RECARBRIO 500mg + 500mg + 250mg prašak za rastvor za infuziju

Lijek RECARBRIO je indikovan za:

• Liječenje bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP), kod odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
• Liječenje bakterijemije koja je povezana, ili se sumnja da je povezana sa HAP ili VAP, kod odraslih.
• Liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima kod odraslih pacijenata sa ograničenim mogućnostima za liječenje (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Preporučuje se da se lijek RECARBRIO primjeni za liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima kod odraslih pacijenata sa ograničenim mogućnostima liječenja tek nakon savjetovanja sa ljekarom koji ima odgovarajuće iskustvo u liječenju infektivnih bolesti.

Doziranje

U Tabeli 1 navedena je preporučena intravenska doza za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Tabela 1: Preporučena intravenska doza za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min1,2

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijentima sa CrCl manjim od 90 ml/min potrebno je smanjiti dozu lijeka RECARBRIO kako je navedeno u Tabeli 2. Kod pacijenata sa fluktuirajućom funkcijom bubrega potrebno je pratiti CrCl.

Tabela 2: Preporučene intravenske doze za pacijente sa CrCl < 90 ml/min

Pacijenti sa CrCl manjim od 15 ml/min ne smeju da primaju lijek RECARBRIO osim ako se tokom 48 sati ne sprovede hemodijaliza. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka RECARBRIO kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost imipenema/cilastatina/relebaktama kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Intravenska upotreba.

Lijek RECARBRIO se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.

Prije intravenske infuzije, lijek RECARBRIO se mora rekonstituisati (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6).

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Preosjetljivost na bilo koji drugi antibakterijski lijek iz grupe karbapenema.

Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija na koži) na bilo koju drugu vrstu antibakterijskih ljekova iz grupe beta laktama (npr. peniciline, cefalosporine ili monobaktame) (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

Kod pacijenata koji su primali beta laktame prijavljene su ozbiljne i u nekim slučajevima smrtonosne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Veća je verovatnoća pojave tih reakcija kod osoba koje u istoriji bolesti imaju preosjetljivost na više alergena. Prije početka liječenja lijekom RECARBRIO potrebno je pažljivo istražiti prethodne reakcije preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge beta laktame i druge alergene.

Ako se pojavi alergijska reakcija na lijek RECARBRIO, liječenje lijekom RECARBRIO mora odmah da se prekine. Ozbiljne anafilaktičke reakcije zahtevaju preduzimanje hitnih medicinskih mjera.

Funkcija jetre

Tokom liječenja lijekom RECARBRIO potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poput povećanih vrijednosti transaminaza, insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa) (vidjeti dio 4.8).

Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa prethodno postojećim poremećajima jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tokom liječenja lijekom RECARBRIO. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2).

Centralni nervni sistem (CNS)

Tokom liječenja imipenemom/cilastatinom, supstancama lijeka RECARBRIO, prijavljene su neželjene reakcije u CNS-u, kao što su epileptični napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su prekoračene preporučene doze imipenema. Te su neželjene reakcije najčešće prijavljene kod pacijenata sa poremećajima CNS-a (npr. moždanim lezijama ili epileptičnim napadima u istoriji bolesti) i/ili kompromitovanom funkcijom bubrega.

Povećana mogućnost epileptičnih napada zbog interakcije sa valproinskom kisjelinom

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka RECARBRIO i valproinske kiseline/divalproeks-natrijuma. Potrebno je razmotriti primjenu drugih antibiotika osim karbapenema za liječenje infekcija kod pacijenata kojima su epileptični napadi dobro kontrolisani valproinskom kisjelinom ili divalproeks-natrijumom. Ako je primjena lijeka RECARBRIO neophodna, potrebno je razmotriti dodatnu antikonvulzivnu terapiju (vidjeti dio 4.5).

Dijareja povezana sa bakterijom Clostridioides difficile

Kod primene lijeka RECARBRIO prijavljena je dijareja povezana sa Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD). CDAD može u rasponu po težini da poprimi oblik od blage dijareje do kolitisa sa smrtnim ishodom. CDAD se mora uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon primjene lijeka RECARBRIO (vidjeti dio 4.8). Neophodno je uzeti detaljnu anamnezu budući da je CDAD prijavljen čak dva i više mjeseci nakon primjene antibakterijskih ljekova.

Ukoliko se posumnja na CDAD ili se on potvrdi, potrebno je razmotriti prekid liječenja lijekom RECARBRIO i primjenu specifične terapije za C. difficile. Ne treba davati ljekove koji inhibiraju peristaltiku.

Pacijenti sa CrCl ≥ 150 ml/min

Na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskih analiza, doza lijeka RECARBRIO koja se preporučuje za pacijente sa CrCl ≥ 90 ml/min možda neće biti dovoljna za liječenje pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl > 250 ml/min ili pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl > 150 ml/min. Kod ovih pacijenata treba razmotriti primjenu alternativnih terapija.

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka RECARBRIO kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Ograničenja kliničkih podataka

Imunokompromitovani pacijenti, uključujući i pacijente sa neutropenijom, nijesu bili uključeni u kliničke studije.

Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

U jednoj studiji bolnički stečene pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom, 6,2 % (33/535) pacijenata je imalo bakterijemiju na početku ispitivanja.

Pacijenti sa ograničenim mogućnostima liječenja

Primjena lijeka RECARBRIO za liječenje pacijenata sa infekcijama uzrokovanim aerobnim Gram-negativnim organizmima kod kojih su mogućnosti liječenja ograničene, temelji se na iskustvu sa primjenom imipenema/cilastatina, farmakokinetičko-farmakodinamskim analizama imipenema/cilastatina/relebaktama i na ograničenim podacima iz randomizovanog kliničkog ispitivanja u kojem je 21 pacijent pogodan za procjenu primao lijek RECARBRIO, a 10 pacijenata pogodnih za procjenu kolistin i imipenem/cilastatin za liječenje infekcija uzrokovanih organizmima neosjetljivim na imipenem.

Ograničenja spektra antibakterijske aktivnosti

Imipenem nema aktivnost protiv meticilin rezistentnih sojeva Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ili protiv Enterococcus faecium. Kada se zna ili sumnja da ti patogeni doprinose infektivnom procesu, potrebno je primijeniti alternativne ili dodatne antibakterijske ljekove.

Inhibitorni spektar relebaktama uključuje beta laktamaze klase A (kao što su ESBL i KPC) i beta laktamaze klase C, uključujući PDC. Relebaktam ne inhibira karbapenemaze klase D, kao što je OXA-48, ni metalo-beta-laktamaze klase B, kao što su NDM i VIM (vidjeti dio 5.1).

Rezistentni organizmi

Primjena imipenema/cilastatina/relebaktama može rezultovati prekomernim rastom rezistentnih organizama, što može zahtevati privrijemeni prekid liječenja ili sprovođenje drugih odgovarajućih mjera.

Serokonverzija utvrđena antiglobulinskim testom (Coombs-ov test)

Tokom liječenja imipenemom/cilastatinom/relebaktamom može se razviti pozitivan nalaz direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa (vidjeti dio 4.8).

Dijeta sa kontrolisanim unosom natrijuma

Ovaj lijek sadrži ukupno 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma po bočici, što odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primjene lijeka RECARBRIO kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Ganciklovir

Kod pacijenata koji su primali ganciklovir istovremeno sa imipenemom/cilastatinom, supstancama koje ulaze u sastav lijeka RECARBRIO, prijavljeni su generalizovani epileptični napadi. Ganciklovir ne treba primjenjivati istovremeno sa lijekom RECARBRIO osim ako je potencijalna korist veća od rizika.

Valproinska kiselina

Slučajevi opisani u literaturi pokazali su da istovremena primjena karbapenema, uključujući imipenem/cilastatin (supstance lijeka RECARBRIO), kod pacijenata koji primaju valproinsku kisjelinu ili divalproeks-natrijum dovodi do smanjenja koncentracija valproinske kiseline. Usljed te interakcije, koncentracije valproinske kiseline mogu pasti ispod terapijskog raspona i tako povećati rizik od probojnih epileptičnih napada. Iako mehanizam te interakcije nije poznat, podaci iz in vitro ispitivanja i ispitivanja na životinjama ukazuju na to da karbapenemi mogu inhibirati hidrolizu glukuronidnog metabolita valproinske kiseline (VPA-g) kojom ponovno nastaje valproinska kiselina i na taj način smanjiti koncentracije valproinske kiseline u serumu. Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka RECARBRIO i valproinske kiseline/divalproeks-natrijuma (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primjena antibakterijskih ljekova sa varfarinom može da pojača njegova antikoagulantna dejstva. Preporučuje se odgovarajuće praćenje internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) tokom i neposredno nakon istovrijemene primene antibiotika sa oralnim antikoagulansima.

Klinička ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima

Kliničko ispitivanje interakcija sa drugim ljekovima pokazalo je da se izloženost imipenemu i relebaktamu ne povećava u klinički značajnoj meri kada se lijek RECARBRIO primjenjuje istovremeno sa prototipnim inhibitorom organskih anjonskih transportera (OAT) probenecidom, što ukazuje na izostanak klinički značajnih interakcija između ljekova u kojima posreduju organski anjonski transporteri. Istovremena primjena imipenema/cilastatina i probenecida povećala je koncentracije cilastatina u plazmi i produžila poluvrijeme eliminacije cilastatina, ali ne u klinički značajnoj meri. Stoga se lijek RECARBRIO može primjenjivati istovremeno sa inhibitorima OAT-a.

Plodnost

Nema dostupnih podataka kod ljudi o mogućim uticajima terapije imipenemom/cilastatinom ili relebaktamom na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva imipenema/cilastatina ili relebaktama na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema odgovarajućih i dobro kontrolisanih ispitivanja u vezi sa primjenom imipenema, cilastatina ili relebaktama kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama sa imipenemom/cilastatinom pokazala su reproduktivnu toksičnost kod majmuna (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude. Studije na životinjama sa relebaktamom ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva relebaktama u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Lijek RECARBRIO treba da se primjenjuje tokom trudnoće samo ako moguća korist za majku opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mlijeko.

Nije poznato da li se relebaktam izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Raspoloživi podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se relebaktam izlučuje u mlijeko ženki pacova (za detaljne informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lijekom RECARBRIO, mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Lijek RECARBRIO umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije imipenemom/cilastatinom, supstancama lijeka RECARBRIO, prijavljene su neželjene reakcije CNS-a, kao što su epileptični napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su prekoračene preporučene doze imipenema (vidjeti dio 4.4). Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena reakcija koja se javila (≥ 2%) kod pacijenta koji su primali imipenem/cilastatin plus relebaktam u objedinjenim ispitivanjima faze 2 komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI) i komplikovanih infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući pijelonefritis (N = 431) bila je dijareja. Neželjena reakcija koja se najčešća pojavljivala ((≥ 2%) kod pacijenata na terapiji lijekom RECARBRIO u ispitivanjima faze 3 HAP ili VAP (N = 266) bila je dijareja, povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i povećanje vrijednosti aspartat aminotransferaze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U nastavku su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima faze 2 (imipenem/cilastatin plus relebaktam, uključujući 431 pacijenta) i faze 3 (lijek RECARBRIO uključujući 266 pacijenata) i one prijavljene kod primjene imipenema/cilastatina u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog iskustva sa imipenemom/cilastatinom (vidjeti Tabelu 3).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Učestalost neželjenih reakcija prema klasi sistema organa

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, potrebno je da se prekine terapija lijekom RECARBRIO, primijeni odgovarajuća terapija u skladu sa simptomima i uvede opšta suportivna terapija. Imipenem, cilastatin i relebaktam mogu da se uklone hemodijalizom. Nema dostupnih kliničkih informacija o primjeni hemodijalize za terapiju predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu, karbapenemi

ATC kod: J01DH56

Mehanizam dejstva

Baktericidna aktivnost imipenema rezultat je inhibicije proteina koji vežu penicilin (engl. Penicillin binding proteins, PBPs), a koja dovodi do inhibicije sinteze peptidoglikanskog ćelijskog zida.

Cilastatin ograničava bubrežni metabolizam imipenema i nema antibakterijsku aktivnost.

Relebaktam je nebetalaktamski inhibitor beta-laktamaza klase A i klase C prema Amblerovoj klasifikaciji, uključujući Klebsiella pneumoniae karbapenemazu (engl. Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC) i beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) iz klase A, kao i beta-laktamaze klase C (tipa AmpC), uključujući cefalosporinazu koju proizvode bakterije roda Pseudomonas (engl. Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC). Relebaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta-laktamaze), ni karbapenemaze klase D. Relebaktam nema antibakterijsku aktivnost.

Rezistencija

Mehanizmi rezistencije Gram-negativnih bakterija za koje je poznato da utiču na imipenem/relebaktam uključuju proizvodnju metalo-beta-laktamaza ili oksacilinaza sa aktivnošću karbapenemaze.

Ekspresija određenih alela gena za gvajansku beta-laktamazu proširenog spektra (engl. Guiana extended-spectrum β-lactamase, GES), koja pripada beta-laktamazama klase A, kao i prekomjerna ekspresija PDC-a u kombinaciji sa gubitkom porina OprD koji omogućava ulazak imipenema u bakterijsku ćeliju mogu uzrokovati rezistenciju bakterije P. aeruginosa na imipenem/relebaktam. Ekspresija efluksnih pumpi kod bakterije P. aeruginosa ne utiče na aktivnost ni imipenema ni relebaktama. Mehanizmi bakterijske rezistencije koji bi mogli da smanje antibakterijsku aktivnost imipenema/relebaktama kod bakterija iz roda Enterobacterales uključuju mutacije porina koje utiču na propustljivost spoljašnje membrane.

Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibakterijskim ljekovima

In vitro ispitivanja nijesu ukazala na antagonizam između imipenema/relebaktama i amikacina, azitromicina, aztreonama, kolistina, gentamicina, levofloksacina, linezolida, tigeciklina, tobramicina ili vankomicina.

Granične vrijednosti testova osjetljivosti

Kriterijumi za tumačenje ispitivanja osjetljivosti MIK (minimalne inhibitorne koncentracije) za imipenem-relebaktam određeni su od strane Evropskog komiteta za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove (engl. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing, EUCAST) i navedeni su na sljedećoj adresi: .

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka

Pokazalo se da je vrijeme tokom kojeg je koncentracija nevezanog imipenema u plazmi iznad minimalne inhibitorne koncentracije imipenema/relebaktama (% fT > MIK) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću. Utvrđeno je da je odnos PIK-a nevezanog relebaktama u plazmi tokom 24 sata i MIK-a imipenema/relebaktama (fPIK / MIK) najbolji pokazatelj aktivnosti relebaktama.

Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena

Efikasnost je pokazana u kliničkim studijama protiv patogena navedenih ispod svake indikacije koji su osjetljivi na imipenem i relebaktam in vitro:

Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Gram-negativni mikroorganizmi

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

In vitro ispitivanja ukazuju na to da bi sljedeći patogeni bili osjetljivi na imipenem i relebaktam u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:

Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

•Acinetobacter calcoaceticus-baumannii kompleks

•vrste roda Citrobacter (uključujući C. freundii i C. koseri)

•vrste roda Enterobacter (uključujući E. asburiae i E. cloacae)

•Escherichia coli

•vrste roda Klebsiella (uključujući K. aerogenes, K. oxytoca i K. pneumoniae)

•Pseudomonas aeruginosa

•Serratia marcescens

Gram-negativni anaerobni mikroorganizmi

•vrste roda Bacteroides (uključujući B. fragilis)

•vrste roda Fusobacterium (uključujući F. nucleatum i F. necrophorum)

•vrste roda Prevotella (uključujući P. melaninogenica, P. bivia i P. buccae)

Gram-pozitivni aerobni mikroorganizmi

•Enterococcus faecalis

•Staphylococcus aureus (samo izolati osetljivi na meticilin)

•streptokoke iz grupe Viridans (uključujući S. anginosus i S. constellatus)

In vitro ispitivanja pokazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na imipenem i relebaktam:

Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

•vrste roda Legionella

•Stenotrophomonas maltophilia

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RECARBRIO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje Gram-negativnih bakterijskih infekcija (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Opšti uvod

U Tabeli 4 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema, cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih odraslih osoba i normalnom funkcijom bubrega (CrCl 90 ml/min ili više) nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih svakih 6 sati. Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže za imipenem i relebaktam kod pacijenata sa cIAI ili cUTI i HAP ili VAP i normalnom funkcijom bubrega (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija od 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih na svakih 6 sati su sažeto prikazani u Tabeli 5, odnosno Tabeli 6. Farmakokinetički parametri bili su slični nakon primjene jedne i više doza zbog minimalne akumulacije lijeka.

Vrijednosti Cmax i PIK-a imipenema, cilastatina i relebaktama povećavaju se proporcionalno dozi.

Poluvrijeme eliminacije (t½) imipenema, cilastatina i relebaktama ne zavisi od doze.

Tabela 4: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema, cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama, primijenjenih svakih 6 sati kod zdravih odraslih osoba

Tabela 5: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija lijeka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg cilastatina/250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati kod pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl 90 ml/min ili većim na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela

Tabela 6: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija lijeka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati kod pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl 90 ml/min ili većim na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela

Distribucija

Vezivanje imipenema i cilastatina za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 20%, odnosno 40%. Vezivanje relebaktama za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 22% i ne zavisi od koncentracije.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika nakon višestrukih doza primijenjenih 30-minutnom infuzijom svakih 6 sati iznosi 24,3 L za imipenem, 13,8 L za cilastatin i 19,0 L za relebaktam.

Prodiranje u tečnost plućne epitelne ovojnice (engl. epithelial lining fluid, ELF), izraženo kao odnos ukupne izloženosti lijeku u tečnosti plućne epitelne ovojnice i izloženosti nevezanom lijeku u plazmi, iznosilo je 55% za imipenem i 54% za relebaktam.

Biotransformacija

Samostalno primijenjeni imipenem metaboliše se u bubrezima posredstvom enzima dehidropeptidaze-I, što dovodi do malih koncentracija imipenema (u prosjeku 15 - 20% doze) koji je pronađen u urinu ljudi. Cilastatin, koji je inhibitor tog enzima, efikasno sprečava bubrežni metabolizam, pa se kod istovremene primjene imipenema i cilastatina postižu odgovarajuće koncentracije imipenema u urinu (približno 70% doze) koje omogućavaju antibakterijsku aktivnost.

Cilastatin se prvenstveno eliminiše urinom u obliku nepromijenjenog osnovnog oblika lijeka (približno 70 - 80% doze), a 10% doze čini N-acetil metabolit, koji ima inhibitornu aktivnost na dehidropeptidazu-I uporedivu sa osnovnim oblikom lijeka.

Relebaktam se primarno uklanja izlučivanjem putem bubrega u obliku nepromenjenog osnovnog oblika lijeka (više od 90% doze) i minimalno se metaboliše. Nepromijenjeni relebaktam bio je jedina veza sa lijekom koji je pronađen u plazmi kod ljudi.

Eliminacija

Imipenem, cilastatin i relebaktam prvenstveno se izlučuju putem bubrega.

Nakon primjene višestrukih doza od 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama kod zdravih muškaraca, približno 63% primijenjene doze imipenema i 77% primijenjene doze cilastatina pronađeno je u urinu u obliku nepromijenjenog oblika lijeka. Bubrežno izlučivanje imipenema i cilastatina uključuje i glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju. Više od 90% primijenjene doze relebaktama izlučilo se urinom u nepromijenjenom obliku kod ljudi. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa relebaktama iznosi 135 ml/min, što je slično plazmatskom klirensu (148 ml/min), dok to ukazuje da se relebaktam gotovo u potpunosti eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens nevezanog relebaktama veći je od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na to da u njegovoj bubrežnoj eliminaciji uz glomerularnu filtraciju učestvuje i aktivna tubularna sekrecija, koja čini ~ 30% ukupnog klirensa.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika relebaktama linearna je u ispitivanom rasponu doza od 25 mg do 1150 mg nakon jednokratne intravenske primjene, kao i u ispitivanom rasponu doza od 50 mg do 625 mg nakon višestrukih intravenskih primjena na svakih 6 sati tokom najviše 7 dana. Nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija relebaktama (50 - 625 mg) primijenjenih istovremeno sa 500 mg imipenema/500 mg cilastatina svakih 6 sati tokom najviše 7 dana u zdravih odraslih muškaraca sa normalnom funkcijom bubrega primijećena je minimalna akumulacija imipenema, cilastatina ili relebaktama.

Enzimi koji metabolišu ljekove

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenio uticaj imipenema ili cilastatina na interakciju sa enzimima CYP450.

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 in vitro u ljudskim mikrozomima jetre. Relebaktam nije pokazao potencijal za in vitro indukovanje CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u hepatocitima kod ljudi. Stoga je mala vjerovatnoća da će relebaktam uzrokovati klinički značajne interakcije sa drugim ljekovima u kojima posreduju CYP enzimi.

Imipenem, cilastatin i relebaktam izlučuju se primarno putem bubrega u nepromijenjenom obliku, dok je metabolizam sporedan put eliminacije. Stoga je mala verovatnoća da će lijek RECARBRIO ući u interakciju sa drugim ljekovima kada se primjenjuje istovremeno sa inhibitorima ili induktorima CYP enzima.

Membranski transporteri

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira sledeće jetrene i bubrežne transportere in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ili BSEP.

Relebaktam se aktivno izlučuje u urin. Nije supstrat OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ni MRP4, ali je supstrat OAT3, OAT4, MATE1 i MATE2K transportera. Budući da aktivna tubularna sekrecija čini samo oko 30% ukupnog klirensa relebaktama, očekuje se da će njegova interakcija sa drugim ljekovima zbog inhibicije tubularnih transportera biti od minimalnog kliničkog značaja, što je potvrđeno kliničkim ispitivanjem interakcija između probenecida i lijeka RECARBRIO (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju i populacionoj farmakokinetičkoj analizi primijećene su klinički značajne razlike pri izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na stepen oštećenja funkcije bubrega.

U kliničkom ispitivanju su geometrijske srednje vrijednosti PIK-a imipenema u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile do 1,4 puta veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, 1,5 puta veće kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i 2,5 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti PIK-a cilastatina u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su do 1,6 puta veće kod pacijenata sa blagim, 1,9 puta veće kod pacijenata sa umjerenim, odnosno 5,6 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti PIK-a relebaktama u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su do 1,6 puta veće kod ispitanika sa blagim, 2,2 puta veće kod ispitanika sa umjerenim, odnosno 4,9 puta veće kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Kod ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) na hemodijalizi, imipenem, cilastatin i relebaktam efikasno su se uklanjali hemodijalizom.

Da bi se sistemska izloženost lijeku održala na nivou sličnom onom kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti u završnom stadijumu bubrežne bolesti na hemodijalizi treba da prime lijek RECARBRIO nakon hemodijalize (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Imipenem, cilastatin i relebaktam primarno se izlučuju putem bubrega; stoga, nije vjerovatno da će oštećenje funkcije jetre imati uticaj na izloženost lijeku RECARBRIO (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe/pol

U ispitivanju primjene lijeka kod starijih osoba/osoba različitog pola i u populacionoj farmakokinetičkoj analizi nijesu primijećene klinički značajne razlike u izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na uzrast ili pol, izuzevši uticaj funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Rasa

U kliničkim ispitivanjima učestvovao je samo ograničen broj pacijenata koji nijesu bili bijele rase, međutim značajan uticaj rase na farmakokinetiku imipenema, cilastatina i relebaktama se ne očekuje.

Imipenem/cilastatin

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri primjeni lijeka kod ljudi.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost imipenema, kao zasebnog lijeka, bila ograničena na bubrege. Istovremena primjena cilastatina i imipenema u odnosu 1:1 spriječila je nefrotoksična dejstva imipenema kod kunića i majmuna. Dostupni dokazi ukazuju na to da cilastatin sprječava nefrotoksičnost tako što onemogućuje ulazak imipenema u tubularne ćelije.

Ispitivanje teratogenosti na skotnim ženkama makaki majmuna kojima je primijenjen imipenem/cilastatin-natrijum u dozama od 40/40 mg/kg/dan (bolusnom intravenskom injekcijom) rezultiralo je toksičnošću za majku, koja je uključivala emezu, gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase, dijareju, gubitak ploda, a u nekim slučajevima i smrt. Kada su se skotnim ženkama makaki majmuna primjenjivale doze imipenema/cilastatin-natrijuma (približno 100/100 mg/kg/dan ili doze približno trostruko više od preporučene dnevne intravenske doze kod ljudi) intravenskom infuzijom brzinom koja je oponašala onu kod kliničke primene lijeka kod ljudi, primijećena je minimalna nepodnošljivost kod majke (povremena emeza), nijedan slučaj smrti majke i nijedan dokaz teratogenosti, ali je zabjeleženo povećanje stope gubitka embriona u poređenju sa kontrolnom grupom (vidjeti dio 4.6).

Nijesu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio karcinogeni potencijal imipenema/cilastatina.

Relebaktam

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti ili genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri primjeni lijeka kod ljudi.

Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti relebaktama.

Relebaktam koji se intravenski primjenjivao ženkama pacova u laktaciji u dozi od 450 mg/kg/dan (od 6. dana gestacije (GD 6) do 14. dana nakon okota (LD14)) izlučivao se u mlijeko u koncentraciji koja je iznosila približno 5% koncentracije lijeka u majčinoj plazmi.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da je relebaktam, primijenjen kao zaseban lijek, uzrokovao bubrežnu tubularnu degeneraciju kod majmuna pri PIK izloženosti 7 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze kod ljudi. Pokazalo se da je bubrežna tubularna degeneracija reverzibilna nakon prekida primjene lijeka. Nijesu utvrđeni dokazi nefrotoksičnosti pri PIK izloženosti koja je manja ili jednaka 3 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze kod ljudi.

Natrijum hidrogenkarbonat

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice

30 mjeseci.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja

Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti. Vrijeme od početka rekonstitucije do završetka intravenske infuzije ne smije biti duže od dva sata.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svijetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica zapremine 20 ml od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa hlorobutil gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 25 bočica i Uputstvo za lijek.

Lijek RECARBRIO je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suvog praška koji se prije intravenske infuzije mora rekonstituisati i dodatno razblažiti primjenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku.

• Za pripremu rastvora za infuziju sadržaj bočice mora se prenijeti u 100 ml odgovarajućeg rastvora za infuziju (vidjeti dijelove 6.2 i 6.3): sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%). U određenim situacijama kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrijebiti sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%), umjesto njega se može upotrijebiti 5%-tni sterilni rastvor glukoze.
• Izvucite 20 ml (dva puta po 10 ml) rastvarača iz odgovarajuće infuzione kese i rekonstituišite sadržaj bočice koristeći 10 ml rastvarača. Pripremljena suspenzija se ne smije primjenjivati direktnom intravenskom infuzijom.
• Nakon rekonstitucije, dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu suspenziju u preostalih 80 ml rastvarača u infuzionu kesu.
• Dodajte preostalih 10 ml rastvarača za infuziju u bočicu i dobro je protresite kako biste osigurali prenos čitavog sadržaja bočice; ponovite postupak prenosa dobijene suspenzije u rastvor za infuziju prije primjene lijeka. Tresite pripremljenu mješavinu dok se ne razbistri.
• Boja rekonstituisanog rastvora lijeka RECARBRIO kreće se u rasponu od bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utiču na aktivnost lijeka.
• Pacijentima sa insuficijencijom bubrega potrebno je smanjiti dozu lijeka RECARBRIO, u skladu sa vrijednostima CrCl kod svakog pacijenta posebno, kao što je navedeno u Tabeli 7. Pripremite 100 ml rastvora za infuziju na prethodno opisan način. Odaberite finalnu zapreminu (ml) rastvora za infuziju koji je potreban za primjenu odgovarajuće doze lijeka RECARBRIO kako je prikazano u Tabeli 7.

Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je prethodno vizuelno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje, kad god to rastvor i ambalaža dopuštaju. Rastvor je potrebno odbaciti ako se uoče promjena boje ili vidljive čestice.

Tabela 7: Priprema doza lijeka RECARBRIO

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni ljekovi

Fizička kompatibilnost lijeka RECARBRIO sa odabranim injekcionim ljekovima procjenjivala se u dva često dostupna rastvarača na Y-mjestu infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni ljekovi, zajedno sa odgovarajućim kompatibilnim rastvaračem (tj. 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum hlorida). Budući da nema dostupnih podataka o kompatibilnosti, lijek RECARBRIO ne treba primjenjivati istovremeno istom intravenskom linijom (ili kanilom) sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku. Za potvrdu kompatibilnosti istovrijemene primjene vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku koje se odnose na istovremeno primijenjeni(e) lijek(ove). Ovaj lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku.

Spisak kompatibilnih injekcionih ljekova za primjenu sa 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum hlorida kao rastvaračima:

• deksmedetomidin
• dopamin
• epinefrin
• fentanil
• heparin
• midazolam
• norepinefrin
• fenilefrin.

Kompatibilne kese za intravensku infuziju i infuzioni setovi

Lijek RECARBRIO je kompatibilan sa sljedećim kesama za intravensku infuziju i infuzionim setovima. Ne smije se koristiti nijedna kesa za intravensku infuziju ni infuzioni set koji nije naveden u nastavku.

Kese za intravensku infuziju

Kese sastavljene od polivinilhlorida (PVC) i poliolefina (polipropilena i polietilena).

Setovi za intravensku infuziju (sa cijevima)

Setovi sastavljeni od PVC-a koji sadrže di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i PVC-a obloženog polietilenom (PE).

Inkompatibilni ljekovi

Lijek RECARBRIO, rastvor za infuziju fizički je inkompatibilan sa propofolom u 5%-tnom sterilnom rastvoru dekstroze (koji se naziva i glukozom) ili 0,9%-tnom sterilnom rastvoru natrijum hlorida.

Lijek RECARBRIO je antibiotik. Sadrži aktivne supstance imipenem, cilastatin i relebaktam.

Lijek RECARBRIO se koristi kod odraslih za liječenje:

• određenih bakterijskih infekcija pluća (pneumonija)
• infekcija krvi koje su povezane sa gore pomenutim infekcijama pluća
• infekcija koje su izazvane bakterijama koje drugi antibiotici možda nijesu u mogućnosti da unište.

Lijek RECARBRIO se primjenjuje kod pacijenata uzrasta od 18 ili više godina.

Lijek RECARBRIO ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na imipenem, cilastatin, relebaktam ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ako ste alergični na antibiotike iz grupe karbapenema;
• ako ste ikada imali tešku alergijsku reakciju na antibiotike iz grupe penicilina ili cefalosporina.

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas, ne smijete primiti lijek RECARBRIO. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek RECARBRIO.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek RECARBRIO:

• ako ste alergični na bilo koji lijek - naročito na antibiotike;
• ako ste ikada imali konvulzije (epileptične napade);
• ako ste se ikada osećali zbunjeno ili imali trzaje mišića kod primjene nekog lijeka;
• ako uzimate lijek koji sadrži valproinsku kisjelinu;
• ako ste imali proliv dok ste uzimali antibiotike u prošlosti;
• ako imate probleme sa bubrezima - ljekar će Vam možda smanjiti dozu.

Odmah obavijestite ljekara ako tokom liječenja lijekom RECARBRIO primijetite alergijsku reakciju, konvulzije (epileptične napade), proliv ili probleme sa bubrezima (vidjeti dio 3).

Djeca i adolescenti

Lijek RECARBRIO se ne smije primijenjivati kod djece ili adolescenata mlađih od 18 godina. To je zato što nije poznato da li je primjena ovog lijeka bezbjedna kod tih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Obavijestite Vašeg ljekara o svim ljekovima koje uzimate, a naročito ako uzimate:

• ljekove koji sadrže ganciklovir, koji se koriste se za liječenje nekih virusnih infekcija;
• ljekove koji sadrže valproinsku kisjelinu ili divalproeks-natrijum, a obično se koriste za liječenje epilepsije, bipolarnog poremećaja ili migrene;
• ljekove koji se koriste za kontrolu zgrušavanja krvi, kao što je varfarin.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Uticaj lijeka RECARBRIO na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek RECARBRIO može uzrokovati vrtoglavicu, drhtanje i konvulzije ili epileptične napade. To može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka RECARBRIO

Lijek RECARBRIO sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži ukupno 37,5 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara približno 2% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primjene lijeka kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako vam je rekao vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena doza je jedna bočica (koja sadrži 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama) svakih 6 sati. Ako imate problema sa bubrezima, ljekar će možda da Vam smanji dozu.

Lijek se primjenjuje infuzijom kap po kap direktno u venu (‘intravenskom infuzijom’). Infuzija će trajati 30 minuta.

Liječenje obično traje od 5 do 14 dana, zavisno od vrste infekcije koju imate i Vašeg odgovora na liječenje.

Ako ste uzeli više lijeka RECARBRIO nego što je trebalo

Lijek RECARBRIO će Vam davati ljekar ili medicinska sestra, tako da je malo vjerovatno da ćete primiti pogrešnu dozu. Ako mislite da ste primili previše lijeka RECARBRIO, odmah o tome obavijestite ljekara ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek RECARBRIO

Ako mislite da nijeste primili dozu lijeka RECARBRIO, odmah o tome obavijestite ljekara ili medicinsku sestru.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek RECARBRIO može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko primijetite neko od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava – primjena lijeka mora da se prekine:

• alergijske reakcije – znakovi mogu da uključe koprivnjaču, oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje ili gutanje;
• teške reakcije na koži (npr. težak osip, ljušćenje kože ili stvaranje plikova na koži).

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučnina, povraćanje, proliv;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na promjene funkcije jetre;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na povećan broj jedne vrste krvnih zrnaca koji se zovu ‘eozinofili’;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na povećan broj nekih vrsta bijelih krvnih zrnaca;
• osip;
• zapaljenje i bol uzrokovani krvnim ugruškom u veni.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• koprivnjača;
• svrab kože;
• epileptični napadi i tegobe koje obuhvataju nervni sistem, poput nevoljnog drhtanja;
• zbunjenost;
• vidne, slušne obmane ili opažanje stvari koje realno ne postoje (halucinacije);
• vrtoglavica, pospanost;
• nizak krvni pritisak;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na promjene funkcije bubrega;
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i krvnih zrnaca koji se zovu trombociti (krvne pločice);
• nalazi laboratorijskih testova krvi koji mogu da ukažu na povećanje broja krvnih zrnaca koji se zovu trombociti;
• poremećaji funkcije bubrega, jetre i krvi otkriveni laboratorijskim testovima krvi;
• bol ili crvenilo ili stvaranje kvržica na mjestu primjene lijeka;
• povišena tjelesna temperatura;
• nalazi laboratorijskih testova krvi (koji se zove Coombs-ov test) koji ukazuju na prisutnost antitela koja mogu da uzrokuju anemiju uništavanjem crvenih krvnih zrnaca.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• gljivična infekcija (kandidijaza);
• izmijenjen osećaj ukusa;
• bolest mozga, osećaj mravinjanja (trnci i žmarci), lokalizovano nevoljno drhtanje;
• gubitak sluha;
• prebojenost zuba i/ili jezika;
• zapaljenje debelog crijeva praćeno teškim prolivom (kolitis);
• mali broj bijelih krvnih zrnaca, što tijelu može otežati borbu protiv infekcija;
• zapaljenje jetre;
• slabost jetre;
• gubitak mogućnosti vršenja normalne funkcije bubrega;
• promjene u količini mokraće, promjene u boji mokraće;
• oticanje kože;
• bolan osip sa simptomima nalik gripu;
• crvenilo i ljušćenje kože.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje želuca ili tankog creva (gastroenteritis);
• anemija uzrokovana uništavanjem crvenih krvnih zrnaca, koja dovodi do pojave simptoma kao što su zamor i blijedilo kože;
• glavobolja;
• pogoršanje rijetke bolesti koja je povezana sa slabošću mišića (pogoršanje miastenije gravis);
• osećaj okretanja ili nestabilnosti (vertigo);
• zujanje u ušima (tinitus);
• nepravilan srčani ritam, srce koje snažno ili brzo kuca;
• nelagodnost u grudima, poteškoće prilikom disanja, neuobičajeno brzo i plitko disanje, bol u gornjem dijelu kičme;
• bol u grlu;
• naleti crvenila, plavkasta prebojenost lica i usana, promjene u teksturi kože, prekomerno znojenje;
• povećanje proizvodnje pljuvačke;
• zapaljenje crijeva sa krvavim prolivom (hemoragični kolitis);
• bol u želucu;
• gorušica;
• crven otečen jezik, prekomjeran broj uobičajenih izraslina na jeziku koje mu daju dlakav izgled;
• težak gubitak funkcije jetre uzrokovan zapaljenjem (fulminantni hepatitis);
• bol u nekoliko zglobova;
• svrab vulve kod žena;
• slabost, nedostatak energije.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• uznemirenost;
• neuobičajeni pokreti;
• žutica (žuta prebojenost kože i očiju);
• nalazi laboratorijskih analiza krvi koji ukazuju na povećane vrijednosti supstance koja se zove laktat-dehidrogenaza (LDH), a koje mogu biti znak oštećenja tkiva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon “Važi do:” i bočici nakon “EXP”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek RECARBRIO

• Aktivne supstance su imipenem, monohidrat, cilastatin natrijum i relebaktam, monohidrat. Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata), 500 mg cilastatina (u obliku cilastatin natrijuma) i 250 mg relebaktama (u obliku relebaktam, monohidrata).
• Pomoćna supstanca je natrijum hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lijek RECARBRIO i sadržaj pakovanja

Lijek RECARBRIO je prašak za rastvor za infuziju bijele do svijetložute boje.

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica zapremine 20 ml od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa hlorobutil gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 25 bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Fareva Mirabel

Route de Marsat, Riom 63963

Clermont-Ferrand, Cedex 9

Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/2488 – 4783 od 03.07.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

114302603500

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Lijek RECARBRIO je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suvog praška koji se prije intravenske infuzije mora rekonstituisati i dodatno razblažiti primjenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku.

• Za pripremu rastvora za infuziju sadržaj bočice mora se prenijeti u 100 ml odgovarajućeg rastvora za infuziju: sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%). U određenim situacijama kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrijebiti sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%), umjesto njega se može upotrijebiti 5%-tni sterilni rastvor glukoze.
• Izvucite 20 ml (dva puta po 10 ml) rastvarača iz odgovarajuće infuzione kese i rekonstituišite sadržaj bočice koristeći 10 ml rastvarača. Pripremljena suspenzija se ne smije primjenjivati direktnom intravenskom infuzijom.
• Nakon rekonstitucije, dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu suspenziju u preostalih 80 ml rastvarača u infuzionu kesu.
• Dodajte preostalih 10 ml rastvarača za infuziju u bočicu i dobro je protresite kako biste osigurali prenos čitavog sadržaja bočice; ponovite postupak prenosa dobijene suspenzije u rastvor za infuziju prije primjene lijeka. Tresite pripremljenu mješavinu dok se ne razbistri.
• Boja rekonstituisanog rastvora lijeka RECARBRIO kreće se u rasponu od bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utiču na aktivnost lijeka.
• Pacijentima sa insuficijencijom bubrega potrebno je smanjiti dozu lijeka RECARBRIO, u skladu sa vrijednostima CrCl kod svakog pacijenta posebno, kao što je navedeno u tabeli u nastavku. Pripremite 100 ml rastvora za infuziju na prethodno opisan način. Odaberite finalnu zapreminu (ml) rastvora za infuziju koji je potreban za primjenu odgovarajuće doze lijeka RECARBRIO kako je prikazano u tabeli u nastavku.

Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je prethodno vizuelno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje, kad god to rastvor i ambalaža dopuštaju. Rastvor je potrebno odbaciti ako se uoče promjena boje ili vidljive čestice.

Priprema doza lijeka RECARBRIO

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni ljekovi

Fizička kompatibilnost lijeka RECARBRIO sa odabranim injekcionim ljekovima procjenjivala se u dva često dostupna rastvarača na Y-mjestu infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni ljekovi, zajedno sa odgovarajućim kompatibilnim rastvaračem (tj. 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum hlorida). Budući da nema dostupnih podataka o kompatibilnosti, lijek RECARBRIO ne treba primjenjivati istovremeno istom intravenskom linijom (ili kanilom) sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku. Za potvrdu kompatibilnosti istovremene primjene vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku koje se odnose na istovremeno primijenjeni(e) ljek(ove). Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku.

Spisak kompatibilnih injekcionih lijekova za primjenu sa 5%-tnim sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum-hlorida kao rastvaračima:

• deksmedetomidin
• dopamin
• epinefrin
• fentanil
• heparin
• midazolam
• norepinefrin
• fenilefrin.

Kompatibilne kese za intravensku infuziju i infuzioni setovi

Lijek RECARBRIO je kompatibilan sa sljedećim kesama za intravensku infuziju i infuzionim setovima. Ne smije se koristiti nijedna kesa za intravensku infuziju ni infuzioni set koji nije naveden u nastavku.

Kese za intravensku infuziju

Kese sastavljene od polivinilhlorida (PVC) i poliolefina (polipropilena i polietilena).

Setovi za intravensku infuziju (sa cevima)

Setovi sastavljeni od PVC-a koji sadrže di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i PVC-a obloženog polietilenom (PE).

Inkompatibilni ljekovi

Lijek RECARBRIO, rastvor za infuziju fizički je inkompatibilan sa propofolom u 5%-tnom sterilnom rastvoru dekstroze (koji se naziva i glukozom) ili 0,9%-tnom sterilnom rastvoru natrijum hlorida.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja

Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti. Vremenski interval između rekonstitucije i završetka intravenske infuzije ne smije biti duži od dva sata.