REPATHA 140mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Hiperholesterolemija i miješana dislipidemija

Lijek Repatha je indikovan kod odraslih sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotna porodična i stečena) ili miješanom dislipidemijom, i kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 i više godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak ishrani:

u kombinaciji sa statinom ili sa statinom sa drugim terapijama za snižavanje nivoa lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu ciljne vrijednosti LDLCa (engl. Low Density LipoproteinCholesterol) uz maksimalno podnošljive doze statina, ili

• sam ili u kombinaciji sa drugim terapijama za snižavanje nivoa lipida kod pacijenata koji ne podnose statine ili kod kojih je statin kontraindikovan.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Lijek Repatha je indikovan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 i više godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom u kombinaciji sa drugim terapijama za snižavanje nivoa lipida.

Utvrđena aterosklerotska kardiovaskularna bolest

Lijek Repatha je indikovan kod odraslih osoba sa utvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda, moždani udar ili periferna arterijska bolest) za smanjivanje kardiovaskularnog rizika snižavanjem nivoa LDLCa, kao dodatak uz korekciju drugih faktora rizika:

• u kombinaciji sa maksimalnom tolerisanom dozom statina sa ili bez druge terapije za snižavanje nivoa holesterola, ili
• sam ili u kombinaciji sa drugim terapijama za snižavanje nivoa lipida kod pacijenata koji ne podnose statine ili kod kojih je statin kontraindikovan.

Rezultati studija u vezi sa efektima na LDLC, kardiovaskularne događaje i ispitivane populacije su opisani u dijelu 5.1.

Prije početka primjene evolokumaba, potrebno je isključiti sekundarne uzroke hiperlipidemije ili miješane dislipidemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoza).

Doziranje

Primarna hiperholesterolemija i miješana dislipidemija (uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju)

Odrasli i pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 10 i više godina)

Preporučena doza evolokumaba je 140 mg svake dvije nedjelje ili 420 mg jednom mjesečno; obje doze su klinički ekvivalentne.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 i više godina

Preporučena početna doza je 420 mg jednom mjesečno. Ako klinički značajan odgovor nije postignut nakon 12 nedjelja liječenja, učestalost primjene doze može se povećati na 420 mg jednom svake 2 nedjelje. Pacijenti na aferezi mogu da započnu liječenje sa 420 mg svake dvije nedjelje kako bi bili u skladu sa svojim rasporedom afereze.

Utvrđena aterosklerotska kardiovaskularna bolest kod odraslih

Preporučena doza evolokumaba je 140 mg svake dvije nedjelje ili 420 mg jednom mjesečno; obje doze su klinički ekvivalentne.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (uzrasta ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre; vidjeti dio 4.4 za pacijente sa umjerenim i teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Repatha nijesu još utvrđene kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) ili homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) koji su mlađi od 10 godina, ili kod pedijatrijskih pacijenata sa drugim tipovima hiperlipidemije.

Način primjene

Subkutana primjena.

Evolokumab se primjenjuje subkutanom injekcijom u područje abdomena, butine ili nadlaktice. Mjesta primjene treba mijenjati, a injekcije ne smiju da se primjenjuju na područjima na kojima je koža osjetljiva, sa modricama, crvena ili tvrda.

Evolokumab se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Dozu od 140 mg treba primijeniti koristeći jedan napunjen injekcioni pen.

Dozu od 420 mg treba primijeniti koristeći tri napunjena injekciona pena jedan za drugim u okviru 30 minuta.

Lijek Repatha je namijenjen za samostalnu primjenu od strane pacijenta nakon odgovarajuće obuke. Primjenu evolokumaba takođe može da vrši lice koje je obučeno za primjenu lijeka.

Lijek je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijelu 6.1.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, potrebno je jasno zabilježiti ime i serijski broj primijenjenog proizvoda.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, primijećeno je smanjenje ukupne izloženosti evolokumabu, koje može dovesti do smanjenog dejstva na sniženje vrijednosti LDLCa. Stoga je potrebno pažljivo praćenje takvih pacijenata.

Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (Child–Pugh stadijum C) nijesu ispitivani (vidjeti dio 5.2). Evolokumab treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Suva prirodna guma

Poklopac igle staklenog napunjenog injekcionog pena je napravljen od suve prirodne gume (derivat lateksa) koja može uzrokovati teške alergijske reakcije.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno, suštinski je bez natrijuma.

Nijesu obavljane studije interakcija.

Farmakokinetička interakcija između statina i evolokumaba je procijenjena u kliničkim ispitivanjima. Povećanje klirensa evolokumaba za oko 20% uočeno je kod pacijenata koji su istovremeno primjenjivali statine. Ovo povećanje klirensa je djelimično posredovano statinima koji dovode do povećavanja koncentracije proproteinske konvertaze subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9) što nije nepovoljno uticalo na farmakodinamsko dejstvo evolokumaba na lipide. Nije potrebno prilagođavanje doze statina kada se primjenjuju u kombinaciji sa evolokumabom.

Osim za statine i ezetimib, nijesu vršene druge studije farmakokinetičkih i farmakodinamskih interakcija između evolokumaba i medicinskih proizvoda za snižavanje nivoa lipida.

Trudnoća

Postoji ograničen broj, ili uopšte nema podataka o primjeni lijeka Repatha kod trudnica.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Repatha se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje evolokumabom.

Dojenje

Nije poznato da li se evolokumab izlučuje u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje odnosno uzdržati se od liječenja lijekom Repatha, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Podaci o efektima evolokumaba na plodnost ljudi nijesu dostupni. Studije na životinjama nijesu pokazale nikakve efekte na ishode plodnosti pri nivoima izloženosti (na osnovu površine ispod krive koncentracija vrijeme, PIK) koji su bili mnogo viši nego kod pacijenata koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno (vidjeti dio 5.3).

Uticaj lijeka Repatha na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nije poznat ili je zanemarljiv.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek, primijenjen u preporučenoj dozi, su: nazofaringitis (7,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (4,6%), bol u leđima (4,4%), artralgija (3,9%), grip (3,2%) i reakcije na mjestu primjene injekcije (2,2%). Bezbjednosni profil kod populacije sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je u skladu sa onim što je dokazano kod populacije sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u pivotalnim, kontrolisanim kliničkim studijama i spontanim prijavljivanjem prikazane su prema klasifikaciji sistema organa u Tabeli 1, pri čemu je učestalost ispoljavanja prikazana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma rijetko (< 1/10 000).

Tabela 1: Neželjene reakcije

1 Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih reakcija.

Bezbjednosni profil je bio konzistentan među ispitanicima sa nivoom LDLC < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) odnosno < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) nakon početne vrijednosti u odnosu na ispitanike sa većim nivoom LDLC nakon početne vrijednosti (≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]), pri čemu je medijana (Q1, Q3) trajanja izloženosti lijeku Repatha iznosila 84,2 (78,1; 89,8) mjeseca kod ispitanika koji su nastavili terapiju lijekom Repatha, odnosno 59,8 (52,8; 60,3) mjeseci kod ispitanika na placebu koji su prevedeni na lijek Repatha u otvorenom produžetku studije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće reakcije na mjestu primjene bile su modrice, eritem, krvarenje, bol na mjestu primjene i oticanje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Repatha su utvrđene kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom i homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Klinička studija za procjenu dejstava lijeka Repatha sprovedena je kod 158 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 10 do < 18 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Nijesu utvrđeni novi bezbjednosni problemi i podaci o bezbjednosti u ovoj pedijatrijskoj populaciji bili su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom lijeka kod odraslih sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Dvadeset šest pedijatrijskih pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom liječeno je lijekom Repatha u kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata uzrasta ≥ 10 do < 18 godina. Nije primijećena razlika u bezbjednosti primjene između pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Starija populacija

U kliničkim studijama sa evolokumabom, od ukupno 18546 pacijenata, njih 7656 ( 41,3%) bilo je uzrasta ≥ 65 godina, dok je njih 1500 (8,1%) bilo uzrasta ≥ 75 godina. Nijesu uočene generalne razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između tih i mlađih pacijenata.

Imunogenost

U kliničkim studijama, 0,3% pacijenata (48 od 17992 pacijenata) liječenih najmanje jednom dozom evolokumaba, bilo je pozitivno na razvoj vezujućih antitijela. Kod pacijenata koji su bili pozitivni na vezujuća antitijela u serumu dodatno se provjeravala prisutnost neutrališućih antitijela i niko od pacijenata nije bio pozitivan na njih. Prisustvo antievolokumab vezujućih antitijela nije uticalo na farmakokinetički profil, klinički odgovor, ili bezbjednost evolokumaba.

Razvoj antitijela protiv evolokumaba nije otkriven u kliničkim ispitivanjima pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Repatha.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nijesu primijećena nikakva neželjena dejstva u studijama na životinjama pri izloženosti do 300 puta većoj od one kod pacijenata liječenih evolokumabom u dozi od 420 mg jednom mjesečno.

Ne postoji specifično liječenje predoziranja evolokumabom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi primijeniti odgovarajuće suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modifikuju lipide, ostali ljekovi koji modifikuju lipide.

ATC kod: C10AX13

Mehanizam djelovanja

Evolokumab se selektivno vezuje za PCSK9 i sprečava vezivanje cirkulišućeg PCSK9 na receptor lipoproteina male gustine (engl. Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR) na površini ćelija jetre, čime se sprečava PCSK9 posredovana LDLR degradacija. Povećanje LDLR vrijednosti u jetri posljedično dovodi do povezanih smanjenja nivoa serumskog LDLholesterola (LDLC).

Farmakodinamski efekti

U kliničkim ispitivanjima, evolokumab je smanjio vrijednosti nevezanog PCSK9, LDLCa, TCa (engl. Total Cholesterol), ApoBa (engl. Apolipoprotein B), nonHDLCa (engl. NonHighDensity LipoproteinCholesterol), TC/HDLCa, ApoB/ApoA1a (engl. Apolipoprotein A1), VLDLCa (engl. VeryLowDensity LipoproteinCholesterol), TGa (engl. Triglyceride) i Lp(a)a (engl. Lipoprotein(a)) i povećao vrijednosti HDLCa i ApoA1a kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom.

Pojedinačna subkutana primjena evolokumaba od 140 mg ili 420 mg rezultirala je maksimalnom supresijom cirkulišućeg nevezanog PCSK9 u roku od 4 sata, nakon čega je uslijedilo smanjivanje nivoa LDLCa, dosežući srednje najniže vrijednosti odgovora do 14. odnosno 21. dana. Te promjene vrijednosti nevezanog PCSK9 i serumskih lipoproteina bile su reverzibilne po prekidu primjene evolokumaba. Tokom perioda ispiranja evolokumaba iz organizma, nije uočeno povećanje nevezanog PCSK9 ili LDLCa iznad početnih vrijednosti, što ukazuje da tokom liječenja ne dolazi do kompenzujućih mehanizama koji povećavaju produkciju PCSK9 ili LDLCa.

Režimi doziranja koji uključuju subkutanu primjenu doze od 140 mg svake 2 nedjelje i od 420 mg jednom mjesečno su istovjetni u prosječnom snižavanju LDLCa (srednja vrijednost u 10. i 12. nedjelji), i dovode do -72% do -57% od početne vrijednosti u poređenju sa placebom. Liječenje evolokumabom je rezultiralo sličnim sniženjem LDLCa kada se lijek primjenjivao samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za snižavanje vrijednosti lipida.

Klinička efikasnost u liječenju primarne hiperholesterolemije i miješane dislipidemije

Smanjenje LDLCa od oko 55% do 75% ostvareno je primjenom evolokumaba već u prvoj nedjelji i održalo se tokom dugotrajne terapije. Maksimalni odgovor je uglavnom postignut unutar 1 do 2 nedjelje nakon primjene doze od 140 mg svake 2 nedjelje, odnosno doze od 420 mg jednom mjesečno. Evolokumab je bio efikasan u svim podgrupama u odnosu na placebo i ezetimib. Nije bilo značajne razlike između podgrupa u odnosu na: uzrast, rasu, pol, regionalnu pripadnost, indeks tjelesne mase, NCEP rizik (engl. National Cholesterol Education Programme), trenutni pušački status, faktore rizika za razvoj koronarne bolesti srca (KBS) na početku studije, porodičnu anamnezu preuranjene KBS, toleranciju glukoze, (tj. dijabetes melitus tipa 2, metabolički sindrom ili ništa od navedenog), hipertenziju, dozu i intenzitet statina, kao i takođe u odnosu na vrijednosti nevezanog PCSK9, LDLCa i TGa na početku studije.

Kod 8085% svih pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom, liječenih bilo kojom od navedenih doza, evolokumab je pokazao smanjenje LDLCa od ≥ 50% pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. nedjelji. Do 99% pacijenata liječenih bilo kojom od navedenih doza evolokumaba postiglo je vrijednost LDLCa od < 2,6 mmol/l, a do 95% njih postiglo je vrijednost LDLCa < 1,8 mmol/l pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. nedjelji.

Kombinacija sa statinom ili statinom sa drugim terapijama za snižavanje lipida

LAPLACE2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostrukoslijepa, randomizovana studija u trajanju od 12 nedjelja na 1896 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom ili miješanom dislipidemijom. Pacijenti su randomizovani na kombinaciju evolokumaba i statina (rosuvastatin, simvastatin ili atorvastatin). Kombinacija evolokumaba sa rosuvastatinom odnosno simvastatinom upoređivana je sa placebom, dok je kombinacija primjene sa atorvastatinom upoređivana sa placebom i ezetimibom.

Lijek Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti LDLCa do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji, u poređenju sa placebom za grupe koje su primale rosuvastatin i simvastatin, i u poređenju sa placebom i ezetimibom za grupu koja je primala atorvastatin (p < 0,001). Lijek Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti TCa, ApoBa, nonHDLCa, TC/HDLCa, ApoB/ApoA1a, VLDLCa, TGa i Lp(a)a i povećao početnu vrijednost HDLCa do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji u poređenju sa placebom za grupe koje su primale rosuvastatin i simvastatin (p < 0,05), i značajno je smanjio vrijednosti TCa, ApoBa, nonHDLCa, TC/HDLCa, ApoB/ApoA1a i Lp(a)a u poređenju sa placebom i ezetimibom za grupu koja je primala atorvastatin (p < 0,001) (vidjeti Tabelu 2 i 3).

RUTHERFORD2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostrukoslijepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija u trajanju od 12 nedjelja, na 329 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom kod kojih su primjenjivane terapije za snižavanje lipida. Lijek Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti LDLCa do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji, u poređenju sa placebom (p < 0,001). Lijek Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti TCa, ApoBa, nonHDLCa, TC/HDLCa, ApoB/ApoA1a, VLDLCa, TGa i Lp(a)a i povećao početne vrijednosti HDLCa i ApoA1a do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji, u odnosu na placebo (p < 0,05) (vidjeti Tabelu 2).

Tabela 2: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom – srednji procenat promjene od početne vrijednosti do prosječne vrijednosti u 10. i 12. nedjelji (%, 95% CI)

Legenda: Q2W = jednom na svake 2 nedjelje, QM = jednom mjesečno, HMD = primarna hiperholesterolemija i miješana dislipidemija, HeFH = heterozigotna porodična hiperholesterolemija,

a p vrijednost < 0,05 pri poređenju sa placebom,

b p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom.

Pacijenti koji ne podnose statine

GAUSS2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostrukoslijepa, randomizovana, ezetimibom kontrolisana studija u trajanju od 12 nedjelja na 307 pacijenata koji nijesu podnosili statine ili njihovu efektivnu dozu. Lijek Repatha je značajno smanjio vrijednosti LDLCa u poređenju sa ezetimibom (p < 0,001). Lijek Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti TCa, ApoBa, nonHDLCa, TC/HDLCa, ApoB/ApoA1a i Lp(a)a do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji u poređenju sa ezetimibom (p < 0,001) (vidjeti Tabelu 3).

Liječenje u odsustvu statina

MENDEL-2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostruko slijepa, randomizovana, placebom i ezetimibom kontrolisana studija lijeka Repatha u trajanju od 12 nedjelja na 614 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom. Lijek Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti LDLCa do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji u poređenju i sa placebom i sa ezetimibom (p < 0,001). Lijek Repatha je značajno smanjio početne nivoe TCa, ApoBa, nonHDLCa, TC/HDLCa, ApoB/ApoA1a i Lp(a)a, do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji u poređenju i sa placebom i sa ezetimibom (p < 0,001) (vidjeti Tabelu 3).

Tabela 3: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa ezetimibom kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom – srednji procenat promjene od početne vrijednosti do prosječne vrijednosti u 10. i 12. nedjelji (%, 95% CI)

Legenda: Q2W = jednom na svake 2 nedjelje, QM = jednom mjesečno, HMD = primarna hiperholesterolemija i miješana dislipidemija,

a p vrijednost < 0,05 pri poređenju sa ezetimibom,

b p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa ezetimibom,

c nominalna p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa ezetimibom.

Dugoročna efikasnost kod primarne hiperholesterolemije i miješane dislipidemije

DESCARTES je bila međunarodna, multicentrična, dvostrukoslijepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija u trajanju od 52 nedjelje na 901 pacijentu sa hiperlipidemijom koji su ili bili samo na posebnoj ishrani ili su primali atorvastatin ili kombinaciju atorvastatina i ezetimiba. Lijek Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno je značajno smanjio LDLC u 52. nedjelji u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom (p < 0,001). Efekti liječenja su bili održani duže od godinu dana, prema predočenom smanjenju LDLCa od 12. do 52. nedjelje. Smanjenje LDL-C-a u 52. nedjelji u odnosu na početne vrijednosti, u poređenju sa placebom, bilo je dosljedno pri svim osnovnim terapijama za snižavanje lipida koje su optimizovane za LDLC i kardiovaskularni rizik.

Lijek Repatha je značajno smanjio vrijednosti TCa, ApoBa, nonHDLCa, TC/HDLCa, ApoB/ApoA1a, VLDLCa, TGa i Lp(a)a i povećao vrijednosti HDLCa i ApoA1a u 52. nedjelji u poređenju sa placebom (p < 0,001) (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom – srednji procenat promjene od početne vrijednosti do 52. nedjelje (%, 95% CI)

Legenda: QM = jednom mjesečno,

a nominalna p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom,

b p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom.

OSLER i OSLER2 su bila dva randomizovana, kontrolisana i otvorena produžetka studija sa ciljem procjene dugoročne bezbjednosti i efikasnosti lijeka Repatha kod pacijenata koji su završili liječenje u izvornoj (engl. „parent“) studiji. U oba produžetka studije, pacijenti su randomizovani 2:1 za primanje lijeka Repatha u kombinaciji sa standardnom njegom (evolokumab grupa) ili za primanje samo standardne njege (kontrolna grupa) tokom prve godine studije. Na kraju prve godine (52. nedjelja u OSLER i 48. nedjelja u OSLER2), pacijenti su ušli u Repatha period u kom su svi pacijenti otvoreno (engl. openlabel) uzimali lijek Repatha još 4 godine (OSLER) ili 2 godine (OSLER2).

Ukupno 1324 pacijenata je uključeno u OSLER studiju. Lijek Repatha primijenjen u dozi od 420 mg jednom mjesečno, značajno je smanjio LDLC u odnosu na početnu vrijednost u 12. nedjelji i 52. nedjelji u poređenju sa kontrolom (nominalna p vrijednost < 0,001). Efekti liječenja su održani kroz 272 nedjelje, kao što je pokazano smanjenjem vrijednosti LDLCa od 12. nedjelje u izvornoj studiji do 260. nedjelje u otvorenom produžetku studije. U OSLER2 studiju ukupno je uključeno 3681 pacijenata. Lijek Repatha je značajno smanjio LDLC u odnosu na početne vrijednosti u 12. i 48. nedjelji u poređenju sa kontrolom (nominalna p vrijednost < 0,001). Efekti liječenja su održani, kao što je pokazano smanjenjem LDLCa od 12. do 104. nedjelje u otvorenom produžetku studije. Lijek Repatha je značajno smanjio TC, ApoB, nonHDLC, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG i Lp(a) i povećao HDL-C i ApoA1 u odnosu na početne vrijednosti do 52. nedjelje u OSLER i 48. nedjelje u OSLER-2 studiji, u poređenju sa kontrolom (nominalna p vrijednost < 0,001). LDLC i drugi lipidni parametri ponovo su postigli početne vrijednosti u okviru 12 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Repatha na početku OSLER ili OSLER2 studije, bez znakova povrata (engl. rebound).

TAUSSIG je bio multicentrični, otvoreni, 5godišnji produžetak studije u toku, za procjenu dugoročne bezbjednosti i efikasnosti lijeka Repatha kao dodatka ostalim terapijama za snižavanja lipida, kod pacijenata sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (FH), uključujući homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju. U TAUSSIG studiju uključeno je ukupno 194 pacijenta sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez homozigotne porodične hiperholesterolemije) i 106 pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Svi pacijenti u studiji su na početku liječeni sa 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, osim onih koji su prilikom uključivanja primali lipidnu aferezu tako da je kod njih započeto liječenje sa 420 mg lijeka Repatha jednom na svake 2 nedjelje. Učestalost doziranja kod pacijenata bez afereze mogla je da se titrira do 420 mg jednom na svake 2 nedjelje na osnovu odgovora LDLCa i PCSK9 vrijednosti. Dugoročna primjena lijeka Repatha je pokazala održani efekat liječenja, kao što je pokazano smanjenjem vrijednosti LDLCa kod pacijenata sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez homozigotne porodične hiperholesterolemije) (vidjeti Tabelu 5).

Promjene u ostalim lipidnim parametrima (TC, ApoB, nonHDLC, TC/HDLC i ApoB/ApoA1) su takođe pokazale održani efekat dugoročne primjene lijeka Repatha kod pacijenata sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez homozigotne porodične hiperholesterolemije).

Tabela 5: Efekat evolokumaba na vrijednost LDLCa kod pacijenata sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez homozigotne porodične hiperholesterolemije) – srednji procenat promjene od početnog nivoa do 216. nedjelje u otvorenom produžetku studije, OLE (engl. OpenLabel Extension) (i povezani 95% CI)

Legenda: OLE = otvoreni produžetak studije, N (n) = broj procjenjivih pacijenata (N) i pacijenata sa uočenim LDL-C vrijednostima mjerenim pri specifičnim zakazanim posjetama (n) u setu konačne analize za tešku porodičnu hiperholesterolemiju (bez homozigotne porodične hiperholesterolemije).

Liječenje heterozigotne porodične hiperholesterolemije kod pedijatrijskih pacijenata

HAUSERRCT bilo je randomizovano, multicentrično, placebom kontrolisano, dvostruko slijepo, 24nedjeljno ispitivanje u paralelnim grupama na 158 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do < 18 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su morali da budu na ishrani sa niskim sadržajem masti i morali su da primaju optimizovanu osnovnu terapiju za snižavanje nivoa lipida (statin u optimalnoj dozi koja ne zahtijeva povećanje). Uključeni pacijenti bili su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju 420 mg lijeka Repatha ili placebo subkutano jednom mjesečno tokom 24 nedjelje.

Primarni ishod efikasnosti u ovom ispitivanju bio je procenat promjene LDLC u 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost. Razlika između lijeka Repatha i placeba u pogledu srednjeg procenta promjene LDLC u 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 38% (95% CI: 45%, 31%; p < 0,0001). Smanjenje standardne greške (SE) srednje vrijednosti najmanjih kvadrata (p < 0,0001) za LDLC u 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 44% (2%) u grupi koja je primala lijek Repatha i 6% (3%) u grupi koja je primala placebo. Srednje apsolutne vrijednosti LDL-C u 24. nedjelji iznosile su 104 mg/dl u grupi koja je primala lijek Repatha i 172 mg/dl u grupi koja je primala placebo. Smanjenja vrijednosti LDL-C uočena su prilikom prve procjene nakon početne posjete u vremenskoj tački u 12. nedjelji i održala su se do kraja ispitivanja.

Sekundarni ishod ovog ispitivanja bio je srednji procenat promjene vrijednosti LDLC u 22. i 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost, gdje 22. nedjelja odražava maksimalnu vrijednost, a 24. nedjelja najnižu koncentraciju u jednomjesečnom intervalu subkutanog doziranja i pruža informacije o prosječnom dejstvu terapije lijekom Repatha tokom cjelokupnog intervala doziranja. Razlika srednje vrijednosti najmanjih kvadrata između lijeka Repatha i placeba u srednjem procentu promjene LDLC od početne do srednje vrijednosti u 22. i 24. nedjelji iznosila je 42% (95% CI: 48%, 36%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate vidjeti Tabelu 6.

Tabela 6: Efekti liječenja lijekom Repatha u poređenju sa placebom kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom – srednji procenat promjene od početne vrijednosti do 24. nedjelje (%, 95% CI)

QM = jednom mjesečno (subkutano), CI = interval pouzdanosti, LDLC = lipoprotein male gustine – holesterol; HDLC = lipoprotein velike gustine – holesterol, ApoB = apolipoprotein B, ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = ukupan holesterol

Sve prilagođene p vrijednosti <0,0001

N = broj randomizovanih pacijenata koji su primili dozu u setu za kompletnu analizu.

HAUSEROLE bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje lijeka Repatha u trajanju od 80 nedjelja sa jednom grupom od 150 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom koji su uključeni iz ispitivanja HAUSERRCT i sa 13 de novo uključenih pedijatrijskih pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su morali da budu na ishrani sa niskim sadržajem masti i da primaju osnovnu terapiju za snižavanje lipida. Svi pacijenti sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su u ovom ispitivanju primali 420 mg lijeka Repatha subkutano jednom mjesečno (medijana trajanja izloženosti: 18,4 mjeseci). Srednje vrijednosti (SE) procenata promjene izračunatog LDLC od početne vrijednosti bili su: 44,4% (1,7%) u 12. nedjelji, 41,0% (2,1%) u 48. nedjelji i 35,2% (2,5%) u 80. nedjelji.

Srednje vrijednosti (SE) procenta promjene od početne vrijednosti do 80. nedjelje u ostalim mjerama ishoda povezanim s lipidima bile su: 32,1% (2,3%) za neHDLC, 25,1% (2,3%) za ApoB, 28,5% (2,0%) za TC/HDLC odnos, 30,3% (2,2%) za ApoB/ApoA1 odnos i 24,9% (1,9%) za TC.

Liječenje homozigotne porodične hiperholesterolemije

TESLA je bila međunarodna, multicentrična, dvostrukoslijepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija u trajanju od 12 nedjelja na 49 pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 12 do 65 godina. Lijek Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno, kao dodatak drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline), je značajno smanjio vrijednosti LDLCa i ApoBa u 12. nedjelji u poređenju sa placebom (p < 0,001) (vidjeti Tabelu 7). Promjene u drugim lipidnim parametrima (TC, nonHDLC, TC/HDLC i ApoB/ApoA1) takođe su pokazale efekat primjene lijeka Repatha kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Tabela 7: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom - srednji procenat promjene od početne vrijednosti do 12. nedjelje (%, 95% CI)

Legenda: HoFH = Homozigotna porodična hiperholesterolemija; QM = jednom mjesečno,

a nominalna p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom,

b p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom.

Dugoročna efikasnost kod homozigotne porodične hiperholesterolemije

U studiji TAUSSIG, dugoročna primjena lijeka Repatha pokazala je održani efekat liječenja, što je dokazano smanjenjem vrijednosti LDLCa od oko 20% do 30% kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom koji nijesu bili na aferezi, i oko 10% do 30% kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom na aferezi (vidjeti Tabelu 8). Promjene ostalih lipidnih parametara (TC, ApoB, nonHDLC, TC/HDLC i ApoB/ApoA1) su takođe pokazale održani efekat dugotrajne primjene lijeka Repatha kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Smanjenja vrijednosti LDLCa i promjene u drugim lipidnim parametrima kod 14 adolescentnih pacijenata (uzrasta od ≥ 12 do < 18 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su uporedive sa onima u ukupnoj populaciji pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Tabela 8: Efekat evolokumaba na vrijednosti LDLCa kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom – srednji procenat promjene od početne vrijednosti do 216. nedjelje OLEa (i povezani 95% CI)

Legenda: OLE = otvoreni produžetak studije, N (n) = broj procjenjivih pacijenata (N) i pacijenata sa uočenim LDL vrijednostima mjerenim pri sprecifičnim zakazanim posjetama (n) u setu konačne analize za homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju.

HAUSEROLE bilo je otvoreno, multicentrično, 80nedjeljno ispitivanje sa jednom grupom na 12 ispitanika sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom radi procjene bezbjednosti, podnošljivosti i efikasnosti lijeka Repatha za smanjenje LDLC kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 10 do < 18 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su morali da budu na ishrani sa niskim sadržajem masti i da primaju osnovnu terapiju za snižavanje nivoa lipida. Svi pacijenti u studiji primali su 420 mg lijeka Repatha subkutano jednom mjesečno. Medijana (Q1, Q3) vrijednosti LDLC na početku ispitivanja iznosila je 398 (343, 475) mg/dl. Medijana (Q1, Q3) procenta promjene LDLC u 80. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 14% (41, 4). Smanjenja vrijednosti LDLC uočena su prilikom prve procjene u 12. nedjelji i održala su se do kraja ispitivanja, pri čemu se medijana (Q1, Q3) smanjenja kretala između 12% (-3, 32) i 15% (4, 39). Za dodatne rezultate vidjeti Tabelu 9.

Tabela 9: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom – medijana (Q1, Q3) procenta promjene od početne vrijednosti do 80. nedjelje

QM = jednom mjesečno (subkutano); LDLC = lipoprotein male gustine – holesterol; HDLC = lipoprotein velike gustine – holesterol; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = ukupan holesterol

N = broj randomizovanih pacijenata koji su primili dozu u setu za preliminarnu analizu.

Efekat na aterosklerotsku bolest

Efekti lijeka Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno na aterosklerotsku bolest, mjereno intravaskularnim ultrazvukom (engl. intravascular ultrasound, IVUS), ispitivani su u dvostruko slijepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedjelja na 968 pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija na stabilnoj osnovnoj optimalnoj terapiji statinom. Lijek Repatha je smanjio i volumen ateroma izražen u procentima (PAV) (PAV; 1,01% [95% CI 0,64, 1,38], p < 0,0001) i ukupni volumen ateroma (TAV) (TAV; 4,89 mm3 [95% CI 2,53, 7,25], p < 0,0001) u poređenju sa placebom. Regresija aterosklerotske bolesti primijećena je kod 64,3% (95% CI 59,6, 68,7) i 47,3% (95% CI 42,6, 52,0) pacijenata koji su primali lijek Repatha odnosno placebo pri mjerenju PAVa. Pri mjerenju TAVa, regresija aterosklerotske bolesti primijećena je kod 61,5% (95% CI 56,7, 66,0) i 48,9% (95% CI 44,2, 53,7) pacijenata koji su primali lijek Repatha odnosno placebo. Studijom nije ispitana korelacija između regresije aterosklerotske bolesti i kardiovaskularnih događaja.

Uticaj na morfologiju koronarnog aterosklerotskog plaka

Uticaji lijeka Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno na koronarne aterosklerotske plakove na osnovu procjene pomoću optičke koherentne tomografije (OCT) procijenjeni su u 52 nedjeljnoj dvostruko slijepoj, randomizovanoj studiji kontrolisanoj placebom koja je obuhvatala odrasle pacijente uključene u okviru 7 dana od javljanja akutnog koronarnog sindroma bez povećanja ST segmenta (engl. non ST segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS), a koji su bili na terapiji statinima u najvišoj podnošljivoj dozi. Za glavni ishod u vidu apsolutne promjene najmanje debljine fibrozne kape (engl. fibrous cap thickness, FCT) u podudarnom segmentu arterije u odnosu na početnu vrijednost, srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata (95% CI) povećala se u odnosu na početnu vrijednost za 42,7 µm (32,4; 53,1) u grupi koja je primala lijek Repatha i 21,5 µm (10,9; 32,1) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja dodatnih 21,2 µm (4,7; 37,7) u poređenju sa placebom (p = 0,015; razlika od 38% (p = 0,041)). Prijavljeni sekundarni nalazi pokazuju razlike u liječenju, uključujući promjenu u srednjoj vrijednosti najmanje FCT (povećanje od 32,5 µm (12,7; 52,4); p = 0,016) i apsolutnu promjenu u najvišem lipidnom luku (-26° (-49,6; -2,4); p = 0,041).

Smanjenje kardiovaskularnog rizika kod odraslih sa ustanovljenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću

Studija ishoda liječenja lijekom Repatha (FOURIER) bila je randomizovana, dvostrukoslijepa studija vođena događajima, na 27564 ispitanika uzrasta između 40 i 86 godina (prosječan uzrast 62,5 godina) sa ustanovljenom aterosklerotskom KV bolesti; 81% njih sa prethodnim infarktom miokarda, 19% sa prethodnim moždanim udarom, a 13% njih sa oboljenjem perifernih arterija. Preko 99% pacijenata bilo je na terapiji statinima umjerenog do visokog intenziteta uz još najmanje jedan kardiovaskularni lijek, kao što su antitrombocitni ljekovi, beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatori angiotenzin receptora; medijana (Q1, Q3) početne vrijednosti LDLCa bila je 2,4 mmol/l (2,1, 2,8). Apsolutni KV rizik bio je uravnotežen između liječenih grupa, a kao dodatak indeksu događaja svi pacijenti su imali najmanje 1 značajni ili 2 manje značajna faktora KV rizika; 80% njih imalo je hipertenziju, 36% dijabetes melitus, a 28% njih bili su svakodnevni pušači. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju lijek Repatha (u dozi od 140 mg svake dvije nedjelje ili 420 mg jednom mjesečno) ili odgovarajućeg placeba; prosječno trajanje praćenja pacijenata iznosilo je 26 mjeseci.

Značajno smanjenje vrijednosti LDLCa primijećeno je tokom cjelokupnog trajanja studije, sa postignutom medijanom vrijednosti LDLCa u rasponu od 0,8 do 0,9 mmol/l pri svakoj procjeni; 25% pacijenata postiglo je koncentraciju LDLCa manju od 0,5 mmol/l. Uprkos vrlo niskim postignutim vrijednostima LDLCa, nijesu primijećena nova bezbjednosna pitanja (vidjeti dio 4.8); učestalosti novih nastupa dijabetesa i kognitivnih događaja bile su uporedive kod pacijenata koji su postigli vrijednosti LDLCa od < 0,65 mmol/l i onih sa višim vrijednostima LDLCa.

Lijek Repatha je doveo do značajnog smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja definisanih kao udružena pojava KV smrti, infarkta miokarda, moždanog udara, koronarne revaskularizacije ili hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris (vidjeti tabelu 10); KaplanMajerove krive primarnih i ključnih sekundarnih kompozitnih ishoda razdvojile su se oko 5. mjeseca (vidjeti sliku 1 za MACE trogodišnju Kaplan-Majerovu krivu). Relativni rizik od MACE kompozitnog ishoda (KV smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je značajno smanjen za 20%. Efekat liječenja bio je konzistentan kod svih podgrupa (uključujući uzrast, tip bolesti, početnu vrijednost LDLCa, početni intenzitet terapije statinima, primjenu ezetimiba i dijabetes) i ogledao se u smanjenju rizika od infarkta miokarda, moždanog udara i koronarne revaskularizacije; nije uočena značajna razlika s obzirom na kardiovaskularni ili mortalitet bilo kojeg uzroka, međutim, studija nije bila osmišljena za otkrivanje takve razlike.

Tabela 10: Efekti evolokumaba na značajne kardiovaskularne događaje

a Na osnovu Koksovog modela stratifikovanog prema faktorima stratifikacije randomizacije prikupljenim pomoću interaktivnog glasovnog sistema (engl. Interactive Voice Response System IVRS).

b Dvostrani logrank test stratifikovan faktorima stratifikacije randomizacije prikupljenim pomoću IVRSa.

c Nominalni značaj.

d Efekat liječenja na moždani udar bio je posljedica smanjenja rizika od ishemijskog moždanog udara; nije bilo efekta na hemoragijski ili nespecifični moždani udar.

e Procjena vremena do hospitalizacije zbog nestabilne angine bila je ad hoc.

Slika 1. Vrijeme do MACE događaja (kompozit KV smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara); 3godišnja KaplanMajerova kriva

-152400137795Pacijenti izloženi riziku11109876543210Kumulativna incidencija (%)Placebo1378013447131401225779233785717Repatha137841349913240124228066383771306 12 18 24 30 36PlaceboRepathaOdnos rizika, 0,80 (95% CI, 0,73; 0,88)P<0,0001GRH0621HR v13,76,89,93,15,57,900Pacijenti izloženi riziku11109876543210Kumulativna incidencija (%)Placebo1378013447131401225779233785717Repatha137841349913240124228066383771306 12 18 24 30 36PlaceboRepathaOdnos rizika, 0,80 (95% CI, 0,73; 0,88)P<0,0001GRH0621HR v13,76,89,93,15,57,9

14224002572385Mjeseci00Mjeseci

Ispitivanje FOURIEROLE (studije 1 i 2) sastojalo se iz dva otvorena, multicentrična produžetka studije sa jednom grupom za procjenu dugoročne bezbjednosti, podnošljivosti i efikasnosti lijeka Repatha kod pacijenata sa ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću koji su završili studiju FOURIER. Uključeni pacijenti su primali lijek Repatha u dozi od 140 mg na svake 2 nedjelje ili 420 mg jednom mjesečno tokom okvirno 5 godina i nastavili su osnovnu terapiju statinom umjerenog (22,2%) ili visokog intenziteta (74,8%). Od 5031 pacijenta koji je primio bar jednu dozu lijeka Repatha u studiji 1, 2499 pacijenata je primalo lijek Repatha, a 2532 pacijenta su primala placebo u studiji FOURIER. Od 1599 pacijenata koji su primili bar jednu dozu lijeka Repatha u studiji 2, 854 pacijenta su primala lijek Repatha, a 745 pacijenata je primalo placebo u studiji FOURIER. Po završetku studija 1 i 2, pacijenti koji su randomizovani u grupu Repatha u studiji FOURIER bili su ukupno izloženi lijeku Repatha maksimalno 8,4 godine (medijana je iznosila 85,4 mjeseca) odnosno 8,0 godina (medijana je iznosila 80,2 mjeseca), dok su pacijenti randomizovani u placebo grupu bili ukupno izloženi lijeku Repatha maksimalno 5,25 godina (medijana je iznosila 60,0 mjeseci) odnosno 4,9 godina (medijana je iznosila 55,1 mjesec).

U studijama 1 i 2 zajedno, 72,4% (n = 4802) pacijenata je postiglo najniži nivo LDLC < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) nakon početne vrijednosti, 87,0% (n = 5765) pacijenata je postiglo nivo LDLC < 40 mg/dl (1,03 mmol/l), dok je 11,9% (n = 792) pacijenata imalo nivo LDLC ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) svo vrijeme nakon početne vrijednosti. Među pacijentima koji su postigli nizak nivo LDLC (< 25 mg/dl ili < 40 mg/dl) nakon početne vrijednosti, ukupna incidenca neželjenih događaja koji su se javili ili pogoršali u toku liječenja kod ispitanika iznosila je 80,0% kod pacijenata koji su postigli LDLC < 25 mg/dl odnosno 82,7% kod pacijenata koji su postigli LDLC < 40 mg/dl u odnosu na 85,0% kod pacijenata sa nivoom LDLC ≥ 40 mg/dl. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih događaja koji su se javili ili pogoršali u toku liječenja kod ispitanika iznosila je 37,7% kod pacijenata koji su postigli LDLC < 25 mg/dl odnosno 40,0% kod pacijenata koji su postigli LDLC < 40 mg/dl u odnosu na 41,5% kod pacijenata sa vrijednošću LDLC ≥ 40 mg/dl.

Srednja vrijednost smanjenja nivoa LDLC u procentima u odnosu na početne vrijednosti bila je stabilna u periodu OLE studije i kretala se u rasponu od 53,4% do 59,1% za studiju 1 odnosno od 62,5% do 67,2% za studiju 2, bez obzira na terapijsku grupu u koju je pacijent prvobitno bio randomizovan u sklopu studije FOURIER. Izgleda da ovo ukazuje na brojčano nižu stopu incidence procijenjenih eksplorativnih KV ishoda kod ispitanika u pogledu kompozita KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara među pacijentima koji su primali lijek Repatha u studijama FOURIER i FOURIEROLE u odnosu na pacijente koji su primali placebo u studiji FOURIER, a lijek Repatha u studiji FOURIEROLE.

Uopšteno govoreći, u ovim studijama nije bilo novih otkrića na polju bezbjednosti.

Uticaj na LDL-C tokom akutne faze akutnih koronarnih sindroma (ACS)

EVOPACS je bila multicentrična, dvostruko slijepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija u jednoj državi i u trajanju od 8 nedjelja na 308 pacijenata sa ACS sindromom kod kojih je terapija evolokumabom započeta u bolnici u roku od 24 do 72 sata nakon pojave simptoma.

Ukoliko pacijenti nijesu primali statin ili su se liječili statinom, ali nijesu primali atorvastatin od 40 mg prije pregleda, ovo liječenje je prekinuto i uveden je atorvastatin od 40 mg jednom dnevno. Randomizacija je stratifikovana po centrima istraživanja i po prisustvu stabilnog liječenja statinom tokom perioda od ≥ 4 nedjelje prije početka. Većina ispitanika (241 [78 %]) nije bila na stabilnom liječenju statinom tokom perioda od ≥ 4 nedjelje prije pregleda i većina njih (235 [76%]) nije uzimala statin na početku. Do 4. nedjelje, 281 (97%) ispitanik je dobijao statine visokog intenziteta. Evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno je značajno smanjio LDL-C u 8. nedjelji u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom (p < 0,001). Srednje (SD) smanjenje izračunatog LDL-C-a u odnosu na početnu vrijednost u 8. nedjelji je iznosilo 77,1% (15,8%) u grupi koja je primala evolokumab i 35,4% (26,6%) u grupi koja je primala placebo, uz srednju vrijednost razlike (95% CI) od 40,7% (36,2%, 45,2%) koja je dobijena metodom najmanjih kvadrata (LS). Početne vrijednosti LDL-C-a su iznosile 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) u grupi koja je primala evolokumab i 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) u grupi koja je primala placebo. Smanjenje LDL-C-a u ovoj studiji je u skladu sa prethodnim studijama u kojima je evolokumab dodat stabilnim terapijama za snižavanje lipida, kao što je to prikazano nivoima LDL-C-a tokom liječenja, tokom 8. nedjelje u okviru ove studije (što odražava uticaj ravnotežnog stanja statina visokog intenziteta kod obje terapijske grupe) od 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) u grupi koja je primala evolokumab i atorvastatin i 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) u grupi koja je primala placebo i atorvastatin.

Uticaj evolokumaba u ovoj populaciji pacijenata je u skladu sa uticajem koji je primijećen u prethodnim studijama u okviru programa za klinički razvoj evolokumaba i nijesu primijećeni novi problemi u vezi sa bezbjednošću.

Resorpcija i distribucija

Nakon primjene pojedinačne subkutane doze od 140 mg ili 420 mg evolokumaba kod zdravih odraslih osoba, medijana maksimalne koncentracije u serumu postignuta je kroz 3 do 4 dana. Primjena pojedinačne subkutane doze od 140 mg rezultirala je srednjom vrijednošću Cmax (SD) od 13,0 (10,4) mcg/ml i srednjom vrijednošću PIKlast (SD) od 96,5 (78,7) dan•mcg/ml. Primjena pojedinačne subkutane doze od 420 mg rezultirala je srednjom vrijednošću Cmax (SD) od 46,0 (17,2) mcg/ml i srednjom vrijednošću PIKlast (SD) od 842 (333) dan•mcg/ml. Tri subkutane doze od 140 mg bile su bioekvivalentne jednoj subkutanoj dozi od 420 mg. Farmakokinetičkim modelima određeno je da apsolutna bioraspoloživost nakon s.c. doziranja iznosi 72%.

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze evolokumaba od 420 mg, srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 3,3 (0,5) l, ukazujući na ograničenu distribuciju evolokumaba u tkivima.

Biotransformacija

Evolokumab se sastoji isključivo od aminokiselina i ugljenih hidrata kao prirodni imunoglobulin tako da je malo vjerovatno da će se eliminisati putem metaboličkih mehanizama jetre. Očekuje se da će njegov metabolizam i eliminacija pratiti puteve klirensa imunoglobulina, što ima za posljedicu degradaciju do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina.

Eliminacija

Efektivno poluvrijeme eliminacije evolokumaba je procijenjeno na 11 do 17 dana.

Kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom ili miješanom dislipidemijom na terapiji visokim dozama statina, sistemska izloženost evolokumabu je bila nešto manja nego kod ispitanika na terapiji niskim do umjerenim dozama statina (odnos PIKlast 0,74 [90% CI 0,29; 1,9]). Povećanje klirensa od približno 20% djelimično je posredovano statinima koji dovode do povećanja koncentracije PCSK9, što nije negativno uticalo na farmakodinamski efekat evolokumaba na lipide. Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala nikakve mjerljive razlike u serumskim koncentracijama evolokumaba kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (stečenom ili porodičnom) koji istovremeno uzimaju statine.

Linearnost/nelinearnost

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 420 mg, srednja vrijednost (SD) sistemskog klirensa procijenjena je na 12 (2) ml/h. U kliničkim studijama sa ponovljenom subkutanom primjenom tokom 12 nedjelja, uočeno je povećanje u izloženosti proporcionalno dozama, uz režime doza od 140 mg i više. Uočena je približno dvostruka do trostruka akumulacija u najnižim koncentracijama lijeka u serumu (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) nakon doza od 140 mg svake 2 nedjelje ili nakon doza od 420 mg primijenjenih mjesečno (Cmin (SD) 11,2 (10,8)), a te najniže koncentracije lijeka u serumu približile su se stanju dinamičke ravnoteže do 12. nedjelje doziranja.

Tokom perioda od 124 nedjelje nijesu primijećene nikakve promjene serumskih koncentracija koje zavise od vremena.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze koda pacijenata sa oštećenjem bubrega. Podaci iz kliničkih ispitivanja evolokumaba nijesu otkrili razliku u farmakokinetici evolokumaba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega u odnosu na pacijente bez oštećenja bubrega.

U kliničkom ispitivanju kod 18 pacijenata koji su imali normalnu funkciju bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 6), ili teško oštećenje bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2, n = 6), ili terminalnu bubrežnu insuficijenciju (engl. end-stage renal disease – ESRD) koji su bili na hemodijalizi (n = 6), izloženost nevezanom evolokumabu, koja je procijenjena putem vrijednosti Cmax nakon primjene jedne subkutane doze od 140 mg, umanjena je za 30% kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i za 45% kod pacijenata sa ESRD koji su bili na hemodijalizi. Izloženost procijenjena na osnovu vrijednosti PIKlast je umanjena za približno 24% kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i za približno 45% kod pacijenata sa ESRD koji su bili na hemodijalizi. Precizan mehanizam PK razlika nije poznat, međutim, razlike u tjelesnoj težini nijesu mogle da objasne te razlike. Pri tumačenju rezultata potrebno je uzeti u obzir neke faktore, uključujući mali uzorak i veliku varijabilnost među ispitanicima. Farmakodinamika i bezbjednost primjene evolokumaba kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i ESRD, su slični kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nijesu postojale klinički značajne razlike u snižavanju nivoa LDLC. Shodno tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega ili pacijenata sa ESRD koji su na hemodijalizi.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stadijum A). Pojedinačne doze evolokumaba od 140 mg primijenjene subkutano ispitane su kod 8 pacijenata sa blagim oštećenjem jetre, 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre i 8 zdravih ispitanika. Utvrđeno je da je izloženost evolokumabu bila niža u odnosu na zdrave ispitanike za oko 4050%. Međutim, početni nivoi PCSK9 kao i stepen i vremenski tok neutralizacije PCSK9 bili su podjednaki između pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre i zdravim dobrovoljcima. To je rezultiralo sličnim vremenskim tokom i opsegom apsolutnog snižavanja LDLCa. Evolokumab nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (ChildPugh stadijum C) (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna težina

Tjelesna težina je bila značajna kovarijabila u populacionoj farmakokinetičkoj analizi, s uticajem na najniže koncentracije evolokumaba, međutim bez uticaja na smanjenje LDLCa. Nakon ponavljane subkutane primjene doze od 140 mg na svake 2 nedjelje, najniže koncentracije u 12. nedjelji bile su 147% više odnosno 70% niže kod pacijenata sa tjelesnom težinom od 69 kg odnosno 93 kg, u odnosu na one kod ispitanika uobičajene težine od 81 kg. Manji uticaj tjelesne težine je primijećen kod ponavljane subkutane primjene evolokumaba u dozama od 420 mg jednom mjesečno.

Ostale posebne populacije

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da nijesu potrebna prilagođavanja doze zavisno od uzrasta, rase ili pola. Farmakokinetika evolokumaba je bila pod uticajem tjelesne težine bez ikakvog značajnog efekta na sniženje nivoa LDLCa. Stoga, prilagođavanja doze nijesu potrebna na osnovu tjelesne težine.

Farmakokinetika lijeka Repatha procijenjena je kod 103 pedijatrijska pacijenta uzrasta od ≥ 10 do < 18 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (HAUSERRCT). Nakon subkutane primjene 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, srednje (SD) najniže koncentracije u serumu iznosile su 22,4 (14,7) mcg/ml, 64,9 (34,4) mcg/ml i 25,8 (19,2) mcg/ml u vremenskim tačkama redom u 12. nedjelji, 22. nedjelji i 24. nedjelji. Farmakokinetika lijeka Repatha procijenjena je kod 12 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 10 do < 18 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (HAUSEROLE). Nakon subkutane primjene 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, srednje (SD) najniže koncentracije u serumu iznosile su 20,3 (14,6) mcg/ml u 12. nedjelji i 17,6 (28,6) mcg/ml u 80. nedjelji.

Evolokumab nije bio karcinogen kod hrčaka pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno. Mutageni potencijal evolokumaba nije ispitan.

Kod hrčaka i makaki majmuna, pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno, nije uočen efekat na mušku ili žensku plodnost.

Kod makaki majmuna pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno, nijesu uočeni efekti na embriofetalni ili postnatalni razvoj (do uzrasta od 6 mjeseci).

Osim smanjenog odgovora antitijela zavisnog od T–ćelija kod makaki majmuna imunizovanih KLHom (engl. Keyhole limpet haemocyanin) poslije 3 mjeseca liječenja evolokumabom, nikakva neželjena dejstva nijesu uočena kod hrčaka (do 3 mjeseca) i makaki majmuna (do 6 mjeseci) pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno. Ciljani farmakološki efekat smanjenih vrijednosti LDLCa i ukupnog holesterola u serumu je uočen u ovim studijama i bio je reverzibilan po prestanku liječenja.

U kombinaciji sa rosuvastatinom tokom 3 mjeseca, nijesu uočena neželjena dejstva kod makaki majmuna pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno. Smanjenje vrijednosti LDLCa i ukupnog holesterola u serumu je bilo izraženije nego što je prethodno primijećeno u liječenju samo evolokumabom i bilo je reverzibilno po prestanku liječenja.

Prolin

Sirćetna kiselina, glacijalna

Polisorbat 80

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine.

Ukoliko se izvadi iz frižidera, lijek Repatha može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C ) u originalnom pakovanju i mora se upotrijebiti u roku od 1 mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjeni injekcioni pen čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Jedan ml rastvora u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu napravljen od stakla tipa I, sa iglom od nerđajućeg čelika prečnika 27 G.

Poklopac igle napunjenog injekcionog pena napravljen je od suve prirodne gume (derivat lateksa, vidjeti dio 4.4).

Pakovanje: 2 napunjena injekciona pena.

Rastvor je potrebno provjeriti prije primjene. Rastvor nemojte primjenjivati ako sadrži čestice, ako je mutan ili ako mu je promijenjena boja. Radi izbjegavanja nelagodnosti na mjestu primjene, prije ubrizgavanja potrebno je sačekati da lijek dostigne sobnu temperaturu (do 25°C). Ubrizgajte sav sadržaj napunjenog injekcionog pena. Napunjeni injekcioni pen je napravljen tako da se kompletan sadržaj primijeni kao fiksna doza.

Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima.