REZOLSTA 800mg + 150mg film tableta

Lijek REZOLSTA je indikovan za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata (uzrasta 12 i više godina, čija je tjelesna masa najmanje 40 kg), u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima.

Prije primjene lijeka REZOLSTA, treba izvršiti genotipsko testiranje (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti ljekar koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 i više godina, čija je tjelesna masa najmanje 40 kg je jedna tableta jednom dnevno, uz obrok.

Pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima (engl. ART-naïve patients)

Preporučeni režim doziranja je jedna film tableta lijeka REZOLSTA jednom dnevno, uz obrok.

Pacijenti koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima (engl. ART-experienced patients)

Jedna film tableta lijeka REZOLSTA jednom dnevno, uz obrok, može da se primijeni kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima, ali bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (engl. darunavir resistance associated mutations, DRV-RAM)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNK < 100000 kopija/ml i broj CD4+ ćelija ≥ 100 ćelija x 106/l (vidjeti dio 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Kod svih drugih pacijenata koji su prethodno liječeni ART ili kod kojih testiranje na genotip HIV-1 nije dostupno, primjena lijeka REZOLSTA nije prikladna i treba primijeniti drugi antiretrovirusni režim. Za informacije o doziranju drugih antiretrovirusnih ljekova, pogledajte Sažetak karakteristika tih ljekova.

Savjet u slučaju propuštenih doza

U slučaju da se doza lijeka REZOLSTA propusti unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja lijeka, pacijente treba savjetovati da propisanu dozu lijeka REZOLSTA uzmu sa hranom što je prije moguće. Ukoliko je primijećeno da je doza propuštena nakon više od 12 sati od uobičajenog vremena primjene lijeka, propuštenu dozu ne treba uzeti, već pacijent treba da nastavi primjenu lijeka prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ukoliko pacijent ima povraćanje unutar 4 sata od uzimanja lijeka, potrebno je da uzme novu dozu lijeka REZOLSTA uz obrok što je prije moguće. Ukoliko pacijent ima povraćanje nakon više od 4 sata od uzimanja lijeka, nema potrebe da uzima novu dozu lijeka REZOLSTA do narednog uobičajenog termina za uzimanje doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci za ovu populaciju i zato lijek REZOLSTA treba oprezno primjenjivati kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoje farmakokinetički podaci o primjeni lijeka REZOLSTA kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Darunavir i kobicistat se metabolišu putem jetre. Odvojena ispitivanja darunavira/ritonavira i kobicistata ukazuju da se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umjerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, ipak, lijek REZOLSTA treba oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata.

Nema podataka vezanih za primjenu darunavira ili kobicistata kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Teško oštećenje funkcije jetre može da dovede do povećane izloženosti darunaviru i/ili kobicistatu i do pogoršanja njegovog bezbjednosnog profila. Zato se lijek REZOLSTA ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Primjenu lijeka REZOLSTA ne treba započinjati kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min, ako bilo koji od ljekova koji se istovremeno primjenjuju (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproksil (kao fumarat, fosfat ili sukcinat) ili adefovir dipivoksil) zahtijeva prilagođavanje doze na osnovu klirensa kreatinina (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Na osnovu veoma ograničene bubrežne eliminacije kobicistata i darunavira, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nijesu potrebne posebne mjere opreza ili prilagođavanje doze lijeka REZOLSTA. Darunavir/kobicistat ili kombinacija ovih ljekova nijesu ispitivani kod pacijenata koji su na dijalizi i zato se ne mogu dati preporuke koje se odnose na ove pacijente (vidjeti dio 5.2).

Za više informacija, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka REZOLSTA kod djece uzrasta od 3 do 11 godina ili tjelesne težine < 40 kg, nijesu ustanovljene (vidjeti djelove 4.4 i 5.3). Nema raspoloživih podataka. Lijek REZOLSTA se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 3 godine iz bezbjednosnih razloga (vidjeti djelove 4.4 i 5.3).

Trudnoća i postporođajni period

Terapija lijekom Rezolsta tokom trudnoće dovodi do niske izloženosti darunaviru (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Zbog toga terapiju lijekom Rezolsta ne bi trebalo počinjati tokom trudnoće, a žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lijekom Rezolsta treba prevesti na alternativni režim (vidjeti djelove 4.4 i 4.6). Kombinacija darunavir/ritonavir se može uzeti kao zamjena.

Način primjene

Oralna primjena.

Da bi se osigurala primjena cjelokupne doze i darunavira i kobicistata, tableta se mora progutati cijela. Pacijenti koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, mogu podijeliti lijek Rezolsta na dva dijela pomoću sjekača za tablete i cijelu dozu treba popiti odmah nakon dijeljenja.

Pacijente treba savjetovati da lijek REZOLSTA uzimaju u roku od 30 minuta nakon završetka obroka (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP3A, kao što su dolje navedeni ljekovi, zbog potencijalnog gubitka terapijskog dejstva (vidjeti dio 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
• rifampicin
• lopinavir/ritonavir
• kantarion (Hypericum perforatum).

Istovremena primjena sa ljekovima kao što su dolje navedeni ljekovi zbog potencijalnih ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.5):

• alfuzosin
• amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, hinidin, ranolazin
• astemizol, terfenadin
• kolhicin, kada se koristi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)
• rifampicin
• ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
• cisaprid
• dapoksetin
• domperidon
• naloksegol
• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, oralno primijenjen midazolam (za mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)
• sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)
• tikagrelor

Iako je dokazano da efektivna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom u značajnoj mjeri smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mjere opreza za sprječavanje prenosa bolesti u skladu sa nacionalnim smjernicama.

Preporučuje se redovna procjena virusološkog odgovora. U slučaju izostanka ili gubitka virusološkog odgovora treba sprovesti ispitivanje rezistencije.

Darunavir se pretežno vezuje za α1-kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za protein zavisi od koncentracije i ukazuje na zasićenje vezivanja. Zato se međusobno istiskivanje (kompeticija) ljekova koji se sa visokim afinitetom vezuju za α1-kiseli glikoprotein, ne može isključiti (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima (ART-experienced patients)

Lijek REZOLSTA ne treba koristiti kod prethodno liječenih pacijenta koji imaju jednu ili više DRV-RAM ili HIV-1 RNK ≥ 100000 kopija/ml ili broj CD4+ ćelija < 100 ćelija x 106/L (vidjeti dio 4.2).

U ovoj populaciji nijesu ispitivane druge kombinacije sa optimizovanim osnovnim režimom liječenja (OBR, engl. optimised background regimen) osim sa ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za pacijente sa drugim podtipovima HIV-1 osim B, dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Terapija darunavir/kobicistat 800 mg + 150 mg tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće dovela je do niskog stepena izlozenosti darunaviru, sa smanjenjem od oko 90% u Cmin nivoima (vidjeti dio 5.2). Nivoi kobicistata se smanjuju i možda ne pružaju dovoljno pojačanje. Značajno smanjenje izloženosti darunaviru može dovesti do virološkog neuspjeha i povećanog rizika za prenos HIV infekcije sa majke na dijete. Zbog toga terapiju lijekom Rezolsta ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće, a žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lijekom Rezolsta treba prevesti na alternativni režim (vidjeti djelove 4.2 i 4.6). Darunavir koji se primjenjuje sa niskom dozom ritonavira se može uzeti kao zamjena.

Starije osobe

S obzirom na to da su dostupni podaci o primjeni lijeka REZOLSTA kod pacijenta starih 65 i više godina ograničeni, treba biti oprezan zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre i istovremeno prisutnih oboljenja ili druge terapije (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tokom programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N = 3063) teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene povišenom tjelesnom temperaturom i/ili povišenim vrijednostima transaminaza, bile su prijavljene kod 0,4% pacijenta. DRESS (osip izazvan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnson-ov sindrom rijetko (< 0,1%) su prijavljivani, a tokom postmarketinškog perioda prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani pustulozni egzantem. Primjenu lijeka REZOLSTA treba odmah prekinuti ukoliko se razviju znaci ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nijesu ograničeni na ozbiljan osip ili osip praćen povišenom tjelesnom temperaturom, opštu malaksalost, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjunktivitis, hepatitis i/ili eozinofiliju.

Osip se češće javljao kod pacijenata koji su prethodno liječeni, a koji su primali terapiju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira/ritonavira (vidjeti dio 4.8).

Alergija na sulfonamide

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu grupu. Lijek REZOLSTA treba koristiti oprezno kod pacijenta sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Hepatitis izazvan ljekovima (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) je bio prijavljen tokom terapije darunavirom/ritonavirom. Tokom programa kliničkog razvoja (N = 3063), hepatitis je bio prijavljen kod 0,5% pacijenta koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Pacijenti sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećan rizik od poremećaja funkcije jetre, uključujući teške i potencijalno fatalne hepatične neželjene reakcije. U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo Vas pogledajte relevantne informacije o tim ljekovima.

Prije početka terapije lijekom REZOLSTA treba sprovesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, a pacijente treba pratiti tokom terapije. Treba razmotriti učestalije praćenje AST/ALT kod pacijenta sa postojećim hroničnim hepatitisom, cirozom ili kod pacijenta koji su prije terapije imali povišene vrijednosti transaminaza, posebno tokom prvih nekoliko mjeseci terapije lijekom REZOLSTA.

Ukoliko postoje dokazi o novonastaloj disfunkciji jetre ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povećanje vrijednosti enzima jetre i/ili simptome poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamnog urina, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod pacijenata koji koriste lijek REZOLSTA, treba odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije.

Pacijenti sa pratećim bolestima

Poremećaj funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka REZOLSTA, darunavira ili kobicistata nijesu ustanovljene kod pacijenta sa teškim osnovnim oboljenjem jetre. Zato je lijek REZOLSTA kontraindikovan kod pacijenta sa teškim oštećenjem jetre. Lijek REZOLSTA se mora oprezno koristiti kod pacijenta sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povećanja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo dejstvo na kreatinin u serumu koje dovodi do smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina treba uzeti u obzir kada se lijek REZOLSTA primjenjuje kod pacijenata kod kojih se na osnovu procijenjenog klirensa kreatinina donose odluka o kliničkoj terapiji, uključujući prilagođavanje doza istovremeno primjenjenih ljekova. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za kobicistat.

Primjenu lijeka REZOLSTA ne treba započinjati kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ukoliko se istovremeno primjenjuje sa jednim ili više ljekova koji zahtijevaju prilagođavanje doze na osnovu klirensa kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproksil (kao fumarat, fosfat ili suksinat) ili adefovir dipivoksil) (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Nijesu potrebne posebne mjere opreza ili prilagođavanja doze kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom na to da se darunavir i kobicistat u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme, nije vjerovatno da bi se značajno eliminisali hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nema odgovarajućih podataka na osnovu kojih bi se donijela odluka da li je istovremena primjena tenofovir dizoproksila i kobicistata udružena sa povećanim rizikom od bubrežnih neželjenih reakcija u poređenju sa režimima koji uključuju tenofovir dizoproksil bez kobicistata.

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod pacijenta sa hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze HIV-a. Kod nekih pacijenta je primijenjen dodatni faktor VIII. Kod više od polovine prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze HIV-a je nastavljeno ili je ponovno uvedeno ukoliko je terapija bila prekinuta. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična veza, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Pacijente sa hemofilijom zato treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna masa i metabolički parametri

Povećanje tjelesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi može se pojaviti tokom antiretrovirusne terapije. Takve promjene mogu biti djelimično povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, postoji u nekim slučajevima dokaz o efektu terapije, dok za povećanje tjelesne mase ne postoji jak dokaz koji ga povezuje sa bilo kojom posebnom terapijom. Praćenje nivoa lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smjernicama za terapiju HIV infekcije. Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani kod pacijenta sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili kod onih koji su dugotrajno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Pacijentima treba savjetovati da potraže savjet ljekara ukoliko osećaju stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije (IRIS)

Kod pacijenta sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve reakcije su obično primjećene tokom prvih nedjelja ili mjeseci nakon započinjanja KART terapije. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptom zapaljenja treba procjeniti i ako je potrebno uvesti terapiju. Osim toga, reaktivacija herpes simpleksa i herpes zostera je zabilježena u kliničkim studijama sa darunavirom koji je primjenjivan istovremeno sa niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe se bilježi prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je varijabilno i ovi događaji se mogu javiti više mjeseci nakon početka terapije (vidjeti dio 4.8).

Interakcije sa ljekovima

Po život opasne i fatalne interakcije ljekova prijavljivane su kod pacijenata liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp) (vidjeti dio 4.5).

Lijek REZOLSTA se ne smije koristiti u kombinaciji sa drugim antiretorvirusnim lijekom kome je potrebno farmakokinetičko pojačanje s obzirom na to da preporuke vezane za doziranje takve kombinacije nijesu ustanovljene. Lijek REZOLSTA se ne smije uzimati istovremeno sa ljekovima koji sadrže ritonavir ili režimima koji sadrže ritonavir ili kobicistat.

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Potreban je oprez tokom prve dvije nedjelje terapije lijekom REZOLSTA, ukoliko se prelazi sa ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na kobicistat, posebno ukoliko su doze bilo kog od istovremeno primjenjivanih ljekova titrirane ili prilagođavane tokom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se upotreba lijeka REZOLSTA kod djece (uzrasta od 3 do 11 godina). Lijek REZOLSTA se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 3 godine (vidjeti djelove 4.2 i 5.3).

REZOLSTA tablete sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno može se reći da su suštinski „bez natrijuma“.

S obzirom na to da lijek REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, interakcije koje su identifikovane sa darunavirom (u kombinaciji sa kobicistatom ili sa niskom dozom ritonavira) ili sa kobicistatom određuju interakcije koje se mogu pojaviti sa lijekom REZOLSTA. Ispitivanja interakcija sa darunavirom/kobicistatom, darunavirom/ritonavirom i sa kobicistatom sprovedene su samo kod odraslih.

Ljekovi na koje može da utiče darunavir/kobicistat

Darunavir je inhibitor CYP3A, slabi inhibitor CYP2D6 i inhibitor P-glikoproteina. Kobicistat je inhibitor CYP3A zasnovan na mehanizmu i slab inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira transportere P-glikoproteinaa (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat indukovati CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ili P-gp (MDR1).

Istovremena primjena darunavira/kobicistata i ljekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A ili koji se transportuju preko P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, može da dovede do povećane sistemske izloženosti takvim ljekovima, što može da pojača ili produži njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije (vidjeti dio 4.3 ili tabelu u nastavku).

Lijek REZOLSTA se ne smije kombinovati sa ljekovima čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od CYP3A i kod kojih je povećana sistemska izloženost udružena sa ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (mali terapijski indeks).

Istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa ljekovima čiji aktivni metabolit(i) nastaju preko CYP3A može dovesti do smanjene koncentracije ovih aktivnih metabolita u plazmi, potencijalno dovodeći do gubitka njihovog terapijskog efekta. Ove interakcije su opisane u Tabeli interakcija ispod.

Ljekovi koji utiču na izloženost darunaviru/kobicistatu

Darunavir i kobicistat se metabolišu putem enzima CYP3A. Očekuje se da ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i kobicistata, što dovodi do sniženih koncentracija darunavira i kobicistata u plazmi (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, kantarion) (vidjeti dio 4.3 i Tabelu interakcija u nastavku).

Istovremena primjena lijeka REZOLSTA i drugih ljekova koji inhibiraju CYP3A može da smanji klirens darunavira i kobicistata i može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i kobicistata u plazmi (npr. azolni antimikotici kao klotrimazol). Ove interakcije su opisane u Tabeli interakcija u nastavku.

Lijek REZOLSTA ne treba koristiti istovremeno sa ljekovima ili režimima koji uključuju ritonavir ili kobicistat. Lijek REZOLSTA se ne smije uzimati u kombinaciji sa individualnim komponentama lijeka REZOLSTA (darunavirom ili kobicistatom). Lijek REZOLSTA ne treba uzimati u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lijekom kojem je potrebno farmakokinetičko pojačanje budući da preporuke za doziranje za takvu kombinaciju nijesu ustanovljene.

Tabela interakcija

Očekivane interakcije između lijeka REZOLSTA i antiretrovirusnih i ne-antiretrovirusnih ljekova su navedene u Tabeli koja slijedi i zasnovane su na identifikovanim interakcijama sa darunavirom/ritonavirom, darunavirom/kobicistatom i sa kobicistatom.

Interakcijski profil darunavira zavisi od toga da li se ritonavir ili kobicistat koriste kao farmakokinetički pojačivači, pa su stoga moguće različite preporuke za upotrebu darunavira sa ljekovima koji se istovremeno primjenjuju. U Tabeli koja slijedi specifično je navedeno kada se preporuke za lijek REZOLSTA razlikuju od onih za darunavir pojačan niskom dozom ritonavira. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za lijek PREZISTA.

U Tabeli koja slijedi su navedeni primjeri „lijek-lijek“ interakcija i nije sveobuhvatna, stoga na pakovanju svakog lijeka koji se primjenjuje istovremeno sa lijekom REZOLSTA treba pročitati informacije u vezi sa putem metabolizma, putevima interakcija, potencijalnim rizicima i određenim mjerama koje treba preduzeti u vezi sa istovremenom primjenom.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju darunavira ili kobicistata na fertilitet kod ljudi. Nije bilo uticaja na parenje ili fertilitet kod životinja (vidjeti dio 5.3). Na osnovu studija na životinjama, ne očekuje se dejstvo lijeka REZOLSTA na parenje ili plodnost.

Trudnoća

Nijesu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja sa darunavirom ili kobicistatom kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Terapija darunavir/kobicistat 800 mg + 150 mg tokom trudnoće dovodi do niskog stepena izloženosti darunaviru (vidjeti dio 5.2), koji može dovesti do neuspjeha liječenja i povećanog rizika za prenos HIV infekcije na dijete. Terapiju lijekom Rezolsta ne bi trebalo počinjati tokom trudnoće, a žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lijekom Rezolsta treba prevesti na alternativni režim (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir ili kobicistat izlučuju u humano mlijeko. Ispitivanja na pacovima su pokazala da se darunavir izlučuje u mlijeko u visokim koncentracijama (1000 mg/kg/dan) što je uzrokovalo toksičnost. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se kobicistat izlučuje u mlijeko. Majke koje primaju lijek REZOLSTA treba uputiti da ni u kom slučaju ne doje zbog mogućeg prenošenja virusa HIV-a i zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi.

Lijek REZOLSTA može imati neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica je prijavljena kod nekih pacijenta tokom terapije režimima koji su sadržali darunavir primijenjen istovremeno sa kobicistatom, što treba imati na umu kada se procjenjuje sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Sveukupan bezbjednosni profil lijeka REZOLSTA zasniva se na dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja darunavira pojačanog bilo kobicistatom bilo ritonavirom, iz kliničkih ispitivanja sa kobicistatom kao i na postmarketinškim podacima za darunavir/ritonavir.

S obzirom na to da lijek REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, mogu se očekivati neželjene reakcije udružene sa svakom od individualnih komponenti.

Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u sveukupnim podacima III faze kliničkog ispitivanja GS-US-216-130 i REZOLSTA grupi III faze kliničkog ispitivanja TMC114FD2HTX3001 bile su dijareja (23%), mučnina (17%), osip (13%) i glavobolja (10%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su dijabetes melitus, preosjetljivost (na lijek), sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, osip, Stevens-Johnson-ov sindrom i povraćanje. Sve ove ozbiljne neželjene reakcije na lijek javile su se kod jednog (0,1%) ispitanika osim osipa kod 4 (0,6%) ispitanika.

Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom programa kliničkog razvoja darunavira/ritonavira i spontano prijavljene su: dijareja, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su akutna bubrežna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja, hepatitis i pireksija.

Tokom 96-nedjeljne analize, bezbjednosni profil darunavira/ritonavira od 800 mg + 100 mg jednom dnevno kod prethodno neliječenih ispitanika je bio sličan profilu darunavira/ritonavira od 600 mg / 100 mg dva puta dnevno kod prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće zabilježena kod prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sljedeći način: veoma često (> 1/10), često (> 1/100 do < 1/10), povremeno (> 1/1000 do < 1/100), rijetko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nepozante učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije sa darunavirom/kobicistatom kod odraslih pacijenata

* Ove neželjene reakcije nijesu bile prijavljivane tokom iskustva iz kliničkih studija sa darunavirom/kobicistatom, ali su zabilježene pri terapiji sa darunavirom/ritonavirom pa se takođe mogu očekivati sa darunavirom/kobicistatom.

# Kada se uzmu u obzir klinička ispitivanja DRV/COBI/emtricitabin/tenofovir alafenamid, Stevens-Johnson-ov sindrom se javljao rijetko (kod 1 od 2551 ispitanika) što odgovara DRV/rtv kliničkom ispitivanju (vidjeti Teške kožne reakcije u dio 4.4).

Opis odabranih neželjena reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima sa darunavirom/ritonavirom i darunavirom/kobicistatom, osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao tokom prve četiri nedjelje terapije i nestajao je u nastavku doziranja (vidjeti dio 4.4). U sveukupnim podacima ispitivanja jedne grupe u kojoj je darunavir od 800 mg jednom dnevno ispitivan u kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim ljekovima i jedne grupe u kojoj je REZOLSTA 800 mg + 150 mg jednom dnevno primjenjivana sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, pokazuju da je 1,9% pacijenta prekinulo terapiju zbog osipa.

Metabolički parametri

Tjelesna masa i nivoi lipida i glukoze u krvi se mogu povećati tokom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišena vrijednost kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljivani pri upotrebi inhibitora proteaze HIV-a, posebno u kombinaciji sa NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe su bila prijavljena autoimuna oboljenja (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); ipak, prijavljeno vrijeme do nastanka je varijabilno i ovi događaji mogu da se jave i više mjeseci poslije početka terapije (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje procijenjenog klirensa kreatinina

Pokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina kao posljedica inhibicije bubrežne tubularne sekrecije kreatinina. Povećanje koncentracije kreatinina u serumu zbog inhibitornog dejstva kobicistata generalno ne prelazi 0,4 mg/dl.

Dejstvo kobicistata na kreatinin u serumu ispitivano je u jednom kliničkom ispitivanju faze I kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12), kao i kod blagog do umjerenog oštećenja bubrega (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Promjena procijenjene brzine glomerularne filtracije izračunata prema Cockcroft-Gaultovoj metodi (eGFRCG) u odnosu na početnu bila je uočena u roku od 7 dana nakon početka terapije kobicistatom od 150 mg među ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (-9,9 ± 13,1 ml/min) i sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ova smanjenja eGFRCG bila su reverzibilna nakon prekida primjene kobicistata i nijesu uticala na stvarnu brzinu glomerularne filtracije, što je određeno klirensom probnog lijeka ioheksola.

U kliničkom ispitivanju faze III sa jednom grupom (GS-US-216-130), zabilježen je pad eGFRCG u 2. nedjelji, koji je ostao stabilan do 48. nedjelje. Srednja vrijednost promjene eGFRCG u odnosu na početnu bila je - 9,6 ml/min u 2. nedjelji, i -9,6 ml/min u 48. nedjelji. U kliničkom ispitivanju REZOLSTA grupe faze III ispitivanja TMC114FD2HTX3001, srednja vrijednost promjene eGFRCG u odnosu na početnu bila je -11,1 ml/min u 48. nedjelji i srednja vrijednost promjene eGFRcystatin C u odnosu na početnu bila je +2.9 ml/min/1.73 m² u 48. nedjelji.

Za više informacija, pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost komponenti lijeka REZOLSTA je procijenjivana kod adolescenata uzrasta 12 do manje od 18 godina, čija je tjelesna masa najmanje 40 mg, u kliničkom ispitivanju GSUS2160128 (pacijenti su bili prethodno liječeni, virološki suprimirani, N = 7). Analize bezbjednosnih podataka iz ovog ispitivanja sprovedenog kod adolescentnih ispitanika nijesu ukazale na nove bezbjednosne probleme u odnosu na poznati bezbjednosni profil darunavira i kobicistata kod odraslih ispitanika.

Druge posebne populacije

Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Informacije o primjeni lijeka REZOLSTA kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C su ograničene. Od 1968 prethodno liječenih pacijenta, koji su dobijali darunavir istovremeno sa ritonavirom 600/100 mg dva puta dnevno, 236 pacijenata bilo je istovremeno inficirano hepatitisom B ili C. Kod pacijenata sa takvom koinfekcijom postojala je veća vjerovatnoća da će vrijednosti transaminaza jetre na početku terapije ili tokom terapije biti povišene nego kod pacijenata bez hroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Iskustvo sa akutnim predoziranjem kod ljudi lijekom REZOLSTA ili darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom je ograničeno. Pojedinačne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralnog rastvora i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom primjenjivane su kod zdravih dobrovoljaca bez neželjenih simptomatskih dejstava.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lijekom REZOLSTA. Liječenje predoziranja lijekom REZOLSTA sastoji se od opštih suportivnih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog statusa pacijenta.

S obzirom na to da se darunavir i kobicistat u velikoj mjeri vezuju za proteine, vjerovatno dijaliza ne bi bila korisna za značajniju eliminaciju aktivnih supstanci.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu, antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC kod: J05AR14

Mehanizam dejstva

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u ćelijama inficiranim virusom, sprječavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Kobicistat je inhibitor citohroma P450 podgrupe CYP3A zasnovan na mehanizmu. Inhibicija metabolizma posredovanog sa CYP3A kobicistatom, povećava sistemsku izloženost supstratima CYP3A, poput darunavira, čija je bioraspoloživost ograničena, a poluvrijeme eliminacije skraćeno zbog metabolizma zavisnog od CYP3A.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 i laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-ćelija, humanim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima sa medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nanoM (0,7 do 5,0 nanogram/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 grupe M (A, B, C, D, E, F, G) i grupe O primarnog izolata sa EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nanoM. Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija ćelijske toksičnosti od 87 mikroM do >100 mikroM.

Kobicistat nema detektabilnu antivirusnu aktivnost protiv HIV-1 i ne antagonizuje antivirusno dejstvo darunavira.

Rezistencija

In vitro, selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 je trajala dugo (> 3 godine). Odabrani virusi nijesu mogli da rastu u prisustvu darunavira u koncentracijama iznad 400 nanoM. Virusi odabrani pod ovim uslovima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23-50 puta) imali su 2 do 4 supstitucije aminokiselina u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koja nastaje na darunavir u eksperimentu selekcije, ne može se objasniti nastankom ovih mutacija proteaza.

Profil rezistencije lijeka REZOLSTA je povezan sa darunavirom. Kobicistat nema afiniteta za bilo koju mutaciju za rezistenciju HIV-a zbog nedostatka antivirusne aktivnosti. Profil rezistencije lijeka REZOLSTA potvrđuju dva klinička ispitivanja faze III koja su sprovedena sa darunavirom/ritonavirom kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni (ARTEMIS) i kod pacijenata koji su prethodno liječeni (ODIN) i analizom podataka nakon 48 nedjelja iz ispitivanja GS-US-216-130 za pacijente koji prethodno nijesu bili liječeni i pacijente koji su prethodno liječeni.

Kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART) i koji su bili liječeni prvi put lijekom REZOLSTA ili darunavirom, ritonavirom 800 mg + 100 mg jednom dnevno u kombinaciji sa drugim ART i kod pacijenata prethodno liječenih sa ART bez mutacija udruženih sa rezistencijom (RAM) na darunavir koji su primali lijek REZOLSTA ili darunavir/ritonavir 800 mg + 100 mg jednom dnevno u kombinaciji sa drugim ART-om, bile su zapažene niske stope razvoja rezistentnog HIV-1 virusa. Tabela ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaza i gubitak osjetljivosti na HIV PI kod virusoloških neuspjeha u krajnjoj tački studija GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

aVirusološki neuspjesi odabrani za ispitivanje rezistencije bili su definisani kao: nikada nije došlo do supresije: HIV-1 RNK < 1 log10 smanjenje u odnosu na početnu vrijednost i ≥ 50 kopija/ml u 8. nedjelji, potvrđeno pri sljedećoj posjeti; povratak: HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon čega je potvrđena HIV-1 RNK > 400 kopija/ml ili potvrđen porast > 1 log10 HIV-1 RNK u odnosu na nadir; prekidi sa HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/ml pri posljednjoj posjeti

bVirusološki neuspjesi zasnovani na TLOVR ne-VF cenzorisanom algoritmu (HIV-1 RNK > 50 kopija/ml)

cIAS-USA liste

dU GS-US-216-130 fenotip na početku nije bio dostupan

Unakrsna rezistencija

Kod virusoloških neuspjeha u studiji GS-US-216-130 nije zabilježena unakrsna rezistencija sa drugim IP HIV-a. Za podatke iz ARTEMIS i ODIN studija pogledajte gornju tabelu.

Klinički rezultati

Darunavir je komponenta lijeka REZOLSTA koja izaziva antiretrovirusno dejstvo. Aktivnost kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača za darunavir dokazana je u farmakokinetičkim studijama. U tim farmakokinetičkim studijama, izloženost darunaviru od 800 mg pojačanom kobicistatom od 150 mg bila je konzistentna sa onom koja je zabilježena pri pojačavanju sa ritonavirom od 100 mg. Darunavir je kao komponenta lijeka REZOLSTA bioekvivalentan darunaviru od 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom dnevno koji su primjenjivani istovremeno kao pojedinačni ljekovi (vidjeti dio 5.2).

Dokaz o efikasnosti lijeka REZOLSTA jednom dnevno zasniva se na analizi podataka iz ispitivanja u trajanju od 48 nedjelja GS-US-216-130 kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ART-om i pacijenta koji su liječeni ART-om, ispitivanja TMC114FD2HTX3001 kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ART-om i dva ispitivanja faze III ARTEMIS i ODIN koje su sprovedene sa darunavirom, ritonavirom od 800 mg + 100 mg jednom dnevno kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ART-om odnosno pacijenata koji su liječeni ART-om.

Opis kliničkih ispitivanja lijeka REZOLSTA kod odraslih

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primijenjenog istovremeno sa 150 mg kobicistata jednom dnevno kod pacijenata koji nijesu prethodno dobijali ART i pacijenata koji su dobijali ART

GS-US-216-130 je otvoreno kliničko ispitivanje faze III sa jednom grupom u kojoj je procjenjivana farmakokinetika, bezbjednost, podnošljivost i efikasnost darunavira sa kobicistatom kod 313 HIV-1 inficiranih odraslih pacijenta (295 prethodno neliječenih i 18 prethodno liječenih). Ovi pacijenti su primali darunavir od 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom dnevno i optimizovan osnovni terapijski režim (OOR) po izboru ispitivača koji se sastojao od 2 aktivna NRTI.

Pacijenti inficirani HIV-1 koji su bili podobni za uključivanje u ovo kliničko ispitivanje su na skriningu imali genotip koji nije pokazivao RAM na darunavir i HIV-1 RNK ≥ 1000 kopija/ml u plazmi. Sljedeća tabela pokazuje podatke o efikasnosti iz analize nakon 48 nedjelja iz GS-US-216-130 ispitivanja:

a Imputacije prema TLOVR algoritmu

b Prenesena imputacija posljednje opservacije (engl. Last Observation Carried Forward imputation)

Efikasnost darunavir/kobicistat fiksne kombinacije 800 mg + 150 mg jednom dnevno kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ART-om

TMC114FD2HTX3001 je randomizovano, aktivno kontrolisano, dvostruko slijepo, ispitivanje faze III za procjenu efikasnosti i bezbjednosti kombinacije darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid u odnosu na darunavir/kobicistat fiksnu kombinaciju + emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat. U grupi darunavir/kobicistat fiksne kombinacije, liječena su 363 odrasla, prethodno neliječena pacijenta inficirana HIV 1.

HIV 1 inficirani pacijenti koji su ispunjavali uslove za ovo ispitivanje imali su plazma HIV 1 RNA ≥ 1,000 kopija/ml. Tabela ispod pokazuje podatke efikasnosti tokom 48 nedjelja grupe darunavir/kobicistat TMC114FD2HTX3001 ispitivanja:

Opis kliničkih ispitivanja darunavira/ritonavira kod odraslih

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primijenjenog istovremeno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata koji nijesu dobijali ART (ART-naïve patients)

Dokaz efikasnosti darunavira/ritonavira 800 mg + 100 mg jednom dnevno zasniva se na analizi podataka dobijenih nakon 192 nedjelje randomizovanog, kontrolisanog, otvorenog kliničkog ispitivanja faze III pod nazivom ARTEMIS, sprovedene kod pacijenata inficiranih HIV-1 prethodno neliječenih ART-om, u kojoj je poređen darunavir/ritonavir 800 mg + 100 mg jednom dnevno i kombinacija lopinavir/ritonavir 800 mg + 200 mg na dan (primijenjena dva puta dnevno ili jednom dnevno). U obije grupe primijenjivan je fiksni osnovni režim koji se sastojao od tenofovir disoproksil fumarata 300 mg jednom dnevno i emtricitabina 200 mg jednom dnevno.

Sljedeća tabela pokazuje podatke analize efikasnosti primjene nakon 48 i 96 nedjelja u kliničkom ispitivanju ARTEMIS:

a Podaci zasnovani na analizama u 48. nedjelji

b Podaci zasnovani na analizama u 96. nedjelji

c Imputacije izračunate prema TLOVR algoritmu

d Na osnovu normalne aproksimacije razlike u % odgovora

e Pacijent koji nije završio studiju upisan je kao neuspjeh: pacijentima koji su prijevremeno prekinuli studiju imputirana je promjena jednaka 0

Analiza nakon 48 nedjelja pokazala je neinferiornost u virusološkom odgovoru na terapiju darunavirom/ritonavirom, definisanu kao procenat pacijenta sa nivoom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (pri prethodno definisanoj granici neinferiornosti od 12%) i za populaciju namijenjenu za liječenje (ITT, engl. Intent-To-Treat) i za populacije na protokolu (OP, engl. On Protocol). Ti rezultati su potvrđeni analizom podataka u 96. nedjelji terapije u studiji ARTEMIS. Ti podaci su potvrđeni tokom terapije do 192. nedjelje u studiji ARTEMIS.

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primijenjenog istovremeno sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata prethodno liječenih ART-om (ART-experienced patients)

ODIN je randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III u kome su poređeni darunavir/ritonavir 800 mg /100 mg jednom dnevno u odnosu na darunavir/ritonavir 600 mg /100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su ranije dobijali ART inficiranih HIV-om 1, a na skriningu pri uključivanju u ispitivanje testiranja genotipa kod tih pacijenta nije pokazalo darunavir RAM (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) dok je skrining HIV-1 RNK bio ≥ 1000 kopija/ml. Analiza efikasnosti se zasnivala na terapiji u trajanju od 48 nedjelja (vidjeti sljedeću tabelu). U obije grupe je primijenjen optimizovan osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

a Imputacije prema TLOVR algoritmu

b Na osnovu normalne aproksimacije razlike % odgovora

c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

d Razlika srednjih vrijednosti

e Prenesena imputirana vrijednost posljednje opservacije

Poslije 48 nedjelja, pokazalo se da virusološki odgovor definisan kao procenat pacijenata sa nivoom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran pri terapiji darunavir/ritonavir od 800 mg / 100 mg jednom dnevno (pri prethodno definisanoj granici neinferiornosti od 12%) u poređenju sa darunavirom/ritonavirom od 600 mg / 100 mg dva puta dnevno u populacijama ITT i OP.

Lijek REZOLSTA ne treba koristiti kod pacijenata sa jednom ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili HIV-1 RNK ≥ 100000 kopija/ml ili brojem CD4+ ćelija < 100 ćelija x 106/l (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Za pacijente sa drugim podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka REZOLSTA kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do manje do 18 godina, čija je tjelesna masa najmanje 40 kg, je potkrijepljena ispitivanjima kod odraslih i ispitivanjem GS-US-216-0128 kod adolescenata inficiranim virusom HIV-1 u kojem su procjenjivane komponente lijeka REZOLSTA. Za dodatne informacije pročitajte Sažetke karakteristika lijeka za darunavir i kobicistat.

U otvorenom ispitivanju faze II/III GS-US-216-0128 procjenjivana je efikasnost, bezbjednost i farmakokinetika darunavira u dozi od 800 mg i kobicistata u dozi od 150 mg (primijenjenih u obliku odvojenih tableta) i najmanje 2 NRTI- ja kod 7 virološki suprimiranih adolescenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali terapiju (vidjeti dio 5.2). Pacijenti su primali stabilni antiretrovirusni režim (tokom najmanje 3 mjeseca), koji se sastojao od darunavira i ritonavira u kombinaciji sa 2 NRTI-ja. Terapija im je bila promijenjena sa ritonavira na kobicistat u dozi 150 mg jednom dnevno uz nastavak primjene darunavira (N = 7) i 2 NRTI-ja.

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka REZOLSTA kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje HIV-1 infekcije.

U studiji bioraspoloživosti pokazalo se da je izloženost darunaviru bila komparabilna između lijeka REZOLSTA i darunavir/ritonavira od 800 mg + 100 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže i stanju sitosti kod zdravih ispitanika.

Bioekvivalentnost između lijeka REZOLSTA i darunavir/kobicistata od 800 mg + 150 mg primijenjenih istovremeno kao pojedinačnih komponenti ustanovljena je kod zdravih ispitanika u stanju sitosti i na prazan stomak.

Resorpcija

Darunavir

Apsolutna oralna bioraspoloživost pojedinačne doze od 600 mg samog darunavira je približno 37%.

Darunavir se brzo resorbovao nakon oralne primjene lijeka REZOLSTA kod zdravih dobrovoljaca. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi u prisustvu kobicistata se generalno postiže u roku od 3 do 4,5 sata. Nakon oralne primjene lijeka REZOLSTA kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u plazmi bila je zabilježena 2 do 5 sati nakon uzimanja doze.

Kada se primjenjuje sa hranom, relativna izloženost darunaviru je 1,7-puta veća u odnosu na unos bez hrane. Zato tablete lijeka REZOLSTA treba uzimati sa hranom. Vrsta hrane ne utiče na izloženost lijeku REZOLSTA.

Distribucija

Darunavir

Približno 95% darunavira se vezuje za proteine plazme. Darunavir se primarno vezuje za α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisustvu 100 mg ritonavira koji je primijenjivan dva puta dnevno.

Kobicistat

Ukupno 97 do 98% kobicistata se vezuje za humane proteine plazme, a srednji odnos koncentracije lijeka u plazmi i krvi je bio otprilike 2.

Biotransformacija

Darunavir

In vitro eksperimenti sa humanim mikrozomima jetre ukazuju da darunavir primarno podliježe oksidativnom metabolizmu. Darunavir se ekstenzivno metaboliše putem hepatičkog CYP sistema i skoro isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavira na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većina radioaktivnosti u plazmi nakon pojedinačne doze od 400 mg / 100 mg darunavira sa ritonavirom potiče od osnovne aktivne supstance. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Kobicistat

Kobicistat se metaboliše putem oksidacije posredovane CYP3A (glavni put) i CYP2D6 (sporedni put) i ne podliježe glukuronidaciji. Nakon oralne primjene 14C-kobicistata, 99% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi bio je nepromjenjeni kobicistat. Niski nivoi metabolita su zabilježeni u urinu i stolici i ne doprinose inhibitornoj aktivnosti kobicistata na CYP3A.

Eliminacija

Darunavir

Nakon doze od 400 mg / 100 mg 14C-darunavira sa ritonavirom, približno 79,5% odnosno 13,9% primijenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno urinu. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno urinu u nepromjenjenom obliku. Terminalno poluvrijeme eliminacije darunavira iznosilo je približno 15 sati kad se kombinovao sa ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisustvu niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Kobicistat

Nakon oralne primjene 14C kobicistata 86% i 8,2% doze izolovano je u fecesu, odnosno urinu. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije kobicistata u plazmi nakon primjene lijeka REZOLSTA iznosi oko 3-4 sata.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dostupni farmakokinetički podaci komponenti lijeka REZOLSTA pokazuju da nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti kod odraslih i adolescenata. Dodatno, farmakokinetika darunavira u dozi od 800 mg primijenjenog istovremeno sa kobicistatom u dozi od 150 mg kod pedijatrijskih pacijenata je ispitivana kod 7 adolescenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina, tjelesne težine najmanje 40 mg, koji su dobijali darunavir u dozi od 800 mg istovremeno sa kobicistatom u dozi od 150 mg u ispitivanju GS-US-216-0128. Geometrijske srednje vrijednosti izloženosi kod adolescenata (PIKtau) su bile slične za darunavir, a 19% viša za kobicistat u poređenju sa izloženošću postignutom kod odraslih koji su dobijali 800 mg daronavira istovremeno sa 150 mg kobicistata u ispitivanju GS-US-216-0130. Razlika uočena kod kobicistata se nije smatrala klinički značajnom.

aIntenzivni FK podaci 24. nedjelje ispitanika koji su dobijali DRV 800 mg + COBI 150 mg

bIntenzivni FK podaci 10. dana ispitanika koji su dobijali DRV 800 mg + COBI 150 mg

cN = 59 za PIKtau i Ctau.

d Koncentracija prije početka doziranja (0 sati) je korišćena kao surogat za koncentraciju u 24-tom satu radi procjene PIKtau i Ctau u ispitivanju GS-US-216-0128.

e N = 57 i N = 5 za GLSM Ctau u ispitivanju GS-US-216-0130 i ispitivanju GS-US-216_0128, redom.

Pacijenti starijeg životnog doba

Darunavir

Dostupne su ograničene informacije kod ove populacije. Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenta inficiranih HIV-om pokazala je da se farmakokinetika darunavira ne razlikuje značajno u toj starosnoj grupi (18 do 75 godina) što je procijenjivano kod pacijenta sa HIV infekcijom (n = 12, starost ≥ 65 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za pacijente starije od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Kobicistat

Farmakokinetika kobicistata nije u potpunosti ispitana kod starijih osoba (starih 65 i više godina).

Pol

Darunavir

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod žena inficiranih HIV-om u poređenju sa muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Kobicistat

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane za pol nijesu ustanovljene za kobicistat.

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek REZOLSTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Darunavir

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže sprovedene sa 14C-darunavirom sa ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze darunavira izlučuje u urinu u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da kod pacijenata inficiranih HIV-om sa umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30-60 ml/min, n = 20) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Kobicistat

Ispitivanje farmakokinetike kobicistata sprovedeno je na ispitanicima koji nijesu inficirani HIV-om 1, a koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (procijenjen klirens kreatinina ispod 30 ml/min). Nijesu zabilježene značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika, što je konzistentno sa niskim renalnim klirensom kobicistata.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek REZOLSTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Darunavir

Darunavir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. U jednoj studiji višestrukih doza sa darunavirom/ritonavirom (600 mg / 100 mg) dva puta dnevno, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A, n = 8) i umjerenim (Child-Pugh klasa B, n = 8) oštećenjem funkcije jetre komparabilne sa onim kod zdravih ispitanika. Međutim, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh klasa A) i 100% (Child-Pugh klasa B) više. Klinički značaj ovog povećanja nije poznat, pa se zato darunavir/ritonavir moraju primjenjivati oprezno. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Kobicistat

Kobicistat se prvenstveno metaboliše i eliminiše putem jetre. Studija farmakokinetike kobicistata sprovedena je na ispitanicima koji nijesu zaraženi HIV-om 1, a koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B). Nijesu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka REZOLSTA kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) na farmakokinetiku kobicistata nije ispitivan.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Nije bilo dovoljno farmakokinetičkih podataka u kliničkim studijama da bi se utvrdio uticaj infekcije virusom hepatitisa B i/ili C na farmakokinetiku darunavira i kobicistata (vidjeti djelove 4.4 i 4.8)

Trudnoća i postporođajni period

Liječenje lijekom Rezolsta tokom trudnoće dovodi do niske izloženosti darunaviru. Kod žena koje primjenjuju lijek Rezolsta tokom drugog trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrijednosti za ukupan darunavir Cmax, PIK24h i Cmin su bile 49%, 56% i 92% niža u poređenju sa postporođajnim periodom; u trećem trimestru trudnoće, ukupne vrijednosti darunavira Cmax, PIK24h i Cmin bile su 37%, 50% i 89% niže, u poređenju sa postporođajnim periodom. Slobodna frakcija je takođe značajno smanjena, uključujući oko 90% smanjenja Cmin nivoa. Glavni uzrok ovih niskih izloženosti je izrazito smanjenje izloženosti kobicistata kao posljedica indukcije enzima povezane sa trudnoćom (vidjeti ispod).

Izloženost kobicistatu bila je niža tokom trudnoće, što je potencijalno dovelo do suboptimalnog povećanja darunavira. Tokom drugog trimestra trudnoće, Cmax, PIK24h i Cmin za kobicistat bili su 50%, 63% i 83% niži, u odnosu na postporođajni period. Tokom trećeg trimestra trudnoće, Cmax, PIK24h i Cmin za kobicistat bili su 27%, 49% i 83% niži, u odnosu na postporođajni period.

Darunavir

Sprovedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do nivoa kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, pacovima i psima, a u kombinaciji sa ritonavirom na pacovima i psima.

U toksikološkim ispitivanjima sa ponovljenim dozama kod miševa, pacova i pasa, postojala su samo ograničena dejstva terapije darunavirom. Kod glodara, utvrđeni ciljni organi su bili hematopoetski sistem, sistem koagulacije krvi, jetra I štitasta žlijezda. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno sa povećanjima aktivnog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Zabilježene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišene vrijednosti enzima jetre) i štitastoj žlijezdi (hipertrofija folikula). Kod pacova, kombinacija darunavira sa ritonavirom dovela je do malog povećanja dejstva na parametre eritrocita, jetru i štitastu žlijezdu, kao i povećanje incidence nastanka fibroznih ostrvaca u pankreasu (samo kod mužjaka pacova) u poređenju sa liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije utvrđena veća toksičnost niti su identifikovani ciljni organi pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U jednoj studiji sprovedenoj na pacovima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen u prisustvu maternalne toksičnosti. Sa druge strane, nije bilo uticaja na parenje ili plodnost tokom terapije darunavirom u dozi do 1000 mg/kg/dan i nivoa izloženosti ispod onih (PIK - 0,5 puta) kod klinički preporučenih doza za ljude. Do istih nivoa doza, nije bilo teratogenosti pri terapiji samo darunavirom kod pacova i kunića, kao ni kod miševa pri terapiji kombinacijom sa ritonavirom. Nivoi izloženosti su bili niži od onih sa klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, darunavir sa ritonavirom ili bez njega, izazvao je prolazno smanjenje povećanja tjelesne mase kod mladunaca do prestanka laktacije, a takođe je došlo do nešto odloženog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji sa ritonavirom je izazvao smanjenje broja mladunaca koja su pokazala odgovor na iznenadnu stimulaciju 15. dana laktacije, kao i smanjeno preživljavanje mladunaca tokom laktacije. Ta dejstva mogu biti sekundarna posljedica izloženosti mladunaca aktivnoj supstanci putem mlijeka i/ili maternalne toksičnosti. Darunavir primjenjen sam ili u kombinaciji sa ritonavirom nije uticao na funkcije nakon prestanka laktacije. Kod mladih pacova koji su primali darunavir do 23.-26. dana života, primijećen je povećan mortalitet sa konvulzijama kod nekih životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno veća nego kod odraslih pacova, nakon komparabilnih doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je komparabilna sa izloženošću kod odraslih pacova. Izloženost je vjerovatno povećana bar djelimično i zbog nerazvijenih enzima koji metabolišu lijek kod mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost usljed liječenja mladih pacova pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (pojedinačna doza) 26. dana starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su komparabilni sa profilima zabilježenim kod odraslih pacova.

Zbog nepouzdanih saznanja vezanih za brzinu razvoja humane krvno-moždane barijere i enzima jetre, lijek REZOLSTA se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine.

Karcinogeni potencijal darunavira je procjenjivan tokom 104 nedjelje, oralnom primjenom darunavira kod miševa i pacova. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene kod miševa, a doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene kod pacova. Povećanje incidence hepatocelularnog adenoma i karcinoma povezano sa dozom bilo je zabilježeno kod mužjaka i ženki obije vrste. Folikularni ćelijski adenomi štitaste žlijezde zabilježeni su kod mužjaka pacova. Primjena darunavira nije izazvala statistički značajno povećanje incidence bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i pacova. Smatra se da su zabilježeni hepatocelularni tumori i tumori štitaste žlijezde kod glodara od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira kod pacova izazvala je indukciju mikrozomalnih enzima jetre i povećanu eliminaciju hormona štitaste žlijezde, što kod pacova predstavlja predispoziciju za razvoj neoplazmi štitaste žlijezde, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (zasnovane na PIK) kada je primijenjivan istovremeno sa ritonavirom bile su između 0,4 i 0,7 puta veće (kod miševa) odnosno 0,7 i 1 puta (kod pacova), u odnosu na zabilježenu izloženost kod ljudi pri preporučenim terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja su bile jednake ili niže od izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na bubrezima kod miševa (nefroza) i pacova (hronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u grupi in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), hromozomsku aberaciju u humanim limfocitima i in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

Kobicistat

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti. U studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića nijesu zabilježena teratogena dejstva. Osifikacione promjene na kičmi i sternebri fetusa pacova pojavile su se pri dozi koja je izazvala značajnu maternalnu toksičnost.

Ex vivo ispitivanja na kunićima i in vivo ispitivanja na psima ukazuju da kobicistat ima niski potencijal za produženje QT intervala, kao i da može malo da produži PR interval i smanji funkciju lijeve komore pri srednjim vrijednostima koncentracija koje su najmanje 10 puta veće od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg.

Dugoročna studija karcinogenosti kobicistata kod pacova otkrila je tumorogeni potencijal specifičan za tu vrstu koji se ne smatra relevantnim za ljude. Dugoročna studija karcinogenosti kod miševa nije pokazala nikakav karcinogeni potencijal.

Jezgro tablete:

Hipromeloza;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana;

Krospovidon;

Magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete:

Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;

Makrogol 3350;

Titan dioksid;

Talk;

Gvožđe (III) oksid, crveni;

Gvožđe (III) oksid, crni.

Nije primjenljivo.

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice: 6 nedjelja.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Plastična boca od polietilena visoke gustine (HDPE) bijele boje, sa polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 30 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek REZOLSTA?

Lijek REZOLSTA sadrži aktivne supstance darunavir i kobicistat.

Darunavir pripada grupi ljekova protiv HIV-a koji se nazivaju ,,inhibitori proteaze”, a djeluje tako što smanjuje količinu virusa HIV-a u Vašem organizmu na veoma niski nivo. Daje se sa kobicistatom koji povećava količinu darunavira u Vašoj krvi.

Liječenje lijekom REZOLSTA će poboljšati Vaš imuni sistem (prirodni obrambeni mehanizam Vašeg organizma) i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su vezane za HIV infekciju, ali lijek REZOLSTA neće izliječiti HIV infekciju.

Čemu je namijenjen?

Lijek REZOLSTA se koristi za liječenje odraslih i adolescenata uzrasta 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 40 kg, koji su inficirani (zaraženi) HIV-om (vidjeti dio „Kako se uzima lijek REZOLSTA”).

Lijek REZOLSTA mora da se uzima u kombinaciji sa drugim ljekovima za HIV. Ljekar će Vam objasniti koja je kombinacija ljekova najbolja za Vas.

Lijek REZOLSTA ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na darunavir, kobicistat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ukoliko imate ozbiljne probleme sa jetrom. Obratite se svom ljekaru ako nijeste sigurni koliko je ozbiljno Vaše oboljenje jetre. Možda će biti potrebno da se urade neke dodatne analize.

Obavijestite Vašeg ljekara o svim ljekovima koje uzimate, uključujući ljekove koje pijete, udišete, dobijate kroz injekciju ili lijepite na kožu.

Nemojte kombinovati lijek REZOLSTA ni sa jednim od sljedećih ljekova

Ako uzimate bilo koji od navedenih ljekova, pitajte svog ljekara da li Vam može zamijeniti taj lijek nekim drugim lijekom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete lijek REZOLSTA.

HIV možete prenijeti čak i kada uzimate ovaj lijek, iako je tada rizik od prenošenja smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o mjerama predostrožnosti koje morate da preduzimate da ne biste zarazili druge ljude.

Ljudi koji uzimaju lijek REZOLSTA i dalje mogu da razvijaju infekcije ili druge bolesti povezane sa HIV infekcijom. Morate redovno odlaziti na kontrole kod svog ljekara.

Ljudi koji uzimaju lijek REZOLSTA mogu razviti kožni osip. Osip rijetko može postati ozbiljan ili potencijalno opasan po život. Obratite se svom ljekaru kad god Vam se razvije osip.

Kod pacijenata koji uzimaju lijek REZOLSTA i raltegravir (u terapiji HIV infekcije), osipi (obično blagi ili umjereni) mogu da se javljaju češće nego kod pacijenata koji uzimaju samo jedan od ovih ljekova.

Lijek REZOLSTA je primjenjivan samo kod ograničenog broja pacijenata starosti 65 godina ili starijih. Ukoliko pripadate toj starosnoj grupi, molimo Vas da sa ljekarom porazgovarate o tome da li smijete da uzimate lijek REZOLSTA.

Svakako provjerite sljedeće napomene i upozorite Vašeg ljekara ako se neka od njih odnosi i na Vas.

• Recite svom ljekaru ukoliko ste ranije imali problema sa jetrom, uključujući hepatitis B ili C infekciju. Vaš ljekar će procijeniti koliko je ozbiljno Vaše oboljenje jetre prije nego što odluči da li možete da uzimate lijek REZOLSTA.
• Recite svom ljekaru ukoliko ste ranije imali problema sa bubrezima. Vaš će ljekar pažljivo da procijeni da li će da Vas liječi lijekom REZOLSTA.
• Recite svom ljekaru ako imate šećernu bolest. REZOLSTA može da dovede do povećanja nivoa šećera u krvi.
• Odmah recite svom ljekaru ako uočite bilo kakve simptome infekcije (na primjer, uvećane limfne čvorove i povišenu tjelesnu temperaturu). Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i neuobičajenim infekcijama zbog oslabljenog imunskog sistema (oportunistička infekcija) u istoriji bolesti, ubrzo nakon započinjanja terapije HIV infekcije može doći do pojave znakova i simptoma zapaljenja kao posljedice prethodne infekcije. Vjeruje se da ovi simptomi nastaju zbog poboljšanja otpornosti organizma, tj. odgovora imunskog sistema koji omogućava organizamu da se bori protiv infekcije koja je do tada bila prisutna bez uočljivih simptoma.
• Pošto počnete da uzimate ljekove za terapiju HIV infekcije, uz oportunističke infekcije mogu da se jave i autoimuni poremećaji (stanje u kojem imuni sistem napada zdravo tkivo organizma). Autoimuni poremećaji mogu da se jave i nakon više mjeseci od početka liječenja. Ako primijetite bilo koji simptom infekcije ili drugi simptom kao što je mišićna slabost, slabost koja počinje u šakama i stopalima pa se širi naviše prema trupu tijela, osećaj lupanja srca (palpitacije), tremor (nevoljno drthtanje tijela) ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah o tome obavijestite ljekara da biste mogli da primite neophodnu terapiju.
• Recite svom ljekaru ako imate hemofiliju. REZOLSTA može da poveća rizik od krvarenja.
• Recite svom ljekaru ako ste alergični na sulfonamide (upotrebljavaju se npr. za liječenje nekih infekcija).
• Recite svom ljekaru ako primijetite bilo kakve probleme sa mišićima ili kostima. Kod nekih pacijenata koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju može da dođe do razvoja bolesti kostiju koja se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva zbog smanjenog snabdjevanja kosti krvlju). Vjerovatnoća pojave ove bolesti raste sa dugotrajnom terapijom HIV-a, sa težim oštećenjem imunskog sistema, gojaznošću ili konzumiranjem alkohola ili drugih ljekova koji se zovu kortikosteroidi. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (posebno u kuku, koljenu i ramenu) kao i teškoće pri kretanju. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, molimo Vas da o tome obavijestite Vašeg ljekara.

Djeca i adolescenti

Lijek REZOLSTA nije namijenjen za primjenu kod djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 40 kg.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali bilo koje druge ljekove.

Postoje neki ljekovi koje ne smijete da uzimate u kombinaciji sa lijekom REZOLSTA. Navedeni su gore pod naslovom ''Nemojte kombinovati lijek REZOLSTA ni sa jednim od sledećih ljekova''.

Lijek REZOLSTA ne smije da se uzima sa drugim antivirusnim lijekom koji sadrži pojačivač dejstva ili drugim antivirusnim lijekom kome je potrebno pojačanje. U nekim slučajevima možda će biti potrebno da se promjene doze drugih ljekova. Zbog toga uvijek obavjestite Vašeg ljekara ako uzimate druge ljekove protiv HIV-a i pažljivo slijedite uputstva Vašeg ljekara o tome koji ljekovi mogu da se kombinuju.

Terapijski efekti lijeka REZOLSTA mogu biti smanjeni ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova. Upozorite Vašeg ljekara ako uzimate:

• Bosentan (za liječenje bolesti srca)
• Deksametazon (u obliku injekcije) (kortikosteroid)
• Efavirenz, etravirin, nevirapin (za liječenje HIV infekcije)
• Rifapentin, rifabutin (za liječenje bakterijskih infekcija).

Efekti drugih ljekova mogu biti promijenjeni ukoliko ih uzimate zajedno sa lijekom REZOLSTA i Vaš ljekar će možda tražiti da se urade neke dodatne krvne analize. Recite svom ljekaru ako uzimate:

• Amlodipin, karvedilol, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, meksiletin, nikardipin, nifedipin, propafenon, timolol, verapamil (ljekovi koji se primjenjuju u terapiji bolesti srca) jer se terapijska ili neželjena dejstva tih ljekova mogu pojačati.
• Apiksaban, digabatran eteksilat, edoksaban, rivaroksaban, varfarin, klopidogrel (ljekovi koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi) jer njihova terapijska ili neželjena dejstva mogu da se promijene.
• Klonazepam (za sprječavanje napada)
• Hormonsku kontracepciju na bazi estrogena i hormonsku supstitucionu terapiju. Lijek REZOLSTA može da smanji njihovu efikasnost. Za zaštitu od trudnoće preporučuju se drugi oblici nehormonske kontracepcije.
• Etinilestradiol/drospirenon: Lijek REZOLSTA sa drospirenonom može povećati rizik od povišenog nivoa kalijuma.
• Atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin (ljekovi koji snižavaju nivo holesterola u krvi). Moguć je povećani rizik od oštećenja mišićnog tkiva. Vaš ljekar će da procijeni koji način liječenja povišenog holesterola najbolje odgovara Vašoj specifičnoj situaciji.
• Ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za suprimiranje imunskog sistema) jer terapijska ili neželjena dejstva tih ljekova mogu biti pojačana.
• Kortikosteroidi uključujući betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon. Ovi ljekovi se koriste za liječenje alergija, astme, zapaljenskih bolesti crijeva, zapaljenskih stanja kože, oka, zglobova i mišića i drugih zapaljenskih stanja. Generalno, ovi ljekovi se mogu primjenjivati oralno, inhalacijom, injekciono ili na kožu. Ukoliko se ne mogu koristiti alternative, ovi ljekovi smiju da se primjenjuju samo poslije procjene ljekara i uz pažljivi ljekarski nadzor kako bi se uočila neželjena dejstva kortikosteroida.
• Buprenorfin/nalokson, metadon (ljekovi za liječenje zavisnosti od opioida)
• Salmeterol (lijek za liječenje astme)
• Artemeter/lumefantrin (kombinovni lijek za liječenje malarije)
• Dasatinib, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (ljekovi za liječenje raka)
• Perfenazin, risperidon, tioridazin (ljekovi koji se koriste u psihijatriji)
• Hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam (ljekovi za liječenje poremećaja spavanja ili anksioznosti (uznemirenosti))
• Sildenafil, tadalafil, vardenafil (za liječenje poremećaja erekcije ili za liječenje srčanog i plućnog poremećaja koji se zove plućna arterijska hipertenzija)
• Glijekaprevir/pibrentasvir (za liječenje infekcije hepatitisom C)
• Fesoterodina, solifenacin (za liječenje uroloških poremaćaja)

Vaš ljekar će možda tražiti da se urade neke dodatne krvne analize i postoji mogućnost da će biti potrebno da se promjene doze drugih ljekova, s obzirom na mogućnost promjene terapijskog dejstva ili neželjenih dejstava tih ljekova ili lijeka REZOLSTA kada se primjenjuju u kombinaciji.

Upozorite Vašeg ljekara ako uzimate:

• Dabigatran eteksilat, edoksaban, varfarin (ljekovi protiv stvaranja krvnih ugrušaka)
• Alfentanil (u obliku injekcije, snažan lijek protiv bolova kratkog dejstva koji se koristi u hirurškim intervencijama)
• Digoksin (za liječenje određenih srčanih poremećaja)
• Klaritromicin (antibiotik)
• Klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, isavukonazol, posakonazol, (protiv gljivičnih infekcija). Vorikonazol smije da se uzima samo nakon ljekarske procjene.
• Rifabutin (protiv bakterijskih infekcija)
• Tadalafil, sildenafil, vardenafil (za erektilnu disfunkciju ili povišeni krvni pritisak u plućnom krvotoku)
• Amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za liječenje depresije i anksioznosti)
• Maravirok (za terapiju HIV infekcije)
• Kolhicin (za liječenje gihta ili familijarne Mediteranske groznice). Ako imate oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre vidjeti Nemojte kombinovati lijek REZOLSTA ni sa jednim od sjledećih ljekova.
• Bosentan (za liječenje povišenog krvnog pritiska u plućnom krvotoku)
• Buspiron, hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, midazolam kada se koristi kao injekcija (ljekovi za liječenje problema sa spavanjem i/ili anksioznosti (uznemirenosti))
• Metformin (za liječenje šećerne bolesti tipa 2)
• Fentanil, oksikodon, tramadol (za liječenje bola).

Ovaj spisak ljekova nije potpun. Recite Vašem ljekaru za sve ljekove koje uzimate.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili dojite odmah se obratite Vašem ljekaru. Trudnice ili dojilje ne treba da uzimaju lijek REZOLSTA. Preporučuje se da žene zaražene HIV-om nikako ne doje svoju odojčad, jer postoji mogućnost da se dijete zarazi HIV-om putem majčinog mlijeka, kao i zbog nepoznatih dejstava koje lijek može da ima na Vašu bebu.

Uticaj lijeka REZOLSTA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko osjetite vrtogalavicu nakon uzimanja lijeka REZOLSTA, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka REZOLSTA

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno može se reći da su suštinski „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek REZOLSTA morate da uzimate svaki dan i uvijek sa hranom. Lijek REZOLSTA ne može pravilno da djeluje bez hrane. U roku od 30 minuta prije uzimanja lijeka REZOLSTA morate da pojedete neki obrok ili bar užinu. Vrsta hrane nije važna.

• Progutajte cijelu tabletu sa tečnošću kao što je voda ili mlijeko. Ako imate teškoća pri gutanju lijeka REZOLSTA, recite to Vašem ljekaru. Tableta se može podijeliti pomoću sjekača za tablete. Nakon dijeljenja tablete, cijela doza (obije polovine) se treba odmah popiti uz tečnost kao što je voda ili mlijeko.
• Ostale ljekove protiv HIV-a koje primjenjujete u kombinaciji sa lijekom REZOLSTA uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar.

Skidanje sigurnosnog zatvarača za djecu

120650495617500Plastična bočica ima sigurnosni zatvarač za djecu i treba da se otvara na sljedeći način:

• Pritisnite naniže plastični zatvarač sa navojem dok ga okrećete u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.
• Uklonite zatvarač.

Ako ste uzeli više lijeka REZOLSTA nego što je potrebno

Odmah se obratite Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek REZOLSTA

Ako primijetite da nijeste uzeli lijek prije isteka 12 sati od uobičajenog vremena, tabletu morate uzeti odmah. Uvijek uzmite tabletu sa hranom. Ako primijetite da ste propustili da uzmete lijek po isteku 12 sati od uobičajenog vremena, preskočite propuštenu dozu i uzmite narednu dozu u sljedećem redovnom terminu za uzimanje lijeka. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko povratite nakon uzimanja lijeka REZOLSTA

Ukoliko imate povraćanje u roku od 4 sata nakon uzimanja lijeka, drugu dozu lijeka REZOLSTA je potrebno uzeti što je prije moguće, uz obrok. Ukoliko imate povraćanje nakon više od 4 sata od uzimanja lijeka, onda ne treba uzimati još jednu dozu lijeka REZOLSTA sve do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Obratite se Vašem ljekaru ukoliko niste sigurni šta je potrebno da učinite ukoliko propustite dozu ili povratite.

Ako prestanete da uzimate lijek REZOLSTA

Nakon započinjanja terapije, ona se ne smije prekidati bez konsultacije sa ljekarom.

Anti-HIV ljekovi mogu uticati da se osjećate bolje . Čak i ako se osjećate bolje, nemojte da prestanete da uzimate lijek REZOLSTA. Prije toga se posavjetujte sa Vašim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Tokom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne mase i povećanje koncentracija lipida (masnoća) i glukoze (šećera) u krvi. Ovo je djelimično povezano sa poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi ponekad povezano i sa samim ljekovima za terapiju HIV-a. Vaš lijekar će procijenjivati ove promjene.

Kao i svi ljekovi i lijek REZOLSTA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Obavijestite Vašeg ljekara ako Vam se javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava

Prijavljeni su problemi sa jetrom, koji ponekad mogu da budu ozbiljni. Neophodno je da Vam ljekar uradi analize krvi prije primjene lijeka REZOLSTA. Ako imate hroničnu hepatitis B ili C infekciju, potrebno je da Vam ljekar češće provjerava krvnu sliku, jer je povećana mogućnost da dođe do razvoja problema sa jetrom. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o znacima i simptomima problema sa jetrom. Oni mogu uključiti žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu mokraću (boje čaja), blijede stolice, mučninu, povraćanje, gubitak apetita, ili bol, probadanje, bol i nelagodnost na desnoj strani u predjelu ispod rebara.

Često neželjeno dejstvo lijeka REZOLSTA je osip po koži (češće se javlja u kombinaciji sa raltegravirom), svrab. Osip je obično blag do umjeren. Kožni osip može da bude i simptom jednog rijetkog teškog stanja. Zato je važno da razgovarate sa ljekarom ako se pojavi osip. Vaš ljekar će Vam reći šta da radite u vezi sa pojavom ovih simptoma i da li morate da prestanete da uzimate lijek REZOLSTA.

Ostala teška neželjena dejstva koja su zabilježena kod najviše 1 na 10 pacijenata, bila su šećerna bolest. Zapaljenje pankreasa (pankreatitis) prijavljeno je kod najviše 1 na svakih 100 pacijenata.

Veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• glavobolja
• proliv, mučnina.

Često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• alergijske reakcije kao što su svrab
• smanjen apetit
• abnormalni snovi
• povraćanje, bol ili otok trbuha, problemi sa varenjem, gasovi
• bolovi u mišićima
• umor
• neuobičajeni rezultati ispitivanja krvi, na primjer nekih ispitivanja jetre ili bubrega. Vaš ljekar će Vam ih objasniti
• slabost

Povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• simptomi infekcije ili autoimunih poremećaja (zapaljenski sindrom imunološke rekonstitucije)
• osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva zbog smanjenog snabdijevanja kosti krvlju)
• uvećanje dojki
• abnormalni rezultati testova krvi kao što su testovi za Vaš pankreas, visoki nivou šećera, abnormalni nivoi „lipida“ (masti). Vaš ljekar će Vam ovo objasniti
• alergijske reakcije kao što je koprivnjača (urtikarija), ozbiljno oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usana ili očiju)
• ozbiljni osip sa plihovima i ljuštenjem kože, naročito oko usta, nosa, očiju i genitalija.

Rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• reakcija koja se naziva DRESS [teži oblik osipa, koji može da bude praćen visokom tjelesnom temperaturom, umorom, oticanjem lica ili limfnih čvorova, povišenim vrijednostima eozinofila (vrsta bijelih krvnih zrnaca), dejstvom na jetru, bubrege ili pluća].

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka): osip može postati težak ili potencijalno opasan po život:

• osip sa plihovima i ljuštenje kože koje zahvata veći dio tijela
• osip crvene boje prekriven malim ispupčenjima ispunjenim gnojem koji se može raširiti po tijelu, ponekad praćen groznicom.

Neka neželjena dejstva su tipična za ljekove protiv HIV-a koji spadaju u istu grupu kao i lijek REZOLSTA. To su:

• bol u mišićima, bolna osjetljivost ili slabost. U rijetkim slučajevima ovi poremećaji mišića su bili ozbiljni.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice: 6 nedjelja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek REZOLSTA

• Aktivne supstance lijeka su darunavir etanolat i kobicistat.

Jedna film tableta sadrži 800 mg darunavira (u obliku darunavir etanolata) i 150 mg kobicistata.

• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; krospovidon; magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete: polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan; titan dioksid; makrogol 3350; talk; gvožđe (III) oksid, crveni; gvožđe (III) oksid, crni.

Kako izgleda lijek REZOLSTA i sadržaj pakovanja

Ovalne film tablete, ružičaste boje, sa utisnutim oznakama ,,TG” na jednoj i ,,800” na drugoj strani.

Plastična boca od polietilena visoke gustine (HDPE) bijele boje, sa polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 30 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Janssen Cilag S.p.A.,

Via C. Janssen (loc. Borgo S. Michele), 04100 Latina (LT), Italija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/3467 - 4361 od 29.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2022. godine