RASAGILINE REMEDICA 1mg tableta

Lijek Rasagiline Remedica je indikovan za upotrebu kod odraslih, u terapiji idiopatske Parkinsonove bolesti (PB) u monoterapiji (bez levodope) ili kao dopunska terapija (sa levodopom) kod pacijenata sa fluktuacijama pri kraju doznog intervala levodope.

Doziranje

Preporučena doza rasagilina je 1 mg (1 tableta lijeka Rasagiline Remedica) jedan put dnevno, sa ili bez levodope.

Stariji pacijenti

Nijesu potrebne promjene u doziranju kod starijih pacijenata (pogledati dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Primjena rasagilina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Treba izbjegavati primjenu rasagilina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez pri uvođenju rasagilina kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.

U slučaju progresije od blagog ka umjerenom oštećenju funkcije jetre, treba obustaviti dalju primjenu rasagilina (pogledati dio 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nijesu potrebne posebne mjere opreza.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rasagiline Remedica nijesu dokazane kod djece i adolescenata. Ne postoje relevantni podaci o primjeni lijeka Rasagiline Remedica u liječenju Parkinsonove bolesti u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Lijek je namijenjen za oralnu primjenu.

Lijek Rasagiline Remedica se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na rasagilin ili na bilo koji od ekscipijenasa navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena drugih inhibitora monoamino oksidaze (MAO) (uključujući ljekove i prirodne preparate koji se izdaju bez ljekarskog recepta, kao što je kantarion) ili petidina (pogledati dio 4.5).

Najmanje 14 dana treba da prođe između obustavljanja primjene rasagilina i započinjanja tretmana sa MAO inhibitorima ili petidinom.

Rasagilin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Istovremena primjena rasagilina sa drugim ljekovima

Treba izbjegavati istovremenu primjenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (pogledati dio 4.5).

Najmanje pet nedjelja treba da prođe između prestanka primjene fluoksetina i započinjanja tretmana sa rasagilinom. Najmanje 14 dana treba da prođe između prestanka primjene rasagilina i započinjanja tretmana sa fluoksetinom ili fluvoksaminom.

Ne preporučuje se istovremena primjena rasagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivima ili preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena rasagilina i levodope.

Budući da rasagilin pojačava djelovanje levodope, neželjena dejstva levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Sniženje doze levodope može ublažiti ova neželjena dejstva.

Bilo je prijava hipotenzivnog djelovanja kada je rasagilin uziman istovremeno sa levodopom. Pacijenti sa Parkinsonovom bolešću posebno su osjetljivi na neželjena dejstva hipotenzije zbog postojećih problema sa hodanjem.

Dopaminergično djelovanje

Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Rasagilin može prouzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju i povremeno, posebno ako se primjenjuje sa drugim dopaminergičkim ljekovima, padanje u san tokom dnevnih aktivnosti. Pacijente treba obavijestiti o

tome i savjetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rukuju mašinama tokom terapije rasagilinom. Pacijenti koji su osjetili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju da se suzdržavaju od upravljanja vozilima i rukovanja sa mašinama (pogledati dio 4.7).

Poremećaji kontrole impulsa

Poremećaji kontrole impulsa mogu se javiti kod pacijenata liječenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim ljekovima. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet primljene su slične prijave poremećaja

kontrole impulsa sa rasagilinom. Pacijenti se moraju redovno nadzirati zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i staratelji moraju biti upoznati sa bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa

koji su bili primijećeni kod pacijenata na terapiji rasagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulsivnog ponašanja i kompulsivnog trošenja ili kupovanja.

Melanom

Retrospektivno kohortno ispitivanje ukazalo je na mogućnost povećanog rizika od nastanka melanoma kod primjene rasagilina, posebno kod pacijenata koji su duže bili izloženi rasagilinu i/ili primili višu kumulativnu dozu rasagilina. Svako sumnjivo oštećenje kože treba da pregleda doktor specijalista. Pacijentima je zato potrebno savjetovati da odu na ljekarski pregled ako primijete novu kožnu leziju ili promjenu postojeće.

Insuficijencija jetre

Rasagilin treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Treba izbjegavati primjenu rasagilina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U slučaju progresije bolesti kod pacijenta, od blagog ka umjerenom oštećenju funkcije jetre, treba obustaviti dalju primjenu rasagilina (pogledati dio 5.2).

MAO inhibitori

Rasagilin se ne smije primjenjivati zajedno sa drugim MAO inhibitorima (uključujući ljekove i prirodne preparate koji se izdaju bez ljekarskog recepta, kao što je kantarion), jer postoji rizik od neselektivne inhibicije MAO koja može dovesti do hipertenzivnih kriza (pogledati dio 4.3).

Petidini

Zapažene su ozbiljne neželjene reakcije pri istovremenoj primjeni petidina i MAO inhibitora, kao i drugog selektivnog MAO-B inhibitora. Istovremena primjena rasagilina i petidina je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Simpatomimetici

Zabilježene su interakcije pri istovremenoj primjeni MAO inhibitora i simpatomimetskih ljekova. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primjena rasagilina i simpatomimetika, kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivnim preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (pogledati dio 4.4).

Dekstrometorfan

Zabilježene su interakcije pri istovremenoj primjeni dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Prema

tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovemena primjena rasagilina i dekstrometorfana (pogledati dio 4.4).

SNRI/SSRI, triciklični i tetraciklični antidepresivi

Treba izbjegavati istovremenu primjenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina (pogledati dio 4.4).

Za informacije o istovremenoj primjeni rasagilina i selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI od engl. selective serotonin reuptake inhibitors)/selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI od engl. selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) u kliničkim ispitivanjima, pogledati dio 4.8.

Postoje izvještaji o ozbiljnim neželjenim reakcijama pri istovremenoj primjeni SSRI, SNRI, tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva sa MAO inhibitorima. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, antidepresive treba primjenjivati sa oprezom.

Ljekovi koji utiču na aktivnost CYP1A2

In vitro metabolička ispitivanja su pokazala da je citohrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za

metabolizam rasagilina.

Inhibitori CYP1A2

Istovremena primjena rasagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2) povećala je AUC rasagilina za 83%. Istovremena primjena rasagilina i teofilina (supstrat za CYP1A2) nije uticala na farmakokinetiku ovih ljekova.

Prema tome, potentni inhibitori CYP1A2 mogu da izmijene plazmatske koncentracije rasagilina i treba ih primjenjivati sa oprezom.

Induktori CYP1A2

Postoji rizik da bi koncentracije rasagilina u plazmi kod pušača mogle biti smanjene, usljed indukcije metaboličkog enzima CYP1A2.

Drugi P450 izoenzimi

In vitro ispitivanja su pokazala da rasagilin u koncentraciji od 1 mikrogram/ml (ekvivalentno nivou koji je 160 puta veći od prosječne Cmax ~ 5,9-8,5 nanogram/ml kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji su primili višestruku dozu od 1 mg rasagilina), ne inhibira citohrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da je malo vjerovatno da terapijske koncentracije rasagilina izazivaju klinički značajnu interferenciju sa supstratima za ove enzime (pogledati dio 5.3).

Levodopa i drugi ljekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti

Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji primaju hroničnu terapiju levodopom, i rasagilin kao dopunsku terapiju, nema klinički značajnog uticaja levodope na klirens rasagilina.

Istovremena primjena rasagilina i entakapona povećava oralni klirens rasagilina 28%.

Interakcija tiramin/rasagilin

Rezultati pet studija izlaganja tiraminu (sa dobrovoljcima i pacijentima sa PB), zajedno sa rezultatima kućnog praćenja krvnog pritiska nakon obroka (464 pacijenta tretiranih sa 0,5 ili 1 mg/dan rasagilina ili placebom, kao dopunska terapija levodopi, tokom šest mjeseci bez ograničenja unosa tiramina), kao i činjenica da nema izvještaja o interakciji tiramin/rasagilin u kliničkim ispitivanjima sprovedenim bez ograničenja unosa tiramina, ukazuju da se rasagilin može bezbjedno primjenjivati bez ograničenja unosa tiramina u ishrani.

Plodnost

Nema dostupnih podataka da li rasagilin utiče na plodnost. Pretklinički podaci ukazuju na to da rasagilin ne utiče na plodnost.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni rasagilina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3). U cilju preventivnih mjera, trebalo bi izbjegavati propisivanje rasagalina trudnicama.

Dojenje

Pretklinički podaci ukazuju da rasagilin inhibira sekreciju prolaktina, i na taj način može da inhibira laktaciju. Nije poznato da li se rasagilin izlučuje u majčino mlijeko. Potreban je oprez pri primeni rasagilina kod dojilja.

Kod pacijenata koji osjete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna, rasagilin može značajno da utiče na

sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Pacijenti treba da budu oprezni pri upravljanju mašinama, uključujući vozila, dok nijesu dovoljno sigurni da rasagilin na njih ne utiče štetno.

Pacijente koji su na terapiji rasagilinom i koji osjećaju somnolenciju i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa

sna treba obavijestiti da se suzdrže od vožnje ili učešća u aktivnostima pri kojima narušena pažnja može njih ili druge dovesti u opasnost od ozbiljne povrede ili smrti (npr. upravljanje mašinama) sve dok ne steknu dovoljno iskustva sa rasagilinom i drugim dopaminergičkim ljekovima kako bi mogli da procijene da li lijek utiče negativno na njihove mentalne i/ili motorne sposobnosti.

U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tokom dnevnih aktivnosti (na primjer gledanja televizije, vožnje u automobilu kao putnik itd.) bilo kada tokom liječenja, pacijent ne smije voziti ni učestvovati u potencijalno opasnim aktivnostima.

Pacijenti ne smiju da voze, upravljaju mašinama ili rade na visinama tokom liječenja ako su prethodno osjećali

somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja prije primjene rasagilina.

Pacijente treba upozoriti na moguće dodatne efekte ljekova za smirenje, alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema (na primjer benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji sa rasagilinom ili prilikom istovremenog uzimanja ljekova koji povećavaju koncentraciju rasagilina u plazmi (na

primjer ciprofloksacin) (pogledati dio 4.4).

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti neželjena dejstva koja su pacijenti najčešće prijavljivali bila

su: glavobolja, depresija, vrtoglavica i grip (influenca i rinitis) kod monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje i suva usta kod dodatne terapije uz levodopu; mišićno-koštani bol kao bol u leđima i vratu i artralgija u oba terapijska režima. Ta neželjena dejstva nijesu bila povezana sa povećanom stopom prestanka primjene lijeka.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva su navedena u tabelama 1 i 2 prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Monoterapija

Niže navedeni tabelarni prikaz uključuje neželjena dejstva koja su bile prijavljena sa većom incidencom u placebo kontrolisanim ispitivanjima, kod pacijenata koji su primali 1 mg/dan rasagilina.

*Pogledajte Opis odabranih neželjenih dejstava

Dopunska terapija

Lista navedena ispod uključuje neželjena dejstva koja su zapažena sa višom ućestalošću u placebo kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali 1mg/dan rasagilina.

*Pogledajte Opis odabranih neželjenih dejstava

Opis odabranih neželjenih dejstava

Ortostatska hipotenzija

U slijepim placebom-kontrolisanim ispitivanjima zabilježena je teška ortostatska hipotenzija kod jednog ispitanika (0,3%) u grupi koja je primala rasagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u grupi koja je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva mjeseca terapije rasagilinom i da se sa vremenom smanjuje.

Hipertenzija

Rasagilin selektivno inhibira MAO-B i nije povezan sa povećanom osjetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1 mg/dan). U slijepim placebom-kontrolisanim ispitivanjima (monoterapija i dodatna terapija) teška hipertenzija nije zabilježena ni kod jednog ispitanika u grupi koja je primala rasagilin. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog pritiska, uključujući i rijetke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane sa ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom kod pacijenata koji su uzimali rasagilin. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet bio je jedan slučaj povišenog krvnog pritiska kod pacijenta koji je primjenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinhlorid tokom uzimanja rasagilina.

Poremećaji kontrole impulsa

U placebom kontrolisanom ispitivanju monoterapije zabilježen je jedan slučaj hiperseksualnosti. Sljedeći su slučajevi prijavljeni tokom izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet sa nepoznatom učestalošću: kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulsivno ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno-kompulzivni poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimjereno seksualno ponašanje. Polovina prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa ocijenjena je ozbiljnim. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva nije došlo do oporavka u vrijeme prijave.

Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Prekomjerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadi sna, somnolencija, iznenadni nastup

sna) mogu se javiti kod pacijenata liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim ljekovima. U

periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je sličan obrazac prekomjerne dnevne pospanosti sa primjenom rasagilina. Zabilježeni su slučajevi pacijenata na terapiji rasagilinom i drugim dopaminergicima koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina ovih pacijenata prijavila somnolenciju

dok je primala rasagilin u kombinaciji sa drugim dopaminergičkim ljekovima, neki nijesu osjetili znake upozorenja poput prekomjerne omamljenosti i vjerovali su da su neposredno prije događaja bili prisebni. Neki

od tih događaja zabilježeni su nakon više od godine dana od početka liječenja.

Halucinacije

Parkinsonova bolest se povezuje sa simptomima halucinacija i konfuzije. U iskustvu nakon stavljanja lijeka u

promet, ovi su simptomi zapaženi i kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću na terapiji rasagilinom.

Serotoninski sindrom

U kliničkim ispitivanjima rasagilina nije bila dozvoljena istovremena upotreba fluoksetina ili fluvoksamina sa rasagilinom, ali sljedeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima rasagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin

≤ 30 mg/dnevno (pogledati dio 4.5).

U periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su po život opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog sa agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom kod pacijenata na terapiji antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili propoksifenom istovremeno sa rasagilinom.

Maligni melanom

Incidenca melanoma kože u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima iznosila je 2/380 (0,5%) u grupi koja je primala rasagilin u dozi od 1 mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram incidence od 1/388 (0,3%) u grupi koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma prijavljeni su tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnim.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Simptomi prijavljeni nakon predoziranja rasagilina u dozama u rasponu od 3 mg do 100 mg uključuju hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.

Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom oba MAO-A i MAO-B. U studiji sa primijenjenom jednom dozom, zdravi dobrovoljci su primali 20 mg dnevno i u desetodnevnoj studiji primili su zdravi dobrovoljci 10 mg/dan. Neželjena dejstva su bila blaga ili umjerena i nijesu povezana sa terapijom rasagilinom. U studiji o eskalaciji doza kod pacijenata na hroničnoj terapiji levodopom, tretiranim sa 10 mg/dan rasagilina, prijavljena su kardiovaskularna neželjena dejstva (uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju), koje su prestale nakon prekida terapije. Ovi simptomi mogu da podsjećaju na one koje se primijećene sa neselektivnim MAO inhibitorima.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i uspostaviti odgovarajuću simptomatsku i pomoćnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antiparkinsonici, inhibitori monoamino oksidaze - tipa B (MAO-B).

ATC kod: N04BD02

Mehanizam dejstva:

Pokazano je da je rasagilin potentan, ireverzibilni selektivni MAO-B inhibitor, koji može da izazove porast ekstracelularne koncentracije dopamina u strijatumu. Povećana koncentracija dopamina i posljedično povećanje dopaminergičke aktivnosti vjerovatno doprinose povoljnom dejstvu rasagilina koje se vide u modelima dopaminergičke motorne disfunkcije. Glavni aktivni metabolit je 1-aminoindan, koji nije MAO-B inhibitor.

Klinička ispitivanja:

Efikasnost rasagilina utvrđena je u tri studije: kao monoterapija u studiji I i kao dopunska terapija levodopi u

studijama II i III.

Monoterapija

U studiji I, 404 pacijenta su randomizovana da primaju placebo (138 pacijenata), rasagilin 1 mg/dan (134 pacijenta) ili rasagilin 2 mg/dan (132 pacijenta) tokom 26 nedjelja, bez aktivnog komparatora.

U ovoj studiji, primarna mjera efikasnosti bila je promjena u ukupnom broju bodova na Uniformisanoj skali za procjenu Parkinsonove bolesti u odnosu na početak terapije (eng. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, djelovi I-III). Razlika između prosječnih promjena od početka do 26. nedjelje/završetka studije ("prenijeto posljednje zapažanje", eng. Last Observation Carried Forward, LOCF) bila je statistički značajna (UPDRS, djelovi I-III: za rasagilin 1 mg u poređenju sa placebo -4.2, 95% CI (interval povjerenja) [-5.7, -2.7]; p<0.0001; za rasagilin 2 mg u poređenju sa placebo -3.6, 95% CI [ -5.0, -2.1]; p<0.0001, UPDRS motorni, dio II: za rasagilin 1 mg u poređenju sa placebom -2.7, 95% CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; za rasagilin 2 mg u poređenju sa placebom -1.68, 95% CI [-2.85, -0.51], p=0.0050). Efekat je bio evidentan, iako je u populaciji pacijenata sa blagom bolešću bio manje izražen. Postojao je značajan i koristan efekat na kvalitet života (procijenjeno skalom PD-QUALIF).

Dopunska terapija

U studiji II, pacijenti su randomizovano raspodijeljeni da primaju placebo (229 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (231 pacijent) ili inhibitor katehol-O–metil transferaze (COMT), entakapon, 200 mg, zajedno sa planiranim dozama levodope (LD)/ inhibitora dekarboksilaze (227 pacijenata), i tretirani su tokom 18 nedjelja. U studiji III, pacijenti su randomizovano raspodijeljeni da primaju placebo (159 pacijenata), rasagilin 0.5 mg/dan (164 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (149 pacijenata), i tretirani su tokom 26 nedjelja.

U obije studije, primarna mjera efikasnosti bila je promjena u periodu terapije u odnosu na prosječan broj sati u “OFF” (“isključenom”) stanju tokom jednog dana (određeno na osnovu “24 satnih” kućnih dnevnika koji se

popunjavaju tokom 3 dana prije svake kontrolne posjete).

U studiji II, prosječna razlika u broju sati provedenih u “OFF” stanju u poređenju sa placebom bila je -0,78 h,

95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001 za grupu koja je primala rasagilin 1 mg/dan. Prosječno ukupno dnevno smanjenje “OFF” vremena bilo je slično kao u grupi koja je primala entakapon (-0.80 h, 95% CI [ -1,20, - 0,41], p<0,0001). U studiji III prosječna razlika u poređenju sa placebom bila je -0,94 h, 95% CI [ -1,36, - 0,51], p<0,0001. Statistički značajno poboljšanje u odnosu na placebo postojalo je i u grupi koja je primala rasagilin 0,5 mg, ali je razlika u efektima bila manja. Robusnost rezultata za praćeni primarni ishod potvrđena je u bateriji dodatnih statističkih modela, i pokazana je u tri kohorte (ITT – pacijenti koji su randomizovani u studiju, per protocol – pacijenti koji su započeli protokol i, treća kohorta, pacijenti koji su završili kompletno

ispitivanje).

Sekundarne mjere efikasnosti su uključile globalnu procjenu poboljšanja od strane ispitivača, skorove na podskali Aktivnosti svakodnevnog života (eng. Activities of Daily Living, ADL) u “OFF” fazi i UPDRS motornojpod-skali u “ON” fazi. Rasagilin je uzrokovao statistički značajno poboljšanje u odnosu na placebo.

Resorpcija

Rasagilin se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5 h. Apsolutna

biološka raspoloživost pojedinačne doze rasagilina iznosi oko 36%.

Hrana ne utiče na Tmax rasagilina, iako su Cmax izloženosti lijeku (AUC) smanjeni za približno 60%, odnosno

20%, kada se lijek uzme sa veoma masnom hranom. Budući da se AUC ne mijenja značajno, rasagilin može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Srednji volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske doze rasagilina iznosi 243 l.

Vezivanje za proteine plazme nakon pojedinačne oralne doze 14C-obilježenog rasagilina je približno 60 do 70%.

Metabolizam

Rasagilin podliježe gotovo kompletnoj biotransformaciji u jetri prije izlučivanja. Metabolizam rasagilina se odvija preko dva glavna puta: N-dealkilacije i/ili hidroksilacije, i daje: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-propargil-

1-aminoindan i 3-hidroksi-1-aminoindan. In vitro eksperimenti pokazuju da su oba puta metabolizma rasagilina zavisna od citohrom P450 sistema, a CYP1A2 je glavni izoenzim uključen u metabolizam rasagilina. Konjugacija rasagilina i njegovih metabolita do glukuronida takođe predstavlja važan put eliminacije. Ex vivo i in vitro eksperimenti pokazuju da rasagilin nije ni inhibitor niti inductor većih CYP450 enzima (pogledati dio 4.5).

Izlučivanje

Nakon oralne primjene 14C-obilježenog rasagilina, eliminacija se prvenstveno odvija putem urina (62.6%), a

dodatno putem fecesa (21.8%), sa ukupnom detekcijom 84.4% primijenjene doze u toku 38 dana. Manje od 1% rasagilina se u neizmijenjenom obliku izluči urinom.

Linearnost/ne-linearnost

Farmakokinetika rasagilina je linearna u rasponu doza 0.5-2 mg kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Terminalno poluvrijeme eliminacije je 0.6-2 h.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod osoba sa blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax su povećani za 80%, odnosno 38%. Kod osoba

sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax su povećani za 568%, odnosno 83% (pogledati dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetičke karakteristike rasagilina kod osoba sa blagim (CLcr 50-80 ml/min) i umjerenim (CLcr 30-

49 ml/min) oštećenjem bubrega su slične kao i kod zdravih osoba.

Stariji

Godine imaju malo uticaja na famakokinetiku rasagilina (> 65 godina) (pogledati dio 4.2).

Pretklinički podaci, bazirani na konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti, ne otkrivaju poseban rizik za primjenu rasagilina kod ljudi.

Rasagilin ne pokazuje genotoksični potencijal in vivo i u nekoliko in vitro sistema uz korišćenje bakterija ili

hepatocita. U prisustvu metaboličke aktivacije, rasagilin izaziva povećanje hromozomskih aberacija pri koncentracijama koje su izraženo citotoksične, a koje se ne mogu dostići u uslovima kliničke primjene.

Rasagilin nije bio karcinogen kod pacova pri sistemskoj izloženosti, koja je 84-339 puta prevazišla očekivane koncentracije u plazmi pri primjeni 1 mg/dan kod ljudi. Kod miševa, pri sistemskoj izloženosti koja je 144-213 puta veća od očekivane koncentracije u plazmi kod ljudi pri primjeni 1 mg/dan, zapažena je povećana učestalost kombinovanih bronhiolarnih/alveolarnih adenoma i/ili karcinoma.

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Skrob, preželatinozni (kukuruzni);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Jabučna kiselina (E296);

Stearinska kiselina 50 (E570)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvati na temperaturi do 30℃.

Unutrašnje pakovanje: Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno

30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Rasagiline Remedica sadrži aktivnu supstancu rasagilin i koristi se za liječenje Parkinsonove bolesti kod odraslih. Može se primjenjivati zajedno sa levodopom (lijek za terapiju Parkinsonove bolesti) ili bez levodope.

Kod Parkinsonove bolesti se u određenim područjima mozga javlja gubitak ćelija koje stvaraju dopamin. Dopamin je hemijska supstanca u mozgu, koja je uključena u kontrolu pokreta. Lijek Rasagiline Remedica obezbjeđuje da se poveća i održi nivo dopamina u mozgu.

Lijek Rasagiline Remedica ne smijete koristiti:

- ako ste preosjetljivi (alergični) na rasagilin ili bilo koji drugi sastojak lijeka Rasagiline Remedica (pogledajte dio 6).

- ako imate teško oštećenje funkcije jetre.

Dok koristite lijek Rasagiline Remedica, nemojte da uzimate sljedeće ljekove:

- Inhibitore monoamino oksidaze (MAO) (npr. za terapiju depresije ili za liječenje Parkinsonove bolesti, ili u neku drugu svrhu), uključujući ljekove i prirodne proizvode koji se mogu dobiti bez recepta, npr. preparati sa kantarionom.

- Petidin (jak lijek protiv bola).

Treba da sačekate najmanje 14 dana nakon prestanka uzimanja lijeka Rasagiline Remedica prije nego što počnete tretman MAO inhibitorima ili petidinom.

Upozorenja i mjere opreza

- Ako imate probleme sa jetrom

- Ukoliko primijetite sumnjivu promjenu na koži, trebali biste se obratiti svom ljekaru.

Terapija lijekom Rasagiline Remedica može povećati rizik od raka kože.

Recite Vašem ljekaru ako Vaša porodica/staratelj primijete da razvijate neobično ponašanje gdje ne možete da kontrolišete impuls, nagon ili žudnju za povređivanjem ili grubim ponašanjem prema sebi ili drugima. To je poremećaj kontrole impulsa. Pacijente koji uzimaju Rasagiline Remedica ili neki drugi lijek za Parkinsonovu bolest, a imaju ponašanje kao što je prisiljavanje, opsesivne misli, zavisnost od kockanja, pretjerana kupovina ili trošenje, impulsivno ponašanje, abnormalno visok seksualni nagon, porast misli o seksu ili osjećanja treba pratiti. Vaš ljekar treba da Vam prilagodi dozu ili prekine tretman (pogledajte dio 4).

Lijek Rasagiline Remedica može izazvati pospanost ili iznenadan san tokom dnevnih aktivnosti, pogotovo ako uzimate druge dopaminske ljekove (koriste se za Parkinsonovu bolest). Za dodatne infomacije vidite dio Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Djeca i adolescenti

Nema relevantne primjene lijeka Rasagiline Remedica kod djece i adolescenata, pa se primjena lijeka Rasagiline Remedica ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Posebno obavijestite svog ljekara ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

- određene antidepresive (selektivne inhibitore preuzimanja serotonina, selektivne inhibitore preuzimanja serotonina – noradrenalina, triciklične ili tetraciklične antidepresive),

- antibiotik ciprofloksacin koji se koristi u terapiji infekcija,

- lijek za terapiju kašlja – dekstrometorfan,

- simpatomimetici poput onih prisutnih u kapima za oči, nazalnim i oralnim dekongestivima i ljekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin.

Treba izbjegavati primjenu lijeka Rasagiline Remedica zajedno sa antidepresivima koji sadrže fluoksetin ili fluvoksamin.

Treba da sačekate najmanje pet nedjelja nakon prestanka uzimanja fluoksetina prije nego što počnete da uzimate lijek Rasagiline Remedica.

Nakon prestanka uzimanja lijeka Rasagiline Remedica, treba da sačekate najmanje 14 dana prije nego što počnete da uzimate fluoksetin ili fluvoksamin.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako pušite ili namjeravate da prestanete sa pušenjem.

Pušenje može smanjiti količinu Rasagiline Remedica u krvi.

Uzimanje lijeka Rasagiline Remedica sa hranom ili pićem

Lijek Rasagiline Remedica može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trebalo bi izbjegavati uzimanje lijeka Rasagiline Remedica ako ste trudni. Nije poznat uticaj lijeka Rasagiline Remedica na trudnoću i novorođenčad.

Uticaj lijeka Rasagiline Remedica na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Pitajte svog ljekara za savjet prije upravljanja vozilima i rukovanja mašinama s obzirom da sama Parkinsonova bolest kao i tretman lijekom Rasagiline Remedica može uticati na vašu sposobnost da to učinite.

Rasagiline Remedica može učiniti da osjećate vrtoglavicu ili pospanost; takođe može izazvati epizode ​​iznenadnog početka sna.

Ovo može biti dodatno pojačano ako uzimate druge ljekove za liječenje simptoma Parkinsonove bolesti, ili ako uzimate ljekove koji mogu izazvati pospanost, ili ako pijete alkohol dok ih uzimate Rasagiline Remedica. Ako ste iskusili pospanost i/ili epizode ​​iznenadnog početka spavanja prije ili tokom terapije Rasagiline Remedica, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama dok ste na terapiji ovim lijekom (pogledajte dio 2).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena doza lijeka Rasagiline Remedica je jedna tableta od 1 mg jedanput dnevno, uzeta oralno.

Rasagiline Remedica se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Rasagiline Remedica nego što je trebalo

Ako mislite da ste možda uzeli previše tableta lijeka Rasagiline Remedica, odmah se obratite svom ljekaru ili farmaceutu. Ponesite sa sobom kutiju/blister lijeka da pokažete svom ljekaru ili farmaceutu.

Simptomi zabilježeni nakon predoziranja lijekom Rasagiline Remedica uključivali su blago euforično raspoloženje (blagi oblik manije), krajnje visok krvni pritisak i serotoninski sindrom (pogledajte dio 4).

Ako ste zaboravili da uzemete lijek Rasagiline Remedica

Nemojte uzeti duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Rasagiline Remedica

Nemojte prestati uzimati lijek Rasagiline Remedica prije razgovora sa svojim ljekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Rasagiline Remedica može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah kontaktirajte Vašeg ljekara u slučaju da imate neke od sljedećih simptoma. Možda Vam je potreban hitan medicinski savjet ili tretman:

• Ako ste razvili neobično ponašanje kao što su kompulzije, opsesivne misli, zavisnost od kockanja, pretjerana kupovina ili trošenje novca, impulsivno ponašanje, abnormalno visok seksualni nagon, porast misli o seksu (poremećaj kontrole impulsa) (pogledajte dio 2).
• Ako vidite ili čujete stvari koje nijesu stvarne (halucinacije).
• Kombinacija halucinacija, groznice, nemira, tremora i znojenja (serotoninski sindrom).

Obratite se ljekaru ako primijetite neku sumnjivu promjenu na koži zato što postoji veliki rizik od tumora kože (melanoma) kod pacijenata koji uzimaju ovaj lijek (pogledajte dio 2).

Druga neželjena dejstva

Veoma česta (javljaju se kod više od 1 pacijenta od 10):

- Abnormalni pokreti (diskinezija)

- Glavobolja

Česta (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 100):

- Bol u trbuhu

- Pad

- Alergijska reakcija

- Groznica

- Grip (influenca)

- Osjećaj opšte slabosti (iscrpljenost)

- Bol u vratu

- Bol u grudima (angina pektoris)

- Nizak krvni pritisak prilikom podizanja u stojeći položaj sa simptomima vrtoglavice/nesvjestice (posturalna hipotenzija)

- Smanjen apetit

- Zatvor

- Suvoća usta

- Mučnina i povraćanje

- Flatulencija (nadimanje)

- Abnormalni rezultati testova krvi (leukopenija)

- Bol u zglobu (artralgija)

- Bol u mišićima i kostima

- Zapaljenje zglobova (artritis)

- Neosjetljivost i slabost mišića ruke (sindrom karpalnog tunela)

- Smanjenje tjelesne težine

- Abnormalni snovi

- Teškoće u koordinaciji mišića (poremećaj ravnoteže)

- Depresija

- Vrtoglavica (vertigo)

- Produžene kontrakcije mišića (distonija)

- Curenje iz nosa (rinitis)

- Iritacija kože (dermatitis)

- Osip

- Crvenilo oka (konjuktivitis)

- Nagli nagon za mokrenjem

Povremena (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 1 000):

- Moždani udar (cerebrovaskularni akcident)

- Srčani udar (infarkt miokarda)

- Osip sa plikovima (vezikulo-bulozni osip)

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Povišen krvni pritisak
• Prekomjerna pospanost
• Iznenadni početak sna

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji ili blisteru.

Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 30 ºC.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rasagiline Remedica

- Aktivna supstanca je rasagilin.

Svaka tableta sadrži 1mg rasagilina (u obliku rasagilin tartarata).

- Pomoćne supstance su:

Celuloza, mikrokristalna (E460),

Skrob, preželatinozni (kukuruzni),

Silicijum dioksid, koloidni bezvodni,

Jabučna kiselina (E296),

Stearinska kiselina 50 (E570).

Kako izgleda lijek Rasagiline Remedica i sadržaj pakovanja

Bijele do gotovo bijele, okrugle, pljosnate tablete kosih ivica sa utisnutom oznakom „1“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani sa prečnikom od 8,5 mm ± 0,4 mm.

Unutrašnje pakovanje: Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo Podgorica

Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Remedica Limited, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/25/713 – 2205 od 11.02.2025. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2025. godine