelja. Za pacijente koji ne postignu odgovarajuću terapijsku korist do 8. nedjelje, upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan može se nastaviti primjenjivati dodatnih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Kod bilo kojeg pacijenta kod kojeg se ne utvrdi terapijska korist do 16. nedjelje liječenja, treba prekinuti liječenje upadacitinibom.

Održavanje

Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan na temelju individualnog prikaza pacijenata:

• Doza od 15 mg preporučuje se pacijentima sa većim rizikom od venske tromboembolije, velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta (vidjeti dio 4.4).
• Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za neke pacijente poput onih s velikim opterećenjem bolešću (engl. disease burden) ili kojima je potrebno indukcijsko liječenje od 16 nedjelja, a koji nemaju povećan rizik od venske tromboembolije, velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta (vidjeti dio 4.4) ili kod pacijenata koji nijesu imali adekvatan terapijski benefit sa dozom od 15 mg jednom dnevno.
• Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.

Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim liječenjem.

Crohnova bolest

Indukcija

Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan tokom 12 sedmica. Za pacijente koji nakon početne 12sedmične indukcije ne postignu odgovarajuću terapijsku korist, može se razmotriti produženo indukcijsko liječenje tokom dodatnih 12 sedmica, uz primjenu doze od 30 mg jedanput na dan. Ako kod tih pacijenata nema dokaza terapijske koristi ni nakon 24 sedmice liječenja, primjenu upadacitiniba treba prekinuti.

Održavanje

Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan na osnovu individualnog prikaza pacijenta:

• Doza od 15 mg preporučena je kod pacijenata s povećanim rizikom od VTE, MACE i maligniteta (vidjeti dio 4.4).
• Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za pacijente sa velikim opterećenjem bolešću kod kojih nije povećan rizik od VTE, MACE i maligniteta (vidjeti dio 4.4) ili za pacijente kod kojih se uz primjenu doze od 15 mg jedanput na dan ne pokaže odgovarajuća terapijska korist.
• Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.

Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim liječenjem.

Interakcije

Za pacijente s ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću koji primaju jake inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin), preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na dan, a preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).

Početak primjene

Liječenje se ne smije započeti kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (ABL) < 0,5 x 109 ćelija/l, apsolutnim brojem neutrofila (ABN) < 1 x 109 ćelija/l ili vrijednošću hemoglobina (Hb) < 8 g/dl (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Privremeni prekid liječenja

Ako se kod pacijenata razvije ozbiljna infekcija, liječenje treba privremeno prekinuti dok se ona ne stavi pod kontrolu.

Možda će biti potreban privremeni prekid primjene lijeka radi zbrinjavanja odstupanja laboratorijskih parametara, kako je opisano u Tabeli 1.

Tabela 1: Laboratorijski parametri i smjernice za praćenje

Laboratorijski parametar	Mjera koju treba preduzeti	Smjernice za praćenje
Apsolutni broj neutrofila (ABN)	Liječenje treba privremeno prekinuti ako je ABN < 1 x 109 ćelija/l, a može se ponovo započeti kad se ABN vrati iznad te vrijednosti	Procijeniti na početku liječenja, a zatim ne kasnije od 12 nedjelja nakon početka liječenja. Nakon toga proocijeniti u skladu sa zahtjevima liječenja za svakog pacijenata.
Apsolutni broj limfocita (ABL)	Liječenje treba privremeno prekinuti ako je ABL < 0,5 x 109 ćelija/l, a može se ponovo započeti kad se ABL vrati iznad te vrijednosti
Hemoglobin (Hb)	Liječenje treba privremeno prekinuti ako je Hb < 8 g/dl, a može se ponovo započeti kad se Hb vrati iznad te vrijednosti
Transaminaze jetre	Liječenje treba privremeno prekinuti ako se sumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom	Procijeniti na početku liječenja, a zatim u skladu sa rutinskim zahtjevima liječenja pacijenata.
Lipidi	Pacijente treba liječiti u skladu sa međunarodnim kliničkim smjernicama za hiperlipidemiju	Procijeniti 12 nedjelja nakon početka liječenja i nakon toga u skladu sa međunarodnim kliničkim smjernicama za hiperlipidemiju

Posebne populacije

Starije osobe

Reumatoidni artritis, psorijatični artritis, aksijalni spondiloartritis

Podaci o primjeni kod pacijenata starosti od 75 i više godina su ograničeni.

Atopijski dermatitis

Za atopijski dermatitis ne preporučuju se doze veće od 15 mg jedanput na dan kod pacijenata starosti od 65 i više godina (vidjeti dio 4.8).

Ulcerozni kolitis i Chronova bolest

Za ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, doze veće od 15 mg jedanput na dan za terapiju održavanja ne preporučuju se kod pacijenata starosti od 65 i više godina (vidjeti dio 4.8). Bezbjednost i efikasnost upadacitiniba kod pacijenata starosti od 75 i više godina nijesu još ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Aktivna tuberkuloza (TBC) ili aktivne ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4).
• Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

-71097440881Upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata:-starosti od 65 godina i više-pacijenti sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa drugim kardiovaskularnim faktorima rizika (kao što su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači);-pacijenti s faktorima rizika od maligniteta (npr. sadašnje maligno oboljenje ili maligno oboljenje u anamnezi)020000Upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata:-starosti od 65 godina i više-pacijenti sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa drugim kardiovaskularnim faktorima rizika (kao što su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači);-pacijenti s faktorima rizika od maligniteta (npr. sadašnje maligno oboljenje ili maligno oboljenje u anamnezi)

Primjena kod pacijenata starosti od 65 godina i više

Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE, maligniteta, ozbiljnih infekcija i smrtnosti od svih uzroka kod pacijenata starosti od 65 i više godina, kao što je uočeno u velikom randomizovanom ispitivanju tofacitiniba (drugog inhibitora Janus kinaze (JAK)), upadacitinib se smije primjenjivati kod tih pacijenata samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata.

Kod pacijenata starosti od 65 godina i više postoji povećan rizik od neželjenih dejstava sa upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno. Posljedično, preporučena doza za dugotrajnu primjenu u toj populaciji pacijenata je 15 mg jednom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8)

Imunosupresivni ljekovi

Primjena u kombinaciji sa drugim snažnim imunosupresivima, kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin ciklosporin, takrolimus i biološki DMARD ili drugi inhibitori Janus kinaze (JAK), nije se procjenjivala u kliničkim ispitivanjima i ne preporučuje se jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije.

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne infekcije koje su ponekad imale smrtni ishod. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene kod primjene upadacitiniba uključivale su pneumoniju i celulitis (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljeni su slučajevi bakterijskog meningitisa i sepse. Od oportunističkih infekcija kod primjene upadacitiniba, prijavljene su: tuberkuloza, herpes zoster koji zahvata više dermatoma, kandidijaza usne duplje/jednjaka i kriptokokoza.

Liječenje upadacitinibom se ne smije započeti kod pacijenata sa aktivnom ozbiljnom infekcijom, uključujući lokalizovane infekcije.

Prije početka liječenja upadacitinibom potrebno je razmotriti rizike i koristi liječenja kod pacijenata:

• koji imaju hroničnu ili rekurentnu infekciju
• koji su bili izloženi tuberkulozi
• koji imaju ozbiljnu ili oportunističku infekciju u anamnezi
• koji su živjeli ili putovali u područjima gdje su tuberkuloza ili mikoza endemske bolesti ili
• koji imaju prateća stanja koja ih mogu učiniti podložnijim za razvoj infekcije

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma infekcije za vrijeme i nakon liječenja upadacitinibom. Ako se kod pacijenata razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija, liječenje sa upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Pacijente kod kojih se tokom liječenja upadacitinibom razvije nova infekcija treba odmah podvrgnuti kompletnim dijagnostičkim procedurama koje su odgovarajuće za imunokompromitovanog pacijenata; treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i pažljivo pratiti pacijenta, a ako ne odgovori na antimikrobnu terapiju, liječenje upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Liječenje upadacitinibom se može nastaviti nakon što se infekcija stavi pod kontrolu.

Veća stopa ozbiljnih infekcija primijećena je sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.

Kako je veća učestalost infekcija kod starijih osoba i generalno populaciji dijabetičara, potreban je oprez kod liječenja ovih populacija. Kod pacijenata starosti 65 godina i više, upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Tuberkuloza

Prije početka liječenja upadacitinibom kod pacijenata treba uraditi test na tuberkulozu (TBC). Upadacitinib se ne smije davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa prethodno neliječenom latentnom tuberkulozom ili faktorima rizika za infekciju TBC, treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja upadacitinibom.

Za pomoć pri donošenju odluke da li je antituberkulozna terapija odgovarajuća za određenog pacijenata, preporučuje se konsultovati ljekara koji je stručnjak za liječenje TBCa.

Pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma TBCa, uključujući i pacijente koji su prije početka liječenja imali negativan nalaz testa na latentni TBC.

Reaktivacija virusa

U kliničkim ispitivanjima je prijavljena reaktivacija virusa, uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster) (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik od pojave herpes zoster virusa veći kod pacijenata u Japanu koji su tretirani upadacitinibom. Ako se kod pacijenata razvije herpes zoster, treba razmotriti privremeni prekid liječenja upadacitinibom dok se epizoda ne povuče.

Prije i tokom liječenja upadacitinibom treba sprovesti skrining na virusni hepatitis i pratiti pacijente zbog moguće reaktivacije virusa. Pacijenti koji su bili pozitivni na antitijela na virus hepatitisa C i na RNK virusa hepatitisa C, nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja. Pacijenti koji su bili pozitivni na površinski antigen virusa hepatitisa B ili na DNK virusa hepatitisa B, nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ako se za vrijeme liječenja upadacitinibom utvrdi prisustvo DNK virusa hepatitisa B, treba se posavjetovati sa specijalistom za bolesti jetre.

Vakcinacija

Nema dostupnih podataka o odgovoru na vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji uzimaju upadacitinib. Ne preporučuje se primjena živih, atenuisanih vakcina za vrijeme ili neposredno prije liječenja upadacitinibom. Preporučuje se da pacijenti prije početka liječenja upadacitinibom, prime sve potrebne vakcine u skladu sa važećim smjernicama za vakcinaciju, uključujući profilaktičku vakcinaciju protiv herpes zostera. (vidjeti dio 5.1 za podatke o rekombinantnoj adjuvantnoj glikoprotein E vakcini protiv herpes zostera i inaktiviranoj pneumokoknoj polisaharidnoj konjugovanoj vakcini (13-valentna, adsorbovana) i istovremenoj upotrebi sa upadacitinibom).

Maligne bolesti

Kod pacijenata koji su primali inhibitore Janus kinaze (JAK), uključujući upadacitinib, prijavljeni su limfom i druga maligna oboljenja.

U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 godina i više sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, veća stopa malignih oboljenja, posebno karcinoma pluća, limfoma i nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećena je sa tofacitinibom u poređenju sa inhibitorima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

Veća stopa malignih oboljenja primijećena je sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.

Kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači ili sa drugim faktorima rizika od maligniteta (npr. sadašnje maligno oboljenje ili maligno oboljenje u anamnezi), upadacitinib se smije koristiti samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenta.

Nemelanomski karcinom kože

Kod pacijenata liječenih upadacitinibom prijavljen je nemelanomski karcinom kože (NMSC) (vidjeti dio 4.8). Veća stopa NMSC primijećena je sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg. Preporučuje se povremeno uraditi pregled kože kod svih pacijenata, a naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od karcinoma kože.

Odstupanja vrijednosti hematoloških parametara

Apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109 ćelija/l, apsolutni broj limfocita (ABL) < 0,5 x 109 ćelija/l i vrijednosti hemoglobina < 8 g/dl su prijavljeni kod ≤ 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Liječenje se ne smije započeti ili se mora privremeno prekinuti kod pacijenata kod kojih se za vrijeme rutinskih postupaka u sklopu liječenja utvrdi ABN < 1 x 109 ćelija/l, ABL < 0,5 x 109 ćelija/l ili vrijednosti hemoglobina < 8 g/dl (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalne perforacije

Zabilježeni su slučajevi divertikulitisa i gastrointestinalnih perforacija u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

Upadacitinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa mogućim rizikom od gastrointestinalne perforacije (npr. pacijenti sa divertikularnom bolešću, divertikulitisom u anamnezi ili pacijenti koji uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lijekove (NSAIL), kortikosteroide ili opioide). Kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću povećan je rizik od nastanka perforacije crijeva. Pacijente kod kojih se pojave novi abdominalni znaci i simptomi potrebno je hitno pregledati radi rane identifikacije divertikulitisa ili gastrointestinalne perforacije.

Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji

U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba primijećeni su slučajevi MACE.

U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 godina i više s najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, veća stopa rizika od velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (MACE), definisanih kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, primijećena je sa tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.

Stoga, kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači, te pacijenata sa aterosklerotskim kardiovaskularnim oboljenjima u anamnezi ili sa drugim kardiovaskularnim faktorima rizika, upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata.

Lipidi

Liječenje upadacitinibom bilo je povezano sa povišenim vrijednostima lipidnih parametara, zavisno od doze uključujući ukupni holesterol, holesterol lipoproteina male gustine (LDL) i holesterol lipoproteina velike gustine (HDL) (vidjeti dio 4.8). Terapija statinima snizila je povišene vrijednosti LDLholesterola na vrijednosti zabilježene prije početka liječenja, iako su dokazi ograničeni. Efekat ovog povišenja vrijednosti lipidnih parametara na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još nije utvrđen (vidjeti dio 4.2 smjernice za praćenje).

Povišene vrijednosti transaminaze jetre

Liječenje upadacitinibom je bilo povezano sa povećanom učestalošću porasta enzima jetre u poređenju sa placebom.

Vrijednosti enzima jetre treba utvrditi na početku liječenja, a zatim u skladu s rutinskim postupcima u toku liječenja. Preporučuje se odmah istražiti uzrok povišenih enzima jetre kako bi se utvrdili potencijalni slučajevi oštećenja jetre izazvani lijekom.

Ako se kod pacijenata primijeti porast ALT-a ili AST-a za vrijeme rutinskih postupaka u toku liječenja i posumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom, liječenje upadacitinibom treba prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Venska tromboembolija

U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba, primijećeni su slučajevi duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

U velikom randomiziranom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba (drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 i više godina sa najmanje jednim dodatnim faktorom

kardiovaskularnog rizika, viša stopa VTE-a zavisna od doze, uključujući DVT i PE, primijećena je sa

tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.

Kod pacijenata sa faktorima rizika od kardiovaskularnih ili malignih bolesti (vidjeti dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji” i „Maligniteti”) upadacitinib se smije koristiti samo ako

nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata.

Upadacitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, izuzev

faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili malignitete. Faktori rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili malignitete, uključuju prethodne VTE događaje, pacijente koji su podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, imobilizaciju, korištenje kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije i nasljedni poremećaj koagulacije. Tokom liječenja upadacitinibom, pacijente je potrebno povremeno ponovno procijeniti radi procjene promjena u riziku od VTE. Potrebno je odmah procijeniti pacijente sa znakovima i simptomima VTE te prekinuti primjenu upadacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu.

Reakcije preosjetljivosti

Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije i angiedema. Ako se pojavi klinički značajna reakcija preosjetljivosti, prekinite liječenje upadacitinibom i uvedite odgovarajuću terapiju. (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Hipoglikemija kod pacijenata liječenih od dijabetesa

Nakon početka korišćenja JAK inhibitora, uključujući upadacitinib, kod pacijenata koji su primali ljekove za dijabetes zabilježena je hipoglikemija. Može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za dijabetes u slučaju pojave hipoglikemije.

Ostatak lijeka u stolici

Kod pacijenata koji su uzimali upadacitinib pojavili su se izvještaji o ostacima lijeka u stolici ili iz stome. Većina izvještaja opisuje anatomska (npr. ileostomija, kolostomija, resekcija crijeva) ili funkcionalna gastrointestinalna stanja sa skraćenim gastrointestinalnim tranzitnim vremenom. Pacijente treba uputiti da se obrate svom ljekaru ako se stalno primjećuju ostaci lijeka. Pacijente treba klinički pratiti i razmotriti alternativno liječenje ako postoji neadekvatan terapijski odgovor

Potencijal drugih ljekova da utiču na farmakokinetiku upadacitiniba

Upadacitinib se prvenstveno metaboliše putem enzima CYP3A4. Zbog toga ljekovi koji snažno inhibiraju ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na plazmatsku izloženost upadacitinibu.

Istovremena primjena sa inhibitorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu se povećava kod istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin i grejpfrut). U kliničkom ispitivanju je istovremena primjena upadacitiniba i ketokonazola povećala Cmax upadacitiniba za 70%, a njegov PIK za 75%. Upadacitinib 15 mg jedanput na dan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju hroničnu terapiju sa snažnim inhibitorima CYP3A4. Upadacitinib u dozi od 30 mg jedanput na dan ne preporučuje se pacijentima sa atopijskim dermatitisom koji primaju hronično liječenje jakim inhibitorima CYP3A4. Za pacijente s ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću koji primaju jake inhibitore CYP3A4, preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na dan, a preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Kod dugotrajne primjene potrebno je razmotriti zamjenu snažnih inhibitora CYP3A4 drugim ljekovima. Tokom liječenja upadacitinibom potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejp.

Istovremena primjena sa induktorima CYP3A4

Izloženost upadacitinibu se smanjuje kod istovremene primjene snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin i fenitoin), što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta upadacitiniba. U kliničkom ispitivanju je istovremena primjena upadacitiniba, nakon višestrukih doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A), smanjila Cmax upadacitiniba za približno 50%, a njegov PIK za približno 60 %. Ako se upadacitinib primjenjuje istovremeno sa snažnim induktorima CYP3A4, pacijente treba pratiti zbog mogućih promjena u aktivnosti bolesti.

Metotreksat i ljekovi koji mijenjaju pH (npr. antacidi ili inhibitori protonske pumpe) ne utiču na plazmatsku izloženost upadacitinibu.

Potencijal upadacitiniba da utiče na farmakokinetiku drugih ljekova

Primjena ponovljenih doza upadacitiniba od 30 mg ili 45 mg jednom dnevno kod zdravih ispitanika je imala ograničen uticaj na plazmatsku izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu za CYP3A (smanjenje PIKa i Cmax midazolama za 24-26%), što pokazuje da lijek upadacitinib u dozi od 30 mg jednom dnevno može imati slab indukcioni efekat na CYP3A. U kliničkom ispitivanju su se nakon primjene ponovljenih doza upadacitiniba od 30 mg ili 45 mg jednom dnevno kod zdravih ispitanika vrijednosti PIKa rosuvastatina i atorvastatina smanjile za 33% odnosno 23%, dok se Cmax rosuvastatina smanjio za 23%. Upadacitinib nije značajno uticao na Cmax atorvastatinA kao ni na plazmatsku izloženost ortohidroksiatorvastatinu (glavnom aktivnom metabolitu atorvastatina). Primjena višestrukih doza upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan kod zdravih ispitanika dovela je do ograničenog povećanja PIK-a i Cmax dekstrometorfana (osjetljivog supstrata CYP2D6) za 30% odnosno 35%, što ukazuje da lijek upadacitinib od 45 mg jedanput na dan ima slab inhibitorni efekat na CYP2D6. Ne preporučuje se prilagođavati dozu supstrata CYP3A, supstrata CYP2D, dozu rosuvastatina ili atorvastatina kada se ti ljekovi primjenjuju istovremeno sa upadacitinibom.

Lijek upadacitinib nema značajan efekat na plazmatsku izloženost etinilestradiolu, levonorgestrelu, metotreksatu ili ljekovima koji su supstrati za metabolizam putem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19.

Plodnost

Nije se proocjenjivao uticaj lijeka upadacitinib na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i još 4 nedjelje nakon posljednje doze lijeka upadacitinib. Djevojčice i/ili njihove roditelje/staratelje treba obavijestiti o potrebi javljanja izabranom ljekaru ako pacijentkinja dobije prvu menstruaciju tokom uzimanja upadacitiniba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni upadacitiniba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek upadacitinib je bio teratogen kod pacova i kunića, sa uticajem na kosti ploda kod pacova i na srce ploda kod kunića pri izlaganja lijeku in utero.

Upadacitinib je kontraindikovan za vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Ako pacijentkinja zatrudni dok uzima upadacitinib, roditelje treba upozoriti na mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se upadacitinib/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni kod životinja su pokazali da se upadacitinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.

Upadacitinib se ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje upadacitinibom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Upadacitinib može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama jer se za vrijeme liječenja lijekom Rinvoq mogu pojaviti omaglica i vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis najčešće prijavljena neželjena dejstva (≥ 2% pacijenata u barem jednoj od indikacija sa najvećom stopom među navedenim indikacijama) sa upadacitinibom od 15 mg bile su infekcije gornjih disajnih puteva (19,5%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK) u krvi (8,6%), povišene vrijednosti alanin transaminaze (4,3%), bronhitis (3,9%), mučnina (3,5%), neutropenija (2,8%), kašalj (2,2%), povišene vrijednosti aspartat transaminaze (2,2%) i hiperholesterolemija (2,2%).

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa, najčešće prijavljena neželjena dejstva (≥ 2% pacijenata) sa upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg bile su infekcija gornjih disajnih puteva (25,4%), akne (15,1%), herpes simpleks (8,4%), glavobolja (6,3%), povišene vrijednosti CPK-a (5,5%), kašalj (3,2%), folikulitis (3,2%), bol u abdomenu (2,9%), mučnina (2,7%), neutropenija (2,3%), pireksija (2,1%) i grip (2,1%).

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja kod ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti, najčešće prijavljivana neželjena dejstva (≥ 3% pacijenata) sa upadacitinibom u dozi od 45 mg, 30 mg ili 15 mg bile su infekcije gornjih disajnih puteva (19,9%), pireksija (8,7 %), povišen CPK u krvi (7,6%), anemija (7,4%), glavobolja (6,6%), akne (6,3%), herpes zoster (6,1 %), neutropenija (6,0%), osip (5,2%), pneumonija (4,1%), hiperholesterolemija (4,0%), bronhitis (3,9%), povišena aspartat transaminaza (3,9%), umor (3,9%), folikulitis (3,6%), povišena alanin transaminaza (3,5%), herpes simpleks (3,2%) i grip (3,2%).

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva bila su ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4).

Bezbjednosni profil upadacitiniba pri dugotrajnom liječenju bio je u velikoj mjeri sličan bezbjednosnom profilu uočenom tokom placebom kontrolisanog perioda u svim indikacijama.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja. Učestalost neželjenih dejstava navedenih u nastavku definisana je kako slijedi: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1 /100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100). Učestalosti u Tabeli 3 se zasnivaju na višoj stopi učestalosti za neželjena dejstva zabilježena sa lijekom RINVOQ u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti (15 mg), atopijskog dermatitisa (15 mg i 30 mg) ulceroznog kolitisa (15 mg, 30 mg i 45 mg) ili Kronove bolesti (15 mg, 30 mg i 45 mg). Ako su uočene značajne razlike u učestalosti između indikacija, to je navedeno u bilješkama ispod tabele.

Tabela 3: Neželjena dejstva

Sistem organa	Veoma često	Često	Povremeno
Infekcije i infestacije	infekcije gornjih disajnih putevaa	Bronhitisa,b	oralna kandidijaza
Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)		nemelanomski rak kožef
Poremećaji krvi i limfnog sistema		anemijaa
Poremećaji imunog sistema		urtikarijac,g	ozbiljne reakcije preosjetljivosti a,e
Poremećaji metabolizma i ishrane		hiperholesterolemijaa,b	hipertrigliceridemija
Poremećaj nervnog sistema		glavoboljaa
Poremećaji uha i lavirinta		vrtoglavicaa
Poremećaji respiratornog sistema, grudnog koša i medijastinuma		kašalj
Poremećaji gastrointestinalnog trakta		bol u abdomenua,d	gastroitestinalna perforacijai
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	akne a,c,d,g	osipa
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene		umor
Analize		povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi
a Navedeno kao grupni pojam

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reumatoidni artritis

Infekcije

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost infekcija tokom 12/14 nedjelja iznosila je 27,4% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg i 20,9% u grupi koja je primala placebo. U ispitivanjima kontrolisanim metotreksatom (MTX) učestalost infekcija tokom 12/14 nedjelja iznosila je 19,5% u grupi koja je primala monoterapiju sa lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg prema 24,0% u grupi koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa infekcija kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 (2630 pacijenata) iznosila je 93,7 događaja na 100 pacijentgodina.

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12/14 nedjelja iznosila je 1,2% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg i 0,6% u grupi koja je primala placebo. U MTXom kontrolisanim ispitivanjima učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12/14 nedjelja iznosila je 0,6% u grupi koja je primala monoterapiju supadacitinibom u dozi od 15 mg i 0,4% u grupi koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,8 događaja na 100 pacijentgodina. Najčešća ozbiljna infekcija bila je pneumonija. Stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna za vrijeme dugotrajnog izlaganja lijeku.

Oportunističke infekcije (osim tuberkuloze)

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost oportunističkih infekcija tokom 12/14 nedjelja iznosila je 0,5% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg i 0,3% u grupi koja je primala placebo. U MTXom kontrolisanim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj oportunističke infekcije tokom 12/14 nedjelja u grupi koja je primala monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg, dok je u onoj koja je primala MTX učestalost oportunističkih infekcija iznosila 0,2%. Ukupna dugoročna stopa oportunističkih infekcija kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 0,6 događaja na 100 pacijentgodina.

Dugoročna stopa herpes zostera kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,7 događaja na 100 pacijent‑godina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvatao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.

Povišene vrijednosti transaminaze jetre

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja povišenje vrijednosti alanin transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) ≥ 3 x iznad gornje granice normale (GGN) pri najmanje jednom mjerenju primijećena su kod 2,1%, odnosno 1,5% pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u poređenju sa 1,5% odnosno 0,7% pacijenata koji su primali placebo. Povećanje vrijednosti transaminaza jetre u većini slučajeva su bila asimptomatska i prolazna.

U MTXom kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 12/14 nedjelja, povećanje vrijednosti ALTa i ASTa ≥ 3 x GGN pri najmanje jednom mjerenju su zapažena kod 0,8% odnosno 0,4% pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg, u poređenju sa 1,9% odnosno 0,9% pacijenata koji su primali MTX.

Obrazac i učestalost povećanja vrijednosti ALTa/ASTa ostali su stabilni tokom vremena, uključujući i dugoročne produžetke ispitivanja.

Povišene vrijednosti lipida

Liječenje lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg je bilo povezano sa dozno zavisnim povećanjem vrijednosti lipidnih parametara, uključujući: ukupni holesterol, trigliceride, LDLholesterol i HDLholesterol. Nije bilo promjena u odnosu LDL/HDL holesterola. Povišene vrijednosti su zapažene nakon 2  4 nedjelje liječenja i ostala su stabilna tokom dugoročnog liječenja. Među pacijentima u kontrolisanim ispitivanjima kod kojih su početne vrijednosti bile ispod specificiranih graničnih vrijednosti, udio pacijenata kod kojih je zapažen porast iznad specificiranih graničnih vrijednosti pri najmanje jednom mjerenju tokom 12/14 nedjelja (uključujući izolovane slučajeve povišenih vrijednosti) bio je sljedeći:

• ukupan holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% u grupi koja je primala lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 31% u grupi koja je primala placebo
• LDLholesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% u grupi koja je primala lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 19% u grupi koja je primala placebo
• HDLholesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% u grupi koja je primala lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 61% u grupi koja je primala placebo
• Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% u grupi koja je primala lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 15% u grupi koja je primala placebo

Kreatin fosfokinaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja zapažena su povećanja vrijednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK). Tokom 12/14 nedjelja povišenja vrijednosti CPK > 5 x iznad gornje granice normale (GGN) prijavljena su kod 1,0% pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 0,3% onih koji su primali placebo. U većini slučajeva su povećanja vrijednosti > 5 x GGN bila prolazne prirode i nijesu zahtijevala prekid liječenja. Srednje vrijednosti CPK rasle su do 4. nedjelje, uz srednju vrijednost porasta od 60 U/l u 12. nedjelji i onda su ostale stabilne na povećanoj vrijednosti, čak i uz dugoročno liječenje.

Neutropenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja, pad broja neutrofila ispod 1 x 109  ćelija/l pri najmanje jednom mjerenju zabilježen je kod 1,1% pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i < 0,1% onih koji su primali placebo. U kliničkim ispitivanjima se liječenje prekidalo kada je ABN bio < 1 x 109  ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Srednje vrijednosti broja neutrofila opadale su u periodu od 4  8 nedjelja. Zatim se broj neutrofila tokom vremena stabilno zadržavao na vrijednostima nižim od početne, čak i uz dugoročno liječenje.

Psorijatični artritis

Sveukupno, bezbjedonosni profil kod pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa bezbjedonosnim profilom primijećenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Viša stopa ozbiljnih infekcija (2,6 događaja na 100 pacijent-godina i 1,3 događaja na 100 pacijent-godina) i povišene vrijednosti jetrenih transaminaza (stope od 1,4% odnosno 0,4% za povećanje vrijednosti ALT-a stepena 3 i više) primijećeni su kod pacijenata liječenih upadacitinibom u kombinaciji sa terapijom MTX-om u poređenju sa pacijentima liječenim sa monoterapijom.

Aksijalni spondiloartritis

Sveukupno, bezbjedonosni profil zapažen kod pacijenata sa aktivnim aksijalnim spondiloartritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa bezbjedonosnim profilom zapaženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Nijesu utvrđene nove činjenice vezane uz bezbjednost primjene.

Atopijski dermatitis

Infekcije

U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, učestalost infekcija tokom 16 nedjelja iznosila je 39% i 43% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 30% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa infekcija za grupe liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 98,5, odnosno 109,6 događaja na 100 pacijentgodina.

U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, učestalost ozbiljnih infekcija tokom 16 nedjelja iznosila je 0,8% i 0,4% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,6% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija za grupe liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 2,3, odnosno 2,8 događaja na 100 pacijent-godina.

Oportunističke infekcije (osim tuberkuloze)

U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, sve zabilježene oportunističke infekcije (isključujući TBC i herpes zoster) bile su herpetični ekcem. Učestalost herpetičnog ekcema tokom 16 nedjelja iznosila je 0,7% i 0,8% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,4% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa herpetičnog ekcema za grupe liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 1,6, odnosno 1,8 događaja na 100 pacijentgodina. Zabilježen je jedan slučaj kandidijaze jednjaka sa upadacitinibom u dozi od 30 mg.

Dugoročna stopa herpes zostera za grupe liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 3,5, odnosno 5,2 događaja na 100 pacijentgodina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvatao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.

Laboratorijska odstupanja

Povećanje vrijednosti ALTa i/ili povećanje vrijednosti ASTa (≥ 3 x GGN) zavisna od doze, lipidni parametri, vrijednosti CPK-a (> 5 x GGN) i neutropenija (ABN < 1 x 109 ćelija/l) povezane s liječenjem upadacitinibom bile su slične onima uočenim u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti.

Primijećeno je malo povećanje LDL‑holesterola nakon 16. nedjelje u ispitivanjima atopijskog dermatitisa.

Ulcerozni kolitis

Ukupni sigurnosni profil uočen kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom je bio u skladu s onim uočenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Viša stopa herpes zostera uočena je u periodu indukcijskog liječenja od 16 nedjelja naspram 8 nedjelja.

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost infekcije tokom 8 nedjelja u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg u poređenju sa grupom koja je primala placebo bila je 20,7% odnosno 17,5%. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja, učestalost infekcije tokom 52 nedjelje u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 38,4% odnosno 40,6%, u poređenju sa 37,6% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa infekcija za upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 73,8 odnosno 82,6 događaja na 100 pacijent-godina.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost ozbiljne infekcije tokom 8 nedjelja kako u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg tako i u grupi koja je primala placebo bila je 1,3%. Nijesu uočene dodatne ozbiljne infekcije tokom 8-nedjeljnog produženog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja, učestalost ozbiljne infekcije tokom 52 nedjelje u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 3,2% odnosno 2,4%, u poređenju s 3,3% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa ozbiljnih infekcija za grupe upadacitiniba 15 mg i 30 mg bila je 4,1 odnosno 3,9 događaja na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u fazi indukcije i održavanja bila je COVID19 upala pluća.

Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedjelja, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,4%, a 0,3% u grupi koja je primala placebo. Nijesu uočene dodatne oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) tokom 8-nedjeljnog produženog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom 52 nedjelja, učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 0,8% odnosno 0,4%, u poređenju sa 0,8% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i herpes zoster) za grupe upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 0,6 odnosno 0,3 događaja na 100 pacijent-godina.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedjelja, učestalost herpes zostera u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,6%, a 0% u grupi koja je primala placebo. Učestalost herpes zostera bila je 3,9% tokom 16-nedjeljnog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom 52 nedjelje, učestalost herpes zostera u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 4,4% odnosno 4,0%, u poređenju sa 0% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa herpes zostera za grupe upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 5,7 odnosno 6,3 događaja na 100 pacijent-godina.

Laboratorijska odstupanja

U kliničkim ispitivanjima indukcije i održavanja, laboratorijske promjene povećanja ALT-a i/ili povećanja AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti CPK (> 5 x GGN) i neutropenije (ABN < 1 x 109 ćelija/l) povezane sa liječenjem upadacitinibom su bile slične onome što je uočeno u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti i atopijskog dermatitisa. Uočene su promjene zavisne od doze za te laboratorijske parametre povezane sa liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije u trajanju do 8 nedjelja, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 ćelija/l u najmanje jednom mjerenju dogodilo se kod 2,0% odnosno 0,8% pacijenata u grupama koje su primale upadacitinib od 45 mg i placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja u trajanju od 52 nedjelje, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 ćelija/l u najmanje jednom mjerenju dogodilo se u 1,6%, 0,8% odnosno 0,8% pacijenata u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg, 30 mg i placebo. U kliničkim ispitivanjima, liječenje je prekinuto kao odgovor na ABL < 0,5 x 109 ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Tokom liječenja upadacitinibom nijesu uočene značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita.

Povišeni parametri lipida primijećeni nakon 8 nedjelja liječenja upadacitinibom u dozi od 45 mg su ostali stabilni uz dugotrajno liječenje upadacitinibom od 15 mg i 30 mg. Među pacijentima u placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije s početnim vrijednostima ispod navedenih granica, primijećene su sljedeće učestalosti pacijenata koji su se pomaknuli iznad navedenih granica najmanje jednom tokom 8 nedjelja (uključujući izolovane slučajeve povišenih vrijednosti):

• Ukupan holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% naspram 11%, u grupi upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
• LDL-holesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% naspram 9%, u grupi upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
• HDL-holesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% naspram 36%, u grupi upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
• Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% naspram 4% u grupi upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo

Crohnova bolest

Sve u svemu, sigurnosni profil primijećen kod pacijenata sa Kronovom bolešću liječenih upadacitinibom bio je u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom upadacitiniba.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja, učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12 sedmica iznosila je 1,9% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg, a 1,7% u grupi koja je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja, učestalost ozbiljnih infekcija tokom 52 sedmice iznosila je 3,2% odnosno 5,7% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg, a 4,5% u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata sa odgovorom na indukcijsko liječenje upadacitinibom u dozi od 45 mg, dugoročna stopa ozbiljnih infekcija u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg iznosila je 5,1 odnosno 7,3 događaja na 100 pacijentgodina. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije u ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja bile su gastrointestinalne infekcije.

Gastrointestinalne perforacije

Tokom placebom kontrolisanog perioda u indukcijskim kliničkim ispitivanjima faze 3, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 1 pacijenta (0,1%) liječenog upadacitinibom u dozi od 45 mg i ni kod jednog pacijenta na placebu tokom 12 sedmica. Kod svih pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (n=938) tokom indukcijskih ispitivanja, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 4 pacijenta (0,4%).

U dugotrajnom placebom kontrolisanom periodu, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 1 pacijenta koji je primao placebo (0,7 na 100 pacijent-godina), kod 1 pacijenta koji je primao upadacitinib u dozi od 15 mg (0,4 na 100 pacijent-godina) i kod 1 pacijenta koji je primao upadacitinib u dozi od 30 mg (0,4 na 100 pacijent-godina). Kod svih pacijenata liječenih upadacitinibom za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue) u dozi od 30 mg (n=336), gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 3 pacijenta (0,8 na 100 pacijent-godina) tokom dugotrajnog liječenja.

Laboratorijska odstupanja

U kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja, promjene laboratorijskih vrijednosti povezane sa liječenjem upadacitinibom, odnosno povećanje ALT-a i/ili povećanje AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti CPKa (> 5 x GGN), neutropenije (ABN < 1 x 109 ćelija/l) i parametara lipida, uglavnom su bile slične onima u kliničkim ispitivanjima primjene kod reumatološke bolesti, atopijskog dermatitisa i ulceroznog kolitisa. Uočene su promjene tih laboratorijskih parametara zavisne o dozi, a bile su povezane sa liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju do 12 sedmica, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 ćelija/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 2,2% pacijenata u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 2,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 sedmice, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 109 ćelija/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 4,6% odnosno 5,2% pacijenata u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg i 1,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost ABL < 0,5 x 109 ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nijesu primijećene značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita tokom vremena.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju do 12 sedmica, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 2,7% pacijenata u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 1,4% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja u trajanju do 52 sedmice, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 1,4% odnosno 4,4% pacijenata u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg i 2,8% bolesnika u grupi koja je primala placebo. U kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena vrijednost Hb < 8g/dl (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja upadacitinibom nijesu primjećene značajne promjene srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina tokom vremena.

Starije osobe

Na temelju ograničenih podataka o pacijentima sa atopijskim dermatitisom starosti od 65 godina i više, zabilježena je veća stopa ukupnih neželjenih dejstava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od 15 mg.

Na osnovu ograničenih podataka o pacijentima sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću u dobi od 65 godina i više, zabilježena je veća stopa ukupnih neželjenih dejstava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od 15 mg na terapiji održavanja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ukupno je 541 adolescent u dobi od 12 do 17 godina sa atopijskim dermatitisom liječen u globalnim studijama faze 3 (n=343) i dopunskim podstudijama kod adolescenata (n=198), od kojih je 264 primalo dozu od 15 mg, a 265 je primalo dozu od 30 mg. Bezbjednosni profil za upadacitinib u dozi od 15 mg i 30 mg kod adolescenata bio je sličan bezbjednosnom profilu zabilježenom kod odraslih. Kod dugotrajne izloženosti, neželjeno dejstvo kožnih papiloma zabilježeno je kod 3,4% odnosno kod 6,8% adolescenata sa atopijskim dermatitisom u grupi koja je primala upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima upadacitinib se primjenjivao do doza koje s obzirom na dnevni PIKodgovaraju tabletama sa produženim oslobađanjem od 60 mg primijenjenim jednom dnevno. Neželjena dejstva su bila uporediva sa onim zapaženim kod nižih doza i nijesu utvrđene nikakve specifične toksičnosti. Približno 90% lijeka upadacitinib se eliminiše iz sistemske cirkulacije u roku od 24 sata od primjene doze (unutar doznog raspona koji se ocjenjivao u kliničkim ispitivanjima). U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenata zbog mogućih znakova i simptoma neželjenih dejstava. Pacijenti kod kojih se jave neželjena dejstva treba da imaju odgovarajuće liječenje.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AA44

Mehanizam djelovanja

Upadacitinib je selektivan i reverzibilan inhibitor Janus kinaze. Janus kinaze (JAK) su intraćelijski enzimi koji prenose signale citokina ili faktora rasta koji učestvuju u čitavom nizu različitih ćelijskih procesa, uključujući inflamatorne odgovore, hematopoezu i nadzor imunog sistema. Porodica JAK enzima sastoji se od četiri enzima: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, koji djeluju u parovima kako bi fosforisali i aktivirali prenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers and activators of transcription, STAT). Ovom fosforilacijom se modulira genska ekspresija i funkcija ćelije. JAK1 je važan za signalizaciju upalnih citokina, dok je JAK2 važan za sazrijevanje crvenih krvnih ćelija, a signalizacija putem JAK3 je bitna u nadzoru imunskog sistema i funkciji limfocita.

U ćelijskim testovima kod ljudi upadacitinib preferencijalno inhibira signalizaciju putem JAK1 ili JAK1/3, s funkcionalnom selektivnošću naspram citokinskih receptora koji prenose signale putem parova JAK2. Atopijski dermatitis pokreću proupalni citokini (uključujući IL4, IL13, IL22, TSLP, IL31 i IFNγ) koji prenose signale putem JAK1. Inhibicija JAK1 upadacitinibom smanjuje signalizaciju mnogih medijatora koji pokreću znakove i simptome atopijskog dermatitisa, poput ekcematoznih kožnih lezija i pruritusa. Proupalni citokini (prvenstveno IL-6, IL-7, IL-15 i IFNγ) provode signale putem JAK1 i uključeni su u patologiju upalnih bolesti crijeva. Inhibicija JAK1 upadacitinibom modulira signalizaciju citokina zavisnih od JAK-a koji su osnova upalnog opterećenja te znakova i simptoma upalnih bolesti crijeva.

Farmakodinamički efekti

Inhibicija fosforilacije STAT3 indukovane djelovanjem IL6 i fosforilacije STAT5 indukovane djelovanjem IL7

Kod zdravih dobrovoljaca je primjena upadacitiniba (formulacija sa trenutnim oslobađanjem) rezultovala inhibicijom, zavisno od doze i koncentracije, IL-6 (JAK1/JAK2)-indukovana STAT3 fosforilacijom u punoj krvi i IL-7 (JAK1/JAK3)- indukovana STAT5 fosorilacijom u punoj krvi. Maksimalna inhibicija je primijećena 1 sat nakon primjene doze lijeka, a do kraja intervala doziranja vratila se gotovo na početan nivo.

Limfociti

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo je povezano sa malim, prolaznim porastom srednje vrijednosti ABLa od početka ispitivanja do 36. nedjelje, koji se sa nastavkom liječenja postepeno vratio na početnu vrijednost ili blizu te vrijednosti.

Creaktivni protein visoke osjetljivosti (hsCRP)

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo je povezano sa značajnim sniženjima srednjih vrijednosti hsCRPa od početnih vrjednosti već u 1. nedjelji, koja su se održala i u nastavku liječenja.

Ispitivanje vakcina

Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene adjuvantne rekombinantne glikoproteine E herpes zoster vakcine procijenjen je kod 93 pacijenta sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg. 98% pacijenata istovremeno je primalo metotreksat. 49% pacijenata je bilo na oralnim kortikosteroidima na početku ispitivanja. Primarni parametar praćenja je bio udio pacijenata sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ četvorostuko povećanje nivoa titra koncentracije anti-glikoproteina E u 16. nedelji (4 nedelje poslije vakcinacije 2. dozom). Vakcinacija pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultirala je zadovoljavajućim humoralnim odgovorom kod 79/90 (88% [95% CI: 81,0, 94,5]) pacijenata u 16. nedelji.

Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene inaktivirane pneumokokne polisaharidne konjugovane vakcine (13-valentna, adsorbovana) procijenjen je kod 111 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg (n = 87) ili 30 mg (n = 24). 97% pacijenata (n = 108) istovremeno je primalo metotreksat. Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ dvostruko povećanje koncentracije antitijela od početne vrijednosti do 4. nedjelje u najmanje 6 od 12 pneumokoknih antigena (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Rezultati u 4. nedjelji pokazali su zadovoljavajući humoralni odgovor u 67,5% (95% CI: 57,4; 77,5) pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 56,5% (95% CI: 36,3; 76,8) pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 30 mg.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno procjenjivale su se u pet randomizovanih, dvostruko slijepih, multicentričnih ispitivanja faze 3, kod pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji su zadovoljavali ACR/EULAR kriterijume klasifikacije iz 2010. godine (vidjeti Tabelu 4). U ispitivanjima su mogli učestvovati pacijenti starosti od 18 i više godina. Na početku ispitivanja pacijenti su morali imati najmanje 6 bolnih i 6 otečenih zglobova i dokaze sistemske inflamacije utvrđene na osnovu povećanja vrijednosti hsCRPa.

Četiri ispitivanja imala su dugoročne produžetke u trajanju do 5 godina, a jedno ispitivanje (SELECT-COMPARE) imalo je dugoročni produžetak u trajanju do 10 godina.

U svakom od tih ispitivanja primarna analiza je obuhvatila sve randomizovane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka, a za kategorične parametre praćenja se koristila zamjena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora.

U svim ispitivanjima faze 3, efikasnost koja se pokazala kod lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno je u načelu bila slična onoj kod upadacitiniba u dozi od 30 mg jednom dnevno.

Tabela 4: Sažetak kliničkih ispitivanja

Naziv ispitivanja	Populacija (n)	Liječene grupe	Ključne mjere ishoda
SELECT-EARLY	Pacijenti prethodno neliječeni	Upadacitinib 15 mg	Primarni parametar praćenja: klinička remisija (DAS28CRP) u 24. nedjelji
SELECT-MONOTHERAPY	Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na	Upadacitinib 15 mg	Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28CRP) u 14. nedjelji
SELECT-NEXT	Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na	Upadacitinib 15 mg	Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28CRP) u 12. nedjelji
SELECT-COMPARE	Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na	Upadacitinib 15 mg	Primarni parametar praćenja: klinička remisija (DAS28CRP) u 12. nedjelji
SELECT-BEYOND	Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na	Upadacitinib 15 mg	Primarni parametar praćenja: niska aktivnost bolesti (DAS28CRP) u 12. nedjelji
Skraćenice: ACR20 (ili 50) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50%) prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti; CRP = Creaktivni protein; DAS28 (engl. Disease Activity Score 28 joints) = indeks aktivnosti bolesti koji obuhvata 28 zglobova; mTSS (engl. modified Total Sharp Score) = ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici; ksDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti; HAQDI (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index) = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; SF 36 PCS (engl. Short Form (36) Health Survey) (SF-36) Physical Component Summary) = rezultat za tjelesnu komponentu) = Kratak upitnik o zdravstvenom stanju od 36 pitanja; CDAI (engl. Clinical Disease Activity Index) = klinički indeks aktivnosti bolesti; FACIT F (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) = rezultat za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za hroničnu bolest; IR = neodgovarajući odgovor; MTX = metotreksat; n = broj randomizovanih pacijenata

Klinički odgovor:

Remisija i niska aktivnost bolesti

U ispitivanjima je nisku aktivnost bolesti (DAS28CRP ≤ 3,2) i kliničku remisiju (DAS28CRP < 2,6) postigao značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg nego onih koji su primali placebo, MTX ili adalimumab (Tabela 5). U ispitivanju SELECTCOMPARE su u poređenju sa adalimumabom ostvarene značajno veće stope niske aktivnosti bolesti u 12. nedjelji. Sveukupno su i stope niske aktivnosti bolesti i stope kliničke remisije bile dosljedne u svim populacijama pacijenata, sa MTX-om ili bez njega.

Nakon 3 godine, u ispitivanju SELECT-COMPARE 297/651 (45,6%) i 111/327 (33,9%) pacijenata nastavilo je prvobitno randomizovano liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno adalimumabom, a u ispitivanju SELECT-EARLY 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacijenata nastavilo je prvobitno randomizirano liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno monoterapijom MTX-om. Među pacijentima koji su nastavili prvobitno dodijeljeno liječenje, nizak nivo bolesti i klinička remisija održali su se tokom 3 godine.

ACR odgovor

U svim ispitivanjima je više pacijenata postiglo odgovore ACR20, ACR50 i ACR70 tokom 12 nedjelja kod upadacitiniba u dozi od 15 mg nego kod placeba, MTX ili adalimumab (Tabela 5). Vrijeme do početka djelovanja je bilo brzo postignuto po svim mjerilima sa boljim odgovorom primjećenim već od 1. nedjelje za ACR20. Primijećene su dugotrajne stope odgovora (sa ili bez MTX-a), a odgovori ACR20/50/70 održali su se u periodu 3 godine među pacijentima koji su nastavili prvobitno dodijeljeno liječenje.

Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u kombinaciji s ksDMARD dovelo je do poboljšanja pojedinačnih ACR odgovora, uključujući broj bolnih i otečenih zglobova, pacijentovu i opštu ocjenu ljekara, HAQDI rezultat, ocjenu bola i vrijednost hsCRPa.

Tabela 5: Odgovor i remisija

Ispiti-vanje	SELECT	SELECT	SELECT	SELECT	SELECT
	MTX	UPA	MTX	UPA	PBO	UPA	PBO	UPA	ADA	PBO	UPA
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Nedjelja
Niska aktivnost bolesti: DAS28CRP ≤ 3,2 (% pacijenata)
12a/14b	28	53g	19	45e	17	48e	14	45e,h	29	14	43e
24c/26d	32	60f					18	55g,h	39
48	39	59g						50h	35
Klinička remisija: DAS28CRP < 2,6 (% pacijenata)
12a/14b	14	36g	8	28e	10	31e	6	29e,h	18	9	29g
24c/26d	18	48e					9	41g,h	27
48	29	49g						38i	28
ACR20 (% pacijenata)
12a/14b	54	76g	41	68e	36	64e	36	71e,j	63	28	65e
24c/26d	59	79g					36	67g,i	57
48	57	74g						65i	54
ACR50 (% pacijenata)
12a/14b	28	52g	15	42g	15	38g	15	45g,h	29	12	34g
24c/26d	33	60e					21	54g,h	42
48	43	63g						49i	40
ACR70 (% pacijenata)
12a/14b	14	32g	3	23g	6	21g	5	25g,h	13	7	12
24c/26d	18	44g					10	35g,h	23
48	29	51g						36h	23
CDAI ≤ 10 (% pacijenata)
12a/14b	30	46g	25	35l	19	40e	16	40e,h	30	14	32g
24c/26d	38	56g					22	53g,h	38
48	43	60g						47h	34
Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva; ADA = adalimumab; CDAI (engl. Clinical Disease Activity Index) = klinički indeks aktivnosti bolesti; CRP = Creaktivni protein, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti koji obuhvata 28 zglobova; IR = neadekvatan odgovor; LDA = Niska aktivnost bolesti; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

Radiografski odgovor

Inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova ocjenjivala se na osnovu ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici (mTSS) i njegovim komponentama - rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u 24/26. nedjelji i 48. nedjelji ispitivanja SELECTEARLY i SELECTCOMPARE.

Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u poređenju sa placebom u kombinaciji sa MTXom u ispitivanju SELECTCOMPARE te kao monoterapija u poređenju sa MTXom u ispitivanju SELECTEARLY (Tabela 6). Analize su pokazale da su rezultati za eroziju i za suženje zglobnog prostora bili u skladu sa ukupnim rezultatima. U oba je ispitivanja udio pacijenata bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za ≤ 0) bio značajno veći upadacitiniba u dozi od 15 mg. U oba se ispitivanja inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova održala tokom 96 sedmica za pacijente koji su nastavili prvobitno dodijeljeno liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg (na osnovu dostupnih rezultata od 327 pacijenata iz SELECT-COMPARE ispitivanja i 238 pacijenata iz SELECT-EARLY ispitivanja).

Tabela 6: Radiografske promjene

Ispitivanje	SELECT	SELECT
Liječena grupa	MTX	UPA	PBOa	UPA	ADA 40 mg
Ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti
24.b/26.c nedjelja	0,7	0,1f	0,9	0,2g	0,1
48. nedjelja	1,0	0,03e	1,7	0,3e	0,4
Udio pacijenata bez radiografske progresijed
24.b/26.c nedjelja	77,7	87,5f	76,0	83,5f	86,8
48. nedjelja	74,3	89,9e	74,1	86,4e	87,9
Skraćenice: ADA = adalimumab; IR=neadekvatan odgovor; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje

Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u kombinaciji sa ksDMARD dovelo je do značajno većeg poboljšanja tjelesne funkcije u odnosu na sve upoređivane ljekove, što je utvrđeno upitnikom HAQDI (vidjeti Tabelu 7). Poboljšanje HAQ-DI održalo se tokom 3 godine za pacijente koji su nastavili prvobitno dodijeljeno liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg na osnovu dostupnih rezultata iz SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY ispitivanja.

Tabela 7: Srednja vrijednost promjene početnog HAQDI rezultataa,b

Ispitiva-nje	SELECT	SELECT	SELECT	SELECT	SELECT
Liječena grupa	MTX	UPA	MTX	UPA	PBO	UPA	PBO	UPA	ADA	PBO	UPA
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Početni rezultat, srednja vrijednost	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1,5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
12.c/14.d nedjelja	0,5	0,8h	0,3	0,7g	0,3	0,6g	0,3	0,6g,i	0,5	0,2	0,4g
24.e/26.f nedjelja	0,6	0,9g					0,3	0,7h,i	0,6
Skraćenice: ADA = adalimumab; HAQDI = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

U ispitivanjima SELECT MONOTHERAPY, SELECT NEXT i SELECT COMPARE liječenje sa upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno većeg poboljšanja srednjeg trajanja jutarnje ukočenosti zglobova u poređenju sa placebom ili MTX om.

U kliničkim su ispitivanjima pacijenti liječeni upadacitinibom, u poređenju sa onima koji su primali placebo, MTX ili adalimumab, prijavili značajno poboljšanje kvaliteta života prema ocjeni pacijenata, koje se određivalo rezultatom za tjelesnu komponentu u Kratkom upitniku o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. Short Form36, SF36). Osim toga, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, oni koji su liječeni upadacitinibom prijavili su i značajno poboljšanje umora, koje se određivalo rezultatom za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za hroničnu bolest (FACIT F).

Psorijatični artritis

Efikasnost i bezbjednost lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan ocjenjivala se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3, sprovedena kod pacijenata starosti od 18 i više godina sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog psorijatičnog artritisa. Svi pacijenti su imali aktivni psorijatični artritis najmanje 6 mjeseci na osnovu Klasifikacijskih kriterijuma za psorijatični artritis (engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), najmanje 3 bolna zgloba i najmanje 3 otečena zgloba, te aktivnu plak psorijazu ili istoriju plak psorijaze. Za oba ispitivanja primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u 12. nedjelji.

SELECT-PsA 1 ispitivanje je trajalo 24 sedmice i sprovedeno je kod 1705 pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje jedan nebiološki DMARD ili ga nijesu podnosili. Na početku ispitivanja 1393 (82%) pacijenata su bila istovremeno barem na jednom nebiološkom DMARD; 1084 (64%) pacijenata su istovremeno primala samo MTX; a 311 (18%) pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, adalimumab ili placebo. U 24. nedjelji, svi pacijenti su randomizovani za primanje placeba na zaslijepljeni način i prebačeni na upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan. SELECT-PsA 1 imao je dugoročni produžetak u trajanju do 5 godina.

SELECT-PsA 2 ispitivanje je trajalo 24 sedmice i sprovedeno je kod 642 pacijenata koja nijesu dovoljno dobro odgovorila na najmanje jedan biološki DMARD ili ga nijesu podnosili. Na početku ispitivanja 296 (46%) pacijenata bilo je istovremeno barem na jednom nebiološkom DMARD; 222 (35%) pacijenata istovremeno su primala samo MTX; a 345 (54%) pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su dobijali lijek upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan ili placebo. U 24. nedjelji, svi pacijenti su randomizovani za primanje placeba na zaslijepljeni način i prebačeni su na lijek upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan. SELECT-PsA 2 imao je dugoročni produžetak u trajanju do 3 godine.

Klinički odgovor

U oba ispitivanja statistički značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ACR20 odgovor u odnosu na placebo u 12. nedjelji (Tabela 8). Početak efikasnosti je bio brz u pogledu svih posmatranih mjera, uz veće odgovore primijećene već od druge sedmice za ACR20.

Liječenje upadacitinib u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinačnih djelova ACR odgovora, uključujući broj osjetljivih/bolnih i otečenih zglobova, pacijentovu i ljekarovu opštu procjenu, HAQ-DI rezultat, procjeni bola i vrijednost hsCRP-a u poređenju sa placebom.

U ispitivanju SELECT-PsA 1, lijek upadacitinib u dozi od 15 mg postigao je neinferiornost u poređenju sa adalimumabom u dijelu pacijenata koji su postigli ACR20 odgovor u 12. nedjelji; međutim, superiornost nad adalimumabom nije se mogla dokazati.

U oba ispitivanja zapaženi su dosljedni odgovori u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.

Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procijenjene podgrupe, uključujući početni indeks tjelesne mase, početni hsCRP i broj prethodnih nebioloških DMARD (≤ 1 ili > 1).

Tabela 8: Klinički odgovor u ispitivanjima SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

Ispitivanje	SELECT-PsA 1Pacijenti s nedovoljno dobrim odgovorom na nebiološki DMARD	SELECT-PsA 2
Liječena grupa	PBO	UPA	ADA	PBO	UPA
N	423	429	429	212	211
ACR20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
Nedjelja 12	36 (32, 41)	71 (66, 75)f	65 (61, 70)	24 (18, 30)	57 (50, 64)
Razlika od placeba (interval pouzdanosti od 95%)	35 (28, 41)d,e	-	33 (24, 42)d,e
Nedjelja 24	45 (40, 50)	73 (69, 78)	67 (63, 72)	20 (15, 26)	59 (53, 66)
Nedjelja 56		74 (70, 79)	69 (64, 73)		60 (53, 66)
ACR50, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
Nedjelja 12	13 (10, 17)	38 (33, 42)	38 (33, 42)	5 (2, 8)	32 (26, 38)
Nedjelja 24	19 (15, 23)	52 (48, 57)	44 (40, 49)	9 (6, 13)	38 (32, 45)
Nedjelja 56		60 (55, 64)	51 (47, 56)		41 (34, 47)
ACR70, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
Nedjelja 12	2 (1, 4)	16 (12, 19)	14 (11, 17)	1 (0, 1)	9 (5, 12)
Nedjelja 24	5 (3, 7)	29 (24, 33)	23 (19, 27)	1 (0, 2)	19 (14, 25)
Nedjelja 56		41 (36, 45)	31 (27, 36)		24 (18, 30)
MDA, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
Nedjelja 12	6 (4, 9)	25 (21, 29)	25 (21, 29)	4 (2, 7)	17 (12, 22)
Nedjelja 24	12 (9, 15)	37 (32, 41)e	33 (29, 38)	3 (1, 5)	25 (19, 31)e
Nedjelja 56		45 (40, 50)	40 (35, 44)		29 (23, 36)
Povlačenje entezitisa (LEI=0), % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)a
Nedjelja 12	33 (27, 39)	47 (42, 53)	47 (41, 53)	20 (14, 27)	39 (31, 47)
Nedjelja 24	32 (27, 39)	54 (48, 60)e	47 (42, 53)	15 (9, 21)	43 (34, 51)
Nedjelja 56		59 (53, 65)	54 (48, 60)		43 (34, 51)
Povlačenje daktilitisa (LDI=0), % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)b
Nedjelja 12	42 (33, 51)	74 (66, 81)	72 (64, 80)	36 (24, 48)	64 (51, 76)
Nedjelja 24	40 (31, 48)	77 (69, 84)	74 (66, 82)	28 (17, 39)	58 (45, 71)
Nedjelja 56		75 (68, 82)	74 (66, 82)		51 (38, 64)
PASI75, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)c
Nedjelja 16	21 (16, 27)	63 (56, 69)e	53 (46, 60)	16 (10, 22)	52 (44, 61)e
Nedjelja 24	27 (21, 33)	64 (58, 70)	59 (52, 65)	19 (12, 26)	54 (45, 62)
Nedjelja 56		65 (59, 72)	61 (55, 68)		52 (44, 61)
PASI90, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)c
Nedjelja 16	12 (8, 17)	38 (32, 45)	39 (32, 45)	8 (4, 13)	35 (26, 43)
Nedjelja 24	17 (12, 22)	42 (35, 48)	45 (38, 52)	7 (3, 11)	36 (28, 44)
Nedjelja 56		49 (42, 56)	47 (40, 54)		41 (32, 49)
Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijima Američkog reumatološkog društva, ADA = adalimumab; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti; MDA = minimalna aktivnost bolesti (engl. minimal disease activity); PASI75 (ili 90) = poboljšanje za ≥ 75% (ili ≥ 90%) prema indeksu proširenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Indeks); PBO = placebo; UPA= upadacitinib

Radiografski odgovor

U ispitivanju SELECT-PsA 1 inhibicija progresije strukturnog oštećenja ocjenjivala se radiografski, a izražena je promjenom u odnosu na početne vrijednosti ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim djelovima, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u 24. nedjelji.

Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do statistički značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u poređenju sa placebom u 24. nedjelji (Tabela 9). Rezultati za eroziju i za suženje zglobnog prostora bili su u skladu s ukupnim rezultatima. Udio pacijenata bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za ≤ 0,5) bio je veći kod lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom u 24. nedjelji.

Tabela 9: Radiografske promjene u ispitivanju SELECT-PsA 1

Liječena grupa	PBO	UPA	ADA
Ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (interval pouzdanosti od 95%)
Nedjelja 24	0,25 (0,13; 0,36)	-0,04 (-0,16; 0,07)c	0,01 (-0,11; 0,13)
Nedjelja 56a	0,44 (0,29; 0,59)	-0,05 (-0,20; 0,09)	-0,06 (-0,20; 0,09)
Udio pacijenata bez radiografske progresijeb, % (interval pouzdanosti od 95%)
Nedjelja 24	92 (89, 95)	96 (94, 98)	95 (93, 97)
Nedjelja 56a	89 (86, 92)	97 (96, 99)	94 (92, 97)
Skraćenice: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib

Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje

U ispitivanju SELECT-PsA 1, pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početne vrijednosti kako je ocijenjeno prema HAQ-DI u 12. nedjelji (-0,42 [interval pouzdanosti od 95%: -0,47, -0,37]) u poređenju sa placebom (-0,14 [interval pouzdanosti od 95%: -0,18, -0,09]); poboljšanje kod pacijenata liječenih adalimumabom iznosilo je -0,34 (interval pouzdanosti od 95%: -0,38, -0,29). U ispitivanju SELECT-PsA 2 pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti prema HAQ-DI u 12. nedjelji (-0,30 [interval pouzdanosti od 95%: -0,37, -0,24]) u poređenju sa placebom (-0,10 [interval pouzdanosti od 95%: -0,16, -0,03]). Poboljšanje tjelesne funkcije održalo se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.

Kvalitet života povezan sa zdravljem se ocijenio prema upitniku SF-36v2. U oba ispitivanja pacijenti koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg doživjeli su statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti rezultata za tjelesnu komponentu (engl. Physical Component Summary) u poređenju sa placebom u 12. nedjelji. Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.

Pacijenti koji su primali lijek upadacitinib u dozi od 15 mg doživjeli su statistički značajno poboljšanje umora u odnosu na početne vrijednosti, prema rezultatu upitnika FACIT-F, u 12. nedjelji u poređenju sa placebom u oba ispitivanja. Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.

Na početku je psorijatični spondilitis zabilježen kod 31% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 1 i 34% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 2. Pacijenti sa psorijatičnim spondilitisom liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti rezultata prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) u poređenju sa placebom u 24. nedjelji. Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.

Aksijalni spondiloartritis

Neradiografski aksijalni spondiloartritis

Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan procjenjivali su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata starosti od 18 i više godina sa aktivnim neradiografskim ankiloznim spondiloartritisom. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 52 nedjelje sprovedeno kod 314 pacijenata sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva nesteroidna protivupalna lijeka (NSAIL), koji ih ne podnose ili su im NSAIL kontraindikovani. Pacijenti su morali pokazivati objektivne znake upale, indukovane povećanim C-reaktivnim proteinom (CRP) (s vrijednostima > gornje granice normale) i/ili vidljivim sakroilitisom na snimcima magnetne rezonance (MR), a bez definitivnih radiografskih znakova strukturnog oštećenja na sakroilijačnim zglobovima. Pacijentima je aktivno oboljenje definisano na osnovu Bath indeksa aktivnosti oboljenja za ankilozni spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene pacijentove procjene bola u leđima ≥ 4, prema brojčanoj ocjenjivačkoj ljestvici (0-10) (engl. Numerical Rating Scale, NRS) tokom posjeta kada se vrše pretrage i prilikom posjeta na početku ispitivanja. Na početku ispitivanja, pacijenti su imali simptome neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa u prosjeku 9,1 godinu, a 29,1 % pacijenata istovremeno je uzimalo ksDMARD. Njih 32,9 % nije dovoljno dobro odgovorilo ili nije podnosilo terapiju bDMARD. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno ili placebo. U 52. nedjelji svi pacijenti randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je udio pacijenata koji u 14. nedjelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40). Ispitivanje je imalo dugoročni produžetak u trajanju do 2 godine. Dosad su dostupni i predstavljeni samo podaci o efikasnosti do 14. nedjelje.

Klinički odgovor

U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. nedjelji (Tabela 10). Brojčana razlika među svim liječenim grupama primijećena je u svim vremenskim tačkama u periodu od 2. do 14. nedjelje.

Liječenje sa lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinih djelova ASAS-a (pacijentova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, upala i funkcija) i drugih mjera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedjelji u poređenju sa placebom.

Dokazana je efikasnost lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg bez obzira na procijenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks tjelesne mase, trajanje simptoma neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa, početni hsCRP, MR-om potvrđen sakroilitis i nezavisno o prethodnoj upotrebi bDMARD-ova.

Tabela 10: Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Liječena grupa	placebo	upadacitinib 15 mg
N	157	156
ASAS40, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)a
Sedmica 14	22,5 (16,0; 29,1)	44,9 (37,1; 52,7)
Razlika od placeba (interval pouzdanosti od 95%)	22,2 (12,1; 32,3)b
ASAS20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)a
Sedmica 14	43,8 (36,0; 51,5)	66,7 (59,3; 74,1)b
ASAS djelimična remisija, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
Sedmica 14	7,6 (3,5; 11,8)	18,6 (12,5; 24,7)c
BASDAI 50, % pacijeneta (interval pouzdanosti od 95%)
Sedmica 14	22,1 (15,5; 28,6)	42,3 (34,6; 50,1)b
Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%)
Sedmica 14	-0,71 (-0,85; -0,56)	-1,36 (1,50; 1,21)b
ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
Sedmica 14	5,2 (1,7; 8,7)	14,1 (8,6; 19,6)c
ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
Sedmica 14	18,3 (12,2; 24,4)	42,3 (34,6; 50,1)b
Skraćenice: ASAS20 (ili ASAS40) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 40%) prema kriterijumima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa; ASDAS-CRP = Ocjena aktivnosti ankiloznog spondilitisa – C-reaktivni protein; BASDAI = Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozni spondilitis; PBO = placebo; UPA= upadacitinib

Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje

Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije u

odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom prema indeksu BASFI u 14. nedjelji

Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima noću u poređenju sa placebom u 14. nedjelji.

Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja, izmjereno prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju s placebom u 14. nedjelji.

Objektivna mjera upale

Znakovi upale procijenjeni su magnetskom rezonancijom (MR) i izraženi kao promjena u odnosu na početni rezultat za sakroilijačne zglobove prema kanadskom konzorcijumu za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC). U 14. nedjelji zabilježeno je značajno poboljšanje upalnih znakova sakroilijačnih zglobova kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Ankilozni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)

Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u dva randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena kod pacijenata starosti od 18 i više godina sa aktivnim ankiloznim spondilitisom na osnovu Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozni spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene pacijentove procjene bola u leđima ≥ 4. Oba su ispitivanja imala dugoročni produžetak u trajanju do 2 godine.

SELECT-AXIS 1 bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14 nedjelja sprovedeno u 187 pacijenata sa ankiloznim spondilitisom koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva NSAIL, koji ih ne podnose ili kojima su NSAIL kontraindikovani i nijesu prethodno bili izloženi biološkim DMARD. Na početku ispitivanja pacijenti su imali simptome ankiloznog spondilitisa u prosjeku 14,4 godine, a približno 16% pacijenata istovremeno je uzimalo ksDMARD. Pacijenti su dobijali upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan ili placebo. U 14. nedjelji svi pacijenti randomizovani za primanje placeba su prebačeni na upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan. Primarni parametar praćenja bila je udio pacijenata koji u 14. nedjelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).

SELECTAXIS 2 (AS) bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14 nedjelja, sprovedeno kod 420 pacijenata sa ankiloznim spolinditisom koji su ranije bili izloženi bDMARD (77,4% njih imalo je izostanak efikasnosti blokatora faktora tumorske nekroze (TNF) ili inhibitora interleukina 17 (IL-17i); 30,2% pacijenata nije podnosilo lijek; 12,9% njih ranije je već bilo izloženo, ali nijesu imali nedostatak efikasnosti dva bDMARD). Na početku ispitivanja pacijenti su imali simptome ankiloznog spolinditisa u prosjeku 12,8 godina, a otprilike 31% pacijenata istovremeno je uzimalo ksDMARD. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno ili placebo. U 14. nedjelji svi pacijenti randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno. Primarni parametar praćenja bila je udio pacijenata koji u 14. nedjelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).

Klinički odgovor

U oba ispitivanja značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14. nedjelji (Tabela 11). Brojčana razlika među liječenim grupama opažena je od 2. nedjelje za ispitivanje SELECT-AXIS 1 i od 4. nedjelje za ispitivanje SELECT-AXIS 2 (AS) za ASAS40.

Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja pojedinih djelova ASAS-a (pacijentova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, upala i funkcija) i drugih mjera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedjelji u poređenju s placebom.

Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na procijenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks tjelesne mase, trajanje simptoma AS-a, početni hsCRP i raniju primjenu bDMARD.

Tabela 11: Klinički odgovor

Ispitivanje	SELECT-AXIS 1	SELECT-AXIS 2 (AS)
Liječena grupa	placebo	upadacitinib 15 mg	Placebo	upadacitinib 15 mg
N	94	93	209	211
ASAS40, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)a,b
14. nedjelja	25,5 (16,7; 34,3)	51,6 (41,5; 61,8)	18,2 (13,0; 23,4)	44,5 (37,8; 51,3)
Razlika od placeba (interval pouzdanosti od 95%)	26,1 (12,6; 39,5)c	26,4 (17,9; 34,9)c
ASAS20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)a
14. nedjelja	40,4 (30,5; 50,3)	64,5 (54,8; 74,2)e	38,3 (31,7; 44,9)	65,4 (59,0; 71,8)c
ASAS djelimična remisija, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedjelja	1,1 (0,0; 3,1)	19,4 (11,3; 27,4)c	4,3 (1,6; 7,1)	17,5 (12,4; 22,7)c
BASDAI 50, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedjelja	23,4 (14,8; 32,0)	45,2 (35,0; 55,3)d	16,7 (11,7; 21,8)	43,1 (36,4; 49,8)c
Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedjelja	-0,54 (-0,71; -0,37)	-1,45 (1,62; 1,28)c	-0,49 (0,62; 0,37)	-1,52 (1,64; 1,39)c
ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedjelja	0	16,1 (8,7, 23,6)e	1,9 (0,1; 3,8)	12,8 (8,3; 17,3)c
ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedjelja	10,6 (4,4; 16,9)	49,5 (39,3; 59,6) f	10,1 (6,0; 14,2)	44,1 (37,4; 50,8)c
ASDAS veliko poboljšanje, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)
14. nedjelja	5,3 (0,8; 9,9)	32,3 (22,8; 41,8)e	4,8 (1,9; 7,7)	30,3 (24,1; 36,5)e
a ASAS20 (ASAS40) odgovor definiše kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i apsolutno poboljšanje od početnih vrijednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domene (pacijentova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, funkcija i upala) i bez pogoršanja u potencijalnom preostalom domenu (definisano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice za ASAS20 ili definisano kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40).

• U ispitivanju SELECTAXIS 1 efikasnost je održana tokom 2 godine prema procjenama iz parametara praćenja prikazanih u Tabeli 11.

Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje

U oba ispitivanja pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom prema Bath funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u 14. nedjelji. Za ispitivanje SELECT-AXIS 1 poboljšanje indeksa BASFI održano je tokom 2 godine.

U ispitivanju SELECTAXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedjelji značajno smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima tokom noći u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

U ispitivanju SELECTAXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedjelji značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog stanja izmjereno prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo.

Entezitis

U ispitivanju SELECTAXIS 2 (AS) pacijenti s postojećim entezitisom (n=310) liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno poboljšanje postojećeg entezitisa u 14. nedjelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo, na osnovu promjena u odnosu na početne vrijednosti prema Maastricht ocjeni entezitisa kod ankiloznog spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES).

Spinalna mobilnost

U ispitivanju SELECTAXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajna poboljšanja u pogledu spinalne mobilnosti u 14. nedjelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo, na osnovu promjena u odnosu na početne vrijednosti prema Bath metrološkom indeksu ankiloznog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI).

Objektivna mjera upale

Znaci upale procijenjeni su magnetnom rezonancom (MR) i izraženi su kao promjena u odnosu na početne vrijednosti prema SPARCC rezultatu za kičmu. U oba ispitivanja u 14. nedjelji primijećeno je značajno poboljšanje upalnih simptoma u kičmi kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom. U ispitivanju SELECT-AXIS 1, poboljšanje upale prema procjeni magnetnom rezonancom (MR) održano je tokom 2 godine.

Atopijski dermatitis

Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg jedanput na dan ocjenjivale su se u tri randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja faze 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP) sprovedena kod ukupno 2782 pacijenta (u dobi od 12 i više godina). Upadacitinib je procijenjen kod 542 (344 u primarnim ispitivanjima) adolescentnih i 2240 odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji nije adekvatno kontrolisan topikalnim ljekovima. Na početku ispitivanja pacijenti su morali imati sve od sljedećeg: rezultat ≥ 3 prema opštoj ocjeni ispitivača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) (vIGAAD) u ukupnoj procjeni AD (eritem, otvrdnuće/papulacija i curenje/stvaranje kraste) na rastućoj ljestvici težine bolesti od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) (kompozitni rezultat koji procjenjuje proširenost i težinu eritema, edema/papulacije, ogrebotina i lihenifikacije na 4 različita područja tijela), minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 10% i rezultat ≥ 4 za nedjeljni prosjek najgoreg pruritusa prema brojčanoj ljestvici za procjenu (engl. Numerical Rating Scale, NRS).

Pacijenti su u sva tri ispitivanja primali upadacitinib jedanput na dan u dozi od 15 mg, 30 mg ili ekvivalentnu dozu placeba tokom 16 nedjelja. U ispitivanju AD UP, pacijenti su takođe primali istovremeno topikalne kortikosteroide (TKS). Nakon završetka dvostruko slijepog perioda, pacijenti koji su prvobitno randomizovani za primanje upadacitiniba trebali su nastaviti sa primanjem iste doze do 260. nedjelje. Pacijenti u grupi koja je primala placebo ponovno su randomizovani u odnosu 1:1 za primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg ili 30 mg do 260. nedjelje.

Početne karakteristike

U ispitivanjima monoterapije (MEASURE UP 1 i 2), 50,0% pacijenata imalo je početni vIGAAD rezultat 3 (umjeren), a 50,0% pacijenata imalo je početni vIGAAD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrijednost EASI rezultata iznosila je 29,3, a početni nedjeljni prosječni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,3. U ispitivanju sa istovremenom primjenom TKSa (AD UP), 47,1% pacijenata imalo je početni vIGAAD rezultat 3 (umjeren), a 52,9% pacijenata imalo je početni vIGAAD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrijednost EASI rezultata iznosila je 29,7, a početni nedjeljni prosječni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,2.

Klinički odgovor

Ispitivanja monoterapije (MEASURE UP 1 I MEASURE UP 2) i ispitivanje sa istovremenom primjenom TKSa (AD UP)

Značajno je veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg u poređenju sa onima koji su primali placebo postigao odgovor vIGAAD 0 ili 1, EASI 75 ili poboljšanje NRS rezultata za najgori pruritus za ≥ 4 boda u 16. nedjelji. Postignuta su i brza poboljšanja čišćenja kože i svraba (vidjeti Tabelu 12).

Slika 1 prikazuje udio pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednju vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja do 16. nedjelje za MEASURE UP 1 i 2.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti upadacitiniba

Ispitivanje	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Liječena grupa	PBO	UPA	UPA	PBO	UPA	UPA	PBO + TKS	UPA 15 mg + TKS	UPA 30 mg + TKS
Broj ispitanika	281	281	285	278	276	282	304	300	297
Parametri praćenja u 16. nedjelji, % pacijenata s odgovorom (95% CI)
vIGAAD 0/1a,b	8	48d	62d	5	39d	52d	11	40d	59d
EASI 75a	16	70d	80d	13	60d	73d	26	65d	77d
EASI 90a	8	53d	66d	5	42d	58d	13	43d	63d
EASI 100a	2	17d	27d	1	14d	19d	1	12 e	23d
NRS rezultat za najgori pruritusc	12	52d	60d	9	42d	60d	15	52d	64d
Parametri praćenja rane pojave poboljšanja, % pacijenata s odgovorom (95% CI)
EASI 75a	4	38d	47d	4	33d	44d	7	31d	44d
NRS rezultat za najgori pruritusc	0	15d	20d	1	7d	16d	3	12d	19d
Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo

Slika 1 Udio pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednja vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus od početka ispitivanja za MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2

	Udio pacijenata koji su postigli	Srednja vrijednost postotne promjene
Stopa odgovora (%) i interval pouzdanosti 95 %	190517018000	Postotna promjena od početka ispitivanja (%)	-6858017018000
	Nedjelje	Nedjelje
	Placebo	Placebo
	RINVOQ 15 mg jedanput na dan	RINVOQ 15 mg jedanput na dan
	RINVOQ 30 mg jedanput na dan	RINVOQ 30 mg jedanput na dan

*: p‑vrijednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez kontrole za multiplicitet

**: statistički značajno u odnosu na placebo sa pvrijednošću < 0,001

Terapijski efekti u podgrupama (tjelesna težina, dob, pol, rasa i prethodno sistemsko liječenje imunosupresivima) bili su u skladu s rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Rezultati u 16. nedjelji održali su se do 52. nedjelje kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg.

Kvalitet života/ishodi koje prijavljuju pacijenti

Tabela 13: Ishodi koje prijavljuju pacijenti, rezultati za upadacitinib u 16. nedjelji

Ispitivanje	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2
Liječena grupa	PBO	UPA	UPA	PBO	UPA	UPA
Broj ispitanika	281	281	285	278	276	282
% pacijenata s odgovorom (95% CI)
ADermSS Skin Pain	15	54 e	63e	13	49e	65e
ADermIS Sleep	13	55e	66e	12	50e	62e
DLQI 0/1c	4	30e	41e	5	24e	38e
HADS za anksioznost < 8	14	46e	49e	11	46e	56e
Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = indeks kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index); HADS = bolnička ljestvica za ocjenu anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale)

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba procijenjena je u tri multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3: dva ponovljena ispitivanja indukcije, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) i UC-2 (U-ACCOMPLISH) te ispitivanje održavanja UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance).

Aktivnost oboljenja zasnivala se na prilagođenom Mayo rezultatu (engl. adapted Mayo score, aMS, Mayo sistem bodovanja isključujući globalnu procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).

Ispitivanja indukcije (UC1 i UC2)

U UC-1 i UC-2 ispitivanjima, 988 pacijenata (473 odnosno 515 pacijenata) randomizovano je na primanje upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan ili placeba tokom 8 nedjelja sa odnosom raspodjele liječenja 2:1 i uključeno u analizu efikasnosti. Svi uključeni pacijenti imali su umjereno do teško aktivni ulcerozni kolitis definisan kao aMS od 5 do 9 sa ES od 2 ili 3 i pokazali su neuspjeh prethodnog liječenja uključujući neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili netoleranciju na prethodno konvencionalno i/ili biološko liječenje. Prethodni neuspjeh liječenja najmanje 1 biološkim lijekom (prethodni biološki neuspjeh) uočen je u 52% (246/473) odnosno 51% (262/515) pacijenata. Prethodni neuspjeh liječenja konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkim ljekovima (bez prethodnog biološkog neuspjeha) uočen je kod 48% (227/473) odnosno 49% (253/515) pacijenata.

Na početku ispitivanja u UC-1 i UC-2, 39% odnosno 37% pacijenata primalo je kortikosteroide, 1,1% odnosno 0,6% pacijenata primalo je metotreksat, a 68% odnosno 69% pacijenata primalo je aminosalicilate. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primjena tiopurina. Aktivnost bolesti pacijenata bila je umjerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) kod 61% odnosno 60% pacijenata i teška (aMS > 7) kod 39% odnosno 40% pacijenata.

Primarni parametar praćenja bila je klinička remisija po aMS-u u 8. nedjelji. Tabela 14 prikazuje primarne i ključne sekundarne parametre praćenja uključujući klinički odgovor, liječenje sluznice, histološko-endoskopsko zarastanje sluznice i duboko zarastanje sluznice.

Tabela 14: Udio pacijenata koji su postigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja u 8. nedjelji u ispitivanjima indukcije UC-1 i UC-2

	UC-1	UC-2
Parametar praćenja	PBO	UPA	Razlika u liječenju	PBO	UPA	Razlika u liječenju
Klinička remisijaa	4,8%	26,1%	21,6%*	4,1%	33,5%	29,0%*
Prethodni biološki neuspjeh+	0,4%	17,9%	17,5%	2,4%	29,6%	27,1%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	9,2%	35,2%	26,0%	5,9%	37,5%	31,6%
Klinički odgovorb	27,3%	72,6%	46,3%*	25,4%	74,5%	49,4%*
Prethodni biološki neuspjeh+	12,8%	64,4%	51,6%	19,3%	69,4%	50,1%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	42,1%	81,8%	39,7%	31,8%	79,8%	48,0%
Liječenje sluznicec	7,4%	36,3%	29,3%*	8,3%	44,0%	35,1%*
Prethodni biološki neuspjeh+	1,7%	27,0%	25,3%	4,8%	37,1%	32,3%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	13,2%	46,8%	33,6%	12,0%	51,2%	39,2%
Histološko-endoskopsko liječenje sluzniced	6,6%	30,1%	23,7%*	5,9%	36,7%	30,1%*
Prethodni biološki neuspjeh+	1,4%	22,7%	21,3%	4,6%	30,7%	26,1%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	11,8%	38,2%	26,4%	7,2%	42,9%	35,7%
Duboko liječenje sluznicee	1,3%	10,7%	9,7%*	1,7%	13,5%	11,3%*
Prethodni biološki neuspjeh+	0	6,5%	6,5%	1,1%	9,2%	8,1%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	2,6%	15,4%	12,8%	2,4%	17,9%	15,5%
Skraćenice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu bodovanja (isključujući globalnu procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).

Aktivnost i simptomi bolesti

Djelimično prilagođeni rezultat Mayo (engl. partial adapted Mayo score, paMS) sastoji se od SFS-a i RBS-a. Simptomatski odgovor po paMS-u definiše se kao smanjenje od ≥ 1 boda i ≥ 30% od početne vrijednosti i smanjenje RBS-a ≥ 1 ili apsolutnog RBS-a ≤ 1. Statistički značajno poboljšanje u poređenju saplacebom po paMS-u uočeno je već u 2. nedjelji (UC-1: 60,1% naspram 27,3% i u UC-2: 63,3% naspram 25,9%).

Produžena indukcija

Ukupno 125 pacijenata u UC-1 i UC-2 koji nijesu postigli klinički odgovor nakon 8 nedjelja liječenja upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan ušlo je u 8-nedjeljni otvoreni produženi period indukcije. Nakon dodatnih 8 nedjelja (ukupno 16 nedjelja) liječenja upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan, 48,3% pacijenata postiglo je klinički odgovor po aMS-u. Među pacijentima koji su odgovorili na 16-nedjeljno liječenje upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan, 35,7% i 66,7% pacijenata zadržalo je klinički odgovor po aMS-u, a 19,0% i 33,3% pacijenata postiglo je kliničku remisiju po aMS-u u 52. nedjelji uz liječenje održavanja upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na dan.

Ispitivanje održavanja (UC-3)

Analiza efikasnosti za UC3 procijenjena je kod 451 pacijenta koji su postigli klinički odgovor po aMS-u uz 8-nedjeljno indukcijsko liječenje upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan. Pacijenti su randomizovani za primanje upadacitiniba od 15 mg, 30 mg ili placeba jedanput na dan do 52 nedjelja.

Primarni parametar praćenja bila je klinička remisija po aMS-u u 52. nedjelji. Tabela 15 prikazuje ključne sekundarne parametre praćenja uključujući održavanje kliničke remisije, kliničku remisiju bez kortikosteroida, liječenje sluznice, histološko-endoskopsko liječenje sluznice i duboko liječenje sluznice.

Tabela 15: Udio pacijenata koji su postigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja u 52. nedjelji u ispitivanju održavanja UC-3

	PBO	UPA	UPA	Razlika u liječenju	Razlika u liječenju
Klinička remisijaa	12,1%	42,3%	51,7%	30,7%*	39,0%*
Prethodni biološki neuspjeh+	7,5%	40,5%	49,1%	33,0%	41,6%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	17,6%	43,9%	54,0%	26,3%	36,3%
Održavanje kliničke remisijeb	N = 5422,2%	N = 4759,2%	N = 5869,7%	37,4%*(20,3; 54,6)	47,0%*(30,7; 63,3)
Prethodni biološki neuspjeh	N = 2213,6%	N = 1776,5%	N = 2073,0%	62,8%	59,4%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha	N = 3228,1%	N = 3049,4%	N = 3868,0%	21,3%	39,9%
Klinička remisija bez kortikosteroidac	N = 54	N = 47	N = 58	35,4%*	45,1%*
Prethodni biološki neuspjeh	N = 22	N = 17	N = 20	57,0%	59,4%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha	N = 32	N = 30	N = 38	21,3%	37,2%
Liječenje sluzniced	14,5%	48,7%	61,6%	34,4%*	46,3%*
Prethodni biološki neuspjeh+	7,8%	43,3%	56,1%	35,5%	48,3%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	22,5%	53,6%	66,6%	31,1%	44,1%
Histološko-endoskopsko liječenje sluznicee	11,9%	35,0%	49,8%	23,8%*	37,3%*
Prethodni biološki neuspjeh+	5,2%	32,9%	47,6%	27,7%	42,4%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	20,0%	36,9%	51,8%	16,9%	31,8%
Duboko liječenje sluznicef	4,7%	17,6%	19,0%	13,0%*	13,6%*
Prethodni biološki neuspjeh+	2,5%	17,2%	16,1%	14,7%	13,6%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha+	7,5%	18,0%	21,6%	10,6%	14,2%
Skraćenice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu bodovanja (isključujući globalnu procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).

Simptomi bolesti

Simptomatska remisija po paMS-u, definisana kao SFS ≤ 1 i RBS = 0, postignuta je tokom vremena do 52. nedjelje kod više pacijenata liječenih kako upadacitinibom od 15 mg tako i upadacitinibom 30 mg jedanput na dan u poređenju sa placebom (Slika 2).

Slika 2 Udio pacijenata sa simptomatskom remisijom po djelimično prilagođenom rezultatu Mayo tokom vremena u ispitivanju održavanja UC-3

Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%-tni interval pouzdanostiNedjelje Placebo (N=149) UPA 15 mg jedanput na dan (N=148)UPA 30 mg jedanput na dan (N=154)64,557,417,5Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%-tni interval pouzdanostiNedjelje Placebo (N=149) UPA 15 mg jedanput na dan (N=148)UPA 30 mg jedanput na dan (N=154)64,557,417,5

Endoskopska procjena

Endoskopska remisija (normalizacija endoskopskog izgleda sluznice) definisana je kao ES od 0. U 8. nedjelji, značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg jedanput na dan u poređenju sa placebom postigao je endoskopsku remisiju (UC1: 13,7% naspram 1,3%, UC2: 18,2% naspram 1,7%). U UC-3, značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u poređenju sa placebom postigao je endoskopsku remisiju u 52. nedjelji (24,2% i 25,9% naspram 5,6%). Održavanje liječenja sluznice u 52. nedjelji (ES ≤ 1 bez lomljivosti) uočeno je u značajno većem broju pacijenata liječenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u poređenju sa placebom (61,6% i 69,5% naspram 19,2%) među pacijentima koji su postigli liječenje sluznice na kraju indukcije.

Kvalitet života

Pacijenti liječeni upadacitinibom u poređenju sa placebom pokazali su znatno veće i klinički značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem mjereno ukupnim rezultatom upitnika za procjenu kvaliteta života pacijenata sa upalnim oboljenjem crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Uočena su poboljšanja u rezultatima sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući umor), socijalno funkcionisanje, emocionalno funkcionisanje i simptomi sistema organa za varenje (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva). Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 8. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost sa upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan u poređenju sa placebom bile su 55,3 i 21,7 u UC-1 odnosno 52,2 i 21,1 u UC-2. Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 52. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost bile su 49,2; 58,9 i 17,9 u pacijenata liječenih upadacitinibom od 15 mg, 30 mg jedanput na dan odnosno placebom.

Crohnova bolest

Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba procijenjene su u tri multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3; dva su bila ispitivanja indukcijskog liječenja, CD1 (UEXCEED) i CD2 (UEXCEL), a nakon njih je slijedilo 52sedmično ispitivanje terapije održavanja i dugotrajni produžetak ispitivanja CD-3 (U-ENDURE). Koprimarni parametri praćenja bili su klinička remisija i endoskopski odgovor u 12. sedmici u ispitivanjima CD-1 i CD-2 te u 52. sedmici u ispitivanju CD3.

Uključeni pacijenti su bili starosti od 18 do 75 godina, sa umjereno do teško aktivnom Kronovom bolešću (CD), definisanom kao prosječna dnevna učestalost vrlo mekih ili tečnih stolica (engl. stool frequency, SF) ≥ 4 i/ili prosječan dnevni rezultat ocjene bolova u abdomenu (engl. abdominal pain score, APS) ≥ 2 i centralno procijenjen jednostavan endoskopski indeks (engl. Simple Endoscopic Score, SES) za Kronovu bolest SESCD ≥ 6 ili ≥ 4 ako bolest zahvata samo ileus, isključujući komponentu prisustva strikture. Pacijenti sa simptomatskim crijevnim strikturama bili su isključeni iz ispitivanja Kronove bolesti.

Ispitivanja indukcijskog liječenja (CD-1 i CD-2)

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, 1021 pacijent (495 odnosno 526 pacijenata) randomizovan je u odnosu 2:1 u grupe koje su tokom 12 sedmica primale upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan ili placebo.

U ispitivanju CD-1 svi su pacijenti imali neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili liječenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspjeh). Od tih pacijenata je 61% (301/495) imalo neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili dvije ili više bioloških terapija.

U ispitivanju CD2, 45% (239/526) pacijenata imalo je neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili liječenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni biološki neuspjeh), a 55% (287/526) pacijenata imalo je neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili liječenje konvencionalnim terapijama, ali ne i biološkim terapijama (bez prethodnog biološkog neuspjeha).

Na početku ispitivanja CD-1 i CD-2, 34% odnosno 36% pacijenata primalo je kortikosteroide, 7% odnosno 3% imunomodulatore, a 15% odnosno 25% bolesnika primalo je aminosalicilate.

U oba ispitivanja, pacijenti koji su na početku primali kortikosteroide počeli su od 4. sedmice s režimom postupnog smanjenja kortikosteroida.

Oba ispitivanja uključivala su 12sedmični period produženog liječenja upadacitinibom u dozi od 30 mg jedanput na dan za one pacijente koji su primali upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan, ali u 12. sedmici nijesu postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS (smanjenje prosječne dnevne učestalosti vrlo mekih ili tečnih stolica za ≥ 30% i/ili smanjenje prosječnog dnevnog rezultata APS-a za ≥ 30%, pri čemu nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja).

Klinička aktivnost bolesti i simptomi

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. sedmici kliničku remisiju, kao koprimarni prametar praćenja u poređenju sa placebom (tabela 16). Efikasnost je nastupila brzo i postignuta je već u 2. sedmici (Tabela 16).

U oba je ispitivanja kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg, u poređenju sa onima koji su primali placebo, zabilježeno značajno veće poboljšanje u parametru umora izmjereno upitnikom FACIT-F u 12. sedmici u odnosu na početak ispitivanja.

Endoskopska procjena

U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. sedmici endoskopski odgovor kao koprimarni parametar praćenja u poređenju sa placebom (Tabela 16). U ispitivanjima CD-1 i CD-2, veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (14% odnosno 19%) postigao je indeks SESCD 0 – 2 u poređenju sa placebom (0% odnosno 5%).

Tabela 16: Udio pacijenata koji su postigli primarne i dodatne parametre praćenja efikasnosti u ispitivanjima indukcijskog liječenja CD-1 i CD-2

Ispitivanje	CD-1(U-EXCEED)	CD-2 (U-EXCEL)
Liječena grupa	PBON = 171	UPA45 mgN = 324	Razlika u liječenju(95% CI)	PBON = 176	UPA45 mgN = 350	Razlika u liječenju(95% CI)
Koprimarni parametri praćenja u 12. sedmici
Klinička remisijaa	14%	40%	26%	22%	51%	29%
Prethodni biološki neuspjeh				N = 78	N = 161	33%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha				N = 98	N = 189	26%
Endoskopski odgovorb	4%	35%	31%	13%	46%	33%
Prethodni biološki neuspjeh				N = 78	N = 161	29%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha				N = 98	N = 189	36%
Dodatni parametri praćenja u 12. sedmici
Klinička remisija prema CDAIc	21%	39%	18%	29%	49%	21%
Klinički odgovor (CR100)d	27%	51%	23%	37%	57%	20%
Klinička remisija bez primjene kortikosteroidaa,e	N = 60	N = 108	30%	N = 64	N = 126	33%
Endoskopska remisijaf	2%	19%	17%	7%	29%	22%
Zarastanje sluzniceg	N = 171	N = 322	17%	N = 174	N = 349	20%
Mjere ishoda s ranim nastupom
Klinička remisija u 4. sedmicia	9%	32%	23%	15%	36%	21%
CR100 u 2. sedmicid	12%	33%	21%	20%	32%	12%
Skraćenice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib

Ispitivanje terapije održavanja (CD-3)

Analiza efikasnosti u ispitivanju CD3 sprovedena je kod 502 pacijenta koji su u 12sedmičnom indukcijskom liječenju upadacitinibom u dozi od 45 mg jedanput na dan postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS. Pacijenti su bili ponovo randomizovani u grupe koje su tokom 52 sedmice primale ili terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan ili placebo.

Klinička aktivnost bolesti i simptomi

Značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao je u 52. sedmici kliničku remisiju kao koprimarni parametar praćenja u odnosu na placebo (Slika 3, Tabela 17).

Slika 3 Udio pacijenata koji su postigli kliničku remisiju u ispitivanju terapije održavanja CD3

3810203200Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%tni interval pouzdanostiNedjeljePlacebo (N = 165) UPA 5 mg jedanput na dan (N = 169) UPA 30 mg jedanput na dan (N = 168)00Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%tni interval pouzdanostiNedjeljePlacebo (N = 165) UPA 5 mg jedanput na dan (N = 169) UPA 30 mg jedanput na dan (N = 168)

Kod pacijenata koji su primali upadacitinib 30 mg, u 52. sedmici je u poređenju sa placebom zabilježeno značajno veće poboljšanje u procjeni umora mjereno s FACIT-F u odnosu na početak ispitivanja.

Tabela 17: Udio pacijenata koji su u ispitivanju terapije održavanja CD3 postigli primarne i dodatne parametre praćenja efikasnosti u 52. sedmici

Liječena grupa	PBO+N = 165	UPA15 mgN = 169	UPA30 mgN = 168	Razlika u liječenju15 mg u odnosu na PBO(95% CI)	Razlika u liječenju30 mg u odnosu naPBO(95% CI)
Koprimarni parametri praćenja
Klinička remisijaa	14%	36%	46%	22%	32%
Prethodni biološki neuspjeh	N = 126	N = 124	N = 127	24%	34%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha	N = 39	N = 45	N = 41	12%	26%
Endoskopski odgovorb	7%	28%	40%	21%	34%
Prethodni biološki neuspjeh	N = 126	N = 124	N = 127	19%	35%
Bez prethodnog biološkog neuspjeha	N = 39	N = 45	N = 41	22%	26%
Dodatni parametri praćenja
Klinička remisija prema CDAIc	15%	37%	48%	24%	33%
Klinički odgovor (CR-100)d	15%	41%	51%	27%	36%
Klinička remisija bez primjene kortikosteroidaa,e	14%	35%	45%	21%	30%
Održavanje kliničke remisijea, f	N = 101	N = 105	N = 105	32%	40%
Endoskopska remisijag	5%	19%	29%	14%	24%
Zarastanje sluzniceh	N = 164	N = 167	N = 168	10%	21%
Duboka remisijaa, i	4%	14%	23%	10%	18%
Skraćenice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib

Pacijenti kod kojih u ispitivanjima CD-1 i CD-2 prema rezultatu SF/APS nije postignut klinički odgovor na indukcijsko liječenje upadacitinibom u 12. sedmici (122 pacijenta), primali su upadacitinib u dozi od 30 mg jedanput dnevno dodatnih 12 sedmica. Od tih je pacijenata 53% postiglo klinički odgovor u 24. sedmici. Od pacijenata kod kojih je u periodu produženog liječenja postignut odgovor i koji su nastavili primati terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg, 25% pacijenata postiglo je kliničku remisiju, a 22% endoskopski odgovor u 52. sedmici.

Endoskopska procjena

U ispitivanju CD-3, značajno je veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao endoskopski odgovor kao koprimarni parametar praćenja u 52. sedmici u odnosu s placebom (Tabela 17). Osim endoskopskih parametara praćenja prikazanih u Tabeli 17, veći je udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (11% odnosno 21%) postigao SESCD 0 ‒ 2 u poređenju sa placebom (3%) u 52. sedmici. Od pacijenata koji su na početku ispitivanja uzimali steroide, endoskopska remisija bez primjene kortikosteroida postignuta je u 52. sedmici u većem udjelu pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg (17% odnosno 25%) u poređenju sa placebom (3%).

Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija

Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija uočeno je u većem udjelu pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg (25%) i u značajno većem udjelu pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 30 mg (36%) u poređenju sa placebom (15%) u 52. sedmici.

Terapija za hitno ublažavanje simptoma

U ispitivanju CD-3, pacijenti kod kojih odgovor nije bio odgovarajući ili se izgubio tokom terapije održavanja bili su prikladni za primjenu upadacitiniba u dozi od 30 mg kao terapije za hitno ublažavanje simptoma. Od pacijenata randomizovanih u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi od 15 mg koji su primali dozu upadacitiniba od 30 mg kao terapiju za ublažavanje simptoma najmanje 12 sedmica, 84% (76/90) pacijenata postiglo je klinički odgovor prema rezultatu SF/APS, a 48% (43/90) kliničku remisiju 12 sedmica nakon započete terapije za hitno ublažavanje simptoma.

Ishodi za kvalitet života povezani sa zdravljem

Pacijenti liječeni upadacitinibom pokazali su u poređenju s placebom veće poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem (HRQOL, engl. health-related quality of life), mjerene ukupnim rezultatom IBDQ. Poboljšanja su zabilježena u rezultatima sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući umor) i crijevni simptomi (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva), kao i društveno i emocionalno funkcionisanje. Promjene ukupnog rezultata IBDQa u 12. sedmici u odnosu na početak ispitivanja iznosile su uz upadacitinib od 45 mg jedanput na dan u poređenju s placebom 46,0 odnosno 21,6 u ispitivanju CD1 i 46,3 odnosno 24,4 u ispitivanju CD-2. Promjene ukupnog rezultata IBDQa u 52. sedmici u odnosu na početnu vrijednost iznosile su 59,3 i 64,5 kod pacijenata liječenih upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na dan i 46,4 kod pacijenata koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 542 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina sa umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom randomizovano je u tri globalna ispitivanja faze 3, od kojih je 344 ocijenjeno u primarnoj analizi. Adolescenti u primarnoj analizi randomizovani su za primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg (N = 114) ili 30 mg (N = 114) ili odgovarajućeg placeba (N = 116), u monoterapiji ili u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima. Efikasnost je bila dosljedna između adolescenata i odraslih. Bezbjednosni profil kod adolescenata bio je uopšteno sličan onome kod odraslih, sa povećanjima zavisnim od doze u stopi nekih neželjenih dejstava, uključujući neutropeniju i herpes zoster. Za obje doze stopa neutropenije bila je blago povećana kod adolescenata u odnosu na odrasle. Stopa herpes zostera je pri obje doze bila blago povećana kod odraslih u odnosu na adolescente.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti upadacitiniba kod adolescenata u 16. nedjelji

Ispitivanje	MEASURE UP 1	MEASURE UP 2	AD UP
Liječena grupa	PBO	UPA	UPA 30 mg	PBO	UPA	UPA 30  mg	PBO +	UPA	UPA 30 mg + TKS
Broj adolescentnih ispitanika	40	42	42	36	33	35	40	39	37
% pacijenata s odgovorom (95% CI)
vIGAAD 0/1 a,b	8	38	69 (55;83)	3	42	62 (46;79)	8	31	65 (50;80)
EASI 75a	8	71	83 (72;95)	14	67	74 (59;90)	30	56	76 (62;90)
NRS rezultat za najgori pruritusc	15	45	55 (40;70)	3	33	50 (33;67)	13	42	55 (38;72)
Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RINVOQ u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje hroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, psorijatični artritis, spondiloartritis i juvenilni idiopatski artritis), atopijskog dermatitisa i ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Plazmatska izloženost upadacitinibu proporcionalna je dozi unutar terapijskog raspona doza. Plazmatske koncentracije postižu stanje dinamičke ravnoteže u toku 4 dana, uz minimalnu akumulaciju lijeka nakon višestruke primjene doza jedanput na dan.

Resorpcija

Nakon peroralne primjene formulacije sa produženim oslobađanjem upadacitinib se resorbuje uz medijanu Tmax 2  4 sata. Primjena upadacitiniba uz obrok sa visokim sadržajem masti nije imala klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu (porast vrijednosti PIKa za 29%, a Cmax za 39-60%). U kliničkim ispitivanjima upadacitinib se primjenjivao nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2). In vitro je upadacitinib supstrat efluksnih prenosnika Pglikoproteina (Pgp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Distribucija

Približno 52% upadacitiniba se vezuje za proteine u plazmi. Lijek upadacitinib se u sličnoj mjeri vezuje za plazmatske i krvne ćelije, što pokazuje odnos koncentracije lijeka u krvi i plazmi od 1,0.

Metabolizam

U metabolizmu upadacitiniba posreduje CYP3A4, uz moguć manji doprinos CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba pripisuje se polaznom molekulu. U ispitivanju radioaktivno označenog upadacitiniba kod ljudi, nepromijenjen lijek je činio 79% ukupne radioaktivnosti u plazmi, dok je njegov glavni metabolit (proizvod monooksidacije, nakon koje slijedi glukuronidacija) činio 13% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Nije utvrđen nijedan aktivni metabolit upadacitiniba.

Eliminacija

Nakon primjene jedne doze rastvora [14C]upadacitiniba sa trenutnim oslobađanjem, lijek se pretežno izlučio u obliku neizmijenjene krajnje supstance kroz mokraću (24%) i feces (38%). Približno 34% doze upadacitiniba izlučilo se u obliku metabolita. Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije upadacitiniba kretala se u rasponu od 9 do 14 sati.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom, PIK upadacitiniba bio je 18%, 33%, odnosno 44% veći kod onih sa blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije: 60  89 ml/min/1,73 m2), umjerenim (procijenjena brzina glomerularne filtracije: 30  59 ml/min/1,73 m2) odnosno teškim (procijenjena brzina glomerularne filtracije: 15  29 ml/min/1,73 m2) oštećenjem bubrežne funkcije. Cmax upadacitiniba bio je sličan kod ispitanika sa normalnom i onih sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Blago ili umjereno oštećenje bubrežne funkcije nema klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Blago (ChildPugh stadijum A) i umjereno (ChildPugh stadijum B) oštećenje funkcije jetre nemaju klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu. U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, PIK upadacitiniba je bio 28% odnosno 24% veći kod onih sa blagim odnosno umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, Cmax upadacitiniba bio je nepromijenjen kod onih sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 43% veći kod onih sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Lijek upadacitinib se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim (ChildPugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika upadacitiniba još nije procijenjena kod pedijatrijskih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika upadacitiniba i koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže slične su za odrasle i adolescente starosti od 12 do 17 godina sa atopijskim dermatitisom. Doziranje kod adolescentnih pacijenata tjelesne težine od 30 kg do < 40 kg određeno je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije.

Farmakokinetika upadacitiniba kod pedijatrijskih pacijenata (< 12 godina) sa atopijskim dermatitisom nije ustanovljena.

Intrinzični faktori

Uzrast, pol, tjelesna masa, rasa i etničko porijeklo nijesu imali klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu. Farmakokinetika upadacitiniba dosljedna je među pacijentima sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i aksijalnim spondiloartritisom, atopijskim dermatitisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjedonosne farmakologije.

U 2godišnjem ispitivanju kancerogenosti na SpragueDawley pacovima upadacitinib nije imao kancerogeni efekat pri izloženosti koja je kod mužjaka bila približno 4, a kod ženki približno 10 puta veća od one koja se postiže kliničkom dozom od 15 mg (na osnovu PIKa), 2 odnosno 5 puta veća od one koja se postiže kliničkom dozom od 30 mg te 1,7 odnosno 4 puta veća od one koja se postiže kliničkom dozom od 45 mg (na temelju PIK-a). Lijek upadacitinib nije bio kancerogen ni u 26nedjeljnom ispitivanju kancerogenosti na transgeničnim CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic miševima.

Lijek upadacitinib nije bio mutagen ni genotoksičan prema rezultatima testova na genske mutacije i hromozomske aberacije in vitro i in vivo.

U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja upadacitinib nije uticao na plodnost mužjaka ni ženki pacova pri izloženostima do približno 17 i 34 puta većim od maksimalne preporučene dnevne doze kod ljudi od 45 mg, na osnovuu PIK-a. U ovom ispitivanju plodnosti na pacovima su primijećena dozno zavisno povećanja stope resorpcije ploda povezane sa gubitkom ploda nakon implantacije, koja su pripisana razvojnoj toksičnosti/teratogenim efektima upadacitiniba. Nijesu primijećeni štetni efekti kod izloženosti ispod kliničke izloženosti (na temelju PIK-a). Gubici nakon implantacije primijećeni su pri izloženosti 9 puta većoj od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi kod ljudi od 45 mg (na temelju PIK-a).

U ispitivanjima razvoja životinjskog embriona/fetusa upadacitinib se pokazao teratogenim i kod pacova i kod kunića. Upadacitinib je rezultovao porastom koštanih malformacija kod pacova pri izloženosti 1,6, 0,8 odnosno 0,6 puta većoj od kliničke izloženosti (na osnovu PIK-a) pri dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg (maksimalna preporučena dnevna doza kod ljudi). Kod kunića je primijećena povećana učestalost kardiovaskularnih malformacija pri izloženosti 15, 7,6 odnosno 6 puta većoj od kliničke izloženosti pri dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg (na osnovu PIK-a).

Nakon primjene upadacitiniba ženkama pacova u laktaciji, koncentracije upadacitiniba u mlijeku tokom vremena u načelu su se kretale uporedo sa onima u plazmi, uz približno 30 puta veću izloženost u mlijeku nego u plazmi majke. Približno 97% supstanci povezanih sa upadacitinibom u mlijeku činio je najzastupljeniji molekul, upadacitinib.

Sadržaj tablete:

celuloza, mikrokristalna

hipromeloza

manitol

vinska kiselina

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Film omotač:

polivinil alkohol

makrogol

talk

titanijum dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crni (E172) (samo za jačinu od 15 mg)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, žuti (samo za jačinu od 45 mg)

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

Kalendarski blisteri od polivinilhlorida/polietilena/polihlorotrifluoroetilena i aluminijuma u pakovanju koje sadrže 28 tableta sa produženim oslobađanjem sa 4 blistera od po 7 tableta (4 x 7).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek RINVOQ sadrži aktivnu suspstancu upadacitinib. Pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori Janus kinaze. Smanjivanjem aktivnosti jednog enzima u tijelu koji se zove „Janus kinaza”, lijek RINVOQ smanjuje upalu kod sljedećih bolesti:

Lijek RINVOQ se koristi za liječenje sljedećih upalnih bolesti:

• Reumatoidni artritis
• Psorijatični artritis
• Aksijalni spondiloartritis
• Neradiografski aksijalni spondiloartritis
• Ankilozni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
• Atopijski dermatitis
• Ulcerozni kolitis
• Chronova bolest

Reumatoidni artritis

Lijek RINVOQ se koristi za liječenje odraslih osoba sa reumatoidnim artritisom. Reumatoidni artritis je bolest koja uzrokuje upalu zglobova. Ako imate umjereni do teški oblik aktivnog reumatoidnog artritisa, možda ćete prvo dobiti druge ljekove od kojih je jedan obično metotreksat. Ako ti ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek RINVOQ koji ćete uzimati samostalno ili u kombinaciji sa metotreksatom za liječenje reumatoidnog artritisa.

Lijek RINVOQ može pomoći da se ublaži bol, ukočenost i oticanje zglobova, smanji umor i može usporiti oštećenje kostiju i hrskavice u zglobovima. To će Vam olakšati da obavljate uobičajene svakodnevne aktivnosti i da poboljšate kvalitet života.

Psorijatični artritis

Lijek RINVOQ se koristi za liječenje odraslih osoba sa psorijatičnim artritisom. Psorijatični artritis je bolest koja uzrokuje upalu zglobova i psorijazu. Ako imate aktivan psorijatični artritis, možda ćete prvo dobiti druge ljekove. Ako ti ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek RINVOQ, koji ćete uzimati samostalno ili u kombinaciji sa metotreksatom za liječenje psorijatičnog artritisa.

Lijek RINVOQ može pomoći u smanjenju bola, ukočenosti i oticanja u zglobovima i oko njih, bola i ukočenosti kičme, psorijatičnog osipa na koži i umora te može usporiti oštećenje kostiju i hrskavice u zglobovima. Ovi efekti mogu Vam olakšati obavljanje uobičajenih svakodnevnih aktivnosti i tako poboljšati kvalitet života.

Aksijalni spondiloartritis (neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozni spondilitis)

Lijek RINVOQ se koristi za liječenje odraslih osoba sa aksijalnim spondiloartritisom. Aksijalni spondiloartritis je bolest koja prvenstveno uzrokuje upalu kičme. Ako imate aktivan aksijalni spondiloartritis, možda ćete prvo dobiti druge ljekove. Ako ti ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek RINVOQ za liječenje aksijalnog spondiloartritisa.

Lijek RINVOQ može pomoći u smanjenju bola u leđima, ukočenosti i upale kičme, što Vam može olakšati obavljanje uobičajenih svakodnevnih aktivnosti i tako poboljšati kvalitet života.

Atopijski dermatitis

Lijek RINVOQ se koristi za liječenje odraslih i adolescenata uzrasta od 12 i više godina sa umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom, poznatim i kao atopijski ekcem. Lijek RINVOQ se može koristiti sa ljekovima protiv ekcema koji se nanose na kožu ili se može koristiti samostalno.

Uzimanje lijeka RINVOQ može poboljšati stanje Vaše kože i smanjiti svrab i razbuktavanje bolesti. Lijek RINVOQ može pomoći u poboljšanju simptoma bola, anksioznosti i depresije koje mogu imati osobe sa atopijskim dermatitisom. Lijek RINVOQ takođe može pomoći u poboljšanju Vaših smetnji sa spavanjem i ukupnog kvaliteta života.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je upalna bolest debelog crijeva. Lijek RINVOQ se koristi za liječenje odraslih osoba

sa ulceroznim kolitisom koji nijesu dovoljno dobro odgovorili ili nijesu podnijeli prethodno liječenje.

Lijek RINVOQ može pomoći u smanjenju znakova i simptoma bolesti uključujući krvave stolice, bol u stomaku te potrebu za hitnim odlaskom u toalet i učestalost odlaska u toalet. Ti efekti mogu omogućiti Vaše normalne svakodnevne aktivnosti i smanjiti umor.

Crohnova bolest

Crohnova bolest je upalna bolest koja može zahvatiti bilo koji dio digestivnog sistema, ali najčešće zahvata crijeva. Lijek RINVOQ se koristi za liječenje odraslih osoba sa Crohnovom bolešću koje nijesu dovoljno dobro odgovorile ili nijesu dobro podnijele prethodno liječenje.

Lijek RINVOQ može pomoći u smanjenju znakova i simptoma bolesti uključujući potrebu za hitnim odlaskom u toalet i učestalost odlaska u toalet, bol u trbuhu i upalu crijevne sluznice. Ti efekti Vam mogu omogućiti da imate normalne svakodnevne aktivnosti i smanjiti umor.

Lijek RINVOQ ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na lijek upadacitinib ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)
• ako imate tešku infekciju (kao što su upala pluća ili bakterijska infekcija kože)
• ako imate aktivnu tuberkulozu (TBC)
• ako imate teško oboljenje jetre
• ako ste trudni (pogledajte dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“)

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije i za vrijeme liječenja lijekom RINVOQ:

• ako imate infekciju ili ako ste podložni čestim infekcijama. Obavijestite svog ljekara ako dobijete simptome kao što su povišena temperatura, rane na tijelu, osjećaj umora većeg nego inače ili problemi sa zubima, jer to mogu biti znaci infekcije. Lijek RINVOQ može smanjiti sposobnost tijela da se bori protiv infekcija i može pogoršati postojeću infekciju ili povećati mogućnost da dobijete novu infekciju. Ako imate dijabetes ili imate 65 ili više godina, veća je vjerovatnoća da ćete dobiti infekciju.
• ako ste ikada imali tuberkulozu ili ako ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja ima tuberkulozu. Ljekar će Vas testirati na tuberkulozu prije nego što počnete uzimati lijek RINVOQ, a možda će Vas ponovno testirati tokom liječenja.
• ako ste ikad imali herpes zoster infekciju, jer lijek RINVOQ može ponovo izazvati infekciju. Obavijestite svog ljekara ako primijetite bolan kožni osip sa plikovima, jer to može biti znak herpes zostera.
• ako ste ikad imali hepatitis B ili C
• ako ste nedavno primili ili trebate primiti neku vakcinu – ne preporučuje se primjena živih vakcina za vrijeme liječenja lijekom RINVOQ.
• ako imate ili ste imali rak, pušite ili ste pušili, jer će Vaš ljekar razgovarati sa Vama da li je terapija lijekom Rinvoq odgovarajuća za Vas
• Kod pacijenata koji su uzimali lijek RINVOQ, primijećen je nemelanomski rak kože. Vaš ljekar Vam može preporučiti redovne preglede kože za vrijeme liječenja lijekom RINVOQ. Obratite se svom ljekaru ako u toku ili nakon terapije primijetite nova oštećenja ili ako postojeća oštećenja promijene izgled.
• ako imate ili ste imali srčanih problema, jer će Vaš ljekar razgovarati sa Vama da li je terapija lijekom Rinvoq odgovarajuća za Vas
• ako Vaša jetra ne radi kako treba
• ako ste imali krvne ugruške u venama nogu (duboku vensku trombozu) ili pluća (plućnu emboliju) ili imate povećan rizik od razvoja (na primjer: ako ste nedavno imali veću operaciju, ako koristite hormonsku kontracepciju/hormonsku suspstitucionu terapiju, ako je kod Vas ili Vaših bliskih rođaka utvrđen poremećaj zgrušavanja krvi). Vaš ljekar će razgovarati sa Vama da li je terapija lijekom Rinvoq odgovarajuća za Vas. Obavijestite svog ljekara ako primijetite iznenadni nedostatak vazduha ili probleme sa disanjem, bol u grudnom košu ili, bol u gornjem dijelu leđa bol, oticanje nogu ili ruku, bol u nozi ili osjetljivost na dodir, crvenilo ili promjenu boje na nozi ili ruci, jer to mogu biti znaci začepljenja (da imate krvne ugruške) u venama.
• ako imate problema sa bubrezima.
• ako imate neobjašnjive bolove u trbuhu (abdomenu), ako imate ili ste imali divertikulitis (bolno zapaljenje malih džepova u sluznici crijeva) ili čir na želucu ili crijevu ili uzimate nesteroidne antiinflamatorne ljekove.
• ako više puta vidite tabletu ili komadiće tablete u stolici.

Ako primijetite neko od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah obavijestite ljekara:

• simptomi kao što su osip (koprivnjača), otežano disanje ili oticanje usana, jezika ili grla, možda imate alergijsku reakciju. Neki ljudi koji su uzimali lijek Rinvoq imali su ozbiljne alergijske reakcije. Ako imate bilo koji od tih simptoma tokom liječenja lijekom RINVOQ, prestanite sa uzimanjem RINVOQ i odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.
• jak bol u trbuhu naročito ako je praćen temperaturom, mučninom i povraćanjem.

Analize krvi

Prije nego što počnete liječenje lijekom RINVOQ ili za vrijeme liječenja, trebate uraditi analize krvi kako bi se utvrdilo da li imate nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemiju), nizak broj bijelih krvnih ćelija (neutropeniju ili limfopeniju), visoke vrijednosti masnoća (holesterola) u krvi ili visoke vrijednosti enzima jetre. Ovim pregledom se želi provjeriti da liječenje lijekom RINVOQ ne uzrokuje nikakve probleme.

Starije osobe

Stopa infekcija viša je kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih. Obavijestite svog ljekara čim primijetite bilo kakve znake ili simptome infekcije.

Pacijenti starosti 65 i više godina mogu biti izloženi povećanom riziku od infekcija, srčanih problema uključujući srčani udar i neke vrste raka. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama da li je terapija lijekom Rinvoq odgovarajuća za Vas.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka RINVOQ ne preporučuje se kod djece mlađe od 12 godina ili adolescenata sa tjelesnom masom manjom od 30 kg sa atopijskim dermatitisom. Lijek se nije ispitivao kod ovih pacijenata.

Primjena lijeka RINVOQ se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, aksijalnim spondiloartritisom (neradiografski aksijalni spondiloartritis ili ankilozni spondilitis) ili ulceroznim kolitisom ili Chronovom bolešću. Lijek se nije ispitivao u ovoj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ako ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koji drugi lijek. Neki ljekovi mogu smanjiti djelovanje lijeka RINVOQ ili povećati rizik od neželjenih dejstava. Posebno je važno da kažete ljekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (kao što su itrakonazol, posakonazol ili vorikonazol)
• ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (kao što je klaritromicin)
• ljekove za liječenje Cushingovog sindroma (kao što je ketokonazol)
• ljekove za liječenje tuberkuloze (kao što je rifampicin)
• ljekove za liječenje napada (kao što je fenitoin)
• ljekove koji djeluju na imuni sistem (kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus)
• ljekove koji mogu povećati rizik od gastrointestinalne perforacije ili divertikulitisa, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (obično se koriste za liječenje bolnih i/ili upalnih stanja mišića ili zglobova) i/ili opioidi (koriste se za liječenje jakog bola) i/ ili kortikosteroidi (obično se koriste za liječenje upalnih stanja)
• ljekove za liječenje dijabetesa ili ako imate dijabetes. Vaš ljekar će se možda odlučiti za smanjenje doze lijeka za dijabetes dok primjenjujete upadacitinib

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek RINVOQ.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek RINVOQ se ne smije uzimati u trudnoći.

Dojenje

Ako dojite ili planirate dojiti, obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek RINVOQ ne smijete uzimati dok dojite jer nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko. Vi i Vaš ljekar treba da odlučite da li ćete dojiti ili ćete uzimati lijek RINVOQ. Ne smijete raditi i jedno i drugo.

Kontracepcija

Ako ste žena koja može zatrudnjeti, morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja lijekom RINVOQ kako biste izbjegli trudnoću i još najmanje 4 nedjelje nakon posljednje doze ovog lijeka. Ako zatrudnite u toku ovog perioda, morate se odmah obratiti svom ljekaru.

Ako vaše dijete dobije prvu menstruaciju za vrijeme uzimanja lijeka RINVOQ, obavijestite ljekara.

Uticaj lijeka RINVOQ na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama ako osjetite omaglicu ili vrtoglavicu dok uzimate lijek RINVOQ, sve dok se taj osjećaj ne povuče.

Uvijek uzmite ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Ako imate reumatoidni artritis, psorijatični artritis ili aksijalni spondiloartritis (neradiografski aksijalni spondiloartritis i ankilozni spondilitis

Preporučena doza je jedna tableta od 15 mg jedanput na dan.

Ako imate atopijski dermatitis

Odrasli (od 18 do 64 godine):

Preporučena doza je jedna tableta od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, kako Vam je propisao ljekar.

Ljekar Vam može povećati ili smanjiti dozu, u zavisnosti od toga kako odgovorite na lijek.

Adolescenti (od 12 do 17 godina) tjelesne mase od najmanje 30 kg:

Preporučena doza je jedna tableta od 15 mg jedanput na dan. Ljekar Vam može povećati dozu na jednu tabletu od 30 mg jedanput na dan, u zavisnosti od toga kako odgovorite na lijek.

Starije osobe:

Ako imate 65 ili više godina, preporučena doza je jedna tableta od 15 mg jedanput na dan.

Ako imate ulcerozni kolitis

Preporučena doza je jedna tableta od 45 mg jedanput na dan tokom 8 sedmica. Ljekar može odlučiti da

Vam produži primjenu početne doze od 45 mg za još 8 sedmica (ukupno 16 sedmica). Nakon toga slijedi

jedna tableta od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan za Vaše dugotrajno liječenje. Ljekar Vam može povećati ili smanjiti dozu zavisno od toga kako odgovorite na lijek.

Starije osobe:

Ako imate 65 ili više godina, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan za Vaše dugotrajno liječenje.

Ljekar Vam može smanjiti dozu ako imate problema sa bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi ljekovi.

Ako imate Crohnovu bolest

Preporučena doza je jedna tableta od 45 mg jedanput na dan tokom 12 sedmica. Nakon toga slijedi jedna tableta od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan za dugotrajno liječenje. Ljekar Vam može povećati ili smanjiti dozu zavisno od toga kako odgovorite na lijek.

Starije osobe:

Ako imate 65 ili više godina, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan za dugotrajno liječenje.

Ljekar Vam može smanjiti dozu ako imate problema sa bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi lijekovi.

Kako uzeti lijek

• Tabletu progutajte cijelu, sa vodom. Tabletu nemojte lomiti, drobiti ili žvakati prije gutanja jer to može promijeniti količinu lijeka koja dospije u tijelo.
• Da biste se lakše sjetili da uzmete lijek RINVOQ, uzimajte ga svaki dan u isto vrijeme.
• Tablete možete uzimati sa hranom ili bez nje.
• Nemojte progutati sredstvo za sušenje.
• Izbjegavajte hranu i pića sa grejpfrutom prilikom uzimanja lijeka RINVOQ (ili dok Vam traje terapija njime) jer je veća vjerovatnoća pojave neželjenih dejstava zbog povećane količine lijeka u organizmu.

Ako ste uzeli više lijeka RINVOQ nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka RINVOQ nego što ste trebali, obratite se svom ljekaru. Mogu se javiti neka od neželjenih dejstava opisanih u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek RINVOQ

• Ako propustite uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite.
• Ako se ne sjetite da uzmete dozu cijeli dan, preskočite propuštenu dozu i sjutradan uzmite samo jednu dozu u uobičajeno vrijeme.
• Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek RINVOQ

Nemojte prestati uzimati lijek RINVOQ, osim ako Vam to ne kaže ljekar.

Kako otvoriti bočicu

3200408255000	Rezač za foliju - na zatvaraču bočice
3206759398000	1. Kako probiti foliju
3543309715500	2. Pritisnite da biste probili foliju, a zatim pomičite rezač uz rub folije kako biste je izrezali.
2864048558300	3. Nakon što uzmete tabletu, vratite zatvarač na bočicu i zatvorite je.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek RINVOQ može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara ili odmah potražite ljekarsku pomoć ako primijetite bilo kakve znake:

• infekcije kao što su bolan osip na koži sa plikovima (herpes zoster) - često (može se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata)
• plućna infekcija (upala pluća) koja može uzrokovati nedostatak vazduha, visoku temperaturu i produktivan kašalj – često (može se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata)
• infekcija krvi (sepsa) – povremeno (može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata)
• alergijska reakcija (stezanje u grudima, zviždanje pri disanju u plućima, oticanje usana, jezika ili grla, koprivnjača) – povremeno (može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata)

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata)

• infekcije grla i nosa
• akne

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• nemelanomski rak kože
• kašalj
• visoka temperatura
• groznica (herpes simpleks)
• mučnina
• povišene vrijednosti enzima koji se zove kreatin kinaza, vidljive u nalazima analiza krvi
• nizak broj bijelih krvnih ćelija, vidljiv u nalazima analiza krvi
• povišene vrijednosti holesterola (vrsta masnoće u krvi), vidljive u nalazima analiza krvi
• povišene vrijednosti enzima jetre, vidljive u nalazima analiza krvi (znak problema sa jetrom)
• povećanje tjelesne težine
• upala (oticanje) folikula dlake
• grip
• anemija
• bol u trbuhu (abdomenu)
• umor (neuobičajen umor i slabost)
• glavobolja
• koprivnjača (urtikarija)
• infekcija urinarnog trakta
• osip
• vrtoglavica
• omaglica
• infekcija pluća (bronhitis)

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata)

• upalne promjene u ustima uzrokovane kandidom (bijele mrlje u ustima)
• povišene vrijednosti triglicerida (vrsta masnoća u krvi), vidljive u nalazima analiza krvi.
• divertikulitis (bolna upala malih džepova (divertikula) u sluznici crijeva)
• gastrointestinalna perforacija (ruptura crijeva)

Dodatna neželjena dejstva kod adolescenata s atopijskim dermatitisom:

Često

• bradavice (kožni papilomi)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka trajanja navedenog na blisteru i kutiji nakon oznake ‘EXP’ ili ‘Rok trajanja’.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek RINVOQ

Aktivna supstanca je upadacitinib.

RINVOQ 15 mg tableta s produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 15 mg upadacitiniba (u obliku upadacitinib hemihidrata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; hipromeloza; manitol; vinska kiselina; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film omotač: polivinil alkohol; makrogol; talk; titanijum dioksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

RINVOQ 30 mg tableta s produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 30 mg upadacitiniba u obliku upadacitinib hemihidrata.

• Pomoćne supstance su:

Jezgra tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol, vinska kiselina, hipromeloza, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni , magnezijev stearat

Film omotač: polivinil alkohol; makrogol; talk; titanijum dioksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

RINVOQ 45 mg tableta s produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 45 mg upadacitiniba u obliku upadacitinib hemihidrata.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol, vinska kisjelina, hipromeloza, bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

Film omotač: polivinil alkohol; makrogol; talk; titanijum dioksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172), gvožđe (III) oksid, žuti.

Kako izgleda lijek RINVOQ i sadržaj pakovanja

RINVOQ 15 mg tableta s produženim oslobađanjem

Lijek RINVOQ 15 mg tablete sa produženim oslobađanjem su ljubičaste, ovalne, bikonveksne tablete koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku ‘a15’.

Tablete se nalaze u blisterima.

Lijek RINVOQ je dostupan u pakovanju koje sadrži 28 tableta sa produženim osolobađanjem, u 4 blistera.

Jedan kalendarski blister sadrži 7 tableta.

RINVOQ 30 mg tablete s produženim oslobađanjem

Lijek RINVOQ 30 mg tablete sa produženim oslobađanjem su crvene, ovalne, bikonveksne tablete koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku ‘a30’.

Tablete se nalaze u blisterima.

Lijek RINVOQ je dostupan u pakovanju koje sadrži 28 tableta sa produženim osolobađanjem, u 4 blistera.

Jedan kalendarski blister sadrži 7 tableta.

RINVOQ 45 mg tablete s produženim oslobađanjem

Lijek RINVOQ 45 mg tablete sa produženim oslobađanjem su žute do prošarano žute, ovalne, bikonveksne tablete koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku ‘a45’.

Tablete se nalaze u blisterima.

Lijek RINVOQ je dostupan u pakovanju koje sadrži 28 tableta sa produženim osolobađanjem, u 4 blistera.

Jedan kalendarski blister sadrži 7 tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

AbbVie S.r.l. , S.R. 148 Pontina km 52, SNC, Campoverde di Aprilia - 04011 Aprilia, Italija

AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, Zwolle, 8017JV, Holandija

AbbVie Ltd, Carretera 2 KM 58.0 Cruce Davila, Barceloneta, Puerto Rico (PR) 00617, SAD

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 15 mg, blister, 28 (4x7) tableta:

2030/20/938-7089 od 24.09.2020. godine

Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 30 mg, blister, 28 (4x7) tableta:

2030/24/4367-8646 od 28.08.2024. godine

Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 45 mg, blister, 28 (4x7) tableta:

2030/24/4368-8647 od 28.08.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine