RELVAR ELLIPTA 22mcg + 184mcg prašak za inhalaciju, podijeljen

Astma

Lijek Relvar Ellipta je indikovan za primjenu u redovnoj terapiji astme odraslih osoba i adolescenata starosti 12 godina i starijih, u slučaju kada je opravdana primjena kombinovanog lijeka (dugodjelujući beta2-agonist i inhalacioni kortikosteroid):

• kod pacijenata kod kojih nije ostvarena adekvatna kontrola simptoma primjenom inhalacionih kortikosteroida i primjenom kratkodjelujućih inhalacionih beta2-agonista "po potrebi"

Doziranje

Astma

Odrasle osobe i adolescenti starosti 12 godina i stariji

Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma primijenjena jednom dnevno.

Pacijenti obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta nakon primjene lijeka Relvar Ellipta.

Međutim. potrebno je objasniti pacijentima da je neophodna svakodnevna primjena lijeka Relvar Ellipta u cilju održavanja kontrole simptoma astme, i da svakodnevnu primjenu lijeka nastave čak i ako nema simptoma.

Ukoliko se simptomi pojave u periodu između primjene dvije doze, potrebno je primijeniti inhalacioni, kratkodjelujući beta2-agonista za trenutno ublažavanje simptoma.

Potrebno je razmotriti primjenu početne doze lijeka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma/92 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata starosti 12 godina i više, kod kojih je neophodna primjena male do srednje doze inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa dugodjelujućim beta2-agonistom. Ukoliko se primjenom lijeka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma/92 mikrograma ne uspostavi adekvatna kontrola simptoma bolesti, može se povećati doza primjenom lijeka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma/184 mikrograma, što može dodatno poboljšati kontrolu simptoma astme.

Potrebno je da stanje pacijenata bude redovno kontrolisano od strane ljekara kako bi se primijenila optimalna jačina lijeka Relvar Ellipta i kako bi se isključivo u skladu sa savjetom ljekara, promijenila doza. Potrebno je podesiti dozu lijeka na najmanju dozu kojom se održava efikasna kontrola simptoma astme.

Potrebno je razmotriti primjenu lijeka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma/184 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata starosti 12 godina i više, kojima je potrebna veća doza inhalacionog kortikosteroida u kombinaciji sa dugodjelujućim beta2-agonistom.

Maksimalna preporučena doza lijeka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma/184 mikrograma je jedna inhalacija dnevno.

Pacijentima oboljelim od astme treba primijeniti lijek Relvar Ellipta u jačini koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata i koja odgovara težini oboljenja. Ljekari koji propisuju lijek pacijentima oboljelim od astme, treba da imaju u vidu da je doza od 100 mikrograma flutikazonfuroata primijenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od 250 mikrograma flutikazonpropionata primijenjenoj dva puta dnevno, dok je doza od 200 mikrograma flutikazonfuroata primijenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od 500 mikrograma flutikazonpropionata primijenjenoj dva puta dnevno.

Djeca ispod 12 godina starosti

Nijesu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Relvar Ellipta u terapiji astme kod djece mlađe od 12 godina.

Nema dostupnih podataka.

Posebne grupe pacijenata:

Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Klinička ispitivanjia sprovedena kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre pokazala su povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (vrijednosti i Cmax i PIK) (vidjeti odjeljak 5.2).

Potreban je oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, s obzirom na to da navedeni pacijenti mogu biti u povećanom riziku od pojave sistemskih neželjenih reakcija povezanih sa primjenom kortikosteroida.

Maksimalna doza koja može biti primijenjena pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre je 92 mikrograma/22 mikrograma (vidjeti odjeljak 4.4).

Način primjene:

Lijek Relvar Ellipta je namijenjen isključivo za inhalaciju.

Potrebno je primijeniti lijek svakog dana u isto vrijeme.

Potrebno je da ljekar donese konačnu odluku da li da se lijek primjenjuje uveče ili ujutru.

Ukoliko pacijent zaboravi da primijeni dozu lijeka, sljedeću dozu lijeka je potrebno primijeniti u uobičajeno vrijeme narednog dana.

Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je najmanje jedan sat vremena prije primjene lijeka inhaler izvaditi iz frižidera da se ugrije na sobnoj temperaturi.

Nakon inhalacije, potrebno je da pacijenti isperu usta vodom, koja se potom ispljune.

Ukoliko se inhaler primjenjuje prvi put, nije potrebno provjeriti da li inhaler radi ispravno i nije potrebno posebno pripremiti inhaler za primjenu. Potrebno je pridržavati se detaljnih instrukcija za primjenu inhalera.

Inhaler Ellipta se nalazi u intermedijernom pakovanju koje sadrži kesicu sa desikantom koji služi za smanjivanje količine vlage. Nakon otvaranja intermedijernog pakovanja, kesicu sa desikantom treba baciti.

Pacijente treba savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve dok ne budu spremni za primjenu doze inhalacionim putem.

Inhaler se nalazi u 'zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz intermedijernog pakovanja. Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum upotrebe lijeka predstavlja 6 nedjelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' inhaler ne treba koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.

U daljem tekstu opisano je detaljno uputstvo za primjenu lijeka Relvar Ellipta.

Uputstvo za upotrebu inhalera

Primjena lijeka Relvar Ellipta je kontraindikovana kod pacijenata sa preosjetljivošću (alergijom) na bilo koju od aktivnih ili pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).

Pogoršanje bolesti

Lijek Relvar Ellipta ne bi trebalo primjenjivati u terapiji akutnih simptoma astme kada je potrebna primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora. Učestalija primjena bronhodilatatora kratkog dejstva u cilju ublažavanja simptoma ukazuje na slabljenje kontrole bolesti, pa bi ljekar trebalo da procijeni stanje pacijenata.

Pacijenti sa astmom ne treba da prekidaju terapiju lijekom Relvar Ellipta bez nadzora ljekara, budući da nakon prestanka primjene terapije može doći do ponovne pojave simptoma.

U toku terapije lijekom Relvar Ellipta mogu se javiti neželjena dejstva udružena sa astmom, kao i njene egzacerbacije. Pacijente treba savjetovati da nastave sa primjenom terapije, ali i da potraže savjet ljekara ukoliko se ne uspostavi kontrola simptoma astme ili dođe do njihovog pogoršanja nakon otpočinjanja primjene lijeka Relvar Ellipta.

Paradoksalni bronhospazam

Nakon primjene doze lijeka Relvar Ellipta može doći do pojave paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem vizinga (zviždanja) prilikom disanja. Ukoliko dođe do pojave paradoksalnog bronhospazma, treba odmah primijeniti kratkodjelujući inhalacioni bronhodilatator. Primjenu lijeka Relvar Ellipta odmah treba prekinuti, procijeniti stanje pacijenta i, ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju

Dejstva na kardiovaskularni sistem

Nakon primjene ljekova iz grupe simpatomimetika, kao i nakon primjene lijeka Relvar Ellipta može doći do pojave dejstava na kardiovaskularni sistem, kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole. Prema tome, lijek Relvar Ellipta bi trebalo sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima, ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, kod pacijenata sa nekorigovanom hipokalijemijom ili pacijenata sa predispozicijom za nizak nivo kalijuma u serumu.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre treba primijeniti dozu od 92 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola, i pratiti ih zbog moguće pojave neželjenih dejstava udruženih s primjenom sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljak 5.2).

Sistemska dejstva kortikosteroida

Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primjene bilo kog inhalacionog kortikosteroida, posebno prilikom primjene visokih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Vjerovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo manja u odnosu na primjenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustine kostiju, usporavanje rasta kod djece i adolescenata, kataraktu i glaukom i rjeđe niz psiholoških pojava ili promjena u ponašanju, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod djece).

Lijek Relvar Ellipta treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim infekcijama.

Hiperglikemija

Postoje izvještaji o povećanju nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom, pa bi navedeno trebalo imati u vidu prilikom propisivanja lijeka pacijentima sa anamnezom dijabetes melitusa.

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP

Povećana učestalost pneumonije zabilježena je kod pacijenata sa HOBP koji su uzimali terapiju lijekom Relvar Ellipta. Takođe, povećana je učestalost pneumonije koje su zahtijevale hospitalizaciju pacijenta. U pojedinim slučajevima pneumonije je bila fatalna (vidjeti odjeljak 4.8). Ljekari moraju pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP s obzirom na to da se klinička manifestacija takvih infekcija podudara sa simptomima egzacerbacije HOBP. Faktori rizika za nastanak pneumonije kod pacijenata sa HOBP koji su

na terapiji lijekom Relvar Ellipta uključuju aktivne pušače, pacijente sa pneumonijom u anamnezi, pacijente čiji je indeks tjelesne mase (BMI < 25 kg/m2) i pacijente sa (forsiranim ekspiratornim volumenom) FEV1 <

50% od referentne vrijednosti. Potrebno je uzeti u obzir navedene faktore rizika prilikom propisivanja lijeka, a terapiju lijekom treba ponovo procijeniti u slučaju pojave pneumonije.

Lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma nije indikovan za primjenu kod pacijenata sa HOBP. Ne postoji dodatna korist od primjene lijeka u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma u odnosu na primjenu lijeka jačine 22 mikrograma/92 mikrograma, međutim, postoji mogući povećan rizik od neželjenih dejstava povezanih sa primjenom sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom bila je česta pri primjeni veće doze. Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom koji primjenjuju lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na incidencu pneumonije kod pacijenata koji primjenjuju lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/92 mikrograma ili placebo (vidjeti odjeljak 4.8). Faktori rizika nijesu identifikovani.

Pomoćne supstance

Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Nije vjerovatna pojava klinički značajnih interakcija posredovanih flutikazonfuroatom/vilanterolom pri primjeni kliničkih doza, usljed male koncentracije lijeka u krvi postignute nakon inhalacione primjene.

Interakcija sa beta blokatorima

Primjena beta2-adrenegričkih blokatora može oslabiti ili antagonizovati dejstvo beta2-adrenegričkih agonista. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu neselektivnih i selektivnih beta2-adrenegričkih blokatora, osim ukoliko postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.

Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima

Flutikazonfuroat i vilanterol se veoma brzo eliminišu intenzivnim metabolizmom prvog prolaza posredovanjem citohroma P450 3A4.

Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene lijeka sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima (npr ketokonazol, ritonavir) s obzirom na to da postoji rizik od povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu i vilanterolu, i stoga potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu. U okviru kliničkog ispitivanja interakcije lijeka s inhibitorom CYP 3A4 nakon ponovljenog doziranja, sprovedenom na zdravim ispitanicima primijenjena je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (22 mikrograma/184 mikrograma) i jakog CYP 3A4 inhibitora ketokonazola (400mg). Istovremena primjena dovela je do porasta srednje vrijednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata za 36% i srednje vrijednosti Cmax za 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem od 27% ponderisane srednje vrijednosti kortizola u serumu izmjerene unutar 24 časa. Istovremena primjena dovela je do porasta srednje vrijednosti PIK(0-t) vilanterola za 65% i srednje

vrijednosti Cmax za 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih dejstava beta2-adrenegričkih agonista na srčani ritam, nivo kalijuma u krvi ili QTcF interval.

Interakcija sa P-glikoprotein inhibitorima

Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). U okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja istovremene primjene vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina, kao i verapamila, umjerenog inhibitora CYP3A4, sprovedenom na zdravim ispitanicima, nije pokazan značajni uticaj na farmakokinetiku vilanterola. Nijesu sprovedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-glikoproteina i flutikazonfuroatom.

Primjene ljekova iz grupe simpatomimetika

Istovremena primjena drugih ljekova iz grupe simpatomimetika (pojedinačno ili u kombinovanoj terapiji) može dovesti do pojačanog ispoljavanja neželjenih dejstava lijeka Relvar Ellipta. Lijek Relvar Ellipta ne treba primjenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim dugodjelujućim beta2-adrenegričkim agonistima ili ljekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenegričke agoniste.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženostima koje nijesu klinički značajne (vidjeti odjeljak 5.3). Ne postoje podaci ili su dostupni podaci ograničeni o primjeni flutikazonfuroata i vilanterol trifenetata kod trudnica.

Primjenu lijeka Relvar Ellipta u periodu trudnoće treba razmotriti samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika po fetus.

Dojenje

Ne postoji dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili vilanterol trifenatata i/ili njihovih metabolita u humano mlijeko. Međutim, detektovano je prisustvo ostalih kortikosteroida i beta2-adrenegričkih agonista u humanom mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Nije moguće isključiti rizik za odojčad.

Neophodno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu primjene terapije lijekom Relvar Ellipta uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.

Fertilnost

Nema podataka o uticaju primjene flutikazonfuroata ili vilanterola na fertilnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj flutikazonfuroata ili vilanterol trifenatata na fertilnost.

Primjena flutikazonfuroata ili vilanterola ima neznatan ili nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Podaci dobijeni iz velikog kliničkog ispitivanja astme i HOBP, korišćeni su u cilju određivanja učestalosti pojave neželjenih dejstava udruženih sa primjenom kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol. U kliničkom razvojnom programu u cilju objedinjene procjene neželjenih dejstava bilo je uključeno ukupno 7034 ispitanika sa astmom, dok je u kliničkom razvojnom programu u cilju objedinjene procjene neželjenih dejstava pacijenata sa HOBP bilo uključeno ukupno 6237 ispitanika.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva udružena s primjenom flutikazonfuroata i vilanterola bila su glavobolja i nazofaringitis. Sa izuzetkom pneumonije i fraktura, bezbjednosni profil kod pacijenata sa astmom i HOBP je bio sličan. U toku kliničkih ispitivanja, načešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata sa HOBP bila su pneumonija i frakture.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, navedena su u daljem tekstu, prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česta ( ≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti simptoma.

*, ** Vidjeti u nastavku odjeljak ''Opis navedenih neželjenih reakcija''

Opis navedenih neželjenih reakcija

Pneumonija

U objedinjenoj analizi dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod ispitanika sa HOBP koji su u prethodnih godinu dana imali egzacerbaciju bolesti (n=3255), broj prijavljenih neželjenih dejstava –pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 97.9 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 85.7 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 42.3 u grupi kojoj je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola. Broj prijavljenih neželjenih dejstava – težak oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 33.6 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 35.5 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 7.6 u grupi kojoj je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola, dok je broj prijavljenih neželjenih dejstava – ozbiljan oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 35.1 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 42.9 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 12.1 u grupi kojoj je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola. Na kraju, incidenca pojave pneumonije sa smrtnim ishodom u slučajevima kada je izloženost prilagođena, iznosila ja 8.8 prilikom primjene 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola u odnosu na 1.5 prilikom primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 0 prilikom primjene 22 mikrograma vilanterola.

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034 ispitanika), incidenca pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosila je 18.4 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola u odnosu na 9.6 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 8.0 u grupi kojoj je primijenjen placebo.

Frakture

U dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod ukupno 3255 ispitanika sa HOBP ukupna incidenca pojave frakture kostiju bila je manja u svim grupama kojima je primijenjena terapija, sa povećanom incidencom (2%) u svim grupama kojima je primijenjen lijek Relvar Ellipta u odnosu na grupe kojima je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola (<1%). Iako je incidenca pojave fraktura veća u grupama kojima je primijenjen lijek Relvar Ellipta u odnosu na grupe kojima je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola, frakture koje su po pravilu udružene s primjenom kortikosteroida (npr kompresija kičmene moždine/frakture grudnih i lumbalnih kičmenih pršljenova, fraktura kuka i acetabuluma) zabilježene su kod manje od 1% ispitanika kojima su primijenjeni lijek Relvar Ellipta i vilanterol.

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034 ispitanika), incidenca pojave fraktura bila je manja od 1%, i obično udružena s traumom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi i znaci predoziranja

Predoziranje flutikazonfuroat/vilanterolom može dovesti do pojave znakova i simptoma usljed dejstva pojedinačnih komponenti, uključujući one zabilježene prilikom predoziranja drugim beta2-adrenegričkim agonistima i koji su u skladu sa poznatim dejstvima inhalacionih kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4.4).

Terapija predoziranja

Ne postoji specifična terapija predoziranja flutikazonfuroat/vilanterolom. Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primijeniti suportivnu terapiju uz adekvatno praćenje po potrebi.

Primjenu kardioselektivnih beta blokatora treba razmotriti samo kod klinički značajnih, teških oblika predoziranja vilanterolom kod kojih primjena suportivnih mjera nije dovela do poboljšanja. Kardioselektivne beta blokatore treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa bronhospazmom u anamnezi.

Dalje zbrinjavanje treba da bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u skladu sa preporukama nacionalnog centra za trovanja, ukoliko postoji.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivne plučne bolesti; Adrenergici u kombinaciji sa kortikosteroidima ili drugim ljekovima, osim antiholinergika

ATC kod: R03AK10

Mehanizam dejstva:

Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dvije grupe ljekova (sintetički kortikosteroid i selektivni, dugodjelujući beta2-adrenegrički agonist).

Farmakodinamska dejstva

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat je sintetski trifluorirani kortikosteroid sa veoma snažnim antiinflamatornim svojstvima. Precizan mehanizam dejstva kojim flutikazonfuroat djeluje na simptome astme i HOBP nije poznat. Pokazano je da kortikosteroidi imaju širok spektar dejstva na više vrsta ćelija (npr. eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore (npr. citokine i hemokine koji su uključeni u proces inflamacije).

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat je selektivni, dugodjelujući, beta2-adrenegrički agonist (LABA).

Farmakološka dejstva ljekova iz grupe beta2-adrenegričkih agonista, uključujući vilanterol trifenatat, mogu se djelimično pripisati stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični 3’,5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povećanje nivoa cikličnog AMP uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje medijatora, koji učestvuju u reakcijama trenutne preosjetljivosti, iz ćelija, posebno iz mastocita.

Interakcije na molekularnom nivou između kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-adrenegričkih agonista (LABA), kojima steroidi aktiviraju gene za ekspresiju beta2 receptora, dovode do povećanja broja receptora i njihove osjetljivosti, dok dugodjelujući, beta2-adrenegrički agonisti (LABA) pripremaju glukokortikoidni receptor za steroid zavisnu aktivaciju i pospješuju ulaz kompleksa glukokortikoida i glukokortikoidnog receptora u jezgro ćelije. Navedena sinergistička dejstva reflektuju se povećanom antiinflamatornom aktivnošću, što je i pokazano in vitro i in vivo u različitim tipovima inflamatornih ćelija koje su značajne za patofiziologiju i astme i HOBP. U ispitivanjima biopsije vazdušnih puteva uz primjenu flutikazonfuroata i vilanterola takođe je pokazano sinergističko dejstvo kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-adrenegričkih agonista (LABA) pri kliničkim dozama ljekova primijenjenih pacijentima sa HOBP.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Astma

U tri randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) u različitom trajanju, procjenjivana je bezbjednost i efikasnost kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol kod odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistentnom astmom. Svi ispitanici su primjenjivali inhalacioni kortikosteroid ili uz primjenu dugodjelujućih, beta2-adrenegričkih agonista (LABA) ili bez primjene LABA unutar perioda od 12 nedjelja i prije prve posjete ljekaru. U okviru HZA106837 ispitivanja svi pacijenti su imali najmanje jednu egzacerbaciju bolesti unutar perioda od godinu dana prije prve posjete ljekaru, koja je zahtijevala primjenu terapije oralnim kortikosteroidima. U okviru HZA106827 ispitivanja, u trajanju od 12 nedjelja, procjenjivana je efikasnost primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola [n=201] i 92 mikrograma flutikazonfuroata [n=205] u odnosu na placebo [n=203] primijenjenih jednom dnevno. U okviru HZA106829 ispitivanja, u trajanju od 24 nedjelje, procjenjivana je efikasnost primjene 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola [n=197] i 184 mikrograma flutikazonfuroata [n=194] primijenjenih jednom dnevno u odnosu na primjenu 500 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno [n=195].

U okviru HZA106827/HZA106829 ispitivanja ko-primarni ciljevi ispitivanja efikasnosti bili su promjene od početne vrijednosti (prije primjene bronhodilatatora i prije primjene doze lijeka) FEV1 pri kliničkoj posjeti na kraju perioda primjene terapije kod svih ispitanika, kao i ponderisana srednja vrijednost FEV1, mjerena tokom 24 časa nakon primjene lijeka, dobijena u podgrupi ispitanika na kraju perioda primjene terapije. Promjena od početne vrijednosti izražene u procentima, 24-časovnih perioda bez primjene terapije za brzo uklanjanje simptoma, u toku terapije bila je sekundarni cilj ispitivanja sa statističkom snagom. Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih ciljeva ispitivanja dati su u daljem tekstu u okviru tabele 1.

Tabela 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih ciljeva ispitivanja efikasnosti u ispitivanjima HZA106827 i HZA106829

U okviru ispitivanja HZA106837, ispitanicima je primijenjena terapija u različitom trajanju (od najmanje 24 nedjelje do najviše 76 nedjelja, s tim da je većina ispitanika uzimala terapiju najmanje 52 nedjelje). U okviru ispitivanja HZA106837, ispitanici su slučajno odabirani u cilju primjene jednom dnevno ili 92 mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola [n=1009] ili 92 mikrograma flutikazonfuroata [n=1010],

pojedinačno. Primarni cilj ispitivanja HZA106837 bio je utvrđivanje vremena do prve pojave teške egzacerbacije astme. Teška egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida u trajanju od najmanje 3 dana ili hospitalizaciju pacijenta ili posjetu službi hitne medicinske pomoći usljed astme koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida. Prilagođena srednja

vrijednost promjene najniže vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost takođe je procjenjivana kao ključni sekundarni cilj.

U okviru ispitivanja HZA106837 rizik za pojavu teške egzacerbacije astme u grupi ispitanika kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola je smanjen za 20% u odnosu na grupu kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (hazard ratio 0.795, p=0.036 95% CI 0.642; 0.985). Stopa pojave teške egzacerbacije astme pacijent/godina iznosila je 0.19 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (približno 1 na svakih pet godina) i 0.14 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola (približno 1 na svakih sedam godina). Odnos stope pojave egzacerbacije prilikom primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola i stope pojave egzacerbacije prilikom primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno iznosio je 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Navedeno predstavlja smanjenje od 25% u stopi pojave teške egzacerbacije astme kod pacijenata kojima je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola u odnosu na pacijente kojima je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (p= 0.014). Bronhodilatatorno dejstvo kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol u trajanju od 24 časa održano je unutar jednogodišnjeg perioda primjene terapije bez znakova smanjenja efikasnosti (bez pojave tahifilakse). Primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola je dosljedno demonstrirano poboljšanje od 83ml do 95ml u najnižoj vrijednosti FEV1 u 12., 36., i 52. nedjelji i u trenutku postizanja krajnjeg ishoda u odnosu na primjenu 92 mikrograma flutikazonfuroata (p<0,001 95% CI 52, 126 ml u trenutku postizanja krajnjeg ishoda). U grupi ispitanika kojima je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola 44% pacijenata je bilo dobro kontrolisano (ACQ7≤0.75) na kraju primjene terapije u odnosu na 36% pacijenata u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (p<0.001 95% CI 1.23; 1.82).

Ispitivanja u odnosu na primjenu kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat

U okviru ispitivanja (HZA113091), u trajanju od 24 nedjelje, sprovedenom kod adolescenata i starijih ispitanika sa perzistentnom astmom, primjena 92 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola jednom dnevno uveče, i 50 mikrograma salmeterola/ 250 kimrograma flutikazonpropionata primijenjene dva puta dnevno, dovela je do poboljšanja plućne funkcije u odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderisane srednje vrijednosti 24-časovnog FEV1 od 341ml (flutikazonfuroat/ vilanterol) i 377ml (salmeterol/ flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije unutar perioda od 24 časa prilikom primjene obije terapije. Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 37ml između grupa nije bila statistički značajna (p=0.162). Što se tiče najniže srednje vrijednosti FEV1, ispitanici u grupi kojoj je primijenjen flutikazonfuroat/vilanterol ostvarili su promjenu od 281ml (srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne vrijednosti, dok su ispitanici u grupi kojoj je primijenjen salmeterol/flutikazonpropionat ostvarili su promjenu od 300mL; (razlika u prilagođenoj srednjoj vrijednosti od 19ml (95% CI: -0.073; 0.034) nije bila statistički značajna (p=0.485)).

Nijesu sprovedena komparativna ispitivanja sa primjenom kombinovanog preparata salmeterol/ flutikazonpropionat ili sa drugim kombinacijama inhalacionih kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-adrenegričkih agonista kojima bi se na odgovarajući način uporedili efekti na egzacerbaciju astme.

Monoterapija flutikazonfuroatom

U okviru randomizovanog, dvostruko slijepog, placebo kontrolisanog ispitivanja (FFA112059), u trajanju od 24 nedjelje, procjenjivana je bezbjednost i efikasnost primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata, primijenjenog jednom dnevno [n=114] i 250 mikrograma flutikazonpropionata, primijenjenog dva puta dnevno [n=114] u odnosu na placebo [n=115] kod adolescenata i starijih ispitanika sa perzistentnom astmom. Svi ispitanici su prethodno morali da primaju stabilnu dozu inhalacionog kortikosteroida u trajanju od najmanje 4 nedjelje prije prve posjete ljekaru (kontrolni pregled), dok primjena dugodjelujućih beta2-adrenegričkih agonista nije bila dozvoljena unutar perioda od 4 nedjelje prije prve posjete ljekaru. Primarni cilj ispitivanja je bila promjena od početne najniže vrijednosti FEV1 (prije primjene bronhodilatatora i prije primjene lijeka) pri kliničkoj posjeti ljekaru na kraju perioda primjene lijeka. Promjena u procentima 24 časovnih perioda bez primjene terapija za ublažavanje simptoma u toku primjene terapije unutar perioda od 24 časa bila je sekundarni cilj ispitivanja sa statističkom snagom. Primjena flutikazonfuroata u periodu od 24 nedjelje, dovela je do povećanja najniže vrijednosti FEV1 za 146ml (95% CI 36, 257mL, p=0.009) u odnosu na placebo, dok je primjena flutikazonpropionata dovela do povećanja najniže vrijednosti FEV1 za 145ml (95% CI 33, 257ml, p=0.011). Primjenom flutikazonfuroata povećan je procenat 24-časovnog perioda bez primjene terapije za 14.8% (95% CI 6.9; 22.7, p<0.001) u odnosu na placebo, dok je primjenom flutikazonpropionata povećan procenat 24-časovnog perioda bez primjene terapije za 17.9% (95% CI 10.0; 25.7, p<0.001) u odnosu na placebo.

Ispitivanje s alergenima

U okviru placebo kontrolisanog, četvorosmjernog unakrsnog ispitivanja ponovljenih doza (HZA113126), kod ispitanika sa umjerenom astmom, procjenjivano je bronhoprotektivno dejstvo primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola na rani i kasni astmatični odgovor na inhalirani alergen. Slučajnim odabirom, ispitanicima je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 92 mikrograma flutikazonfuroata, 22 mikrograma vilanterola ili placebo jednom dnevno, unutar perioda od 21 dan, nakon čega su, sat vremena nakon primjene posljednje doze lijeka, ispitanici bili izloženi alergenu. Korišćeni su kućne grinje, djelovi mačje kože i dlaka, polen breze; odabir alergena je zasnovan na individualnim rezultatima screening testova. Vrijednosti FEV1 dobijene serijom mjerenja poređene su sa vrijednostima FEV1 dobijenim prije izlaganja alergenu i nakon inhalacije fiziološkog rastvora (početna vrijednost). Uopšteno, najbolji efekat na rani astmatični odgovor uočen je nakon primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola u poređenju sa primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata pojedinačno ili sa primjenom 22 mikrograma vilanterola pojedinačno. Primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, kao i primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata iskorijenjen je kasni asmatički odgovor u odnosu na primjenu vilanterola pojedinačno. Primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola obezbjeđuje se značajno veća zaštita od bronhijalne hiperreaktivnosti izazvane alergenom u odnosu na primjenu flutikazonfuroata ili vilanterola pojedinačno, što je procijenjeno 22. dana testiranja metaholinom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove (EMA) je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primjene lijeka Relvar Ellipta u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (za informacije o pedijatrijskoj primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata nakon inhalacione primjene u obliku kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol iznosila je u prosjeku oko 15.2% dok je apsolutna bioraspoloživost vilanterola nakon inhalacione primjene u obliku kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol iznosila u prosjeku oko 27.3%. Oralna bioraspoloživost i flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u prosjeku 1.26% za flutikazonfuroat, odnosno <2% za vilanterol. S obzirom na nisku oralnu bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu nakon inhalacione primjene je prvenstveno usljed resorpcije inhaliranog dijela doze koja se oslobađa u pluća.

Distribucija

Nakon intravenske primjene i flutikazonfuroat i vilanterol se intenzivno raspodjeljuju sa prosječnim volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 661 l (flutikazonfuroat), odnosno 165 l (vilanterol).

I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj mjeri vezuju za crvena krvna zrnca. Nivo vezivanja i flutikazonfuroata i vilanterola za proteine plazme kod ljudi, u in vitro uslovima, je visok, u prosjeku >99.6% i 93.9%. Nije zabilježeno smanjenje obima vezivanja za proteine plazme u in vitro uslovima kod ispitanika sa oštećenjem bubrega ili jetre.

Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati P-glikoproteina (P-gp), međutim, smatra se da je malo vjerovatno da će istovremena primjena kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol sa P-gp inhibitorima dovesti do izmjene sistemske izloženosti flutikazonfuroata ili vilanterola, s obzirom na to da se oba molekula dobro resorbuju.

Biotransformacija

Na osnovu podataka dobijenih u in vitro ispitivanjima, u glavnim metaboličkim putevima kod ljudi, metabolizam flutikazonfuroata i vilanterola se odvija uglavnom posredstvom CYP 3A4 enzima.

Flutikazonfuroat se prvenstveno metaboliše putem hidrolize Sfluorometil karbotioat grupe na metabolite sa značajno umanjenim kortikosteroidnim dejstvom. Vilanterol se prvenstveno metaboliše putem Odealkilacije na niz metabolita sa značajno smanjenim 1 i 2agonističkim dejstvom.

Eliminacija

Nakon oralne primjene kod ljudi, flutikazonfuroat se uglavnom eliminiše metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju gotovo isključivo putem fecesa, dok se <1% pronađene doze, obilježene radioizotopima izlučilo putem urina.

Nakon oralne primjene kod ljudi, vilanterol se uglavnom eliminiše metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju putem urina i fecesa; na osnovu rezutata ispitivanja sprovedenog kod ljudi nakon oralne primjene doze obilježene radioizotopima približno 70% metabolita se izlučuje putem urina, dok se približno 30%

metabolita izlučuje putem fecesa. Prividno poluvrijeme eliminacije vilanterola u plazmi, nakon primjene jedne doze kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol inhalacionim putem u prosjeku iznosi oko 2.5h. Efektivno poluvrijeme akumulacije vilanterola, određeno nakon inhalacione primjene ponovljenih doza 25 mikrograma vilanterola iznosi 16h kod ispitanika sa astmom, odnosno 21.3h kod ispitanika sa HOBP.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod adolescenata (starosti 12 godina ili starijih).

Nije ispitivana farmakokinetika flutikazonfuroat/vilanterola kod pacijenata mlađih od 12 godina. Bezbjednost i efikasnost primjene kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol kod djece mlađe od 12 godina još uvijek nijesu ustanovljene.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe (65 godina i starije)

Uticaj životnog doba na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola ustanovljen je u okviru ispitivanja faze III kod ispitanika sa HOBP ili astmom. Nije dokazan uticaj životne dobi (12-84) na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola kod ispitanika sa astmom.

Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod ispitanika sa astmom, kao i kod ispitanika sa HOBP.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U okviru kliničkih farmakoloških ispitivanja kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol pokazano je da teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30ml/min) ne dovodi do značajno veće izloženosti flutikazonfuroatu, vilanterolu kao ni kortikosteroidima ili beta2 agonistima sa izraženijim sistemskim efektima u odnosu na zdrave ispitanike.

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije.

Uticaj hemodijalize nije ispitivan.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nakon primjene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol unutar perioda od 7 dana, uočeno je povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (do tri puta mjereno u odnosu na PIK(0-24)) kod ispitanika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C nivo oštećenja) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B nivo oštećenja; kombinacija 184 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola) bilo je povezano sa prosječnim smanjenjem koncentracije kortizola u serumu od 34% u odnosu na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu prilikom primjene uobičajenih doza bila je slična kod ispitanika sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B ili C nivo oštećenja).

Nakon primjene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol unutar perioda od 7 dana, nije uočeno značajno povećanje sistemske izloženosti vilanterolu (u odnosu na Cmax i PIK) kod ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C nivo oštećenja).

Nije zabilježen klinički značajan uticaj primjene kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol na sistemska dejstva beta adrenergičkih ljekova (srčani ritam ili nivo kalijuma u krvi) kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (22 mikrograma vilanterola) ili kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (12.5 mikrograma vilanterola) u odnosu na zdrave ispitanike.

Ostale posebne populacije pacijenata

Kod ispitanika sa astmom, predviđene vrijednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u prosjeku od 33% do 53% veće u odnosu na ispitanike ostalih rasa. Međutim, ne postoje dokazi da je povećana sistemska izloženost u navedenoj populaciji udružena sa povećanim uticajem na izlučivanje kortizola putem urina unutar perioda od 24 časa. U prosjeku, predviđeno je da vrijednost Cmax vilanterola bude od 220 do 287% veća kod ispitanika azijskog porijekla u odnosu na ispitanike ostalih rasa, dok je PIK(0-24) slične vrijednosti. Međutim, ne postoje dokazi da je navedena povećana vrijednost Cmax dovela do klinički značajnog uticaja na srčani ritam.

Uticaj pola, težine i indeksa tjelesne mase

Ne postoje dokazi o uticaju pola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku flutikazonpropionata na osnovu podataka iz faze III populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 1213 ispitanika sa astmom (712 ispitanika je ženskog pola).

Ne postoje dokazi o uticaju pola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku vilanterola na osnovu podataka iz populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 856 ispitanika sa astmom (500 ispitanika je ženskog pola).

Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu pola pacijenta, tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase.

Farmakološka i toksikološka dejstva zabilježena prilikom primjene flutikazonfuroata ili vilanterola u okviru pretkliničkih ispitivanja su dejstva koja su uobičajeno povezana sa dejstvima glukokortikoida ili beta2 agonista. Primjena flutikazonfuroata u kombinovanoj terapiji sa vilanterolom nije dovela do pojave novih značajnih toksičnih efekata.

Genotoksičnost i kancerogenost

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnim ispitivanjima, niti kancerogenim u okviru ispitivanja inhalacione primjene u životnom ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima sličnim onima prilikom primjene najveće preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.

Vilanterol trifenatat

U okviru ispitivanja genske toksičnosti vilanterol (u obliku alfa-fenilcinamata) i trifenilsirćetna kiselina nijesu pokazali genotoksični efekat, ukazujući na to da vilanterol (u obliku trifenatata) ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.

U skladu sa rezultatima za ostale beta2-agoniste, u okviru ispitivanja inhalacione primjene u životnom ciklusu, vilanterol trifenatat je doveo do proliferativnog dejstva na reproduktivni trakt kod ženki pacova i miševa, kao i hipofizu pacova. Nije uočeno povećanje incidence tumora kod pacova ili miševa pri izloženostima koje su 2 ili 30 puta veće od izloženosti postignute pri primjeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.

Reproduktivna toksičnost

Flutikazonfuroat

Dejstvo flutikazonfuroata u kominovanoj primjeni sa vilanterolom, uočeno pri inhalacionoj primjeni kod pacova, bilo je slično dejstvu uočenom prilikom primjene flutikazonfuroata pojedinačno.

Primjena flutikazonfuroata nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova ili kunića, ali je dovela do usporenja rasta kod pacova i prekida graviditeta kod kunića, pri primjeni toksičnih doza. Nijesu uočeni efekti na razvoj kod pacova pri izloženostima približno tri puta većim od onih postignutih pri primjeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.

Vilanteroltrifenatat

Primjena vilanterol trifenetata nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova. U okviru ispitivanja inhalacione primjene kod kunića, primjena vilanterol trifenatata je dovela do dejstava sličnih onima koja su uočena prilikom primjene drugih beta2 agonista (rascjep nepca, otvoreni kapci, nesrastanje segmenata grudne kosti i fleksura/malrotacije ekstremiteta). Nakon subkutane primjene, nijesu uočena dejstva pri izloženostima koje su 84 puta veće od onih postignutih pri primjeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.

Primjenom flutikazonfuroata, kao i primjenom vilanterol nijesu uočeni štetni efekti na fertilnost kao i na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova.

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Nije primjenljivo.

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja: 6 nedjelja

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Upotrijebiti unutar 6 nedjelja nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja.

Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Odmah nakon otvaranja intermedijernog pakovanja upisati datum upotrebe lijeka.

Inhaler svijetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta žute boje i brojačem doza u intermedijernom pakovanju od višeslojne folije koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje. Intermedijerno pakovanje je zatvoreno folijom koja se može odlijepiti.

U okviru inhalera nalaze se dvije višeslojne aluminijumske folije sa 30 doza lijeka.

Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena, polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti dio 4.2.

Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije lijeka, doza lijeka će se osloboditi. Oslobođena doza lijeka će ostati unutar inhalera, i neće biti dostupna za inhalaciju.

Ne postoji mogućnost uzimanja veće količine ili dvostruke doze lijeka prilikom jedne inhalacije lijeka.

-5715627380Brojač doza pokazuje koliko je doza ostalo u inhaleru.Prije prvog korišćenja inhalera, brojač doza pokazuje tačno 30 doza.Nakon svakog otvaranja poklopca broj doza se smanjuje za 1 dozu.Kada ostane manje od 10 doza polovina brojača doza je označena crvenom bojom. Nakon oslobađanja posljednje doze lijeka, polovina brojača doza je označena crvenom bojom i brojač pokazuje 0. Vaš inhaler je prazan.Ukoliko ponovo otvorite poklopac brojač doza će biti potpuno obojen crveno.00Brojač doza pokazuje koliko je doza ostalo u inhaleru.Prije prvog korišćenja inhalera, brojač doza pokazuje tačno 30 doza.Nakon svakog otvaranja poklopca broj doza se smanjuje za 1 dozu.Kada ostane manje od 10 doza polovina brojača doza je označena crvenom bojom. Nakon oslobađanja posljednje doze lijeka, polovina brojača doza je označena crvenom bojom i brojač pokazuje 0. Vaš inhaler je prazan.Ukoliko ponovo otvorite poklopac brojač doza će biti potpuno obojen crveno.2537460208280Nakon svakog otvaranja poklopca, oslobađa se doza lijeka za inhalaciju 00Nakon svakog otvaranja poklopca, oslobađa se doza lijeka za inhalaciju

Otvorite poklopac inhalera ukoliko ste spremni da uzmete dozu lijeka. Nemojte tresti inhaler.

• Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''.

Doza lijeka je sada spremna za primjenu. Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde.

• Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhaler neće osloboditi dozu lijeka. Potražite savjet farmaceuta.

2242185600710Otvor za vazduh00Otvor za vazduh2242185269875Nastavak za usta00Nastavak za usta520704445000

• Držite inhaler dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je moguće.

Nemojte izdisati u inhaler.

• Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama.

Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.

2242185279400Postavite nastavak za usta između usana uz označeni rub i čvrsto ga pritisnite.Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.00Postavite nastavak za usta između usana uz označeni rub i čvrsto ga pritisnite.Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.5207027940000

• Udahnite jednom dugo, ravnomjerno i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete (najmanje 34 sekunde).
• Izvadite inhaler iz usta.
• Lagano izdahnite vazduh.

Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i ukoliko koristite inhaler na pravilan način.

Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite nastavak za usta suvom tkaninom prije zatvaranja poklopca.

• Povucite poklopac prema gore koliko je moguće kako biste prekrili nastavak za usta.
• Isperite usta vodom nakon korišćenja inhalera.

Na taj način smanjićete mogućnost pojave gljivične infekcije i promuklosti

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika Britanija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2016. godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Relvar® Ellipta®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 92 mikrograma, inhaler, 30 doza: 2030/16/47 – 345 od 11.01.2016. godine

Relvar® Ellipta®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 184 mikrograma, inhaler, 30 doza: 2030/16/48 – 346 od 11.01.2016. godine

Rok upotrebe

2 godine

Lijek Relvar Ellipta ne koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju lijeka. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan naznačenog mjeseca.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 nedjelja

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Čuvati na temperaturi do 25° C.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage; ne otvarati pakovanje lijeka do početka primjene.

Nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja, inhaler se može upotrijebiti unutar 6 nedjelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru, u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Odmah nakon otvaranja intermedijernog pakovanja upisati datum upotrebe lijeka.

Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.

Ljekove ne odlagati putem otpadnih voda ili otpada iz domaćinstva. Posavjetujte se sa Vašim farmaceutom kako da odložite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek Relvar Ellipta

• Aktivne supstance:

Lijek Relvar Ellipta sadrži dvije aktivne supstance: flutikazon furoat i vilanterol. Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka koja se oslobodi iz nastavka za usta) od 92 ili 184 mikrograma flutikazon furoata i 22 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol trifenatata).

• Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat; magnezijum stearat.

Kako izgleda lijek Relvar Ellipta i sadržaj pakovanja

Prašak bijele boje u inhaleru svjetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta žute boje i brojačem doza.

Inhaler se nalazi u intermedijernom pakovanju od višeslojne folije koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage unutar pakovanja. Nakon što jednom skinete foliju sa intermedijernog pakovanja, odstranite kesicu sa sredstvom za sušenje - nemojte je jesti ili inhalirati. Intermedijerno pakovanje je zatvoreno folijom koja se može odlijepiti. Nakon otvaranja, nije potrebno čuvati lijek u intermedijernom pakovanju.

U okviru inhalera nalaze se dvije višeslojne aluminijumske folije sa 30 doza lijeka.

Uputstvo za upotrebu inhalera

Šta je inhaler Ellipta

Prije prve primjene inhalera Ellipta ne treba provjeriti da li inhaler radi ispravno i ne treba posebno pripremati inhaler za primjenu. Potrebno je samo pridržavati se uputstva za upotrebu inhalera.

Inhaler se nalazi u intermedijernom pakovanju koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage unutar pakovanja. Nakon otvaranja bacite kesicu sa sredstvom za sušenje - nemojte je jesti ili inhalirati.

Nakon otvaranja intermedijernog pakovanja, inhaler će biti u “zatvorenom” položaju. Nemojte otvarati inhaler dok ne budete spremni za primjenu doze. Nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja, na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum upotrebe lijeka predstavlja 6 nedjelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' inhal se više ne smije koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.